T. C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
İMMÜN TROMBOSİTOPENİK PURPURA NEDENİ İLE SPLENEKTOMİ YAPILAN HASTALARIN KLİNİK SEYİR
VE TEDAVİ YANITLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. Ahmet Gazi MUSTAN
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. İsmail Fikri BAŞLAMIŞLI
ADANA-2019
T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
İMMÜN TROMBOSİTOPENİK PURPURA NEDENİ İLE SPLENEKTOMİ YAPILAN HASTALARIN KLİNİK SEYİR
VE TEDAVİ YANITLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. Ahmet Gazi MUSTAN
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. İsmail Fikri BAŞLAMIŞLI
ADANA-2019
TEŞEKKÜR
Başöğretmenim Gazi Mustafa Kemal ATATÜRK’ten hayattaki ilköğretmenlerim sevgili anne ve babama,
Hayatımın her alanında desteklerini esirgemeyen değerli ağabeyim ve ablama, Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım; bizleri bilimsel olarak ve ahlaken yücelten, üzerimizde emeği olan saygıdeğer öğretim üyelerimiz ve uzmanlarımıza,
Eğitim sürecinde zorluklukları beraber göğüslediğim, varlıklarından güç ve moral bulduğum asistan arkadaşlarıma,
Yürekten teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım.
Dr. Ahmet Gazi MUSTAN ADANA - 2019
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ... i
İÇİNDEKİLER ... ii
TABLOLAR LİSTESİ ... iv
KISALTMALAR ... v
ÖZET ... vii
ABSTRACT ... viii
1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1
2. GENEL BİLGİLER ... 2
2.1. İmmün Trombositopenik Purpura ... 2
2.2. Epidemiyoloji ... 4
2.3. Patofizyoloji ... 4
2.4. Klinik... 6
2.5. Tanı ... 7
2.6. Terminoloji ... 9
2.6.1. İmmün Trombositopeni Tanımı ve Trombositopeni Eşik Değeri ... 9
2.6.2. Etiyolojik Değerlendirme ... 10
2.6.3. İmmün Trombositopeni Fazları ... 10
2.6.4. İmmün Trombositopeni Şiddeti ... 11
2.6.5. Tedaviye Cevabın Tanımlanması ... 11
2.7. Tedavi ... 12
2.7.1. Yeni Tanı Konmuş Hastada Birinci Basamak Tedavi ... 12
2.7.1.1. Kortikosteroid Tedavisi ... 13
2.7.1.2. İntravenöz İmmünglobulin Tedavisi ... 14
2.7.1.3. Anti-Rh(D) (Anti-D, Winrho, Rhogam, Rho[D] İmmun Globulin) ... 15
2.7.2. Erişkin Hastada İkinci Basamak Tedavi ... 16
2.7.2.1. Splenektomi ... 16
2.7.2.2. Rituksimab ... 18
2.7.2.3. Trombopoetin Reseptör Agonistleri ... 20
2.7.2.3.1. Romiplostim ... 20
2.7.2.3.2. Eltrombopag ... 21
2.7.3. Özel Durumlarda Tedavi ... 22
2.7.4. Refrakter İmmün Trombositopeni Tedavi Seçenekleri ... 23
2.8. Gebelikte İmmün Trombositopeni ... 24
2.8.1. Gebe İTP’de Tedavi Seçenekleri ... 25
2.8.2. İTP’li Gebede Doğum ... 26
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 27
4. BULGULAR ... 28
5. TARTIŞMA ... 35
6. SONUÇ ve ÖNERİLER ... 46
KAYNAKÇA ... 48
EKLER ... 57
ÖZGEÇMİŞ ... 58
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo no: Sayfa no:
Tablo 1. Trombositopeni nedenleri ... 3
Tablo 2. İmmün trombositopeni yapan durumlar ... 3
Tablo 3. İmmün trombositopenili hastalarda kanama riskini arttıran durumlar ... 7
Tablo 4. Refrakter İTP’de kullanılabilecek tedavi seçenekleri ... 23
Tablo 5. İmmün trombositopeni hastalarında kullanılabilecek diğer tedavi seçenekleri ... 24
Tablo 6. Gebelikte trombositopeni nedenleri ... 25
Tablo 7. Çalışmaya katılan hastaların cinsiyet dağılımı ... 28
Tablo 8. Hastaların yaş ve tanı yaşı değerleri ... 28
Tablo 9. Hastaların ilk başvuru anındaki kanama bulguları ... 28
Tablo 10. Splenektomi öncesi birinci basamakta kullanılan tedaviler ... 29
Tablo 11. Kısa dönem ve uzun dönem yanıtlılık durumları ... 30
Tablo 12. Splenektomi öncesi streoid harici immusupresif tedavi alan hastaların yanıt durumları ... 31
Tablo 13. Anti-CD20 monoklonal antikor kullanılan hastalarda yanıt durumları ... 31
Tablo 14. Siklosporin kullanımı ile yanıtlılık durumunun karşılaştırılması ... 32
Tablo 15. Splenektomi sonrası verilen tedaviler ... 33
KISALTMALAR
AFAS : Antifosfolipid antikor sendromu ALT : Alanin aminotransferaz
AML : Akut myeloid lösemi ANA : Antinükleer antikor
aPTT : Aktive parsiyel tromboplastin zamanı ASH : American Society Of Heamatology AST : Aspartat aminotransferaz
BUN : Kan üre azotu
CD : Cluster of diferentiation CMV : Citomegalovirüs
Cr : Kreatinin
EDTA : Etilendiamin tetra asetik asit GP : Glikoprotein
HBsAg : Hepatit B virüs yüzey antijeni HBV : Hepatit B Virüsü
HCV : Hepatit C Virüsü
HIV : İnsan bağışıklık yetmezlik virüsü HÜS : Hemolitik Üremik Sendrom Ig : İmmunglobulin
İKK : İntrakraniyal kanama IL : İnterlökin
IWG : Uluslararası Çalışma Grubu İV : İntravenöz
İVİG : İntravenöz İmmun Globulin İTP : İmmun Trombositopeni JCV : John Cunningham virus JAK : Janus aktive kinaz K : Potasyum
L : Litre
LDH : Laktat dehidrogenaz
MAP : Mitojen aktive protein kinaz MDS : Miyelodisplastik Sendrom MP : Metilpredizolon
Na : Sodyum
NSAİİ : Nonsteroidal anti-inflamatuar ilaç PaIg : Platelet ilişkili immünglobulin PO : Per oral
Sc : Subcutan
SLE : Sistemik Lupus Eritematozus TH : T helper hücre
TPO : Trombopoietin Treg : T düzenleyici hücre TSH : Tiroid stimülan hormon
TTP : Trombotik trombositopenik purpura
STAT : Signal transdüseri ve transkripsiyon aktivatörü VTE : Venöz tromboemboli
ÖZET
İmmün Trombositopenik Purpura Nedeni ile Splenektomi Yapılan Hastaların Klinik Seyir ve Tedavi Yanıtlarının Değerlendirilmesi
Amaç: İmmün trombositopenik purpura, izole trombositopeninin klinik pratikte en sık nedenlerindendir. Tanı, trombositopeni yapan diğer nedenlerin ekartasyonu ile konulur. Tedavide algoritmik uygulanan seçenekler mevcuttur. Birinci basamakta glukokortikoidler ve İVİG kullanılmakta olup ikinci basamakta kabul görmüş tedavi splenektomidir. Amacımız; merkezimizde takip edilen splenektomi uygulanmış immün trombositopenik purpura tanılı hastaların tedavi süreçlerinin ve splenektominin tedavideki etkinliğinin değerlendirilmesidir.
Gereç ve yöntem: Hastanemiz dahiliye hematoloji kliniğine 2000-2018 yılları arasında başvuran immün trombositopenik purpura tanısı almış ve splenektomi yapılmış 40 hasta çalışmaya alınmıştır. Veriler; hasta dosyası takip notları, hastane sistem kayıtları üzerinden retrospektif olarak taranmıştır. Hastaların yaş, tanı yaşı, cinsiyet, başvuru anındaki hemogram değerleri, kanama bulguları, hepatit paneli, splenektomiye kadar geçen süre, splenektomi öncesi/sonrası alınan tedaviler ve yanıtlılık durumları değerlendirilmiştir. Alınan tedaviler ile yanıt durumları arasındaki ilişki incelenmiştir.
Bulgular: Çalışmaya 13 erkek (% 32,5), 27 kadın (% 67,5) olmak üzere toplam 40 hasta alınmıştır. Çalışmaya katılan hastaların ortalama yaşı 43,75±15,02 ve ortalama tanı yaşı 34,60±16,18’dir. İki hastada HBsAg pozitif tespit edilmiştir. Birinci basamakta splenektomi öncesi 39 hasta (% 97,5) glukokortikoid, 18 hasta (% 45) İVİG almıştır.
Hastalara tanıdan itibaren ortalama 1120 gün sonra splenektomi yapılmıştır. On hasta splenektomi öncesi ek immün süpresif tedavi almıştır. Altıncı ayda 35 (% 87,5) uzun dönemde ise (2-5 yıl) verilerine ulaşılabilen 24 (% 60) hastanın tam yanıtlı olduğu belirlenmiştir.
Sonuç: İmmün trombositopenik purpura hastalarında splenektomi, birinci basamakta yanıt alınamayan hastalarda uzun dönem yanıtlılık açısından etkin bir tedavi yöntemidir.
Anahtar sözcükler: İmmün trombositopenik purpura, splenektomi
ABSTRACT
Evaluation of Clinical Course and Treatment Responses of Patients Who Underwent Splenectomy for Immune Thrombocytopenic Purpura
Aim: Immune thrombocytopenic purpura (ITP) is one of the most common causes of isolated thrombocytopenia in clinical practice. Diagnosis is made by the exclusion of other causes of thrombocytopenia. Algorithmic options are available for treatment.
Glucocorticoids and intravenosus immunoglobulin (IVIG) are used in first-line treatment and splenectomy is accepted as the main second-line treatment. Our study;
aims to evaluate clinical courses, treatment responses and efficacy of splenectomy of patients who underwent splenectomy for immune trombocytopenia in our hospital.
Material and Methods: Forty patients who were admitted to the internal medicine hematology clinic of our hospital between the years 2000 and 2018 with diagnoses of immune thrombocytopenic purpura and underwent splenectomy were included in our study. Relevant data was collected from the patient file follow-up notes and screened over the hospital system records retrospectively. Age, age of diagnosis, gender, hemogram values at the time of admission, bleeding symptoms, hepatitis panel, duration until splenectomy, treatments received before/after splenectomy and responsiveness of patients were evaluated. The relationship between the treatments and response status was analysed.
Results: Thirteen male (% 32,5) and twenty-seven female (% 67,5) patients were included in the study. The mean age of the patients was 43,75 ± 15,02 and the mean age at diagnosis was 34,60 ± 16,18. HBsAg was detected positive in two patients.
Thirty-nine (% 97,5) patients received glucocorticoids; eighteen (% 45) patients received IVIG for first-line treatment. Splenectomy was performed on the patients an average of 1120 days after the diagnosis. Ten patients received additional immunosuppressive therapy prior to splenectomy. At sixth mount 35 (% 87,5) patients were found to be complete responsiveness. For long term courses (2-5 years), 28 patients’s data were available to be reached. Twentyfour patients were found to be complete responsiveness.
Conclusion: Splenectomy in patients with immune thrombocytopenic purpura is an effective treatment modality for long-term responsiveness in patients who do not respond in first-line treatment.
Keywords: Immune thrombocytopenic purpura, splenectomy
1. GİRİŞ VE AMAÇ
İmmun trombositopenik purpura (İTP); antikor aracılı trombosit yıkımı ile giden ve genellikle kemik iliğinde megakaryosit artışının eşlik ettiği edinilmiş bir hastalıktır.
İTP, çocukluk çağında sıklıkla geçirilmiş bir infeksiyon veya aşılama sonrası akut olarak ortaya çıkan ve kendini sınırlayan bir tablo olarak izlenir. Erişkinlerde ise sıklıkla sinsi başlangıç gösterir ve kronik seyrili bir hastalık olarak seyreder. İTP, erişkinlerde asemptomatik trombositopeninin en sık nedenlerinden biridir. İTP tanısı için spesifik bir laboratuvar testi yoktur. Tanı, trombositopeni yapan diğer nedenlerin dışlanması ile konulmaktadır. Tedavide çeşitli seçenekler mevcuttur. Tedaviler algoritmik olarak uygulanır. Birinci basamak tedavide glukokortikoidler, intravenöz immunglobulin (İVİG) ve anti-Rh (D) serumu uygulaması mevcuttur. İkinci basamakta kabul görmüş tedavi splenektomidir. Cerrahi yapılamayan hastalarda anti-CD20 monoklonal antikoru (rituximab) ve trombopoetin (TPO) reseptör agonsitleri kullanılabilmektedir. Refrakter İTP tedavisinde ise danazol, azatioprin, siklosporin, siklofosfamid, vinkristin, rituksimab ve TPO agonsitleri gibi ajanlar kullanılabilir.
Çalışmamızın amacı, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı tarafından izlenmekte olan İTP tanılı ve splenektomi tedavisi uygulanmış hastaların klinik seyir ve tedavi yanıtlılığı açısından retrospektif olarak değerlendirilmesidir. Ayrıca hastaların tanı anındaki demografik bilgilerinin, fizik muayene/kanama bulgularının, tedavi endikasyonlarının, uygulanan tedavilerin (birinci basamak, ikinci basamak ve alternatif tedaviler) değerlendirilerek literatürdeki diğer çalışmaların verileriyle karşılaştırılması ve bölgesel farklılıkların ortaya konulması amaçlanmıştır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. İmmün Trombositopenik Purpura
İTP, trombositlerin yüzey antijenlerine karşı oluşan otoantikorlar aracılığı ile retikülo-endotelyal sistemde yıkıldığı ve genellikle kemik iliğinde megakaryosit artışının izlendiği edinsel bir hastalıktır. İTP, klinik pratikte izole trombositopeninin en sık sebebidir.1 Trombosit yıkımı, çoğu hastada kemik iliğinde megakaryosit artışı ile telafi edilmeye çalışılır. Hastalık, çocukluk çağında genellikle geçirilmiş infeksiyon veya aşılama sonrası akut olarak ortaya çıkar. Yüksek oranda (~ % 90) kendiliğinden düzelir. Erişkinde tablo genellikle sinsi başlar ve kronik seyretme eğilimindedir.
Erişkinlerin yaklaşık % 25’i rastlantısal olarak yapılan kan sayımı sonucu ile tanı almaktadır.2 Tanı için spesifik bir test yoktur. Anamnez, fizik muayene, laboratuvar verileri ve periferik yayma incelemesi ile trombositopeniye sebep olabilen diğer nedenlerin dışlanması gerekmektedir. Trombositopeninin derecesine göre klinik tablo şekillenir. Spontan kanamalar genellikle platelet değeri <30x109/Litre (L) olduğunda ortaya çıkar. Peteşi, purpura, mukozal kanamalar, epistaksis genellikle ilk ortaya çıkan bulgulardır. Visseral hemoraji gibi hayatı tehdit eden kanamalar genellikle trombosit sayısı <10x109/L ve kanama için ek risk faktörü varlığında görülür. Ek hastalıklar, travma ve ilaç kullanımı gibi faktörler morbidite ve mortalite ile ilişkilidir.3
2009 yılında Uluslararası İTP Çalışma Grubu (IWG) İTP’de tanı ve tedavi sonuçlarının değerlendirilmesinde kullanılmak üzere yeni bir rapor yayınlamıştır.4 İTP uluslararası uzlaşı raporu 2011 yılında yayınlanmış ve sonrasında Amerikan Hematoloji Derneği’nin (ASH) İTP klavuzu güncellenmiştir.5 IWG değerlendirme raporuna göre trombositopeni için eşik değer 100x109/L olarak belirlenmiş; İTP kısaltmasının ‘immün trombositopeni’ terimi yerine kullanılması önerilmiştir.4
Trombositopeni altta yatan başka bir patoloji ile ilişkili ise (otoimmün hastalık, ilaç kullanımı, gebelik vs.) sekonder immün trombositopeni; ek patoloji gösterilemiyor ise primer immün trombositopeni olarak ifade edilir.3
Trombositopeni nedenleri Tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1. Trombositopeni nedenleri3 1) Yalancı
trombositopeni:
Kanda dev trombositlerin olması, EDTA’ya (Etilendiamin tetra asetik asit)
bağlı aglütinasyon, trombosit satellitizmi ve GPIIb-IIIa antagonistlerinin kullanılması.
2) Trombosit yapımının bozulması:
a. Konjenital nedenler: Amegakaryositik trombositopeni, MYH9-ile ilişkili trombositopeniler (May Hegglin anomalisi, Fechtner sendromu, Ebstein sendromu ve Sebastian sendromu), Bernard Soulier sendromu, ailevi akdeniz makrotrombosiopenisi, gri trombosit sendromu, TAR sendromu, Tip IIb von Willebrand hastalığı.
b. Edinsel nedenler: Kemik iliğini infiltre eden hastalıklar, miyelodisplastik sendrom (MDS), aplastik anemi, kemoterapi, radyoterapi, infeksiyon hastalıkları (HIV, parvovirüs, CMV, tüberküloz, bruselloz ve diğerleri), B12 vitamini ve folik asit eksiklikleri, paroksismal nokturnal hemoglobinüri.
3) Trombosit yıkımının artması
a. İmmün yıkıma bağlı trombositopeni:
i.Otoimmün trombositopeni: İmmün trombositopeni (İTP), sekonder (gebelik, infeksiyonlar, kollagen doku hastalıkları, lenfoproliferatif hastalıklar ile birlikte gelişen) immün trombositopeni.
ii.Allo-immün trombositopeni: Neonatal trombositopeni ve post- transfüzyon purpura
iii.İlaca bağlı trombositopeni b. İmmün olmayan trombosit yıkımı:
i.Trombotik mikroanjiopatiler: Trombotik trombositopenik purpura (TTP), hemolitik üremik sendrom (HÜS), gebelikle ilişkili trombotik mikroanjiopati
ii.Dev hemanjiomlarda trombosit yıkımı (Kasabach-Merritt fenomeni) iii.Tüketim koagülopatisi
iv.Yabancı yüzeylerin trombositleri parçalaması v. Hemofagositozis
4) Trombositlerin anormal dağılımı
a. Hipersplenizm b. Hipotermi c. Masif transfüzyon
Tablo 2’de immün trombositopeni yapan durumlar belirtilmiştir.
Tablo 2. İmmün trombositopeni yapan durumlar3 1) Primer immün trombositopeni
2) Sekonder trombositopeniler:
a. Otoimmün hastalıklar: Sistemik lupus eritematozus, antifosfolipid sendromu, otoimmün tiroidit, diğer
b. İnfeksiyonlar: Hepatit virüslerine bağlı akut ve kronik infeksiyonlar (HBV, HCV), HIV, Parvovirüs, CMV, Helicobacter pylori infeksiyonu, diğer sistemik infeksiyonlar (tüberküloz, bruselloz)
c. İlaçlar d. Aşılar e. Gebelik
f. İmmün yetersizlik sendromları g. Lenfoproliferatif hastalıklar h. Solid tümörler
i. Transfüzyon (post-transfüzyon purpura)
2.2. Epidemiyoloji
Yakın dönemde yapılan çalışmalarda insidansı erişkinlerde yılda yaklaşık yüzbinde 3,3 vaka; prevelansı ise yüzbinde 9,5 vaka olarak tepsit edilmiştir. Hastalık genç erişkin (16-65 yaş) popülasyonda kadın cinsiyette daha sık izlenmekte iken bu oran 65 yaş üstü popülasyonda hemen hemen benzer düzeydedir. Onsekiz yaş altı ve 65 yaş üstü grupta erkek cinsiyette daha sık izlendiğini bildiren çalışmalar da mevcuttur.6 Son dönemde yapılan çalışmalarda yaş ile hastalık sıklığında artış belirlenmiştir.7,8
2.3. Patofizyoloji
İTP’nin patofizyolojisini anlamaya yönelik yapılan çalışmalarda primer İTP’de trombositopeninin; antiplatelet antikorlardan, antikorların megakaryopoez üzerine olan olumsuz etkilerinden ve trombositlerin T hücre aracılı yıkımından kaynaklandığı gösterilmiştir. Her patolojik mekanizmanın her hastada farklı roller oynadığı, İTP’nin edinilmiş bir immün bozukluk olduğu daha iyi anlaşılmıştır.9-11
1951 tarihli Harrington-Hollingsworth deneyinde sağlıklı gönüllülere İTP’li hastalardan alınan plazma infüze edilmiş; bu durum alıcılarda ciddi trombositopeniye neden olmuştur. Araştırmacılar İTP’nin antiplatelet antikorlardan kaynaklanabileceğini düşünmüştür.12,13 Shulman ve arkadaşları İTP plazmasının trombositopenik etkisinin doza bağımlı olduğunu ve serum globulin fraksiyonu ile ilişkili olduğunu göstermiştir.14,15
1970’lerin başında kronik İTP hastalarından alınan trombositlerde trombosit ilişkili immünoglobulin G (PAIgG) seviyelerinin yüksek olduğu gösterilmiştir.16,17 Yıl 1982’de, ilk trombosit hedefi tanımlanmıştır. İTP’li hastaların otoantikorlarının glikoprotein (GP) IIb-IIIa kompleksinde yetersizlik olan (Glanzmann trombastenisi olan hastalar) trombositleri bağlayamadığı tespit edilmiştir.18 1980’lerin sonunda, spesifik analiz yöntemleri ile İTP’li hastalarda antiplatelet antikorların çoğunluğunun GP IIb- IIIa’ya (yaklaşık % 80) karşı geri kalanının GP Ib-IX-V, GP IV ve integrin a2β1 (GP Ia- IIa) gibi diğer trombosit glikoproteinlerine karşı olduğu gösterilmiştir.19,20 Çoğu antiplatelet otoantikorları IgG yapısında; diğerleri IgM ve IgA yapısındadır. Yüksek
düzeyde PAIgG seviyeleri, İTP olmayan hastalarda da tespit edilmiştir. Bu nedenle, PAIgG, İTP için spesifik bir laboratuvar testi olarak kullanılamamaktadır.21,22
Antikor kaplı trombositler doku makrofajlarına Fc-ɣ reseptörleri yoluyla bağlarlanırlar. Bu da öncelikle dalakta, daha az ölçüde karaciğer ve kemik iliğinde trombositlerin antikor aracılı yıkımına yol açar.14,23,24
PAIgG’nin erken çalışmalarında İTP’de tespit edilen otoantikorların poliklonal olduğu görülmüştür.25 Takip eden çalışmalarda bazı hastalarda klonal B hücre proliferasyonu olduğu gösterilmiştir.26,27
İTP’li hastalarda hücre aracılı immünitede de çeşitli bozukluklar tespit edilmiştir.
Antikor sunan hücrelerde, T hücre fonksiyonlarında, sitokin salınımında anormallik tespit edilmiştir. Anormal T hücre cevabı otoreaktif B hücre klonlarının oluşmasına ve otoantikor cevabına sebep olmaktadır. Ayrıca İTP’li hastalarda TH1 (T helper 1), T17 hücrelerinde aktivasyon izlenirken T regülatör (T reg) hücre fonksiyonlarında süpresyon tespit edilmiştir.28-30 Bu tablonun İTP’deki oto immün cevabın temeli olduğu düşünülmektedir. CD 8+ T hücrelerin hücre ilişkili immün cevap aracılığı ile trombosit ve megakaryosit yıkımda rol aldığı ve trombosit üretiminin azalmasında rol aldığı düşünülmektedir.30-32
Antiplatelet antikorlar klasik kompleman yolunu aktive edebilirler. İn vitro çalışmalarda platelet antikorları, C3 ve C4 plateletlere bağlanarak makrofaj aracılı fagositoza sebep olmakta ve membran atak kompleksi aktive olabilmektedir.33,34
İTP’li hastalarda yapılan çalışmalar; platelet ömürünün kısaldığını ve splenektomi sonrası normal yaşam sürelerine döndüğünü göstermiştir.35 Bazı araştırmacılar trombosit yıkımına ek olarak üretiminde de kusur olduğunu savunmuştur.36 Trombosit yüzey glikoproteinlerine karşı oluşan otoantikorların megakaryositlerin olgunlaşmasını engelleyerek trombosit üretiminin azalmasına neden olabileceği ileri sürülmüştür.37 GP Ib antikorlarının in vitro ortamda megakaryopoezi ve proplatelet oluşumunu inhibe edebilmesinden yola çıkılarak GP Ib-IX-V otoantikorlarının trombosit üretimini azaltabileceği ileri sürülmüştür.38
İTP’li yetişkinlerin önemli kısmi (~ % 80) primer İTP hastasıdır. Sekonder İTP’nin tedavisi ve patofizyolojisi genellikle altta yatan bozukluğa dayanır. Sekonder İTP ve ciddi kanama problemi olan bazı hastalarda tedavi başlanırken trombosit sayısını stabilize etmek için primer İTP benzeri tedavi gerekebilir.4
2.4. Klinik
İTP hastalarının çoğu asemptomatiktir. Semptomlar trombositopeninin neden olduğu kanama ilişkilidir. Kanama bulguları hastaların % 40-60’lık kesiminde görülebilir. Bu grup genellikle <30x109/L platelet değerlerine sahip ya da kanama için ek risk faktörleri olan hastalardır.
Kanama genellikle cilt altı yüzeyel ya da mukozal kanama şeklinde görülür.
Peteşiler; cilt seviyesinde izlenen kırmızı-mor renkli, basınca solmayan, ayrık milimetrik noktacıklar halindeki lezyonlardır. Lezyonlar yatalak, düşkün hastalarda genellikle sakral bölge ve basınca maruz kalan vücut alanlarında görülür. Mobil hastalarda ise daha çok ekstremite uçları ve bacakların alt kısmında görülür. Purpura ise peteşilerin birleşmesi ile oluşan daha büyük lezyondur. Purpura, palpabl değildir ve basmakla solmaz. Purpuradan daha geniş çaplı mor renkli cilt altı kanama alanları ise ekimoz olarak değerlendirilir.
Burun kanaması, sık izlenen ve genellikle basit müdahale ile durdurlabilen kanama tipidir. Oral mukozadaki kanamalar daha ciddidir. Derin trombositopeni, travma öyküsü (diş çekimi vs) olanlarda bukkal hemorajik büller izlenebilir.39
Şiddetli kanama, intrakraniyal kanama (İKK), aşikar gastrointestinal kanama ve hematüri sık izlenmez. İKK % 1,4 civarında iken İKK olmayan şiddetli kanama % 9,6
oranında görülebilmektedir.40 Şiddetli kanama; trombositopeninin derecesi (≤10-20×109/L), daha önce major kanama öyküsü ve kronik İTP gibi faktörlerle
ilişkilidir. İKK genellikle <10x109/L platelet değerlerinde travma, vasküler patoloji gibi sekonder faktörlerle ortaya çıkar. Altmış yaş üstünde hayatı tehdit eden kanama riski yüksektir.41,42 İTP’li hastalarda trombosit sayısı ve kanama riski arasındaki korelasyon zayıftır. İTP’de dolaşımdaki trombositler daha genç olup hemostaza katkısı daha fazladır.43
İTP genellikle iyi prognozludur. Mortalite riski normal popülasyona göre hafif artmıştır. Platelet sayısı <30x109/L olan ve iki yıldır herhangi bir tedaviye yanıt alınamayan hastalarda mortalite normal popülasyona göre 4 kat artmıştır.44
Tablo 3’te İTP hastalarında kanama riskini arttıran durumlar belirtilmiştir.
Tablo 3. İmmün trombositopenili hastalarda kanama riskini arttıran durumlar3 1) İleri yaş (>60-65)
2) Daha önce geçirilmiş kanama öyküsü
3) Gastrointestinal patolojiler: peptik ülser, inflamatuar barsak hastalığı vb.
4) İlaçlar: antikoagülan ilaçlar, antiagregan ilaçlar, NSAİİ grubu, kemoterapötikler,….
5) Hemostazı bozacak başka sorunların olması: Karaciğer sirozu, üremi, koagülasyon bozukluğu 6) Kontrolsüz hipertansiyon
7) Kafa travması ve diğer travmatik olaylar, cerrahi girişim, doğum 8) Yaşam biçimi, meslek koşulları
9) Gıdalar ve gıda ekleri: bitki çayları, tonik, tahin
2.5. Tanı
Erişkin İTP’de tanı sekonder trombositopeni yapan nedenlerin dışlanması ile konulmaktadır. Anamnez, fizik muayene, laboratuvar bulguları ve periferik yayma beraber değerlendirilir. Hastanın kanama dışında yakınmasının olması beklenilen bir durum değildir. Ateş, kilo kaybı, terleme, eklem ağrısı, oral aft, karın şişliği, peteşi- purpura-ekimoz dışında cilt döküntüleri, sarılık yakınmaları primer İTP ile uyumlu bulgular arasında yer almaz. Anamnezde immün trombositopeniye neden olabilecek yakın zamanlı geçirilmiş infeksiyonlar, tekrarlayan infeksiyon atakları, immün yetersizlik sendromu düşündüren bulgular, hepatit öyküsü, gebelik, oto-immün hastalıklar sorgulanmalıdır. Aile öyküsünde trombositopeni ve buna eşlik edecek anomaliler (kalıtsal trombositopeni yapabilecek hastalıklara ait bulgular: işitme sorunları, böbrek yetersizliği, iskelet anomalileri vb.) ayrıca irdelenmelidir.4,5,45-47 İTP’li hastanın fizik muayenesinde kanama bulguları peteşi, purpura, mukozal kanamalar, diş eti kanaması, epistaksis, hipermenore, melena, hematüri sorgulanmalıdır. Genellikle spontan kanamalar trombosit sayısının 30x109/L altında olduğu olgularda ortaya çıkar.
Trombosit sayısının 10x109/L altında olduğu olgularda hayatı tehdit eden kafa içi kanama veya gastrointestinal kanama riski belirgin artar.43 Hastanın yaşı, hemostazı bozacak ek hastalıklar (böbrek yetmezliği, kronik karaciğer vs.), kullanılan ilaçlar (antiagregan, antikoagülan vb. hemostazı bozan ilaçlar), travma veya cerrahi girişim gibi kanama riskini arttıracak durumlar irdelenmelidir. Palpabl organomegali varlığında mutlaka başka hastalıklar aranmalıdır.4,5,45-47
Laboratuvar tetkiklerinde tam kan sayımında izole trombositopeni görülür.
Meno-metroraji, gastrointestinal kronik kanama gibi durumlara sekonder demir
eksikliği anemisi gelişebilir. Evans Sendromu (immün trombositopeni ve immün hemolitik anemi beraber görülmesi tablosu) varlığını göstermesi açısından direkt antiglobulin (Coomb’s) testi ve retikülosit sayımı yapılmalıdır. Kan grubu tayini yapılmalıdır. Biyokimyasal incelemelerde karaciğer enzimleri alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), laktat dehidrogenaz (LDH), kreatinin, protein elektroforezi, serum immünoglobulin düzeyi, total/indirekt bilirubin düzeyi bakılmalı ve normal olduğu gösterilmelidir. Koagülasyon testleri (protrombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı, fibrinojen, D-Dimer) İTP’li hastalarda normal sınırlardadır. Bu hastalarda kanama zamanı trombosit sayısını doğru yansıtmaz ve kullanılması önerilmez. Periferik yayma değerlendirilmesi ile trombosit sayısının otomatik kan sayım cihazından çıkan sonuç ile uyumluluğu mutlaka kontrol edilmeli, yalancı trombositopeni dışlanmalıdır. Periferik yayma inclemesinde atipik hücreler, şistositler, döhle cisimciği, eritrosit ve lökositlerde displazi bulgusu olmamalıdır. Periferik yaymada dev trombositler izlenebilmektedir. Ülkemiz şartlarında mutlaka hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) serolojik olarak değerlendirilmelidir. İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile ilişkili trombositopeni ülkemizde de görülmektedir.
HIV açısından da hastalara tarama yapılmalıdır.47
Helicobacter pylori (H. pylori) ile İTP arasındaki ilişki konusunda çelişkili yayınlar mevcuttur. Japonya ve İtalya’dan yayınlanan çalışmalarda bazı İTP hastalarında H. Pylori eradikasyonu ile cevap alınabildiği bildirilmektedir ancak diğer ülkelerde yapılan çalışmalar bu bulguyu desteklememektedir. Trombosit sayısının
<30x109/L olduğu kronik İTP’li olgularda eradikasyonun etkisiz olduğu düşünülmektedir.48 Son kılavuzlarda H.pylori tespit edilen hastalarda eradikasyon tedavisinin ucuz ve basit olması nedeniyle uygulanmasında sakınca görülmemiştir.
H. Pylori tanısında üre-nefes testi veya dışkıda antijen bakılması önerilmektedir.
H.pylori taramasının daha ziyade hastalığın endemik görüldüğü bölgelerde yapılması öneriler arasında yer almaktadır.5,45
İTP tanısında kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılması da tartışmalıdır.
Erişkin hastalarda anamnez, fizik muayene, periferik kan incelemesi ve biyokimyasal incelemelerde bir anormallik saptanmadıysa kemik iliği incelemesine gerek yoktur.
Kemik iliği örneklemesinde, megakaryositlerin normal morfolojide ve artmış sayıda olması beklenir. Ancak azalmış megakaryosit sayısı İTP’yi dışlamamaktadır. Eritropoez
ve myelopoez normaldir.45 Tanı sırasında veya takipte primer İTP ile ilişkilendirilemeyen başka hematolojik hastalık düşündürecek bulguları olanlarda kemik iliği incelemesi yapılmalıdır. Altmış yaşın üstündeki hastalarda veya splenektomi yapılacak olan olgularda da kemik iliği incelemesi yapılabilir.5,45-47Ancak ASH 2011 kılavuzu, hastalar daha yaşlı ya da splenektomi düşünülse bile, klinik tipik olduğunda ilik örneklemesinin gereksiz olduğunu belirtmektedir.5
İTP hastalarının ilk değerlendirmesinde sistemik lupus eritematozus (SLE) ve antifosfolipid sendromu (AFAS) düşündüren bulgular varsa veya aktive parsiyel tromboplastin testi uzamışsa; antifosfolipid antikorları ve SLE açısından antinükleer antikor (ANA), anti çift sarmal deoksiribonükleikasit antikoru (anti-ds DNA), serum kompleman düzeyi testleri istenmelidir. Ayrıca trombosit glikoproteinlerine özgü anti- trombosit antikorları, antitiroid antikorları (anti-tiroid peroksidaz, anti-tiroglobulin) ve tiroid fonksiyon testleri (TSH, T3, T4), doğurganlık yaşındaki kadınlarda gebelik testi ve diğer akut veya ısrarcı infeksiyonlar (CMV, parvovirüs gibi) açısından laboratuvar değerlendirmesi yapılabilir. TPO seviyesi, retiküle trombosit, trombosit yaşam süresi analizleri ve anti-trombosit antikorları testlerine rutin bakılması önerilmez.5,45-47
2.6. Terminoloji
İTP hakkındaki bilgilerimizin artması; patofizyoloji ve tedaviye yönelik daha fazla veri elde edilmesi ile uluslararası çalışmalar düzenlenerek hastalıkla ilgili tanı, tedavi, takip açısından ortak bir dil kullanılması hedeflenmiştir. Bu amaçla Uluslararsı İTP Çalışma Grubu ve Amerikan Hematoloji Derneği gibi kurumlar güncel tanımlar sunmuş ve klavuzlarında güncellemeler yapmıştır.2,4,5
2.6.1. İmmün Trombositopeni Tanımı ve Trombositopeni Eşik Değeri
IWG 2009 yılı raporunda hastalık için (‘İTP’nin açılımı) ‘İdiopatik Trombositopenik Purpura’ tanımı yerine ‘İmmün Trombositopeni’ tanımını önermiştir.
Trombositopeniye sebep olan immün mekanizmalarının daha iyi anlaşılması ve hastaların büyük kısmında tanı esnasında purpura bulunmaması bu değişikliğe gerekçe gösterilmiştir.4
Trombositopeni eşik değer güncel çalışmada 100x109/L olarak kabul edilmiştir.
Neden olarak trombosit sayısı 100-150x109/L arasında olan erişkinlerde herhangi bir klinik bulgu beklenmemesi; bu seviyedeki trombosit değerlerinin sağlıklı populasyonda da insidental olarak tespit edilebileceği ve uzun dönem takiplerinde bu hastaların çoğunda normal seviyelere dönüş (>150x109/L) izlenmesi vurgulanmıştır. Bu eşik değer, gebeliğe bağlı trombositopeniyi dışlamak için de daha uygun bulunmuştur.4
2.6.2. Etiyolojik Değerlendirme
Etiyolojide rol oynayan faktörlere göre 3 grupta sınıflandırılmıştır.
a.Primer İTP: Primer İTP izole trombositopeni (<100x109/L) ile seyreden otoimmün bir hastalıktır. Primer İTP bir dışlama tanısıdır. Trombositopeni yapan diğer sebeplerin bulunmadığı gösterilmelidir. Klinik ve laboratuvar olarak primer İTP kesin tanısını koymak mümkün değildir.47
b.Sekonder İTP: Primer İTP dışındaki immün trombositopeniler bu gruptadır.
Sekonder İTP tablosu belirtilirken parantez içinde sekonder hastalığın belirtilmesi önerilmiştir. Örneğin; sekonder İTP (SLE ilişkili) vb.47
c.Alloimmün İTP: Fetal-neonatal alloimmün trombositopeni, posttransfüzyon purpura, heparine bağlı trombositopeni tabloları için kullanılır.47
2.6.3. İmmün Trombositopeni Fazları
Hastalığa ait fazlar tanıdan itibaren geçen süreye göre değerlendirilir.
a. Yeni tanı konmuş İTP: Tanıdan itibaren ilk 3 aylık dönemi kapsar.47
b. Persistent (ısrarcı) İTP: Tanıdan itibaren 3-12. aylarda olup spontan remisyona girmeyen veya tedavi kesildiğinde remisyonda kalamayan olguları kapsar.
Bu dönemde hala spontan remisyona girme ihtimali mevcuttur.47
c. Kronik İTP: Oniki ay veya daha fazla süren İTP olguları bu grupta tanımlanır.47
2.6.4. İmmün Trombositopeni Şiddeti
Basit purpurik lezyonlar dışında mukozal kanama, hemorajik büller, organ kanama bulguları nedeni ile ek tedavi ihtiyacı ya da acil tedavi ihtiyacı olan olgulara ağır İTP denilmesine karar verilmiştir. Bu durum genellikle 20x109/L seviyesinden düşük trombosit düzeylerinde görülmektedir.47
2.6.5. Tedaviye Cevabın Tanımlanması
Cevap için mutlaka klinik bulguların da düzelmesi gereklidir. Parsiyel veya minimal cevap kriterlere alınmamıştır.47
a. Tam cevap (CR-complete response): Trombosit sayısının >100x109/L olması ve kanama bulgusu olmaması durumudur.47
b. Cevap (R-response): Trombosit sayısı tedavi sonrası 30-100x109/L olan veya başlangıç trombosit sayısının en az 2 katına ulaşmış, kanama bulgusu olmayan olgular tedaviye yanıt veren olgu olarak kabul edilir.47
c. Cevapsız (NR-non response): Trombosit sayısı <30x109/L olan veya başlangıç trombosit sayısının 2 katına ulaşamamış ya da kanama bulgularının devam ettiği olgulardır.47
d. Kortikosteroid bağımlılığı: Trombosit sayısı >30x109/L olması veya kanamanın önlenebilmesi için devamlı veya aralıklı olarak en az 2 ay kortikosteroid kullanması gereken olgular için kullanılır. Bu durum diğer ilaçlar için de geçerli olabilir (azatioprine bağımlı vs). Bu olgular cevapsız kabul edilmelidir.47
e. Refrakter İTP: Bu tanımlama için iki gereklilik mevcuttur. Birincisi splenektomi uygulanmış olmalıdır. İkincisi splenektomi sonrası trombositopenik seyreden hastada kanama bulguları veya tedaviyi gerektirecek klinik koşullar olmalıdır.
Splenektomi yapılmamış olgularda refrakter İTP’den söz edilemez.47
f. Bir veya daha fazla ajana cevapsız İTP: Eğer splenektomi yapılmamış/yapılamamış bir İTP hastasında bir çok tedavi şekline (kortikosteroid, İVİG, immünsupresifler vb) yanıtsızlık söz konusu ise bir veya daha fazla ajana (hangileri olduğu belirtilerek) cevapsız yeni başlangıçlı/ ısrarcı/ kronik İTP olarak belirtilmelidir.47
2.7. Tedavi
İTP’li hastalarda tedavi; platelet değeri, kanama bulguları ve kanama riskini artıran faktörlerin varlığına göre belirlenir. Bazı hastalar tedavi gerekmeksizin spontan remisyona girebilir. Bazı hastalarda kanama olsun-olmasın şiddetli trombositopeni nedeniyle ilave tedavi gerekebilir. Tedavide ana hedef, trombosit değerini tamamen normale getirmekten ziyade majör kanamayı önleyebilecek güvenli trombosit sayısına ulaşmaktır.4,49 Dikkat edilmesi gereken unsurlardan biri de güvenli trombosit değerine ulaşırken oluşabilecek tedavi ilişkili toksisiteyi en aza indirmektir.
Erişkinde tedaviye başlamayı gerektirecek eşik trombosit değeri tartışmalıdır.
Trombosit sayısı >30x109/L olan ve herhangi bir kanama bulgusu olmayan, kanama için ek risk faktörü taşımayan hastalarda invaziv işlem planlanmıyor ise tedaviye gerek yoktur. Hasta izleme alınabilir.47 Trombosit sayısı <30x109/L olanlarda veya trombosit sayısı >30x109/L olup kanama bulgusu olan hastalarda tedaviye başlanmalıdır.
Trombosit değerinden bağımsız olarak kanama bulgusu olan her hasta tedavi edilmelidir.
Klinik olarak anlamlı kanama tanımı, ilaç dozunda artış ya da ek tedavi gerektiren majör kanamalar için kullanılmıştır. Hayatı tehdit eden intraserebral hemoraji, lokal hemostatik tedbirler ile durmayan ve sık tekrarlayan epistaksis, hormonal müdahale gerektiren şiddetli menoraji ya da bukkal hemorajik büller örnek gösterilebilir.5
İTP’de tedavi seçenekleri algoritmik olarak uygulanır. Bireysel değerlendirmeler ve klinik tablo gereğince tedaviler kombine ya da öncelik sırasından bağımsız verilebilir.
2.7.1. Yeni Tanı Konmuş Hastada Birinci Basamak Tedavi
Birinci basamak tedavide en sık kullanılan ajanlar; glukokortikoidler ve İVİG olup intravenöz anti-RhD, Rh pozitif kan grubu olan ve splenektomisi olmayan hastalarda etkili olabilir. Tedavi ihtiyacı olan hastalarda ciddi kanama bulgusu yok ise öncelik glukokortikoidlerden yanadır. Glukokortikoidler uygulanması kolay ve maliyet açısından ucuz ilaçlardır. Kısa dönem glukokortikoid kullanımı güvenli olup hastaların çoğu tarafından iyi tolere edilir.50
2.7.1.1. Kortikosteroid Tedavisi
İTP’de birinci basamakta, erişkin hastada ilk tercih edilen ilaçlardır. Prednizolon, deksametazon ve metilprednizolon tedavide kullanılan ajanlardır. Glukokortikoidler, hastaların yaklaşık üçte ikisinde trombosit sayısını yükseltir ve çoğu hastada bir ila iki hafta içinde yanıt alınır. Uzun dönem tam remisyon, hastaların yaklaşık % 20’sinde görülür. Glukokortikoidlerin otoantikor üreten lenfositlerde artmış apopitotik ölüme sebep oldukları ve trombosit fagositozundan sorumlu olan makrofaj aktivitesi üzerinde negatif etkiye sahip oldukları düşünülmektedir.51
Metilprednizolon (MP) 0,5-2 mg/kg (veya eşdeğer dozlarda prednizon) başlangıç dozunda önerilmektedir. Trombosit değeri 30-50×109/L’ye ulaşana dek tedaviye tedaviye devam edilmesi önerilir. Artmış ya da normale gelmiş trombosit sayısı genellikle tedavinin ilk iki haftası içinde görülmektedir. Tedavinin 3-4 hafta süresince verilmesi ve doz azaltılarak kesilmesi önreilir. Bu tedavinin kısa süreli yüksek doz steroid tedavisi veya İVİG’e kıyasla daha uzun süreli yanıt oluşturduğu bilinmektedir.
Kısa dönem kortikosteroid yanıtı hastalarda yaklaşık % 65-85 iken uzun dönem yanıt oranı ise % 10-30 civarındadır.52 Komplikasyonlardan kaçınmak amacıyla trombosit sayısı 100x109/L’yi bulur ise steroid dozu yarıya inilerek tedavi yarı dozda 3 haftaya tamamlanabilir.47
Bir diğer tedavi yaklaşımı yüksek doz kısa süreli kortikosteroid tedavisidir.
Yüksek doz MP (500 mg-1 g/gün, 1-3 gün), yüksek doz deksametazon (40 mg/gün ardışık 4 gün ayda bir kez; 40 mg/gün/4 gün 14-28 günde bir toplam 4 kez) kullanılmasıdır. Bu tedavi yaklaşık olarak iki ila dört haftada bir verilen günlük 40 mg/kg/gün prednizona tekabul etmektedir. Dört gün boyunca 40 mg deksametazon verilen İTP’li hastaların % 86’sında başlangıçta yanıt ve % 50’sinde altı haftada sürekli yanıt sağlanabilmektedir.53 Parenteral yüksek doz metilprednizolon tedavisinin yanıt oranı % 80 seviyesindedir. Yeni tanı İTP hastalarında 4 gün boyunca 40 mg/gün deksametazon tedavisi sonrası yanıt oranı ise % 50 düzeyindedir. ASH uzun dönem kortikosteroid kullanımını (örn, 21 günden sonra azaltılımış oral 1mg/kg prednizone) kısa döneme (örn, 4 günlük oral 40 mg deksametazon) tercih etmektedir. Bu tedavinin diğerlerine göre uzun süreli yanıt sağlamakta üstün olduğu görülmüştür.5
Yapılan bazı kontrolsüz çalışmalarda yüksek doz intravenöz metilprednizolon tedavisinin oral prednizona göre trombosit seviyesinde daha hızlı ve etkili bir yükselme sağladığı görülmüştür. Ayrıca kanama ya da acil cerrahi nedenli trombosit değerinin hızla yükseltilmesi gereken vakalarında oral yüksek doz metilprednizon tedavisisinin standart prednizolon tedavisine göre daha etkili olduğu gösterilmiştir.54-56
Kortikosteroid tedavisinde 4 hafta kullanıma rağmen yanıt alınamamış ise ilacın kesilmesi ve diğer tedavi seçeneklerine geçilmesi önerilir. İVİG ya da aralıklı glukokortikoid dozlarına ikinci basamak tedavi verilene kadar ihtiyaç duyulabilir.
Sürekli glukokortikoid kullanımından kaçınmak gerekir. Uzun süreli steroid kullanımında en önemli komplikasyonlar Cushing hastalığı, enfeksiyonlara yatkınlık, hipertansiyon, katarakt, kan şekeri regülasyonunda bozulma, psikoz, peptik yakınmalar ve osteopenidir. Bu durumlar hastalarda tolere edilemeyen bir tabloya yol açtığında İVİG ya da ikinci basamak tedavilere geçilebilir.47,50
2.7.1.2. İntravenöz İmmünglobulin Tedavisi
İVİG, birçok hastada trombosit sayısını hızlıca yükselterek hızlı yanıt oluşturmaktadır. İVİG, genellikle geçici ve trombosit sayısında hızlı artış gereken klinik durumlarda (örn., acil cerrahi girişim öncesi veya hayatı tehdit eden kanama bulgusu vs.); glukokortikoidleri tolere edemeyen ve ikinci basamak tedavi başlanması için beklenen hastalarda kullanışlıdır. İVİG, makrofaj Fc reseptör blokajı yaparak otoantikor kaplı trombositlerin yıkımına engel olur.50 İVİG’in, splenik makrofajlardaki inhibitör FcRƴRIIb ekspresyonunu arttırarak antikor kaplı trombositlerin yıkımını azalttığı gösterilmiştir.57 İVİG’in yaklaşık olarak hastaların % 80’inde trombosit sayısını 50×109/L’nin üzerine çıkarmada etkili olduğu tespit edilmiştir. Kortikosteroidlerle yakın yanıt oranları vardır ancak İVİG tedavisinde yanıt kısa sürelidir. Kullanım dozu 1 g/kg;
1-2 gündür. Total doz 2 g/kg’dır. 1g/kg bir gün genellikle yeterlidir. Alternatif 400 mg/kg/gün 5 gün boyunca verilebilir. Trombosit sayısı genellikle bir gün sonra artmaya başlar ve tedavi sonrası bir hafta içinde pik seviyeye ulaşması beklenir. Buna rağmen, yanıt genellikle geçici olup 3-4 haftadan uzun sürmez. İVİG tedavisi hayati tehdit eden kanama ile seyreden durumlarda, trombosit değerinde hızlı yükselme istenen hastalarda steriodlerle kombine edilerek lüzum halinde trombosit transfüzyonu ile beraber
verilebilir.58 İVİG tedavisinin tümü tamamlanmasa bile platelet seviyesi yeteri kadar yükselmiş ise İVİG tedavisi kesilebilir. Başlangıçta 1 g/kg dozdan tedavi alanlarda dördüncü gün yanıtının 0,5 kg/gün alanlara kıyasla daha iyi olduğu (% 67’ye karşın % 24) bazı çalışmalarda gösterilmiştir.56 Tedavinin dezavantajlarından biri pahalı olmaısıdır. Yan etki olarak baş ağrısı, ateş, titreme, halsizlik, bulantı, ishal, taşikardi, aritmi, böbrek yetersizliği, venöz tromboz ve aseptik menenjit gibi tablolara sebep olabilir. İVİG tedavisi tüm yan etki profiline rağmen çoğunlukla hastalar tarafından iyi tolere edilir. IgA içeren İVİG preparatları konjenital IgA eksikliği olanlarda anafilaktik reaksiyona neden olabilir. Bu olgulara IgA içermeyen İVİG verilmelidir.47
2.7.1.3. Anti-Rh(D) (Anti-D, Winrho, Rhogam, Rho[D] İmmun Globulin)
Anti-(Rh) D, eritrositlerin Rho (D) antijenine karşı antikorlarını içeren bir poliklonal gamaglobulindir. İTP tedavisi için intravenöz olarak uygulanır. Anti-D, Rh- pozitif eritrositleri bağlar ve dalakta yıkımlarına yol açar. Splenik Fc reseptörleri bloke olduğu için, dolaşımda daha fazla antikor kaplı trombositler hayatta kalır.59,60 Anti-D ayrıca Fcɣ reseptörü ekspresyonunu da modüle edebilir ve IL-6, IL-10 ve tümör nekroz faktörü-α dahil çeşitli sitokinlerin üretimini düzenleyebilir. Pozitif direkt antiglobulin testi, serumda haptoglobin düzeylerinde azalma ve genellikle kan transfüzyonu gerektirmeyen hafif ve geçici hemoliz, tüm Rh-pozitif hastalarda anti-(Rh) D infüzyonundan sonra ortaya çıkar. Ciddi hemolitik reaksiyonların 1115 hastada bir olduğu tahmin edilmektedir. Hemen hemen tüm olgularda, uygulamadan 4 saat sonra reaksiyon meydana gelir.61 Splenektomi uygulanan hastalarda veya Rh negatif hastalarda anti-(Rh) D tedavisi etkili değildir ve pozitif direkt antiglobulin testi olan hastalarda önerilmemektedir.5
Anti-D’nin 3 ila 5 dakika boyunca intravenöz infüzyon yoluyla 50 ila 100 mcg/kg tek doz olarak verilmesi önerilmektedir.59,62,63 Anti-Rh tedavisinin olumsuz etkileri hem γ-globulin infüzyonu ve otoimmün hemolitik anemide gözlemlenenlere benzer.
Semptomlar baş ağrısı, asteni, üşüme, ateş, karın ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve miyaljiyi içerir. Hastalar tip I (IgE aracılı) ve tip III (immün kompleks aracılı) hipersensitivite reaksiyonları ile karşılaşabilirler.59,60,62,64,65
Anti-D’nin Rh-pozitif, dalağı olan hastalarda 1 hafta içinde hastaların % 70’inden fazlasında trombosit sayısını
artırdığı bildirilmiş ve splenektomi ihtiyacını ortadan kaldırabileceği gösterilmiştir.65,66 Geleneksel tedavi ile anti-D’yi karşılaştıran randomize, kontrollü bir çalışmada spontan remisyon veya splenektomi ihtiyacında hiçbir farklılık gösterilememiştir.63 Anti-D, glukokortikoidler kontrendike olduğunda ASH İTP kılavuzlarında ilk sıra tedavi ajanı olarak listelenmiştir.5
2.7.2. Erişkin Hastada İkinci Basamak Tedavi
İTP’de kabul görmüş ikinci basamak tedavi splenektomidir.47 Glukokortikoid/İVİG tedavisinin ardından, dirençli trombositopenisi olan, klinik anlamlı kanaması olan ya da tekrarlayan trombositopeni tablosu izlenen hastalar için splenektomi uygun bir tedavidir.58 Glukokortikoid tedavisini yan etkiler nedeniyle tolere edemeyen; klinik olarak kritik kanama bulgusu olmayan hastalarda tedaviye bağlı yan etkileri nedeniyle düşük trombosit değerinde bile ikinci basamak tedavi tercih edilebilir.
Komorbid (hipertansiyon, renal yetmezlik vs.) hastalıklara bağlı yüksek kanama riski olan hastalarda ya da sportif aktivitede bulunan ve travma riski yüksek işlerde çalışan hastalarda ikinci basamak tedavi çok daha önem kazanmaktadır.50
Birinci basamak tedaviye yanıtsız hastalarda splenektomi için kontrendike durum var ise ya da hasta cerrahiyi kabul etmiyor ise TPO agonistleri ve rituximab tedavi alternatifleri arasında değerlendirilebilir. Rituximab tedavisi de uzun dönem remisyon sağlama potansiyeline sahiptir. Rituksimab ihtiyaç halinde mükerrer dozda uygulanabilir. TPO agonistleri tedavinin devamında güvenli trombosit değerinin sürdürülmesi için önemli bulunmaktadır.50
2.7.2.1. Splenektomi
Splenektominin, bir yüzyıl önce İTP’li hastalar için etkili bir tedavi olduğu gösterilmiştir.67 Glukokortikoid tedaviden sonra on yıllardır standart ikinci basamak tedavi olarak kullanılmıştır. Dalak, hem antiplatelet antikorların sentezi hem de antikor kaplı trombositlerin yok edilmesi için başlıca alandır. Splenektomi, antikor üretimini ve trombosit yıkımını azaltacak; trombosit üretiminden ziyade antikor aracılı trombosit yıkımının trombositopeninin ana nedeni olduğu hastalarda etkili olacaktır. TPO reseptör
agonistleri ve rituksimab gibi yeni tedavilerin ortaya çıkması nedeniyle splenektominin son İTP kohortlarında daha az tercih edildiği bildirilmesine rağmen splenektomi diğer tüm terapilere kıyasla İTP hastaları için hala en yüksek remisyon oranlarını sağlamaktadır.68 Kronik İTP’si olan hastaların yaklaşık % 85’i splenektomiye iyi yanıt verir ve hastaların % 60-66’sı 5 yıl sonra remisyonda kalmaya devam eder.68-70 Splenektomiden önceki hastalığın süresi prosedürün sonucunu etkilemez.71,72 Splenektomi hamilelik sırasında (tercihen ikinci trimesterde) yapılabilir ve anti Rh (D) tedavisi dışında yanıtı etkilemez. Ayrıca splenektominin maliyeti, rituximab ve TPO reseptör agonistleri gibi yeni tedavilerden daha düşüktür.70
Öte yandan, splenektomi invaziv bir işlem olup, bir organın kalıcı kaybına neden olur. Bakteriyel enfeksiyon, kanama ve tromboz riskini artırır. İTP spontan olarak regrese olabildiği için, splenektomi mümkünse tanıdan sonra en az 6-12 ay sonraya ertelenmelidir.5,45 Kronik üriner sistem enfeksiyonu, HIV, bilinen trombofili öyküsü, kombine immün yetmezliği olan hastalarda splenektomi önerilmemektedir.
İTP hastalarında splenektominin trombosit sayısını yükseltmede etkili olup olmayacağını tahmin edebilecek doğrulanmış klinik veya laboratuvar testleri mevcut değildir.
Son on yılda minimal invaziv laparoskopik splenektomi açık splenektomiye göre tercih edilmiştir. Modern laparoskopik yaklaşımlar şiddetli trombositopenili hastalarda bile mortalite oranlarını (< % 1) azaltır.73 Yaşlı hastalarda, şiddetli trombositopeni ve eşlik eden hastalıkların varlığı mortaliteyi arttırır.74,75 Postsplenektomi sepsisi, İTP’de tedaviye bağlı önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Sepsis riskini en aza indirmek için hastalar, polivalan pnömokok aşısı, haemophilus influenzae tip B aşısı ve quadrivalan meningokok polisakkarit aşısı ile splenektomiden en az 2 hafta önce immünize edilmelidir.76 Splenektomi sonrası ateş yüksekliği dikkatle değerlendirilmeli ve hasta geniş spektrumlu antibiyotiklerle tedavi edilmelidir.
Splenektomi, İTP hastalarında tromboz riskini artırır. Splenektomi yapılan 1762 İTP hastasının büyük bir kohortunda; splenektomize hastalarda abdominal venöz tromboemboli, derin ven trombozu, pulmoner emboli kümülatif vakaları non- splenektomili hastalara göre artmıştır. Postsplenektomi trombositozu, trombositlerin klirenside eksiklikler, diğer hücrelerin prokoagülan lipid fosfatidilserin eksprese etmesi ve mikro partikülleri temizlemede başarısızlık gibi birçok mekanizma tromboz riskine
katkıda bulunabilir. Bu olgularda antiembolik çoraplar ve antikoagülan profilaksi gibi perioperatif önlemler değerlendirilmelidir.77
Normal trombosit sayısına ulaşmak için gereken süre ve trombosit geri kazanımının büyüklüğü splenektominin uzun süreli etkinliğinin yararlı belirleyicileri olarak kabul edilir. Çoğu vakada trombosit sayısı 10 gün içinde yükselir.
Splenektomiden 3 gün sonra normal trombosit sayısına ulaşan hastalar genellikle uzun süreli yanıt verirler.78 Splenektomiye dirençli hastalarda splenektomi kanıtı göstermeyen bulgular mevcut ise (periferik yaymada eritrositlerde çukurlaşma ve Howell-Jolly cisimciklerinin olmaması vs.) aksesuar splenik dokunun varlığından şüphelenilmelidir.
Bu hastalar rezidüel veya aksesuar splenik dokuyu tanımlamak için hassas radyonüklid veya manyetik rezonans taramaları ile taranmalıdır.77
2.7.2.2. Rituksimab
B lenfositler İTP’nin patofizyolojisinde antikor üretimi, antijenlerin sunulması, T hücre ve dendritik hücrelerin fonksiyonlarının düzenlenmesi dahil birçok rol oynar. B hücreleri, kendilerini CD 20 yüzey reseptörleri aracılığı ile bağlayarak Fc aracılı lizise neden olan ve bu hücreleri periferik dolaşım, lenf nodları ve kemik iliğinde yıkıma uğratan kimerik bir monoklonal antikor olan rituksimab ile terapötik olarak hedeflenmiştir. Rituksimab, hastalarda genellikle 6 ila 12 ay süren etkiyle B hücre depresyonu sağlamaktadır.29,79-83
İTP’li hastalar için optimal doz rejimi ve tedavi süresi belirlenmemiştir. Klinik uygulamada rituksimab dozları 100 ila 375 mg/m2 aralığındadır. Çoğu çalışmada B hücreli lenfomayı tedavi etmek için kullanılan dozda (375 mg/m2) 4 hafta üst üste haftalık infüzyon kullanılmıştır. Düşük doz rituksimab ile yapılan çalışmalar (4 hafta boyunca haftalık 100 mg) standart doza benzer etkinlik göstermiştir.84 Rituksimab üzerine yayınlanmış çalışmalar rituksimab dozlaması ve cevap kriterleri açısından genellikle kontrol edilmemiştir ve heterojendir. İTP hastalarının yaklaşık % 40-60’ının rituksimab tedavisine 1 yıl boyunca yanıt verdikleri ve bunların % 20-25’inin uzun süreli bir yanıtı olduğunu (5 yıl) gösteren çalışmalar mevcuttur.81,85 Splenektomi, rituksimab tedavisine yanıt oranlarını etkilememektedir.82,86 Rituksimab tedavisinden 1
yıldan fazla süre sonra relaps olmuş hastalar yeniden tedavi aldıklarında başlangıçta yanıt veren hastaların % 75’inde benzer sonuçlar elde edilmiştir.87
Rituximab ile tedavi edilen İTP hastalarında farklı yanıt modelleri bildirilmiştir.
Her ne kadar hastaların çoğunluğu 4-6 hafta içinde cevap vermiş olsa da (erken yanıt verenler) bazı hastalarda (geç yanıt verenler) yanıt birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.
Rituximab’a yanıt veren İTP hastalarında trombosit sayısındaki artış trombosit ilişkili otoantikorların azalması ile ilişkilidir. Rituximab ayrıca T hücresi aktivasyonunu sağlayan otoreaktif B hücrelerinin sayısını azaltarak dolaylı olarak T hücrelerini de etkiler. İlginç olarak periferik B hücrelerinin tükenmesine rağmen rituximab tedavisine cevap vermeyen İTP hastalarının plazmasında platelet ile ilişkili otoantikorlar bulunmuştur.88 Rituximab tedavisine cevap vermeyen İTP hastalarının dalaklarını analiz eden bir çalışmada, rituksimab tedavisinden 6 ay sonra dahi antiplatelet antikor üreten uzun ömürlü plazma hücrelerinin olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte rituksimab almayan hastaların dalaklarında bu hücre sınıfı bulunamamıştır. Bu çalışmanın yazarları, rituksimab tarafından periferal B hücrelerinin tükenmesinin İTP hastalarının dalağındaki uzun ömürlü plazma hücrelerinin farklılaşmasına sebep olduğunu ve bunun da antiplatelet antikorların kalıcılığından sorumlu olabileceğini öne sürmüştür.77
Rituksimab ile tedavi edilen 306 İTP hastasının bir meta-analizinde yan etkiler 66 hastada (% 21,6) hafif/orta düzeyde ve 10 hastada (% 3,7) yaşamı tehdit edici olarak bildirilmiştir. Dokuz hasta (% 2,9) eksitus olmuştur.81 Bu ölümlerin bir kısmı rituksimab ilişkili olmayıp İTP ile ilişkili komplikasyonlara bağlı olsa da bu ölüm oranı beklenenden daha yüksek bulunmuştur. Rituksimab tedavisindeki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar şiddetli olabilir ve nadiren ölümcül olabilir. Metilprednizolon ile premedikasyon yapılarak bu reaksiyonlardan kaçınılması önerilmektedir.B hücrelerinin tükenmesi, antikor üretiminin azalması ve nötropeninin bir sonucu olarak enfeksiyon riski artabilir.85 Tedavi ayrıca latent virüsleri, özellikle de HBV’yi yeniden aktive edebilir. T ve B hücresi popülasyonları ve HBV’ye karşı antikor titrelerinin azalması HBV replikasyonunu uyarabilir ve nadiren ölümcül fulminan hepatitise neden olabilir.
Rituksimab tedavisinden önce tüm hastalar HBV için taranmalıdır.89 Diğer viral reaktivasyon sendromları daha az yaygındır; ilerleyici multifokal lökoensefalopati (polyomavirüs JC’nin reaktivasyonunun neden olduğu) oldukça nadirdir.
2.7.2.3. Trombopoetin Reseptör Agonistleri
TPO reseptörlerine bağlanarak trombosit üretimini indüklerler. Normal trombosit donörlerinde trombosit üretimini uyarmak için üretilmiş rekombinant TPO molekülünün kullanımı, endojen TPO’yu bağlayan otoantikorların uyarılması nedeniyle durdurulmuştur. TPO reseptörüne bağlanabilen ve aktivasyon yapan moleküller için çalışmalar yapılmış TPO reseptör agonistleri romiplostim ve eltrombopag klinik kullanıma girmiştir.90,91
TPO reseptör agonistlerinin kullanıldığı durumlar:
plenektomi ve/veya rituksimaba rağmen sürmekte olan persistan trombositopeni,
da enfeksiyon riski gibi nedenlerden dolayı),
birinci basamak tedaviye yanıt vermeyen hastalarda daha belirgin bir tedavi için bekleniyorsa TPO reseptör agonisti kullanılabilir.92,93
2.7.2.3.1. Romiplostim
Bu ilaç, bir immünoglobulin skafolduna kaynaşmış 14 amino asitlik TPO reseptör bağlayıcı peptidin dört kopyasını taşıyan; yüksek afinite ile TPO reseptörünün TPO bağlama bölgesine bağlanan bir peptit antikordur. TPO reseptörü agonisti; Janus tipi tirozin kinaz (JAK) signal transdüseri, transkripsiyon aktivatörünün (STAT) ve mitojenle aktive edilen protein (MAP) kinaz yollarının aktive edilmesiyle megakaryosit proliferasyonunu ve farklılaşmasını indükler.90 IgG1 ağır zincirine dimerik peptidin eklenmesi zincir molekülün yarı ömrünü uzatır.91 Romiplostim’in endojen TPO ile homolojisi yoktur. Bu nedenle TPO’ya karşı antikor gelişme riski çok düşüktür.
Haftalık 1 ila 3 mcg/kg dozunda romiplostimin subkütan enjeksiyonu, doz bağımlı etki ile 5. günden başlayarak trombosit sayısında artış sağlar ve 12-15. günlerde pik etki gösterir. 28 günde baz platelet seviyelerine yükselme sağlar.86,90,94 İTP tedavisi genellikle haftada 1 mcg/kg dozunda başlatılır ve daha sonra hasta hedef trombosit sayılarına ulaşana kadar (>50×109/L) maksimum 10 mcg/kg’a kadar artırılır. Acil
durumlarda yüksek başlangıç dozları kullanılabilir. Maksimum dozda 4 haftalık romiplostim tedavisinden sonra trombosit sayısı güvenli seviyelere çıkmazsa ilaç kesilmelidir. Hastalar periyodik olarak değerlendirilmeli ve ilaç dozu trombosit sayımlarına göre ayarlanmalıdır. Trombosit sayısı 400×109/L’yi aştığında romiplostim tedavisinin kesilmesi önerilmekle birlikte ilaç kesilmesi sonrası trombosit sayılarının son derece düşük seviyelere düşebileceği akılda tutulmalıdır. Romiplostim hepatik veya böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir ancak plasentadan geçebilir. Bu nedenle hamile hastalarda tavsiye edilmez. İki paralel plasebo kontrollü çalışma, splenektomize ve non-splenektomize edilmiş; 24 haftada tedavi edilen hastalarda romiplostim yanıt oranlarını incelemiştir.95 Splenektomize hastaların uzun süreli trombosit yanıtları ve genel yanıt oranları % 38 ve % 79; nonsplenektomize hastalarda ise % 61-% 88 düzeyinde olduğu gösterilmiştir. Uzun süreli (5 yıla kadar) romiplostim tedavisinin sonuçlarını değerlendiren daha yeni bir çalışma romiplostim verilen İTP hastalarının en az bir kez 50×109/L’den daha fazla trombosit sayısına ulaştığını göstermiştir.96
2.7.2.3.2. Eltrombopag
Bu ajan, TPO reseptörünün transmembran bölgesine bağlanan ve megakaryosit büyümesini ve farklılaşmasını tetikleyen küçük bir (442 Da) peptit olmayan moleküldür. Eltrombopag, TPO bağlanması ile rekabet etmez ve STAT proteinlerinin fosforilasyonunu indüklerken, AKT (protein kinaz B) yolunu etkilemez.97 Eltrombopag, trombosit aktivasyonu üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir.91 Sağlıklı gönüllülerde 10 gün boyunca verilen günlük dozların 8. günden başlayıp 16. günde zirveye çıkarak trombosit sayısını arttırdığı gösterilmiştir. 25 ila 75 mg’lık günlük dozlarda oral olarak kullanılır. Karaciğerde metabolize edilir ve ilacın uygulandığı hastaların yaklaşık
% 13’ünde karaciğer fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Karaciğer hastalığı olan hastalarda azaltılan başlangıç dozları önerilmektedir.91Eltrombopag splenektomize olanların % 80’inde ve splenektomize edilmemiş kronik İTP hastalarının % 88’inde trombosit sayılarını (50×109/L) artırmaktadır.98 Yakın dönem çalışmalar eltrombopag tedavisinin isteğe bağlı kullanılabileceğini ve tekrarlanan dozların etkili ve güvenli olacağını gösterilmiştir.99
