Akut Astmada Ek İntravenöz Magnezyum Sülfatın Tedavideki Etkinliği

(1)

Magnezyum Sülfatın Tedavideki Etkinliği

Semra BİLAÇEROĞLU*, Müge AKPINAR*, Ayfer TIRAŞ*, Emel ÇELİKTEN*, Dilek KALENCİ**, Kunter PERİM*

* İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği,

** İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Biyokimya Laboratuvarı, İZMİR

ÖZET

Akut astmada (AS), standart tedaviye eklenen intravenöz (IV) magnezyum sülfatın (Mg), akciğer fonksiyonlarını ve has- taneye yatış oranını ne denli iyileştirdiğini, vital bulgulara etkisini ve yan etkilerini araştırmayı amaçlayan bu randomize, tek kör çalışmaya, tek doz salbutamol nebülizasyonu sonrasında, ekspiratuvar zirve akım hızında (PEFR) %50’den az artış gösteren ve/veya birinci saniyedeki zorlu ekspiratuvar volümü (FEV₁) %75’in altında kalan 81 AS’lı hasta alınmıştır. Has- talar IV kortikosteroid ve beta agonistle düzenli aralıklarla tedavi edilmiş, başvurunun 30. dakikasında, randomize olarak 2 g IV Mg veya IV plasebo (PL) almışlardır. Orta derecede (grup 1: PEFR ≥ %40) ve ağır AS’lı (grup 2: PEFR < %40) oluşları ve Mg/PL alışlarına göre, toplam 4 grup oluşturulmuştur (grup 1 PL, 1 Mg, 2 PL, 2 Mg). Hastalar 3. saate dek akciğer fonk- siyonları, dispne hissi, vital bulgular, serum iyonları ve yan etkiler açısından acil serviste takip edilmiş, eve gönderilen has- talar 1. ve 7. günde hastanede tekrar değerlendirilmişlerdir. Ağır AS’lıların Mg alanlarında hastaneye yatış oranı (%35.3), PL alanlara (%64.3) göre daha düşük bulunmuş (p< 0.05), orta derecedeki AS’lılar (Mg: %17.4; PL %29.6) veya tüm AS’lı- lar (Mg: %25.0; PL: %41.5) değerlendirildiğinde, hastaneye yatış oranı açısından Mg-PL grupları arasında anlamlı fark izlen- memiştir. Mg ve PL grupları arasında, ne ağır ne de orta dereceli AS’lılarda hastanede yatış süresi açısından önemli fark saptanmadı (ağır AS-Mg: 7.8 ± 2.3, PL: 9.2 ± 3.4 gün; orta derecede AS-Mg: 5.7 ± 2.1, PL: 6.1 ± 1.9 gün). Sistolik arter ba- sıncı ve solunum sayısının azalması açısından, grupların kendi içlerinde önemli değişiklikler saptanırken, grup 1 Mg-1 PL, 2 Mg-2 PL arasındaki farklar önemsizdir. Dispne hissi, grup 1 Mg ve 2 Mg’de, PL gruplarındakilere göre daha fazla azalmış- tır (p< 0.05). Grup 2 Mg’de PEFR’deki artış (%36’dan %53’e), grup 2 PL’dekinden (%28’den %37’ye) daha fazladır (p< 0.05).

Grup 1 ve 2’de Mg-PL grupları arasında kan gazlarının iyileşmesi açısından önemli farklar saptanmamıştır. Tüm gruplarda FEV₁’de önemli artış olmasına rağmen, Mg-PL grupları arasındaki farklar önemsizdir. Tüm gruplarda başvuru ve Mg/PL te- davisi öncesi düşük veya normalin alt sınırında bulunan serum Mg düzeyleri, IV Mg verilenlerde artmıştır (+0.62 ± 0.03) (p< 0.05). Serum kalsiyum düzeyi sadece grup 2 Mg’de azalmıştır (9.18’den 7.69 mg/dL’ye) (p< 0.05). Grup 1 Mg ve 2 Mg’de, Mg ile ilişkili olabilecek yan etkiler olarak; “flushing” (%42), parestezi (%12), baş dönmesi (%7) ve hipotansiyon (%5) gelişmiştir. Bu bulgularla, IV Mg’nin ağır ataktaki AS’lılarda dispne hissi ve PEFR’i iyileştiren, hastaneye yatış oranını azal- tan, ekonomik ve güvenli bir ajan olduğu kanısına varılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Astma, intravenöz magnezyum sülfat, tedavi.

SUMMARY

Therapeutic Efficacy of Adjunctive Intravenous Magnesium Sulphate in Acute Asthma

Eighty-one astmatics (AS) whose peak expiratory flow rates increasing less than 50% and/or whose forced expiratory vo- lume in one second (FEV₁) remaining under 75% after a single dose salbutamol nebulization were included in this rando-

(2)

Astma (AS), mast hücreleri, eozinofiller ve T len- fositler başta olmak üzere, değişik hücrelerin rol oynadığı, hava yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığıdır. İnflamasyon hastalığın tüm dönem- lerinde etkili olduğu halde, kriz sırasında bronko- konstriksiyon ön plana geçmektedir (1,2).

AS krizinde tedavinin amaçlarından biri, obst- rüksiyonun mümkün olduğunca çabuk gideril- mesidir. Bu amaçla kriz sırasında uygulanan standart tedavi, başta beta reseptör agonistleri olmak üzere, metilksantinler, antikolinerjikler gibi bronkodilatatörler ve kortikosteroidler gibi an- tiinflamatuvar ilaçlardan oluşmaktadır (1,3-5).

Kriz esnasında uygulanan standart tedaviye rağ- men, %19-35 olguda düzelme görülmemekte ve hastaneye yatış endikasyonu doğmaktadır (1,3,5). Az sayıda hastada ise steroid bağımlılığı oluşmakta, uzun süre ya da yüksek doz steroid kullanımı gerekmektedir. Bu hastalarda düşük doz metotreksat, troleandomisin-metil prednizolon, siklosporin, altın tuzları, intravenöz (IV) immün- globulin, furosemid ve IV magnezyum sülfat (Mg) gibi ajanlar denenebilirse de, bu ilaçlar maliyet, yan etki ve/veya kesinleşmemiş etki mekanizma- sı nedeniyle rutin kullanıma girmemiştir (1,4-7).

AS’da Mg tedavisi, yaklaşık 90 yıldır denenmek- te olup, bronkodilatatör etkisinin var olduğuna ilişkin veriler ve uygulamalar olmasına rağmen, son 10 yıllık araştırmaların çoğunun plasebo kontrollü ve kör yöntemle yapılmamış olması nedeniyle, Mg bronkodilatatör özelliği kesin ve net olarak anlaşılamamış bir katyondur (8-10).

Mg’nin AS’ta hangi yolla etkili olduğu tam bilinmemekle birlikte, uyarı-kasılma çiftinin son or- tak yolunda, sarkoplazmik retikulum ve çeşitli interselüler alanlarda kalsiyum iyonlarının dü- zenleyicisi olarak etkili olduğu düşünülmektedir (8-14). Ayrıca sinir uçlarından serbestleşen ase- tilkolin miktarını da azalttığı ve bronşiyal infla- masyonu, polimorf nüveli lökositlerde süperok- sit yapımını azaltarak önlediği öne sürülmüştür (5,8,10,14,15). Ek olarak, beta agonistlerle birlikte Mg uygulanması, bronkodilatasyonun daha uzun ve potent olmasını sağlamaktadır (16-18).

Bu çalışmanın amacı, AS krizinde standart tedaviye eklenen IV Mg’nin solunum fonksiyonları, vital bulgular ve hastaneye yatış oranları üzerine etkilerini ve yan etkilerini araştırmaktır.

MATERYAL ve METOD

Aralık 1995-Aralık 1996 arasında İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Polik- mized, single-blind study aiming to investigate to what extent intravenous (IV) magnesium sulphate (Mg) added to stan- dard treatment in acute AS improves pulmonary function and rate of hospitalization, and to see its effect on vital signs, and adverse effects. The patients were treated with IV corticosteroids, and beta-agonists regularly, and were randomly given 2 g IV Mg or IV placebo (PL) at the 30^thminute of their arrival. According to having moderate (group 1: PEFR ≥ 40%) and se- vere AS (group: 2 PEFR < 40%), and also receiving Mg/PL, a total of four groups were established (groups 1 PL, 1 Mg, 2 PL, 2 Mg). The patients were followed up in the emergency department upto the 3^rdhour regarding their pulmonary function, sense of dyspnea, vital signs, serum ions and adverse effects. Those who were sent to home were assessed at the hospital on the 1^stand 7^thdays. The rate of hospitalization in Mg-receiving severe AS patients (35.3%) was lower than those rece- iving PL (64.3%) (p< 0.05) while no significant difference was observed between Mg-PL groups when moderate (Mg: 17.4%;

PL: 29.6%) or all AS patients (Mg: 25%; PL: 41.5%) were assessed for hospitalization rate. Regarding the duration of hospi- talization, there was no significant difference between Mg and PL groups in neither severe nor moderate AS group (severe AS-Mg: 7.8 ± 2.3, PL: 9.2 ± 3.4 days; moderate AS-Mg: 5.7 ± 2.1, PL: 6.1 ± 1.9 days). Significant changes were determined within the groups regarding reduction in systolic arterial pressure and respiratory rate whereas there was no significant difference between groups 1 Mg-1 PL, or 2 Mg-2 PL. Sense of dyspnea decreased in groups 1 Mg and 2 Mg more than tho- se in PL groups (p< 0.05). Increase of PEFR in group 2 Mg (from 36% to 53%) was more than that in group 2 PL (from 28%

to 37%) (p< 0.05). Regarding improvement in blood gases, no significant differences were determined between groups Mg- PL in groups 1 and 2. Although there were significant increases in FEV₁in all groups, the differences between Mg-PL gro- ups were not significant. Serum Mg levels, low or at the lower limit before Mg/PL treatment, increased in those receiving IV Mg (+0.62 ± 0.03) (p< 0.05). Serum calcium levels decreased in only group 2 Mg (from 9.18 to 7.69 mg/dL) (p< 0.05). Flus- hing (42%), paresthesia (12%), vertigo (7%) and hypotension (5%) developed as possible adverse effects associated with Mg in groups 1 Mg and 2 Mg. With these data, it has been concluded that IV Mg is an economical and safe agent impro- ving dyspnea and PEFR and decreasing rate of hospitalization in AS patients having severe acute attack.

Key Words: Asthma, intravenous magnesium sulphate, treatment.

(3)

liniği’ne başvuran, daha önce AS tanısı almış veya anamnez, fizik muayene, solunum fonksiyon testleri (SFT) ve kan gazı incelemeleri ile yeni tanı alan 299 hasta değerlendirildi. AS tanısı,

“American Thoracic Society”nin belirlediği kri- terlere göre kondu (19). Diabetes mellitus, kon- jestif kalp yetmezliği, hipertansiyon, kronik böb- rek hastalığı, 38°C üstünde ateş veya pnömoni- si olan 52, mekanik ventilasyon ihtiyacı olan 2 ve gebelik şüphesi olan 3 olgu çalışmadan çıka- rıldı. Kırkyedi olgu çalışmaya katılmayı reddetti.

Kalan 195 olgunun 114’ünde uygulanan inhale beta-agonist tedavisiyle zirve ekspiratuvar akım hızında (PEFR), bazal değere göre %50’den fazla artış olması ve/veya başvuruda ya da inhale beta-agonist ile FEV₁’in, tahmin edilen değerin

%75’i veya üzerinde olması, tedaviye yanıt olarak değerlendirildi; bu olgular da çalışma dışı bı- rakıldı. Tek doz salbutamol nebülizasyonu ile acil tedaviye yanıt alınamayan 81 hasta ile çalış- maya devam edildi. PEFR değerinin tahmin edi- lenin %40’ı ve üzeri (orta derece astma: Grup 1) ile %40’ının altında (ağır astma: Grup 2) olmak üzere iki grup oluşturuldu.

Tüm hastalara başvurularında yüksek akımlı ne- bülizatör ile 2.5 mL serum fizyolojik içinde 2.5 mg salbutamol inhale ettirildi; PEFR < %40 olan ağır AS’lı hastalara 125 mg IV prednizolon, PaO₂

≥ 60 mmHg olanlara 1-2 L/dakika O₂ verildi.

Salbutamol tedavisinin 30. dakikasında yanıt alı- namayan hastalara, randomize ve tek kör (hasta yönünden) olarak IV 100 cc %5 dekstroz solüs- yonunda 3 g Mg ya da plasebo (PL) amaçlı 100 cc %5 dekstroz uygulandı. Böylece PEFR < %40 (ağır AS’lı) ve PEFR ≥ %40 (orta AS’lı) gruplarda Mg ve PL alan ikişer, toplam dört ayrı grup oluş- tu (grup 1 PL, grup 1 Mg, grup 2 PL, grup 2 Mg).

Tüm hastalarda salbutamol nebülizasyonu sür- dürüldü (başvurunun 30, 60, 120, 180. dakika- sında).

Her olguda sistolik ve diastolik kan basınçları, nabız, solunum sayısı, dispne duyumsaması ve PEFR değerleri PL/Mg tedavisinin 0, 15, 30, 60, 120 ve 180. dakikasında ölçüldü. PEFR ölçümü üç kez tekrarlandı ve maksimum değer kaydedildi. Dispne duyumsaması, psikometrik derece- lendirme yapan modifiye Borg skalasına göre değerlendirildi (dispne yok: 0,... ağır dispne ol- ması: 10) (20).

Kan gazı analizi, SFT ve serum sodyum (Na), potasyum (K), kalsiyum (Ca), klor (Cl), Mg, he- mogram, kan üre azotu ve kreatinin değerleri, başvuruda, ilk doz salbutamol tedavisinin 30. da- kikası ve Mg/PL tedavisinin 180. dakikasında öl- çüldü. SFT üç kez tekrarlandı ve maksimum de- ğer kaydedildi; yaş, boy, cinsiyete göre beklenen normal değerler belirlendi (21). Doğurganlık ya- şındaki kadınlarda gebelik olasılığı detaylı olarak sorgulandı, gerekenlerde gebelik testi istendi.

Tüm hastalar, Mg/PL infüzyonu sırasında ve son- rasında yan etkiler açısından takip edildi [özellik- le parestezi, diaforez, halsizlik, “flushing” (ateş basması), hipotansiyon, baş dönmesi açısından].

Hastalar başvurularının 210. dakikasında (PL/Mg tedavisinin 180. dakikada), hastaneye yatış açısından değerlendirildi. İstirahatte ya da küçük eforla dispne, solunum sayısının > 28 veya FEV₁< %50, yatış endikasyonu olarak kabul edildi. Hastaneden eve gönderilen hastaların tedavisi standardize edildi. Her 4 saatte bir, 2 sı- kım salbutamol; metil prednizolon alanların 1 hafta süreyle günde 2 kez 20 mg oral prednizolon kullanmaları ve teofilin veya inhale steroidle- ri kullanmakta olanların bu tedavileri aynı dozda sürdürmeleri önerildi. Hastaların tümü, 24 saat sonra ve 1 hafta sonra hastaneye yeni acil baş- vuru olup olmadığı veya yatış gerekip gerekme- diği açısından tekrar görüldü.

Çalışmaya alınan hastalar, çalışma konusunda bilgilendirildi ve herbirinden çalışmaya katılım için yazılı izin alındı.

İstatistiksel olarak, önce 4 grubun herbiri kendi içinde, kan basınçları, nabız, solunum sayısı, dispne duyumsaması, PEFR değerleri, kan gaz- ları, SFT, serum elektrolit düzeyleri ve hastaneye yatış oranı açısından değişimleri ve daha sonra adı geçen bu parametrelerin gruplar arasında- ki farklılığı araştırıldı. İstatistik testi olarak, var- yans ve kovaryans analizi, eşleştirilmiş t-testi, LSD, Newman Keuls testi ve χ² analizi kullanıl- dı. Tüm testlerde p< 0.05 değeri önemli farklılık olarak kabul edildi. Çalışmanın ana sonuç nok- taları, bazal dönemden sonraki 180. dakikada PEFR, FEV₁ve hastanede yatış oranı idi.

(4)

BULGULAR

Çalışmaya alınan 81 hastanın yaş ortalaması 36.00 ± 13.4 (6-65 yıl) olup, %69’u kadındı.

Hastaların gruplara göre bazal özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Mg ile PL grupları arasında hem genel olarak, hem de orta derecede ve ağır AS’lı alt gruplarda, bazal özellikler açısından önemli farklar saptanmamıştır.

Grup 1 PL ve 1 Mg’de sistolik arter basıncındaki azalmanın (en düşük, PL/Mg tedavisinin 30. da- kikasında) zamana göre değişimi anlamlı bulu- nurken (sırasıyla: p< 0.03, p< 0.04), bu iki grup karşılaştırıldığında, sistolik basınç değişimlerin- de anlamlı fark izlenmiyordu (p> 0.05) (Şekil 1).

Her iki grup arasında diastolik basınç ve nabız sayısında da anlamlı fark izlenmedi.

Grup 1’de solunum sayısında zamanla azalma (en düşük 30. dakikada) görüldü. Grup1 PL ve 1 Mg’nin kendi içlerinde, solunum sayısındaki azalma anlamlı iken (p< 0.01, p< 0.01), iki grup arasında önemli fark yoktu (Şekil 2).

Grup 1 PL’de dispne hissinde 15. dakikadan baş- layıp 60. dakikada maksimuma ulaşan ve 180.

dakikaya dek değişme göstermeden süren düzel- me (p< 0.01), grup 1 Mg’de 30. dakikada başla- yıp, 60. dakikada maksimuma ulaşıyor (p<

0.01), 120. dakikadan sonra önemsiz bir azalma gösteriyordu. Dispne hissi açısından, grup 1 PL ve 1 Mg karşılaştırıldığında, Mg uygulanan grupta daha fazla düzelme görüldü (p< 0.01) (Şekil 3). PEFR değerleri, her iki grupta da, 60. dakikada maksimuma ulaşıyordu. Grup 1 PL ve 1 Mg, PEFR’de düzelme açısından önemli fark göster- miyorlardı (p> 0.05) (Şekil 4).

Grup 2 PL ve 2 Mg’de de sistolik arter basıncın- da 30. dakikada önemli düşüş olmuş (p< 0.04, p< 0.04) ancak bu iki grup arasındaki fark önem- li bulunmamıştır (p> 0.05) (Şekil 1).

Grup 2 PL ve 2 Mg’de 60. dakikada izlenen solunum sayısı azalması önemli iken (p< 0.01, p< 0.01), iki grup arasındaki fark önemsizdir (Şekil 2).

Tablo 1. Astmalıların alt gruplara göre bazal özellikleri (toplam= 81).

Orta derece astma (PEFR ≥ %40) (n= 50) Ağır astma (PEFR < %40) (n= 31) SALB + PL SALB + Mg SALB + KS + PL SALB + KS + Mg

(n= 27) (n= 23) (n= 14) (n= 17)

Erkek %33 (9/27) %30 (7/23) %36 (5/14) %24 (4/17)

Kadın %67 (18/27) %70 (16/23) %64 (9/14) %76 (13/17)

Yaş (yıl) 34.7 ± 16.7 37.3 ± 10.3 39.4 ± 14.4 32.6 ± 12.1

Entübasyon öyküsü %0 (0/27) %4 (1/23) %7 (1/14) %12 (2/17)

Son 2 haftada ÜSYİ öyküsü %44 (12/27) %48 (11/23) %43 (6/14) %35 (6/17) Sigara içimi

(geçmişteki veya şimdiki) %33 (9/27) %30 (7/23) %29 (4/14) %29 (5/17) İnhale steroid kullanımı

(son 24 saat) %37 (10/27) %35 (8/23) %29 (4/14) %24 (4/17)

Oral steroid kullanımı

(son 24 saat) %22 (6/27) %17 (4/23) %14 (2/14) %12 (2/17)

Teofilin kullanımı

(son 24 saat) %48 (13/27) %52 (12/23) %36 (5/14) %41 (7/17)

Son 1 yılda

acil servise başvuru 2.4 ± 0.9 2.8 ± 0.7 2.1 ± 1.4 3.2 ± 1.8

Son 1 yılda hastaneye yatış 0.5 ± 1.3 0.22 ± 0.6 0.12 ± 0.32 0.82 ± 0.40

Atak süresi (saat) 32.0 ± 14.2 36.4 ± 16.3 31.2 ± 18.9 38.0 ± 24.2

KS: IV kortikosteroid, SALB: Nebulize salbutamol, Mg: Magnezyum, PL: Plasebo, ÜSYİ: Üst solunum yolu infeksiyonu.

(5)

125 120 115 110 105 100 95

0 15 30 60 120 180

Zaman (dak)

1 PL 1 Mg 2 PL 2 Mg

Sistolik kan basıncı

Şekil 1. Gruplarda sistolik kan basıncının zamana göre değişimi.

25 20 15 10 5 0

0 15 30 60 120 180

Zaman (dak)

1 PL 1 Mg 2 PL

Solunum sayısı 2 Mg

Şekil 2. Gruplarda solunum sayısının zamana göre değişimi.

8 6 4 2 0

0 15 30 60 120 180

Zaman (dak)

1 PL 1 Mg 2 PL 2 Mg

Dispne hissi

Şekil 3. Gruplarda dispne hissinin zamana göre değişimi.

70 60 50 40 30 20 10 0

1 PL 1 Mg 2 PL

PEFR (%) 2 Mg

Şekil 4. Gruplarda PEFR değerinin zamana göre değişimi.

0 15 30 60 120 180

Zaman (dak)

(6)

Ağır AS’lı grup 2 PL ve 2 Mg’de ise, dispne hissinde, 30. dakikadan itibaren istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme izlendi (p< 0.05). Dispne açı- sından, grup 2 Mg’de 2 PL’ye göre iyileşme daha fazlaydı (p< 0.05) (Şekil 3). PEFR, her iki grupta da 30. dakikada maksimuma erişip 30, 60 ve 120. dakikalarda bazala göre önemli fark göste- riyordu (p< 0.05). Grup 2 PL ve 2 Mg, PEFR açı- sından karşılaştırıldığında, Mg verilen gruptaki iyileşme daha fazla idi (p< 0.05) (Şekil 4).

Grup 1 PL ve 1 Mg’de PaO₂’de tedavi öncesi- sonrası değişimleri önemliydi (p< 0.05). Ancak, iki gruptaki iyileşme oranları karşılaştırıldığında, fark önemsizdi. Tedavi öncesi-sonrası arasında, grup 2 PL ve 2 Mg’de PaO₂değişimleri ve arala- rındaki fark ile tüm gruplarda PaCO₂ve pH deği- şimleri ve aralarındaki fark önemsizdi (Tablo 2).

Tüm gruplarda, tedaviyle vital kapasitede önemli değişiklik izlenmezken, FEV₁’deki artış- lar anlamlıydı (p< 0.05). Ancak, grup 1 PL ile 1 Mg ve grup 2 PL ile 2 Mg karşılaştırıldığında, FEV₁değişimi açısından önemli fark saptanma- dı (Tablo 3).

Başvuru, Mg/PL tedavisi öncesi ve sonrası iyon değerleri, Na, K ve CL için normal sınırlarda bu- lunmuş, gruplar arası önemli farklar saptanma-

mıştır. Ancak, tüm gruplarda, başvuruda ve Mg/PL tedavisi öncesi serum Mg düzeyleri düşük ya da normalin alt sınırında bulunmuştur. Mg verilen grup 1 Mg ve 2 Mg’deki serum Mg artışları an- lamlıdır (p< 0.05). Serum Ca düzeyinde, grup 1 PL, 1 Mg ve 2 PL’de, Mg/PL tedavisi öncesi-sonra- sı arasında fark izlenmezken, grup 2 Mg’de önem- li bir düşme görülmüştür (p< 0.05) (Tablo 4).

Mg verilmesi, tüm AS’lılar ve orta dereceli AS’lı- larda, hastaneye yatış oranında önemli bir azalma sağlamazken, ağır AS’lılarda yatışları önem- li oranda azaltmıştır (p< 0.05) (Tablo 5). Hasta- nede yatış süresi açısından, ağır veya orta derecede AS gruplarının Mg ve PL alt grupları arasın- da önemli fark izlenmedi [ağır AS-Mg: 7.8 ± 2.3 (5-11), PL: 9.2 ± 3.4 (5-13) gün; orta derecede AS-Mg: 5.7 ± 2.1 (3-8), PL: 6.1 ± 1.9 (4-9) gün].

Mg verilen gruplarda, Mg’nin yan etkileri açısın- dan, tedaviyi kesmeyi gerektirecek bir yan etki saptanmamıştır. En sık parestezi (%12), “flushing”

(sıcak basması) (%42), hipotansiyon (%5) ve baş dönmesi (%7) gelişmiştir. Grup 1 Mg’de %40, grup 2 Mg’de %44 oranında görülen “flushing” 30.

dakikadan sonra giderek azalmıştır. Mg uygulan- mayan PL gruplarında “flushing” izlenmezken, parestezi (%9), hipotansiyon (%3) ve baş dönmesi (%11) benzer oranlarda görülmemiştir (p> 0.05).

Tablo 3. Plasebo/magnezyum tedavisi ile solunum fonksiyon testlerinde görülen değişimler (ort ± SD).

Tedavi öncesi Tedavi sonrası

FEV₁ VC FEV₁ VC

Grup 1 PL 40.35 ± 4.07 60.87 ± 5.02 57.15 ± 3.67 65.6 ± 4.71

Grup 1 Mg 44.89 ± 4.22 68.08 ± 4.87 56.80 ± 4.01 70.48 ± 5.23

Grup 2 PL 30.21 ± 4.00 57.28 ± 4.64 52.66 ± 4.03 61.12 ± 4.50

Grup 2 Mg 34.76 ± 3.85 58.92 ± 5.00 62.34 ± 3.94 66.90 ± 4.88

Tablo 2. Plasebo/magnezyum tedavisi ile PaO₂, PaCO₂ve pH değişimleri (ort ± SD).

Tedavi öncesi Tedavi sonrası

PaO₂ PaCO₂ pH PaO₂ PaCO₂ pH

Grup 1 PL 72.77 ± 0.11 35.49 ± 0.08 7.41 ± 0.04 81.38 ± 0.10 38.47 ± 0.04 7.39 ± 0.05 Grup 1 Mg 66.18 ± 0.09 33.17 ± 0.06 7.44 ± 0.02 73.10 ± 0.11 32.86 ± 0.04 7.44 ± 0.03 Grup 2 PL 64.58 ± 0.14 35.48 ± 0.08 7.41 ± 0.02 70.34 ± 0.09 36.79 ± 0.07 7.40 ± 0.06 Grup 2 Mg 62.74 ± 0.12 38.01 ± 0.05 7.39 ± 0.03 68.14 ± 0.07 36.22 ± 0.05 7.40 ± 0.07

(7)

TARTIŞMA

Çalışmamız, standart AS tedavisine eklenen IV Mg’nin, orta derecedeki AS’lılarda ek yararı olma- dığını, ancak ağır AS’lılarda dispne hissi ile PEFR açısından önemli düzelme sağladığı ve hastaneye yatış oranını azalttığını ortaya koymuştur.

Hipomagnezik hastalarda IV Mg verilmesi ile solunum kas gücünü belirleyen tüm parametreler- de iyileşme görülmektedir (22). Ek olarak, Mg uygulaması ile AS atağındaki 12 hastadan 10’unda yakınmaların tamamen kaybolduğu ve ciddi AS atağındakilerde 5 dakika içinde dispne- nin azaldığı gösterilmiştir (23,24). Çalışmamızda dispne hissinde, tedavi ile tüm gruplarda azalma olduğu görüldü. İlave Mg uygulanan gruplar ile yalnızca salbutamol uygulanan gruplar (plasebo grupları) karşılaştırıldığında, hem orta dereceli olguların, hem de ciddi olguların Mg verilenlerin- de istatistiksel olarak daha anlamlı bir düzelme saptandı. Mg alan gruplarda dispne hissindeki düzelme, Mg’nin bronkodilatatör ve sedatif etki- sine bağlanabilir (14,24,25).

Sistemik uygulanan beta-2 agonistlerin sistolik kan basıncını arttırıcı, diastolik kan basıncını ise azaltıcı etkisi vardır. Subkutan terbutalin ve IV Mg uygulayarak yapılan bir çalışmada, Mg’nin artan sistolik basıncı düşürdüğü, düşen diastolik basıncı daha da düşürdüğü saptanmıştır (18).

Ancak, benzer başka çalışmalarda Mg verilme- siyle kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır (5,26,27). Çalış- mamızda, hem orta dereceli hem de ağır AS’lı grupta sistolik basınçta önemli düşüş olmuş, ancak Mg uygulanan gruplarda ilave önemli bir dü- şüş saptanmamıştır. Beta-2 agonisti sistemik yolla uygulamadığımız için, bu ilacın sistolik ba- sıncı arttırıcı etkisini görmeden, doğrudan Mg’nin damar düz kas hücrelerini gevşeterek vazodilatasyon oluşturması sonucunda, sistolik basıncı düşürücü etkisini görmüş olabiliriz (18).

Ayrıca, atağın tedavisi ile hastanın stres duru- mundan kurtulması da, sistolik basıncın düşme- sinde etkili olmuş olabilir (1,3).

Tablo 4. Plasebo/magnezyum tedavisiyle serum iyonlarında değişimler (ort ± SD).

Serum iyonları Grup 1 PL Grup 1 Mg Grup 2 PL Grup 2 Mg

Tedavi öncesi

Na 141.64 ± 3.30 141.92 ± 2.24 142.36 ± 3.88 144.22 ± 4.04

K 4.42 ± 0.50 4.40 ± 0.20 4.64 ± 0.33 4.68 ± 0.34

Ca 8.89 ± 0.09 8.94 ± 0.04 8.90 ± 0.07 9.18 ± 0.05

Cl 102.80 ± 3.98 101.40 ± 3.21 103.50 ± 3.01 100.20 ± 2.92

Mg 1.62 ± 0.03 1.69 ± 0.02 1.40 ± 0.04 1.49 ± 0.07

Tedavi sonrası

Na 140.28 ± 2.97 145.06 ± 2.04 143.10 ± 5.20 144.14 ± 4.02

K 3.99 ± 0.10 4.51 ± 0.38 4.72 ± 0.42 4.97 ± 0.41

Ca 8.86 ± 0.07 8.98 ± 0.09 9.21 ± 0.06 7.69 ± 0.07

Cl 102.90 ± 4.08 104.40 ± 3.92 103.20 ± 3.84 104.00 ± 4.04

Mg 1.64 ± 0.02 2.32 ± 0.04 1.74 ± 0.03 2.09 ± 0.03

Normal değerler: Na: 138-148 mEq/L, K: 3.80-5.20 mEq/L, Ca: 8.8-10.2 mg/dL, Cl: 98-106 mEq/L, Mg: 1.70- 2.70 mg/dL.

Tablo 5. Hastaneye yatış oranları.

Magnezyum Plasebo p değeri (χ²testi)

Orta derecede astma %17.4 (4/23) %29.6 (8/27) > 0.005

Ağır astma %35.3 (6/17) %64.3 (9/14) < 0.005

Tüm hastalar %25.0 (10/40) %14.5 (17/41) > 0.005

(8)

Mg verilmesinin, solunum sayısında, PL grupla- rına göre daha fazla azalma sağlamadığını izledik. Bunda, solunum sayısını çok faktörün (psi- kojenik, refleks vb.) değişken şekilde etkileme- sinin rol oynadığını düşünüyoruz (18,20).

Çalışmamızda PEFR değerlerinde tüm gruplarda iyileşme görülmüş ancak orta dereceli AS’lılarda Mg’nin ilave kayda değer bir katkısı saptanmaz- ken, ağır AS’lılarda maksimum olumlu etkinin görüldüğü 30. dakikadan itibaren 60-120. dakika da dahil olmak üzere, Mg ile yapılan tedavinin daha etkili olduğu görülmüştür. Ağır AS’lıla- ra 0-30-60-120-180. dakikalarda inhale beta-2 agonist ve tek doz 2 g IV Mg uygulanarak yapı- lan bir çalışmada, Mg’nin etkisi 90. dakikada gö- rülmüş ve etkisinin, çalışmanın sonlandığı 210.

dakikaya kadar sürdüğü saptanmıştır. Mg’nin etkisi daha geç başlamış ve daha uzun sürmüştür (5). Bu sonuç, Mg’nin dozu, beta-2 agonist tedavisine belli aralıklarla devam edilmesi ve çalış- madaki takibin daha uzun oluşunun kombine et- kisinden kaynaklanabilir. Çalışmamızda litera- türde olduğu gibi, Mg’nin ağır AS’lı hastalarda daha etkili olduğunu saptadık (5,23,24,26). Bu kesin olarak bilinmemekle beraber, ağır AS’lıla- rın beta-2 agonist tedaviye daha dirençli olmala- rı ve Mg’nin beta-2 agonist etkisini potansiyalize etmesi ile açıklanabilir. Orta dereceli AS’lılarda ise, Mg’nin etkisi beta-2 agonistlere gösterilen yüksek yanıt ile maskelenmiş olabilir (5,10,14).

Sadece ağır AS’lıların Mg alanlarında, PEFR’de PL alanlara göre daha fazla artış izlerken, diğer solunum fonksiyon testlerinde gruplar arasında (1 PL- 1 Mg, 2 PL-2 Mg) Mg’ye bağlı olabilecek önemli bir farklılık izlemedik. Tedaviyle 30-60-120. dakikada istatistiksel olarak PEFR artışı ile manifest, anlamlı bronkodilatasyon izlememize karşın, PEFR’de 180. dakikada hafif bir düşüş izlenmek- teydi. Bu Mg’nin etkisinin azalmasından kaynaklanabilir. Diğer solunum fonksiyon testleri 180.

dakikada değil de, Mg/PL tedavisinin 30-60-120.

dakikasında yapılsaydı, özellikle FEV₁’deki artış- larda, gruplar arası anlamlı farklılık saptanabilirdi.

Çalışmamızda orta dereceli AS’lılarda PaO₂’sinde tedavi ile belirgin bir düzelme olduğu gösteril- miş fakat Mg’nin, PaO₂ düzeyine ilave bir katkı sağladığı gösterilememiştir. Ağır AS’lı hastalar-

da ise, tedaviye genellikle oksijen inhalasyonu da ilave edilmesine rağmen, tedavi sonrası Pa- O₂’de önemli bir değişiklik izlenmemiştir. Bunun nedeni, Mg’nin vazodilatasyon yapması sonucunda, tedavi sonrası perfüzyonun, bronkodila- tasyona oranla daha fazla artışı ve buna bağlı olarak ventilasyon/perfüzyon dengesinin akut olarak, perfüzyon lehine bozulması olabileceği gibi, ağır AS’lıların kronik olma olasılığı daha yüksek olduğundan, kronik süreç içinde çeşitli nedenlere bağlı olabilecek parenkim değişiklik- leri ve ilişkili ventilasyon/perfüzyon bozukluğu da PaO₂’de önemli artış olmamasına katkıda bulunmuş olabilir (8,10,18,24).

Olgularımızın hepsinde serum Na, K, Cl düzey- leri normal sınırlarda bulundu. Bazı çalışmalar- da, beta-2 agonistlerin membrandaki Na-K- ATP’azı aktive ederek, K’nin hücre içine girmesi- ne neden olup, serum K düzeyini düşürdüğü gösterilmiş, beta-2 agonistlerin hipopotasemi yapıcı etkisini, Mg’nin potansiyalize ettiği sap- tanmıştır (18,22,28). Çalışmamızda böyle bir et- kiyi gözlemedik. Bunun nedeni, sistemik etki oluşturacak kadar yoğun beta-2 agonist tedavi uygulamayışımız olabilir.

Serum Mg düzeylerini, literatürle uyumlu olarak tüm gruplarda ortalamanın altında bulduk ve Mg uygulanan gruplarda 180. dakikanın sonunda serum Mg’de anlamlı bir artma saptadık. Ağır AS’lılarda, Mg tedavisi ile, Ca düzeyinde anlam- lı bir düşme izleyişimiz, Mg’nin beta-2 agonistlerin metabolik etkisini arttırabileceği ve ağır AS’ta Mg kullanımının daha fazla artmış olabile- ceği ile açıklanabilir. AS atağında, Mg düzeyinin düşük veya normalin alt sınırında bulunmasının nedeni, tam olarak bilinmemekle birlikte, dispne gibi hem fiziksel hem emosyonel stres durumla- rında magnezyum ihtiyacının artması ve genetik etkilere bağlı olarak Mg kullanımının farklı olma- sına bağlanmaktadır (29). Ek olarak, beslenme- de yüksek Mg’li gıda alınması, AS semptomları- nın iyileşmesi ile ilişkili bulunmuş, ancak hava yolu obstrüksiyonu ve hiperreaktivitesinin düzel- mesiyle ilişkili bulunmamıştır (30).

Mg verilen ağır AS’lılarda hastaneye yatış oran- larında önemli düşme izledik. Sadece ağır AS’lı- ların alındığı bir çalışmada, çalışmamızdaki ile

(9)

uyumlu sonuç alınırken, sadece orta dereceli AS’lıların alındığı diğer bir çalışmada, IV Mg ile hastane yatışlarında önemli azalma izlenmemiş- tir (8,31). Çalışmamızdaki gibi hem ağır, hem de orta dereceli AS’lıları içeren bir başka çalışmada ise, IV Mg, ağır AS’ta hastane yatışlarını önemli ölçüde azaltmış, ancak orta dereceli AS’lılardaki yatış oranında etkisiz olmuştur (5). Ağır AS’lılar- da, IV Mg verilmesi ile, hastane yatış oranındaki önemli düşmenin, yine ağır AS’lılarda Mg verilmesi ile ilişkili PEFR artışı ile paralel seyrettiğini düşünüyoruz.

Magnezyum uygulanması ile görülebilecek bulan- tı, kusma, “flushing” (sıcak basması), hipotansiyon, aritmi, arefleksi gibi yan etkilerden, yalnızca

“flushing” ve hipotansiyonu izledik (5,8,18,27).

Ancak, bu yakınmalar tedaviyi kesmeyi gerektir- medi. Serum hızı azaltılınca, bu yan etkiler giderek kayboldu. Literatürde, tedaviyi kesmeyi ge- rektiren iki, tedavi kesilmeden difenhidramin en- jeksiyonuyla düzelen bir ürtiker olgusu bildirilmiş- tir (5,32).

Çalışmamızın verilerine dayanarak, IV Mg’nin ciddi ataktaki AS’lılarda önemli oranda, dispne hissi ve PEFR değerlerini iyileştiren ve hastaneye yatışları azaltan, ekonomik ve güvenli bir ajan ol- duğu kanısına varılmıştır.

KAYNAKLAR

1. Corbridge TC, Hall JB. The assessment and management of adults with status astmaticus. Am J Respir Crit Care Med 1995; 1: 1296-316.

2. Türktaş H. Astma Patogenezi. 1. Baskı. Ankara: Bozkır Matbaacılık 1996: 4-11.

3. Downey P, Cox R. Update on the management of status astmaticus. Pediatr 1996; 8: 226-33.

4. Ziment I. Alternative therapies for asthma. Curr Opin Pulm Med 1997; 3: 61-71.

5. Bloch H, Silverman R, Mancherje N, et al. Intravenous magnesium sulphate as an adjunct in the treatment of acute asthma. Chest 1995; 107: 1576-81.

6. Moss RB. Alternative pharmacotherapies for steroid- de- pendent asthma. Chest 1995; 107: 817-25.

7. Erkan F (ed). Toraks Derneği Bronş Astması Grubu. Bronş Astması Tanı ve Tedavi Rehberi: İstanbul 1996: 24-5.

8. Skobeloff EM, Spiyev WH, McNamara R, et al. Intraveno- us magnesium sulphate for the treatment of acute asth- ma in the emergency department. JAMA 1989; 262:

1210-3.

9. Keen JH. Intravenous magnesium sulphate for acute asthma. J Emerg Nurs 1995; 21: 44-6.

10. Bernstein WK, Khastgir T, Khastgir A, et al. Lack of effec- tiveness of magnesium in chronic stable asthma. Arch Intern Med 1995; 155: 271-6.

11. Harmancı E, Ekici M, Erginel S ve ark. Astımlı hastalar- da nebulize ve intravenöz magnezyum sülfatın bronş re- aktivitesi ve FEV₁üzerine etkileri. Nevşehir: Toraks Der- neği 1. Yıllık Kongresi Kitabı 1996: 75.

12. Tutluoğlu B, Baran G, Özden S ve ark. İntravenöz Mag- nezyum Sülfat Uygulanan Bronş Astımlılarda Postürün Akciğer Fonksiyonuna Etkisi. Toraks Derneği 1. Yıllık Kongresi Kitabı: Nevşehir 1996: 76.

13. Meral A, Çoker M, Tanaç R. Inhalation therapy with magnesium sulphate and salbutamol sulfate in bronchi- al asthma. Turk J Pediatr 1996; 38: 169-75.

14. Tiffany BR, Berk WA, Todd IK, White SR. Magnesium bo- lus or infusion fails to improve expiratory flow in acute asthma exacerbations. Chest 1993; 104: 331-4.

15. Cairns CB, Kraft M. Magnesium attenuates the neutrop- hil respiratory burst in adult asthmatic patients. Acad Emerg Med 1996; 3: 1093-7.

16. Skorodin MS, Tenholder MF, Yetter B, et al. Magnesium sulphate in exacerbations of chronic obstructive pulmo- nary disease. Arch Intern Med 1995; 155: 496-500.

17. Tattersfield AE, Barnes PJ. Beta-2 agonists and corticos- teroids: New developments and controversies. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 1637-41.

18. Skorodin MS, Freeback PC, Yetter B, et al. Magnesium sulphate potentiates several cardiovascular and metabo- lic actions of terbutaline. Chest 1994; 105: 701-5.

19. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Official statement of the American Thoracic So- ciety, adopted by the ATS Board of Directors, November 1986.

20. Mahler DA. Dyspnea. London: Futura Publishing 1990:

122.

21. Knudson RJ, Slatin RC, Lebowitz MD, et al. The maximal expirating flour-volume curve; normal standards, vari- ability and effects of age. Am Rev Respir Dis 1976; 113:

587-600.

22. Molloy DW, Dhingra S, Solven F, et al. Hypomagnesemia and respiratory muscle power. Am Rev Respir Dis 1984;

129: 497-8.

23. Noppen M, Vanmaele L, Impens N, Schandevyl W. Bronc- hodilating effect of intravenous magnesium sulphate in acute severe bronchial asthma. Chest 1990; 97: 373-6.

24. Okayama H, Aikawa T, Okayama M, et al. Bronchodila- ting effect of intravenous magnesium sulphate in bronc- hial asthma. JAMA 1987; 257: 1076-8.

25. Mangat HS, D’souza GA, Jacob MS. Nebulized magnesi- um sulphate versus nebulized salbutamol in acute

(10)

bronchial asthma: A clinical trial. Eur Respir J 1998; 12:

341-4.

26. Rolla G, Bucca C, Caria E, et al. Acute effect of intraveno- us magnesium sulphate on airway obstruction of asth- matic patients. Allergy 1987; 42: 186-8.

27. Ciarallo L, Sauer AH, Skannon MW. Intravenous magne- sium therapy for moderate to severe pediatric asthma:

Results of a randomized, placebo-controlled trial. J Pedi- atr 1996; 129: 809-14.

28. Gustafson T, Boman K, Rosenhall L, et al. Skeletal musc- le magnesium and potassium in asthmatics treated with oral beta-2 agonists. Eur Resp J 1996; 9: 237-40.

29. Seeling MS. Consequences of magnesium deficiency on the enhancement of stress reactions, preventive and the- rapeutic implications. J Am Coll Nutr 1994; 13: 429-46.

30. Hill J, Micklewright A, Lewis S, Britton J. Investigation of the effect of short-term change in dietary magnesium intake in asthma. Eur Respir J 1997; 10: 2225-9.

31. Green SM, Rothrock SG. Intravenous magnesium for acute asthma: Failure to decrease emergency treatment duration or need for hospitalization. Ann Emerg Med 1992; 21: 260-5.

32. Thorp JM, Katz VL, Campbell D, et al. Hypersensitivity to magnesium sulphate. Am Obstet Gynecol 1989; 161:

889-90.

Yazışma Adresi:

Dr. Müge AKPINAR

Mithatpaşa Caddesi No: 1006/8 35290, Güzelyalı, İZMİR