Bu genetik olay, bir canlı türünün içindeki bireylerin ya da grupların, birbirlerinden farklı özelliklere sahip olmasına neden olur.

(1)

İ İL LA AÇ Ç K KU UL LL LA AN NI IM MI IN ND DA A G GE EN NE ET Tİ İK K B Bİ İR RE EY YS SE EL L F FA AR RK KL LI IL LI IK K N NE ED DE EN Nİ İ İ İL LE E O OL LU UŞ ŞA AN N T TO OK KS Sİ İS Sİ İT TE E

GENETİK VARYASYON

Varyasyon (Çeşitlenme), popülasyon içinde ya da popülasyonlar arasında ortaya çıkabilen, tür içerisinde veya gen alellerinde gözlemlenen farklılıklardır.

Bu genetik olay, bir canlı türünün içindeki bireylerin ya da grupların, birbirlerinden farklı özelliklere sahip olmasına neden olur.

Ör: İnsanların farklı boylarda olmaları, burun uzunluğu, kısalığı, gözlerin düz veya çekik olması, güllerin renk farklılığı, meyvalardaki şekil farklılıkları v.s.

Varyasyonlar:

1) Kalıtsal varyasyonlar (Genetik varyasyonlar) 2) Kalıtsal olmayan varyasyonlar (Modifikasyonlar) Genetik varyasyona neden olan faktörler:

1) Polimorfizmler 2) Mutasyonlar

Modifikasyon

Kalıtsal olmayan faktörlerin etkisiyle canlının dış görünüşünde gözlemlenen ve kalıtsal olmayan değişikliklerdir.

Örneğin; Ayçiçeği tohumu ılık, güneş alan, su ile minerallerin fazla bulunduğu bir yere ekilirse, başka yerlerdeki ayçiçeği tohumlarına kıyasla daha uzun boylu bir bitki oluşur.

Herhangi bir kaza sonucu meydana gelen yara izi veya saçımızı boyattığımızda oluşan saç rengi kalıtım yoluyla yavrulara aktarılamaz.

GENETİK MEKANİZMA

Ka K al lı ıt tı ım mı ı m me ey yd da an na a g ge et ti ir re en n b bi ir ri im ml le er r, , y ya an ni i g ge en nl le er r, , k kr ro om mo oz zo om ml la ar r ü üz ze er ri in ne e y ye er rl le eş şm mi iş ş o ol lu up p, , D DN NA A m mo ol le ek kü ül ll le er ri in ni in n b bi ir re er r p pa ar rç ça as sı ıd dı ır rl la ar r. . K Kr ro om mo oz zo om ml la ar rı ın n a ay yn nı ı y ye er rl le er ri in nd de e y ye er rl le eş şm mi iş ş g ge en n ç çi if ft tl le er ri in ni in n h

he er r b bi ir ri in ne e “ “a al le el l” ” d de en ni ir r. .

İn İ ns sa an nl la ar rd da a: :

23 2 3 ç çi if ft t k kr ro om mo oz zo om m Bu B un nl la ar rd da an n 2 22 2 ç çi if ft ti i o ot to oz zo om ma al l, ,

1 1 ç çi if ft ti i i is se e c ci in ns si iy ye et t k kr ro om mo oz zo om mu u

Ci C in ns si iy ye et t k kr ro om mo oz zo om ml la ar rı ı; ; Ka K ad dı ın nl la ar rd da a XX X X E

Er rk ke ek kl le er rd de e XY X Y’ ’d di ir r. .

X X v ve ey ya a Y Y k kr ro om mo oz zo om mu u ü üz ze er ri in nd de e y ye er rl le eş şm mi iş ş g ge en nl le e g ge eç çe en n k ka al lı ıt tı ım ma a “ “c ci in ns si iy ye et te e b ba ağ ğl lı ı k ka al lı ıt tı ım m” ” d

de en ni ir r. .

(2)

G

Ge en ne et ti ik k y ya ap pı ıd da ak ki i d de eğ ği iş şi ik kl li ik k s so on nu uc cu u, , b bi ir re ey yl le er rd de e a an no or rm ma al l p pr ro ot te ei in nl le er r m me ey yd da an na a g ge el le eb bi il li ir r. . Bu B u p pr ro ot te ei in n; ; e en nz zi im m, ,

he h em mo og gl lo ob bi in n, , r

re es se ep pt tö ör r o ol la ab bi il li ir r. .

Bi B ir re ey yl le er ri in n g ge en ne et ti ik k y ya ap pı ıl la ar rı ın nd da ak ki i d de eğ ği iş şi ik kl li ik kl le er re e b ba ağ ğl lı ı o ol la ar ra ak k, , b be el li ir rl li i p pr ro ot te ei in n t ti ip pl le er ri in ni in n v ve e e

en nz zi im ml le er ri in n y ya ap pı ıs sı ın nı ın n b bo oz zu ul ld du uğ ğu u v ve e b bu un nu un n s so on nu uc cu un nd da a b bu u b bi ir re ey yl le er rd de e b ba az zı ı h ha as st ta al lı ık kl la ar rı ın n g ge el li iş şt ti iğ ği i gö g öz zl le en nm mi iş şt ti ir r. .

Öz Ö ze el ll li ik kl le e

1- 1 - İ İl la aç çl la ar rı ın n e el li im mi in na as sy yo on nu u, , e en nz zi im ml le er r a ar ra ac cı ıl lı ığ ğı ı i il le e o ol lu uş şa an n m me et ta ab bo ol li ik k d de eğ ği iş şm me el le er re e b ba ağ ğl lı ı o ol ld du uğ ğu un nd da an n, , g ge en ne et ti ik k d de eğ ği iş şi ik kl li ik kl le er r, , b bi ir re ey yl le er rd de e i il la aç çl la ar rı ın n f fa ar rm ma ak ko ok ki in ne et ti iğ ği in nd de e d de eğ ği iş şm me el le er re e n ne ed de en n o ol lu up p o o i

il la aç çl la ar rı ın n t to ok ks si is si it te es si in ni i e et tk ki il le em me ek kt te ed di ir r. .

2- 2 - A Ay yr rı ıc ca a, , g ge en ne et ti ik k b bo oz zu uk kl lu uğ ğa a b ba ağ ğl lı ı o ol la ar ra ak k r re es se ep pt tö ör r p pr ro ot te ei in nl le er r d de e k ka al li it ta at ti if f v ve e k ka an nt ti it ta at ti if f f fa ar rk kl lı ıl lı ık kl la ar r o ol lu uş şa ab bi il li ir r. . B Bö ö yl y le ec ce e, , k ki iş şi il le er r, , k ki im my ya as sa al la a v ve ey ya a i il la ac ca a k ka ar rş şı ı f fa ar rk kl lı ı c ce ev va ap pl la ar r v ve er ri ir r. .

Anormal olarak kabul edilen bu cevaplar iki grupta toplanır:

1) Genetik değişiklik sonucu ilacın farmakokinetiğindeki değişimler 2) Genetik faktörlere bağlı ilacın farmakodinamiğindeki değişimler

İDİOSENKRAZİ

Ka K al lı ıt ts sa al l ( (h he er re ed di it te er r) ) n ne ed de en nl le er rl le e i il la aç ç v ve e k ki im m ya y as sa al l m ma ad dd de el le er re e k ka ar rş şı ı a an no or rm ma al l c ce ev va ap p v ve er ri il lm me es si id di ir r. .

G

Ge en ne et ti ik k d de eğ ği iş şi ik kl li ik kl le er re e b ba ağ ğl lı ı o ol la ar ra ak k, , b bi ir re ey yl le er rd de e i il la ac cı ın n m me et ta ab bo ol li iz zm ma as sı ı v ve e e et tk ki is si in nd de ek ki i

k ka al li it ta at ti if f- -k ka an nt ti it ta at ti if f f fa ar rk kl lı ıl lı ık kl la ar r, , k ka al lı ıt ts sa al l o ol la ar ra ak k d do om mi in na an nt t v ve ey ya a r re es se es si if f b bi ir r k ka ar ra ak kt te er r h ha al li in nd de e a an na a b ba ab ba ad da an n s so on nr ra ak ki i k ku uş şa ağ ğa a g ge eç çe er r. .

GENETİK DEĞİŞİKLİK SONUCU İLACIN FARMAKOKİNETİĞİNDEOLUŞAN DEĞİŞİMLER

Enzim polimorfizmi sonucu enzimi sentez ettiren gende eksiklik veya inaktivite oluşması, bu enzim üzerinden olan ilaç metabolizmasının çalışmamasına neden olur.

Bazı durumlarda ise, polimorfizm sonucu, sentez edilen enzimde fonksiyonel bozukluk gelişerek ilacın substrata olan özgünlüğünü değiştirebilir.

İlaç metabolizmasında sorumlu olan enzimlerin sentezinin veya yapısının bozulmuş olduğu fenotip yavaş metabolizör,normal olduğu fenotip ise hızlı metabolizör olarak adlandırılır.

İlaç metabolizmasının değişmesi , toksikasyona veya detoksifikasyonda değişimlere neden olur.

(3)

ÖRNEK: İzoniazid ve benzeri bazı ilaçların yavaş inaktivasyonu

İzoniazid, tüberküloz tedavisinde kullanılan, mikolik asit sentezini bozarak etki eden bakterisidal etkili bir antibiyotiktir.

İzoniazid, Hidralazin, Sulfonamidler, karaciğerde N-asetiltransferaz enzimi tarafından asetillenmek suretiyle inaktive edilirler.

Bu ilaçları yavaş asetilleyen bireylere farmakokinetik deyimle, yavaş asetilleyiciler denir. Bu grup ilaçlar alındığında, ilacın plazma düzeyi, normal hızlı asetilleyici kimselerde olduğundan daha yüksektir; çünkü, eliminasyon yarı ömrü uzamıştır.

Ya Y av va aş ş a as se et ti il ll le ey yi ic ci il le er rd de e, , p pe er ri if fe er ra al l n nö ör ro op pa at ti i g gö ör rü ül lü ür rk ke en n, , h hı ız zl lı ı a as se et ti il ll le ey yi ic ci il le er rd de e i is se e, , h he ep pa at to ot to ok ks si ik k e

et tk ki il le er r g gö ör rü ül lm me ek kt te ed di ir r. .

ÖR Ö RN NE EK K: : A Al lk ko ol le e b ba ağ ğl lı ı r re ea ak ks si iy yo on nl la ar r

Al A lk ko ol lü ün n m me et ta ab bo ol li iz zm ma a h hı ız zı ın nı ın n g ge en ne et ti ik k f fa ar rk kl lı ıl lı ık kl la ar ra a b ba ağ ğl lı ı o ol la ar ra ak k b bi ir re ey yl le er r a ar ra as sı ın nd da a d de eğ ği iş şk ke en nl li ik k g gö ös st te er rd di iğ ği i, , y ya ap pı ıl la an n ç ça al lı ış şm ma al la ar rl la a b be el li ir rl le en nm mi iş şt ti ir r. .

Ja J ap po on nl la ar r ’d ’ da a, , D Do oğ ğu u A As sy ya a ı ır rk kl la ar rı ın nd da a v ve e K Kı ız zı ıl ld de er ri il li il le er rd de e, , a al lk ko ol l a al lı ın nd dı ığ ğı ı z za am ma an n y yü üz zd de e k kı ız za ar rı ık kl lı ık kl la ar r o ol lu uş şu ur r. . B Bu u r re ea ak ks si iy yo on nu un n, , a al lk ko ol lü ü a as se et ta al ld de eh hi it te e h hı ız zl lı ı b bi ir r ş şe ek ki il ld de e d dö ön nü üş şt tü ür re en n “ “a at ti ip pi ik k” ” a al lk ko ol l d

de eh hi id dr ro og ge en na az z e en nz zi im mi in ni in n v va ar rl lı ığ ğı ın na a b ba ağ ğl lı ı o ol ld du uğ ğu u i il le er ri i s sü ür rü ül lm mü üş şt tü ür r. .Alkol alındığında, söz konusu kişilerde, kanda fazla asetaldehit oluşmasına bağlı olarak cilt kızarır.

Daha sonra, NADP

⁺

/NADPH oranında değişme olması sonucu, alkolün asetaldehite dönüşümü yavaşlar ve kızarıklık geçer.Bireylerarası oluşan duyarlılık, alkolü inaktive eden hepatik alkol dehidrogenazın alkolü hızlı ve yavaş yıkan farklı alelik şekillerinin bulunmasına bağlıdır. ABD’de yapılan araştırmalar, beyaz ırkın %90’ının alkolü yavaş metabolize eden şekilde olduğu, oysa sarı ırka mensup kişilerin %90’ının alkolü hızlı metabolize eden forma sahip olduğu gösterilmiştir.

ÖR Ö RN NE EK K: : A Al lk ko ol ll le e i il lg gi il li i, , g ge en ne et ti ik k n ne ed de en ne e b ba ağ ğl lı ı b bi ir r d di iğ ğe er r r re ea ak ks si iy yo on n i is se e k kl lo or rp pr ro op pa am mi id d v ve e t

to ol lb bu ut ta am mi id d g gi ib bi i o or ra al l a an nt ti id di ia ab be et ti ik kl le er ri i a al la an n k ki iş şi il le er ri in n b ba az zı ıl la ar rı ın nd da a, , a al lk ko ol l a al ld dı ık kl la ar rı ın nd da a y yü üz zd de e k kı ız za ar rm ma a v ve e d di iğ ğe er r b be el li ir rt ti il le er re e s sa ah hi ip p, , h ha af fi if f s se ey yr re ed de en n b bi ir r r re ea ak ks si iy yo on n g gö ör rü ül lm me es si id di ir r. . B Bu u e et tk ki il le eş şm me e, , o ot to oz zo om ma al l d do om mi in na an nt t k ka al lı ıt tı ım m g gö ös st te er ri ir r. .

Bu B u b bi ir re ey yl le er rd de e a al ld de eh hi it t d de eh hi id dr ro og ge en na az z e en nz zi im mi in ni in n y ya av va aş ş f fo or rm mu u s sa ap pt ta an nm mı ış şt tı ır r. . K Kl lo or rp pr ro op pa am mi id d v ve e t to ol lb bu ut ta am mi id d, , b bu u e en nz zi im mi i i in nh hi ib be e e ed de er rl le er r v ve e b bu u o ol lg gu u o or rt ta ay ya a ç çı ık ka ar r. .

Ö

ÖR RN NE EK K: : A Ak ka at ta al la az zi ia a

Er E ri it tr ro os si it tl le er rd de e v ve e d do ok ku ul la ar rd da a b bu ul lu un na an n k ka at ta al la az z e en nz zi im mi in ni in n i il le er ri i d de er re ec ce ed de e a az za al lm ma as sı ıd dı ır r ( (n no or rm ma al li in n % %1 1) ). . Ja J ap po on ny ya a’ ’d da a v ve e İ İs sv vi iç çr re e’ ’d de e % %1 1 o or ra an nı ın nd da a g gö ör rü ül lm mü üş şt tü ür r. . Y Ya ar ra ay ya a o ok ks si ij je en nl li i s su u u uy yg gu ul la an nd dı ığ ğı ın nd da a, , i iç çi in nd de e

H H

₂2

O O

₂2

’d ’ de en n o ok ks si ij je en n ç çı ık km ma ay ya ac ca ağ ğı ı i iç çi in n k kö öp pü ür rm me e o ol lm ma az z. .

(4)

Ge G en ne et ti ik k n ne ed de en nl le er re e b ba ağ ğl lı ı o ol la ar ra ak k b ba az zı ı b bi ir re ey yl le er rd de e b ba az zı ı e en nz zi im ml le er r y yo ok kt tu ur r v ve ey ya a a an no or rm ma al l y ya ap pı ıd da ad dı ır r. . D Do ol la ay yı ıs sı ı yl y la a, , b bu u en e nz zi im ml le er ri in n k ka at tı ıl ld dı ığ ğı ı b bi iy yo ot tr ra an ns sf fo or rm ma as sy yo on n r re ea ak ks si iy yo on nl la ar rı ın nı ın n h hı ız zı ı a az za al lı ır r v ve e s

su ub bs st tr ra at tı ın n b bi iy yo ol lo oj ji ik k y ya ar rı ıl la an nm ma a ö öm mr rü ü u uz za ar r. . E El li im mi in na as sy yo on n h hı ız zı ı a az za al lı ır r v ve e k ki im my ya as sa al l b bi ir ri ik ki im mi i i il le e e et tk ki i ş şi id dd de et tl le en ni ir r v ve e t to ok ks si ik k b be el li ir rt ti il le er r o or rt ta ay ya a ç çı ık ka ar r. .

ÖR Ö RN NE EK K: : S Sü ük ks si in ni il lk ko ol li in n h hi id dr ro ol li iz zi i. .

Sü S ük ks si in ni il lk ko ol li in n, , p pl la az zm ma ad da ak ki i p ps sö öd do ok ko ol li in ne es st te er ra az z e en nz zi im mi i t ta ar ra af fı ın nd da an n s sü ük ks si in ni il l m mo on no ok ko ol li in ne e h hi id dr ro ol li iz z e ed di il lm me ek k s su ur re et ti iy yl le e i in na ak kt ti iv ve e e ed di il le en n ç çi iz zg gi il li i k ka as sl la ar rd da a f fe el lç ç o ol lu uş şt tu ur ra an n b bi ir r i il la aç çt tı ır r. . Y Yı ık kı ım mı ı ç ça ab bu uk k o

ol ld du uğ ğu un nd da an n, , i i. .v v. . d do oz zu un nu un n y ya ap pt tı ığ ğı ı k ka as s f fe el lc ci i 5 5 d da ak ki ik ka a k ka ad da ar r s sü ür re er r. .

Bazı kişilerde ise plazmadaki psödokolin esteraz, atipik şekildedir ve süksinilkolinin etki süresi uzamıştır. Atipik enzimin bileşimi, mutad enzimden farklıdır ve süksinilkoline affinitesi düşüktür. Plazma psödokolin esteraz, karaciğerde sentez edilir ve sentez aynı lokusta yerleşmiş 4 tip gen tarafından kontrol edilir.

İngiltere ’de yapılan çalışmalarda nüfusun %95’inin homozigot olduğu saptanmıştır. Atipik gen bakımından homozigotlarda, enzim etkinliği %50’ye düşmüştür ve bu bireylerde, süksinilkolinin etkisi uzayarak adale felci saatlerce sürmektedir .

Atipik psödokolin esteraz enzimi taşıyan gen, otozomal resesif karakterdedir; her iki cinste de görülebilir.

GENETİK DEĞİŞİKLİK SONUCU İLACIN FARMAKODİNAMİĞİNDEOLUŞAN DEĞİŞİMLER

Ba B az zı ı i il la aç ç v ve e k ki im my ya as sa al l m ma ad dd de el le er r, , g ge en ne et ti ik k b bo oz zu uk kl lu uğ ğu u o ol la an n k ki iş şi il le er rd de e d de eğ ği iş şi ik k e et tk ki i v ve e t to ok ks si is si it te e m me ey yd da an na a g ge et ti ir ri ir rl le er r. .

Ö

ÖR RN NE EK K: : H He er re ed di it te er r M Me et th he em mo og gl lo ob bi in ne em mi i

Al A ly yu uv va ar rl la ar rı ın nd da a m me et th he em mo og gl lo ob bi in n r re ed dü ük kt ta az z e en nz zi im mi i b bu ul lu un nm ma ay ya an n k ki iş şi il le er r, , ni n it tr ri it tl le er r, ,

f

fe en na as se et ti in n, ,

di d iğ ğe er r a an ni il li in n g gr ru ub bu u a an na al lj je ez zi ik kl le er r, ,

ni n it tr ro ob be en nz ze en n t tü ür re ev vl le er ri i g gi ib bi i h he em mo og gl lo ob bi in ni i m me et th he em mo og gl lo ob bi in ne e ç çe ev vi ir re en n i il la aç çl la ar rı ı a al ld dı ık kl la ar rı ın nd da a, , s si iy ya an no oz z g

ge el li iş şi ir r. . B Bu u g ge en ne et ti ik k b bo oz zu uk kl lu uğ ğu un n a ad dı ı, , H He er re ed di it te er r M Me et th he em mo og gl lo ob bi in ne em mi i ’ ’d di ir r. .

No N or rm ma al l k ki im ms se el le er rd de e, , a al ly yu uv va ar rl la ar rd da ak ki i h he em mo og gl lo ob bi in ni in n y ya ak kl la aş şı ık k % %1 1’ ’i i m me et th he em mo og gl lo ob bi in n ( (F Fe e

⁺³⁺³

i iç çe er ri ir r) ) ş şe ek kl li in nd de ed di ir r. . F Fe er rr ri ik k d de em mi ir r, , a al ly yu uv va ar r i iç çi in nd de e b bu ul lu un na an n d dö ör rt t f fa ar rk kl lı ı e en nz zi im m s si is st te em mi i t ta ar ra af fı ın nd da an n d de ev va am ml lı ı o ol la ar ra ak k F Fe e

⁺⁺²²

‘ ‘y ye e i in nd di ir rg ge en ni ir r v ve e b bu u n ne ed de en nl le e, , h he em mo og gl lo ob bi in nd de en n s sp po on nt ta an n o ol la ar ra ak k o ol lu uş şa an n

m me et th he em mo og gl lo ob bi in n b bi ir ri ik km me ez.

B

Bu u i in nd di ir rg ge en n s si is st te em ml le er r: :

1- 1 - A As sk ko or rb bi ik k a as si it t 2

2- - G Gl lu ut ta at ti io on n

3- 3 - N NA AD DP PH H ( (N Ni ik ko ot ti in na am mi id d a ad de en ni in n d di in nü ük kl lo ot ti id d f fo os sf fa at t) )

4- 4 - N NA AD DP PH H’ ’a a b ba ağ ğı ım ml lı ı m me et th he em mo og gl lo ob bi in n r re ed dü ük kt ta az z

(5)

Me M et th he em mo og gl lo ob bi in ne em mi i y ya ap pa an n i il la aç çl la ar rı ın n b ba az zı ıl la ar rı ı, , D Dİ İR RE EK KT T O OK KS Sİ İT TL LE EY Yİ İC Cİ İ E ET TK Kİ İ g gö ös st te er ri ir r. . N

Ni it tr ri it tl le er r Ni N it tr ra at tl la ar r Kl K lo or ra at t

yü y ük ks se ek k d do oz zd da a m me et ti il le en n m ma av vi is si i v vb b m ma ad dd de el le er r, , b bu u t ti ip p e et tk ki i g gö ös st te er ri ir rl le er r. .

Ba B az zı ı k ki im my ya as sa al l m ma ad dd de el le er r v ve ey ya a i il la aç çl la ar r v vü üc cu ut tt ta a o ok ks si it tl le ey yi ic ci i m me et ta ab bo ol li it tl le er re e d dö ön nü üş şü ür r; ; y ya an ni i, , İ İN ND Dİ İR RE EK KT T O OK KS Sİ İT TL LE EY Yİ İC Cİ İ E ET TK Kİ İ g gö ös st te er ri ir r. .

An A ni il li in n Ni N it tr ro ob be en nz ze en n N

Ni it tr ro ot to ol lu ue en n

Ar A ri il l- -a am mi in no o, , a ar ri il l- -n ni it tr ro o b bi il le eş şi ik kl le er ri i As A se et ta an ni il li id d

Sü S ül lf fo on na am mi id dl le er r

İl İ la ac ca a D Du uy ya ar rl lı ı H He em mo og gl lo ob bi in n

Ge G en ne et ti ik k n ne ed de en nl le er re e d da ay ya al lı ı o ol la ar ra ak k a al ly yu uv va ar rl la ar rı ın nd da a a an no or rm ma al l h he em mo og gl lo ob bi in n ( (H He em mo og gl lo ob bi in n H H, , M M, , S S g gi ib bi i) ) b bu ul lu un na an n k ki iş şi il le er r, , o ok ks si id da as sy yo on n i il le e m me et th he em mo og gl lo ob bi in ne em mi i y ya ap pa an n i il la aç çl la ar ra a k ka ar rş şı ı d du uy ya ar rl lı ıd dı ır rl la ar r ( (ö öz ze el ll li ik kl le e h he em mo og gl lo ob bi in n H H) ). . O Ok ks si id da an n k ki im my ya as sa al la a v ve ey ya a i il la ac ca a m ma ar ru uz z k ka al lı ın nd dı ığ ğı ın nd da a

m

me et th he em mo og gl lo ob bi in ne em mi i t ta ab bl lo os su u g ge el li iş şe eb bi il li ir r. . B Bu un nu un n y ya an nı ın nd da a, , h he em mo ol li it ti ik k a an ne em mi i o ol lu uş şa ab bi il li ir r ( (s sü ül lf fo on na am mi id dl le er r) ). .

Ö

ÖR RN NE EK K: : P Pr ri im ma ak ki in n d du uy ya ar rl lı ıl lı ığ ğı ı. .

Al A ly yu uv va ar rl la ar rı ın nd da a g gl lu uk ko oz z- -6 6- -f fo os sf fa at t d de eh hi id dr ro og ge en na az z ( (G G6 6P PD D) ) e en nz zi im m e ek ks si ik kl li iğ ği i o ol la an n k ki im ms se el le er rd de e, , k ke en nd di i v ve ey ya a o ol lu uş şa an n m me et ta ab bo ol li it ti i o ok ks si id da an n ö öz ze el ll li ik k g gö ös st te er re en n i il la aç çl la ar rı ın n, , a ak ku ut t h he em mo ol li it ti ik k a an ne em mi i o ol lu uş şt tu ur rd du uğ ğu u g gö ör rü ül lm mü üş şt tü ür r. . B Bu u s se en nd dr ro om m, , i il lk k o ol la ar ra ak k p pr ri im ma ak ki in n a al la an n o ol lg gu ul la ar rd da a i in nc ce el le en nd di iğ ği in nd de en n, , b bu u g ge en ne et ti ik k d de ef fe ek kt te e P Pr ri im ma ak ki in n D Du u ya y ar rl lı ıl lı ığ ğı ı a ad dı ı v ve er ri il lm mi iş şt ti ir r. .

P

Pr ri im ma ak ki in n, , 8 8- -a am mi in no ok ki in no ol li in n t tü ür re ev vi i a an nt ti im ma al la ar ry ya al l b bi ir r i il la aç çt tı ır r. . N No or rm ma al l k ki im ms se el le er rd de e, , d do oz zu un nd da a v ve er ri il ld di iğ ği in nd de e, , h he er rh ha an ng gi i b bi ir r y ya an n e et tk ki i g gö ös st te er rm me ez z. . A An nc ca ak k, , g ge en ne et ti ik k n ne ed de en nl le e G G6 6P PD D e en nz zi im mi in ni in n y yo ok kl lu uğ ğu un nd da a, , n no or rm ma al l p pr ri im ma ak ki in n d do oz zu un nd da a b bi il le e a ak ku ut t h he em mo ol li it ti ik k a an ne em mi i g ge el li iş şi ir r. .

Pr P ri im ma ak ki in ne e d du uy ya ar rl lı ı e er ri it tr ro os si it tl le er rd de e, , r re ed dü ük kt te e ( (i in nd di ir rg ge en nm mi iş ş) ) g gl lu ut ta at ti io on n ( (G GS SH H) ) d dü üz ze ey yi in ni in n d dü üş şü ük k o ol ld du uğ ğu u g gö öz zl le en nm mi iş şt ti ir r. . B Bu u d du ur ru um mu un n i is se e, , G G6 6P PD D e en nz zi im m e ek ks si ik kl li iğ ği i n ne ed de en ni i i il le e m me ey yd da an na a g ge el ld di iğ ği i

g gö ös st te er ri il lm mi iş şt ti ir r. . H

He em mo ol li iz z o ol lu uş şt tu ur ra an n k ki im my ya as sa al ll la ar r v ve ey ya a m me et ta ab bo ol li it tl le er ri i, , b bu u k ki iş şi il le er rd de ei in nd di ir rg ge en nm mi iş ş g gl lu ut ta at ti io on nu u o ok ks si it tl le ey ye er re ek k o on nu u i in na ak kt ti iv ve e e ed de er rl le er r. .

Sı S ıt tm ma a i il la aç çl la ar rı ın nd da an n K Ki in ni in n, , P Pr ri im ma ak ki in n, , P Pe en nt ta ak ki in n

An A na al lj je ez zi ik k a an nt ti ip pi ir re et ti ik k i il la aç çl la ar rd da an n A As sp pi ir ri in n, , A Am mi in no op pi ir ri in n, , F Fe en na as se et ti in n, , P Pr ro of fe en na az zo on n, , D Di ip pi ir ro on n Sü S ül lf fo on na am mi id dl le er r

Sü S ül lf fo on nl la ar r

(6)

Ni N it tr ro of fu ur ra an nt to oi in n, , N Ni it tr ro of fu ur ra az zo on n, , F Fu ur ra az zo ol li id do on n Di D im me er rk ka ap pr ro ol l, , K K v vi it ta am mi in ni i, , N Na af ft ta al li in n, ,P Pr ro ob be en ne es si id d, , N

Na al li id di ik ks si ik k a as si it t g gi ib bi i i il la aç çl la ar r, , G G6 6P PD D e en nz zi im m e ek ks si ik kl li iğ ği i o ol la an n du d uy ya ar rl lı ı k ki iş şi il le er rd de e, , h he em mo ol li iz z o ol lu uş şt tu ur ru ur r. . H He em mo og gl lo ob bi in n m mi ik kt ta ar rı ı d dü üş şe er r; ; i id dr ra ar r, , h he em mo og gl lo ob bi in ne em mi i n ne ed de en ni iy yl le e s si iy ya ah hl la aş şı ır r v ve e H He em mo ol li it ti ik k a an ne em mi iy ye e b ba ağ ğl lı ı o ol la ar ra ak k s sa ar rı ıl lı ık k g gö ör rü ül lü ür r. .

G6 G 6P PD D e ek ks si ik kl li iğ ği i, , e es sa as s o ol la ar ra ak k, , A Af fr ri ik ka a v ve e A Ak kd de en ni iz z b bö öl lg ge es si i h ha al lk kl la ar rı ın nd da a g gö ör rü ül lm me ek kt te ed di ir r

Ya Y ap pı ıl la an n b bi ir r a ar ra aş şt tı ır rm ma ad da a, , Ç Çu uk ku ur ro ov va a’ ’d da a % %1 11 1, ,4 4, , K Kı ıb br rı ıs sl lı ıl la ar rd da a % %3 3, ,5 5, , E Eg ge e’ ’d de e % %1 1 o or ra an nı ın nd da a s sa ap pt ta an nm mı ış şt tı ır r. .

En E n y yü ük ks se ek k i in ns si id da an ns sı ın n S Su uu ud di il le er rd de e % %1 13 3, , A AB BD D A Af fr ro o- -A Am me er ri ik ka al lı ıl la ar rd da a % %1 10 0- -1 13 3 o or ra an nı ın nd da a g gö ör rü ül ld dü üğ ğü ü b

bi il ld di ir ri il lm me ek kt te ed di ir r. .

İl İ lk k o ol la ar ra ak k P Pr ri im ma ak ki in n a al la an nl la ar rd da a i in nc ce el le em me e y ya ap pı ıl ld dı ığ ğı ı i iç çi in n, , b bu u g ge en ne et ti ik k d de ef fe ek kt te e P Pr ri im ma ak ki in n D Du uy ya ar rl lı ıl lı ığ ğı ı a ad dı ı v

ve er ri il li ir r. . F Fa av va a ( (b ba ak kl la a) ) y ye en ni il ld di iğ ği in nd de e d de e, , b bu u g ge en ne et ti ik k d de ef fe ek kt ti i o ol la an n k ki iş şi il le er rd de e h he em mo ol li it ti ik k a an ne em mi i t ta ab bl lo os su u g ge el li iş şt ti iğ ği in nd de en n d di iğ ğe er r b bi ir r a ad dı ı d da a F Fa av vi iz zm m’ ’d di ir r. .

ÖRNEK: Hepatik porfiria.

Hepatik porfiria, herediter bir hastalıktır. Bu hastalıkta, porfirin ve hem sentez zincirinde hız kısıtlayıcı kademeyi oluşturan delta-aminolevulinik asit sentetaz enzimi (δ-ALA), bazı ilaçlar tarafından indüklenmeye aşırı eğilim gösterir ve karaciğer hücrelerinde aşırı miktarda oluşur.

B

Bu u h ha as st ta al lı ık kt ta a δ δ- -A AL LA A s se en nt te et ta az z e en nz zi im mi in ni i i in nd dü ük kl le ey ye en n b ba az zı ı i il la aç ç v ve e k ki im my ya as sa al l m ma ad dd de el le er r ş şu un nl la ar rd dı ır r: : B Ba ar rb bi it tü ür ra at tl la ar r

Et E ti il l a al lk ko ol l Sü S ül lf fo on na am mi id dl le er r K

Kl lo or ro ok ki in n Gr G ri is se eo of fu ul lv vi in n

Ko K on nt tr ra as se ep pt ti if f s st te er ro oi id dl le er r B

Be en nz zo od di ia az ze ep pi in nl le er r İ

İz zo on ni ia az zi id d v v. .b b. .

Bu ilaçlar alındığında, enzim aşırı indüklendiği için porfirin ve prekürsörlerin sentezi artar;

hastalık belirtileri belirginleşir ve şiddetlenir. Sonuçta, akut olaylarda porfirin ve porfirin öncül maddelerinin miktarı, hem plazmada hem de idrarda artar. Aminolevulinik asit ve porfobilinojen miktarı artar.

KİMYASAL MADDELERE DİRENÇ KAZANILMASI K

Ki im my ya as sa al l m ma ad dd de e v ve e i il la aç çl la ar ra a k ka ar rş şı ı b ba az zı ı t tü ür rl le er r v ve e ya y a a ay yn nı ı t tü ür r i iç çi in nd de ek ki i b bi ir re ey yl le er rd de e, , g ge en ne et ti ik k o ol la ar ra ak k m me et ta ab bo ol li ik k p pr ro os se es sl le er ri in n i in nd dü ük kl le en nm me es si i i il le e d da ay ya an nı ık kl lı ıl lı ık k ( (r re ez zi is st ta an ns s) ) k ka az za an nı ıl lm mı ış şt tı ır r. . B Bu u d du ur ru um m, , b bu u t tü ür rl le er ri i k ki im my ya as sa al l m ma ad dd de e v ve e i il la aç çl la ar rı ın n z za ar ra ar rl lı ı e et tk ki il le er ri in nd de en n k ko or ru ur r. .

Ö

ÖR RN NE EK K: : B Ba az zı ı t ta av vş şa an nl la ar rd da a a at tr ro op pi in na az z e en nz zi im m d dü üz ze ey yi in ni in n ç ço ok k y yü ük ks se ek k o ol lm ma as sı ı, , b bu u h ha ay yv va an nl la ar rı ı a at tr ro op pi in ne e

(7)

k ka ar rş şı ı k ko or ru ur r. .

ÖR Ö RN NE EK K: : B Ba ak kt te er ri i t tü ür rl le er ri in ni in n b ba az zı ı s su uş şl la ar rı ı b ba ak kt te er ri io os st ta at ti ik k e et tk ke en nl le er re e k ka ar rş şı ı; ;

Ba B az zı ı e ev v s si in ne ek kl le er ri i k kl lo or rl lu u h hi id dr ro ok ka ar rb bo on nl lu u i in ns se ek kt ti is si it tl le er re e ( (D DD DT T) ) k ka ar rş şı ı r re ez zi is st ta an ns s k ka az za an nm mı ış şl la ar rd dı ır r. .

KİMYASAL MADDELERİN DEVAMLI ALINMALARI İLE OLUŞAN KOMPLEKS TOKSİK ETKİLER

Kümülasyon : Kimyasallar ve ilaçlar, metabolizma hızına bağlı olarak, organizmada birikir. Eğer bir kimyasal maddenin organizmaya alınış hızı fazla, atılım hızı yavaş ise; o madde,

organizmada birikerek kümülatif zehir etkisi gösterir.

Yağda çözünen kimyasal maddeler, devamlı alınmaları ile birikime uğrarlar. Normal zamanda inertken yağ dokusunun erimesi halinde, serbest hale geçerek toksik etki gösterebilirler.

ÖRNEK: DDT, insan ve hayvanlarda yağ dokusunda birikir. Kronik toksisite oluşturabilir. Bu sebepten kullanılması yasaklanmıştır.

Bazı kimyasallar, kan proteinleri, doku komponentleri veya enzimlerle birleşerek uzun süre organizmada kalabilirler. Tek doz alınsa bile, uzun süre organizmayı terketmezler. Bu, ilaç toksisitesi açısından çok önemlidir. Bu şekilde kümülatif özelliği olan ilaçları çok dikkatli kulanmak gerekir.

TOLERANS

Bazı ilaçlar uzun süre devamlı kullanıldıklarında, başlangıçtaki dozun etki şiddetinin giderek azaldığı görülür. Aynı etkiyi devam ettirmek için dozu gittikçe artırmak gerekir. Bu duruma

“Tolerans” denir. Sonradan kazanılmış bir rezistans durumudur.

Aynı farmakolojik gruptan olan ilaçlardan birine tolerans kazanan bir kimse, diğerine de tolerans kazanmıştır. Buna Çapraz Tolerans denir.

ÖRNEK: Morfine karşı tolerans kazanmış bir kimse, meperidin ve metadona da tolerans gösterir.

Tolerans iki şekilde oluşur:

1. Biyokimyasal Tolerans:

İlaç, yinelenen dozlarda sürekli verildiğinde, vücutta kendini inaktive eden enzim sistemini indükler. Böylece, ilacın eliminasyon hızı artar; plazmadaki ilaç konsantrasyonu ve dolayısıyla etkinliği giderek azalır.

ÖRNEK: Kronik alkoliklerde, alkolün organizmadan atılışı hızlanır.

Kimyasal maddenin bağırsaktan absorpsiyon özelliğinin azalması, o ilaca karşı tolerans sağlar.

TAŞİFLAKSİ

Toleransın çok çabuk oluşan bir şekli vardır ki buna Taşiflaksi veya Akut Tolerans adı verilir. Bir

ilacın bir dozunun tesiri geçtikten sonra peşpeşe diğer dozları uygulamak suretiyle ilaca karşı

dakika veya saatle ifade edilebilecek kadar az bir sürede tolerans oluşması söz konusudur.