ALZHEİMER HASTALIGI

(1)

SSK TEPECiK HAST DERG 1995; 5 (1) : 11-20 11

ALZHEİMER HASTALIGI

ALZHEIMER'S DISEASE

Serdar KESKEN

SUMMARY

Dementia is generally regarded as an acquired loss of cognitive function due to an abnor- mal cerebral condition. Many conditions ineluding, vascular diseases, malignancy, trauma, metabolic disorders, alcoholism and exposure to other toxic agents may cause dementia.

However, more than 50% of all dementia patients have Alzheimer's Disease (AD).

The most im portant elinical features of AD are loss of memory, difficulty in daily problem solving and language and visuospatial deficits. Delusions, hallncinations and depression are also common in the early phases. Moreover, the seni~e plaques, neurofibrillary tangles, gran- ulovacuolar degeneration, and amyloid deposits in blood vessels (amyloid angiopathy) and plaques are common neuropathologic changes in the brain. .

In this paper, new approaches to the etiopathogenesis, elinical diagnosis and treatment of AD are reviewed.

(Key Words: Cognitive funcfions, Dementia, Memory) ÖZET

Genel bir değerlendirme ile demans, kognitif fonksiyonların yitirilmesi ile ortaya çıkan akkiz bir serebral fonksiyon bozukluğudur. Alkolizm ve diğer toksik maddeler, darnarsal hastalık,

malinite, travma, metabolik bozukluklar gibi birçok nedenlerle demans ortaya çıkabilir. Bunun- la birlikte, tüm demanslı olguların %50'sinden fazlası Alzheirner Hastalığı(AH) tanısı almak-

tadır.

AH'ın en önemli klinik bulguları; 1Jellek yitirni, gündelik i~lerini yapmada güçlük, lisan fonk-

siyonlarında ve görsel algılarnada bozukluklardır. Hastalığın ba~langıcında, deluzyonlar, halüsinasyonlar ve depresyon yaygındır. Ayrıca beyinde senil plaklar, nörofibriler.yu~aklar,

granulovakouler dejenerasyon, kan damarlarında arniloid birikim ve plak olu~umu (arniloid anjiopati) gibi nöropatolojik deği~iklikler sıktır.

Bu yazıda AH'da, etyopatogenez, klinik tanı ve tedavide yeni yakla~ırnlar gözden geçiril-

mi~tir.

(Anahtar Kelirneler: Bellek, Bili~sel fonksiyonlar, Demans)

Nöroloji Kliniği (Uz. Dr. s. Kesken, Başasistan) SSK Tepecik Hastanesi 35120- iZMIR

Yazışma : Uz. Dr. S. Kesken

(2)

J SSK TEPECiK HOSP TURKEY 1995 VoL 51\lo. i

Kognitif ve entellektüel fonksiyonlarm ilerleyici ile karakterize bir klinik sendrom olan demans, nüfusun art-

ması ile birlikte özellikle geli~mi~ ülkelerde önemli bir sorunu halini 60

ya~m demans geli~mesi, tüm top- lumda %5'e yakla~an orandadır. Çoğunlukla ya~lı nüfusun etkilenmesine tüm de-

mans yakla~ık emeklilik

ve hatta 40'lı ya~larda da demans görülebilmektedir. Demans kav-

ramı, Amerikan Psikiyatri Birliği'nin (DSM III-R ve sonrada DSM yayınladığı esasla- ra göre ele alınmalda ve tamnmaktadır

1) (12). Demanslar 3 grupta

toplanmaktadır. Birinci grup, Alzheimer

Hastalığı'nın (AH) prototipi olu~turduğu

primer dejenatif demanslandır. grup ise, multi-enfarkt demanslar de-

TABLO 1: Demansiann DSM-IV'e göre tanı kriterleri.

A. Kısa ve uzun süreli bellek bozukluğunun gösterilebilir kanıtlan olmalıdır. Kısa süreli bellekteki bozulma, 5 dakika sonra anımsanması istenen üç nesnenin ismini anımsayamama ile belirlenir.

Uzun süreli bellek bozukluğu, geçmiş kişisel anımsayamadığının gösterilmesi ile anlaşılır.

doğum tarihi, evlenme tarihi gibi)

B. Aşağıdaki kriterlerden en az birinin varlığı:

1. Soyutlama yeteneğinde bozulma: Birbiriyle ilişkili

sözcükler arasında benzerlikler kuramama, kav- ram ve sözcükleri tanımlayamama.

2. Yargı bozukluğu: Kişisel, ailesel, mesleki sorunlar ve işlerde mantıklı planlar yapamama.

3. Yüksek kortikal işlevlerde bozukluk: Afazi, apraksi, agnozi ve yapılandırma güçlüğü.

4. Kişilik değişiklikliği, yani premorbid özelliklerin

abartılmlŞ hali, yada bozulması.

C. "A" ve "B" ölçüllerindeki bulgular sosyal mesleki ve

kişisel ilişkilerde bozulmaya yol açmaktadır.

D. Hastalık tablosu yalnızca deliryum sırasında ortaya çıkan bozukluklardan ibaret değildir.

E. Aşağıdakilerden 1. ya da 2. sinden birisinin varlığı.

1. Öykü, fizik bak ı ya da laborautar incelemelerinde, özgül bir organik etkenin etyolojik olarak, bu bo- zuklukla ilişkili olduğu yargısına vanlmış olması.

2. Böyle bir kanıt yoksa bozukluk organik olmayan bir bozukluk ile kesin olarak ilişkili değilse, etyolojik bir etkenin varlığı varsaytlabilir.

12

Vaskü- ler demanslar %10-15, alkolik demanslar

diğer nedenlerle manslar da %15-20 oranmda

AH'nırı. insidensi her 123'dür (1,2,3,4 ).

hastalanan bireyin kendisini

çevresım ve ilgilendiren önemli bir sosyo-ekonomik problem maktadır. Önde giden demans nedeni olarak AH, özellikle geli~mi~ ülkelerde sağlık

giderlerinde önemli yer tutmaktadır. 2000

yılmda nüfusunun 600 65

ya~m olacaktır. Bu da

rak 30 AH olgusu demektir. Halen

sadece 400.000 AH olgusu

vardır. tüm demansh

olgu sayısınırı. 51 milyon kadar bunun da yarısırı.dan fazlasırı.ı AH'nin

·-·~·--··,-.,~tahmin edilmektedir. Ülkemizde de

ya~lı nüfusun ile birlikte AH'nırı.

görülme sıklığında artma beklenmektedir.

Bu nedenle, hastalığırı. tamsırı.m konulmasm- da klinik kriterler ve kesin tanı ölçütlerinin bilinmesi gerekmektedir. Tedavide henüz

ba~an elde edilmemi~ olmasına rağmen ge- lecek için, ara~tırmalar sürmekte ve

ümit ).

KLİNİK TABLO

Primer demans

bozukluklada kendini gösteren hastalıklar yer almaktadır. Bu

grubta en önemli hastalık

AH' dir.

(3)

SSK TEPECiK HAST DERG 1995 Vol. 5 No. 1

tadır. Ya!'llılıkla birlikte, insanların huy ve

davranıl'llarında, psikolojik yapılarında

görülen bu deği!'limlerinden farklı, patolojik bir durumdur. Bellek, orientasyon ve kognitif fonksiyonlarda kayıplar, bireyin sosyal ili!'lkilerini ve yai'lam biçimini önemli ölçüde

deği!'ltirmektedir (6,7 ).

AH'nda en önemli bulgu diğer dernans- larda da oldvğu gibi bellek bozukluğu yani

unutkanlıktır. Bellek bozukluğu sınırlı

ölçüde de olsa kognitif (bili!'lsel) yıkımın

önemli ölçütlerinden birisidir. Klinik süreç üç döneme ayrılır. Bal'llangıçta unutkanlık,

isimleri ve adresleri unutma l'leklindedir.

Sosyal ve çalıl'lma hayatı henüz etkilenme- mi!'ltir. Kognitif bozukluk henüz parsiyeldir ve ayrıntılı nöropsikolojik testlerle ortaya konulabilir (5,7). İkinci dönem, konfüzyonel evredir. Geçmil'le yönelik bellek korunmu~'!

olmasına kari'lın yakın bellek yitimi belirgin- dir. Bu dönemde topografik bellek bozuk-

luğu nedeni ile hastanın önemli günlük i!'llevleri gerçekle!'ltiremediği gözlenir. De- mansif dönem olan üçüncü evrede ise, kognitif bozukluk jeneralize bir hal alır, tüm komponentleri ile kendini gösterir. Bellek

yıkımı, orientasyon bozukluğu ve üst karti- kal i!'llevlerde önemli defistler görülür (afazi, apraksi, agnozi, akalkuli, aleksi vb.). Sosyal yai'lamla ili!'lkili tüm i!'llevlerde de derin ka-

yıplar ortaya çıkar. Daha ileri dönemlerdei frontal lob özelliklerinin egemen olduğu pri- mitH refleksler ile hezeyanlar, halüsinasyon- lar ve agressif dönemler birbirini izler. Olgu-

ların %40-50'sinde psikiyatrik bulgular göz- lenir. Erken dönemde depresyon oldukça

sık görülür (1,3,7).

Kognitif bozukluğun erken dönemde ortaya konulabilmesi için bir aile· ferdinin

yardımına gereksinim vardır. E!'lyaları, isimleri, telefon numaralarını, akrabaları, basit günlük hesapları ve randevuları unutma ya da karıi'ltırma gibi bozukluklar ara!'ltırılmalı

dır. Aile içinde rollerin deği!'limi, örneğin pa- rasal i!'lleri yapmakta güçlük nedeniyle bunu el'llerin üstlenmeye ba!'llaması önemli bir kri- terdir. Anksiyete ve depresyona bağlı kogni-

13

tif bozukluk ile demansa bağlı kognitif bozukluk, özellikle erken dönemde karıştırıla

bilir. Ancak demanşlı hastalar kognitif alan- daki yetersizliklerinin farkında değillerdir.

önemli nörolojik bulguların ortaya çıktığı ileri dönemlerde, olası diğer organik patolo- jilerin· de ayırt edilmesi gerekir (8,9 ,10). Kli- nik heterojenite, değil'lik klinik varyasyonlar gösteren bir hastalık olduğu için, tanıyı ke- sinle!'ltirmede güçlükler yaşanabilir (4,11,12).

AH her nekadar yaşlılıkta ortaya çıkmak

ta ise de, kırklı yal'llarda da bal'llayabilir.

Ancak bu erken olgularda tanı çoğunlukla

gecikir. Erken bal'llangıç gösteren olgularda konui'lma ve dil fonksiyonları ile vizüo-spas- yal yeteneklerde kayıplar daha sıktır. Has-

talığın gidi!'li zaman zaman platolar çizebilir fakat amansız bir şekilde ilerleme devam eder. Tanı konulmasından sonra yai'lam sü- resi 7-10 yıldır; Sıklıkla enfeksiyonlar, bron- kopnömoni ve kazalar sonucu hastalar kay- bedilirler (13,14,15).

KLİNİKTANI

Olası tanı sapmaları, hasta birey, ailesi ve

ilişkide olduğu çevre için önemli sorunlar

yaratabileceğinden, AH'nın klinik tanısının doğruluğu geçerli sabit kriteriere bağlanmı!'l

tır. Klinik tabloda da vurgulanan özellikler ve hastalığın progressif seyri kesin tanı koy- maya yetmeyebilir (15,16,17,18). Bu nedenle AH için klinik kriterler olu!'lturulmul'l ve tanı

bu standartiara bağlanmıi'l· Bunlardan birin- cisi DSM-IV de yer alan tanı kriterleri (Tablo 2), ikincisi NINCDS-ADRDA grubu kriterleri (Tablo 3), üçüncüsü. de daha az sıklıkta kullanılan ECRCD kriterleridir (1,3,4,12).

TABLO 2: Alzheimer Hastalığının, OSM-IV'e göre tanı kriterleri.

A. Demans

B. ilerleyici yıkım sürecinin, genellikle gizli ve sinsi bir şekilde başlaması.

C. Hastalık öyküsü, fizik bakı ve laboratuar incelemeleri sonucu diğer spesifik demans nedenlerinin ekarta edilmiş olması.

(4)

J SSK TEPECiK HOSP TURKEY 1995 Vol. 5 No. 1

Yukarıda sayılan üç ayrı klinik tanı kriterleri ile yapılan çalı~rnalarda, en yüksek

duyarlılığa sahip kriterlerin NINCDS- ADRDA olduğu, en yüksek patolojik uygun-

luğun da yine bu kriterlerle konulrnu~ klinik

tanılar olduğu bildirilrni~tir. Klinikopatolo- jik korelasyonda DSM-III-R kriterleri orta derecede duyarlı görülrnü~tür. Güvenilirlik

açısından da sıralama NINCDS..ADRDA, DSM-III-R ve ECRCD ~eklinde gerçekle~

rni~tir (2,3,4). Kısacası NINCDS-ADRDA kriterleri AH'ın klinik tanısında standardizas- yonun sağlanması, erken tanı ve tedavinin

değerlendirilmesi ve olaya somut bir yak-

la~ırn sağlama gibi önemli bir bo~luğu dal-

durmaktadır.

Ayıncı tanıda; dernansa yol açan diğer

olaylar ve demans sendromları ba~ta yer alır

(Tablo 3). Bunlardan başka, selim yaşlılık unutkanlığı, depresyon ve depressif psödo- dernans tabloları unutulmamalıdır. Ayrıca yaşlılıkta değişik metabolik ve viseral yet- mezlikler nedeniyle görülen konfüzyonel durumlar, deliriuro tabloları dernansla ka-

rıştırılabilir. Kronik dönem şizofrenik bozukluklar da dernansın ve AH'nın ayıncı tanısında yer alır (2,14).

ETYOPATOGENEZ

AH'nı başlatan etyolojik neden ya da ne- denler konusunda, çe~itli görüşler öne sürülrnektedir. Etyolojide, enfeksiyonlar, genetik bozukluklar, toksik ve otoirnrnun ne- denler ile nöronal transmisyonda gözlenen biyokimyasal bozukluklar sorumlu tutul-

maktadır (8,17,18). Jacob-Creutzfeld ve Kuru

Hastalığı gibi dernans tablosuna yol açan

yavaş seyirli virus enfeksiyonları hayvan de- ney leri sırasında birinden diğerine bula~

tırılabilrnektedir. Bu hastalıklardaki spongi- oforrn dejenerasyon gösteren patolojik gö- rünüm AH' daki arniloid birikimlerle benzerlikler göstermektedir. Fakat, AH olgularının

beyin ekstreleri ile yapılan inokulasyonlarda

başarı sağlanamamıştır (7,13). Jacob-Creutz- feld Hastalığı ve AH otosornal dominant

geçi~li genetik yatkınlığa sahiptirler. Her iki·

14

TABLO 3: Aizheirnar Hastalığı'nın NINCDS-ADRDA'ya göre tanı kriterleri.

1. OLASI AH TANI KRiTERLERi:

Klinik muayene, Mini-mental State ve Blessed De- mans Skalası veya benzer muayenelerle de- mansın tesbiti ve nöropsikolojik testlerle bunun-

kanıtlanması.

ll. OLASI AH TANISI DESTEK KRiTERLERi:

Dil (afazi), motor beceri (apraksi), algılama (agnozi) gibi spesifik kognitif işlevlerde bozukluk.

Günlük yaşam aktivitesinde yetersizlik, davranış değişikliği.

Özellikle nöropatolojik olarak doğrulanmış olgularda ailede benzer hastalık öyküsü.

Laboratuar Bulguları: Normal BOS, normal EEG patterni ya da artmış yavaş aktivite gibi nonspesifik değişiklikler.

BBT'de serebral atrofi bulgusu.

lll. DEMANSIN DiGER NEDENLERi DIŞLANDIKTAN SONRA, OLASI AH iLE UYUMLU DiGER KLiNiK ÖZELLiKLER:

Hastalık sürecinde görülen platolu seyir.

Deprasyon, insomni, inkontinans, delüzyonlar, illüzyonlar, hallüsinasyonlar, katastrofik verbal, emosyonel ve fizik patlamalar, seksüel bozukluklar ve kilo kaybı semptomları.

Bazı hastalarda, özellikle ileri dönemlerde artmış kas tonusu, myokloni, yürüyüş bozukluğu gibi nörolojik bulgular.

- Hastalığın ileri dönemlerinde apileptik nöbetler.

- Yaş ile uyumlu BBT bulguları.

IV. OLASI AH TANISINDA BULUNMAMASI GEREKEN KUŞKULU KLiNiK ÖZELLiKLER:

Ani, apoplektik başlangıç.

- Hastalığın erken dönemlerinde hemiparezi, duyu kaybı, görme alanı defekti ve inkoordinasyon gibi fokal nörolojik bulgular.

Başta veya ilk dönemlerde nöbetler, yürüyüş bo-

zuklukları.

V. MUHTEMEL AH TANI KRiTERLERi:

Damansa yol açabilecek başka nörolojik, psikiyatrik ve sistemik bozuklukların yokluğunda demans sendromunun temel bulguları ile tanı konulur.

Damansa neden olmayan ikinci bir beyin veya sistemik hastalığın varlığında tanı konulabilir.

Araştırma çalışmalarında tek bir kognitif defisitin tedrici ve prograsit olarak bozulması ile tanı konulabilir.

VI. KESiN AH TANI KRiTERLERi:

- Olası AH tanı kriterleri.

- Biyopsi veya otopside histopatolojik bulguların varlığı.

(5)

sinde de demans ve kortikal i~levlerde bozukluklar ön planda bulgulardır (19,20).

AH'da olguların yarısında aile öyküsü sap- tanabilir, bunların ancak %10'u otosornal dominant geçi~ göstermektedir (18). Down Sendromlu hastaların beyninde bulunan a- miloid protein zincirlerinin dizili~inin AH' daki dizilime benzediği saptanmı~tır. Bazı çalı~macılar bu noktadan hareketle AH'nın

da Down Sendromu gibi 21. kromozomla ilgili bir bozukluk olacağını iddia etmektedir- ler.

Patolojik incelemelerde gözlenen en ö- nemli bulgu, senil plaklar ve bunların orta-

sında aluminyum birikimlerine rastlanma-

sıdır. Bu elementin etyolojideki rolü kanıt

lanmamı~tır. Ayrıca patogenezde rol aldığı

iddia edilen bir ba~ka toksik madde de me- lamindir (21,22). AH'ına sebep olan virüs yada "prion" benzeri etkenler,. öne sürül-

mü~tür. Genetik geçi~in daha sık olduğu ve bunlarda 14.kromozomun bir bölgesinde mutasyon olduğu saptanmı~tır. Geç ya~ta ba~layan olgularda ise Beta amiloidi bağla

yan apolipoprotein E'nin genotipik varyas- yonu rol oynamaktadır denilmektedir. Son

yıllarda ağırlıklı olarak otoimmun sebebler üzerinde durulmakta ve AH olgularında im- mun sistem yanıtları, serum oto-antikorları

ile ilgili çalı~malar yapılmaktadır (23,29).

AH'nda subtortikal nukleuslarda ortaya

çıkan dejenerasyon ve biyokimyasal bozukluk, kortikal nörotransmisyonu etkilemekte- dir. Etkilenen ba~lıca nukleuslar, Mynert'in nukleus bazalisi (kolinerjik), substansia

nigra'nın A4 subgrub çekirdekleri (dopami- nerjik), lokus seruleus (noraçlrenerjik) ve median rafe (serotonerjik) çekirdeğidir.

AH'da çe~itli nedenlerle ortaya çıkan sub- kortikal ve kortikal dejenerasyon, · nöronal transmisyonda önemli iletim defektierine yol açmaktadır. Bundan en çok etkilenen sistem kolinerjik ileti sistemidir. Bu nedenledir ki tedavide de kolinerjik ilaçlar önemli bir yer tutar (31,38,39,42). Asetilkolinerjik nöro- nal yıkım özellikle hipokampusta, neokor- teksin piramidal pücrelerinde ve Mynert' :i,n

TABLO 4: Klinikte demansla birlikte görülen hastalıkların sınıflaması.

1. NOROLOJIK OLMAYAN HASTALIKLARLA BiRLiKTE OLAN DEMANSLAR

- Hipo/ hipertirodizm - Cushing Hastalığı

15

- Beslenme bozuklukları (Nöroanemik Sendrom, Wernicke- Korsakoff Sendromu, Pallegra, diğer avitaminozlar)

Kronik meningoensefalitler, meningovasküler sifi- liz.

- Familya! ve edinsel hepatolentiküler degeneras- yon, (Wilson Hastalığı).

- Kronik ilaç kullanımı, intoksikasyonu.

ll. NÖROLOJiK HASTALIKLARLA BiRLiKTE OLAN DEMANSLAR:

A.Daima nörolojik hastalıklarla birlikte olan demanslar:

- Huntington koresi

- Schilder Hastalığı ve diğer demyelinizan has- talıklar. ·

- Amoratik familya! idiosi ve diğer lipid depo has- talıkları.

- Myoklonik epilepsilerle birlikte demans.

- Subakut spongioform ensefalopati, Jacop- Creutzfeld Hastalığı, Kuru Hastalığı.

- Herediter serebellar ataksiler.

- Serebral bazal ganglionları, serebellar çekirdekleri tutan dejeneratif hastalıklar.

- Spastik pı:ırapleji ile birlikte demans.

- Progresif supranükleer hastalıklarla birlikte demans.

B. Sıklıkta nörolojik hastalıklarla birlikte olan demanslar:

- Trombotik veya embolik, tıkayıcı serebrevasküler hastalıklar.

- Beyin tümörleri, beyin abseleri.

- Kafa travmalan, kronik subdural hematom.

- Marchiafava-Bignami Hastalığı.

Normal basınçlı veya obstruktif hidrosefali.

- Progressif multifokal lökoensefalit.

lll. GENELLiKLE EN ÖNEMLi BULGUSU DEMANS OLAN NÖROLOJiK VEYA NÖROLOJiK OLMAYAN HAST AU KLAR:

- Aizheirnar Hastalığı - Pick Hastalığı - Al DS demansı - Alkelik demans

- Diğer nonspesifik dejeneratif hastalıklar.

(6)

bazal nukleusunda gözlenen dejenerasyon ve nörotransmisyon defekti, sekonder olarak kortikal difuz projeksiyon yollarında da kendini gösterir. Böylece kortekste ba~lıca

M2-kolinerjik reseptör yoğunluğunda dü~

me gözlenir. (23,28).

Benzeri deği~imler lokus seruleusta da gözlenir. Noradrenerjik sistemde ortaya çı

kan biyosentez azalınası kortekse yansır ve difuz nöronal iletirnde defektler olu~ur. Do- paminerjik ve serotonerjik sistemlerin yanı

sıra, GABA, glutamat, aspartat gibi bazı

nöropeptid yapıdaki transmittörlerin etkili

olduğu reseptörlerin sayısında da azalınalar

gözlenmektedir (7,21,28).

NÖROPATOLOJİ

Makroskopik olarak AH'ndaki deği~ik

likler diğer demanslardaki deği~imlerden farklı değildir. Frontal ve temporalloblarda belirgin olmak üzere serebral atrofi görülür.

En önemli nöropatolojik mikroskopik bulgu senil plaklardır. Bunlar 20-50 mikron büyük-

lüğündedir, en çok hipokampusta ve neo- kortekste yaygın olarak görülürler. Dejenere olan nöronal yapılar, akson ve dentritler (distrofik nörit) ile amiloid özünü içer- mektedirler. Çevrelerinde astrositler ve mik- roglial hücreler bulunur, plağın merkezinde de amiloid birikimi ve kan damarlarında

amiloid anjiopati geli~imi üzerinde ara~

tırmalar yoğunla~tırılmı~tır. Amiloid plak ve anjiopati olu~umuna yol açan fibriller

olu~turan bu proteinin yapısı aydınlatıl

mı~tır. Bu yapı sistemik amiloidozda görü- lenden farklıdır. 39-43 amino asitten olu~

mu~tur. AH'da senil plaklarda ve kan cia-

marlarında birikir ve kongefilik amiloid anjiopati olarak da bilinir. Beta A4 proteini olarak da isimlendirilen bu maddenin kaynağı

nı glialardan, nöropeptidlerden, hormonlar- dan, trofik faktörlerden yada virüs benzeri prion olu~umlarından aldığı gibi bir çok

görü~ mevcuttur (5,7,15,21,30,31).

Mikroskopik incelemede ikinci önemli

yapı, nörofibriler yumaklardır. Sıklıkla tem-

16

porallobta görülürler. Çift sarmalı filament- lerden olu~maktadır. Bunların kaynağı dejenere olan hücreler, ve asıl önemli kompo- nentini de "tau" proteini denilen ve mikrotu- bullerin integrasyonunda rol alan maddenin

olu~turduğu bildirilınektedir. Nöronlar için- de nukleusun yakınında görülür ve gümü~

boyama ile gösterilebilir. Diğer bir patolojik bulgu granulovakuoler dejenerasyondur.

Çoğunlukla, hipokampustaki (Sommer, H1 bögesi) piramidal nöronlarcia görülür.

İntrasitoplazmik, koyu bazefilik granuller içeren vakuollerdir. Özellikle senil plaklar ve granulovakuoller dejenerasyonun yoğun

luğu ile kortikal nöron kaybı ve negatif

kayıp arasında korelasyon olduğu gösteril-

mi~tir (5,7,30,31).

AH'da bunlardan ba~ka histopatolojik olarak, Hirano cisimcikleri denilen parlak eozinofilik çubuklar görülür. Hipokampusta bulunurlar, RNA birikimi ile ilgili oldukları sanılmaktadır. Amiloid kongefilik anjiopati ise yine daha önce de söz edildiği gibi senil plaklardaki amiloid proteinle aynı özelliği ta~ıyan maddenin kan damarlarında olu~

turduğu bozukluktur. Küçük ve orta boylu leptomeningeal ve superfisial kortikal arter- lerde, özellikle frontal ve parietal bölgelerde artaya çıkar. Damar duvarlarında kalın

la~ma ile seyreder ve kongo kırmızısı ile bo-

yandığı için kongefilik anjiopati denilmi~tir

(7,31).

LABORATUVAR İNCELEMELERİ AH tanısı dü~ünülen olguların incelen- mesinde ilk olarak, demans sendromu tanı

sının konulınası gerekmektedir. Bunu taki- ben de demansa yol açan faktörler sırasıyla ara~tırılmalıdır. öncelikle, DSM-IV ve NINCDS-ADRDA klinik tanı ölçütlerinde de yer alan kognitif yıkımın nöropsikiyatrik testlerle değerlendirilmesi yapılmalıdır. Çok

sayıda standart nöropsikolojik test bataryası

mevcuttur. Bunlardan en sık kullanılanları;

"Mini Mental Durum Değerlendirilmesi",

"Blessed Demans Skalası", "Geriatrik Mental Durum Testi" gibi bellek, dikkat, oryantas- yon, hesaplama ve yüksek kortikal fonksi-

(7)

yonları değerlendiren, "Benton Görsel Bellek Testi" ve "Bender Gestalt testi" de kul-

lanılmaktadır (6,7,9,10).

Ya~lı hastalarda, davranı~ bozuklukları

daha ön planda olduğu için bu olgular

sıklıkla psikiyatrislere gönderilmektedir.

Daha genç hastalar ve atipik demans olgu-

ları nörologlara ba~vururlar. Tedavi edilebi- lir demans tiplerinin ayırımının yapılması

önemlidir. Sekonder nedenlerle demansa yol açan bir çok hastalığın laboratuvar incelemeleri sonucu tanı alması ve tedavisi

olasıdır. Bunun için bir dizi hematolojik, biyokimyasal, endokrin, hormonal; serolojik testler, özellikle Bız vitamini düzeyi (pemi- siyöz anemi) ve kardiyolojik değerlendirme

ler yapılmalıdır. Kanda toksik madde aran-

ması, Beyin Omurilik Sıvısı (BOS) tetkikleri, önemli bazı elektrolitlerin düzeyi de gerekir- se ara~tırılabilir (5,7).

NÖro-görüntüleme yöntemleri, normal

basınçlı hidrosefali, travmatik nedenlere

bağlı kortikal hasarlar ve tümörler gibi demansa yol açabilen patolojileri gösterınede

önemlidir. Primer dejeneratif demansıarda sık görülen kortikal atrofi Bilgisayarlı To- mografi, Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) ile de seçici atrofiler,l spesifik dejenerasyon alanları gösterilebilir ve volümetrik ölçümler yapılabilir (32, 33, 34, 35, 36). Ay-

rıca Pozitron Emisyon Tomografi (PET) ve Tek Foton Emisyon Tomografi (SPECT) kul-

lanılarak yapılan fonksiyonel görüntüleme- lerde, özellikle posterior parietal ve temporal bölgelerde kan akımı ve metabolizma

dü~üklüğü gösterebilmektedir (37).

Elektroensefalografi (EEG) genelde has-

talığa özgü bulgu vermemektedir. AH' nın

ileri dönemlerinde difuz nöronal dejener~J.s

yona bağlı, teta ve delta frekansında yaygın yava~lama pattemleri görülmektedir. Bu nedenle EEG, bazı hastalıklardan ayıncı tanıda kullanılabilr (örneğin; Jacob-Creutzfeld Has-

talığı, frontal lob demansları, Pick Hastalığı

gibi) (7, 35).AH için herhangi bir tanı aracı,

spesifik bir test henüz yoktur. Son zamanlar- da, BüS'ta "nörofil ipliksi protein" gibi bazı

17

dejenerasyon markırleri ve asetilkolineste:- razdaki deği~imler ara~tırma konusu olmu~

tur (21, 28). Son olarak kesin tanı serebral bi~

yopsi ile konulabilir. Bu da, ancak ayıncı tanıda tedaviye yanıt verebilen serebral vas- külitik proçesler, granulomatöz olaylar

dü~ünülüyorsa yapılabilir. Biyopsi, hafife

alınmamalıdır, gerektiğinde de kaçınılma~

malıdır.

TEDAVi

Günümüzde, AH'nın spesifik bir tedavisi yoktur. Kullanılmakta olan ilaçlar daha çok nöronal dejenerasyon sonucu geli~en nörot- ransmittör bozukluklarını düzeltmeyi amaç-

lamaktadır. Diğer bir amaç da; sekonder yol- dan metabolizmayı artırmaktır. AH'nın te- davisinde çok sayıda ilaç kullanılmı~, kul-

lanılmakta ve halen üzerinde çalı~ılmak

tadır. Bu nedenle tedavi, ana ba~lıklar altın

da grublanarak anlatılacaktır.

1. KOLİNERJİKLER:

En sıkbozukluk kolinerjik defisitdir. Bu nedenle tedavide; presinaptik kolinerjik nöronlarcia asetilkolin birikimini ve serbest-

le~mesini artıran ilaçlar kullanılmaktadır. Bu amaçla, "lesitin" ve "kolin" gibi asetilkolin prekursörleri kullanılmı~tır. Ancak bunlardan umulan yarar sağlanamamı~tır. Nöron

metabolizmasını artırarak prekursörlerin et-

kinliğini dolaylı olarak artırmayı hedefleyen ilaçlar kullanılmı~tır. Bu amaçla "pirasetam"

ve benzerleri, "4-aminopridin", "DUP-996"

gibi droglar ve prodroglar denenmi~tir. Pre- kursörler ile metabolik aktivitörlerin kombi- ne kullanımı konusunda yapılan birçok

çalı~manın sonucu, genelde yararlı etkiler

bildirmi~tir (38,39,40).

Sinaptik aralıkta etkili ilaçlara gelince, bunlar asetilkolm yıkımını engelleyerek nöromediyatörün etkinlik süresini uzatırlar. ·

Bunların ba~ında da . asetilkolinesteraz inhi- bitörü olan "Hzostigmin" gelmektedir. Ge- rek oral gerekse IV uygulamada, ki~iden ki-

~iye deği~en etkiler gözlenmektedir. Tedavi

(8)

sırasında plazma kortizol ve BOS asetilkolinesteraz düzeyleri ölçülerek yapılan kont- rollerde etkinliğin bu markırlada elde edilen sonuçlara uygunluk gösterdiği gözlenmi~tir

(41,42).

Üzerinde en çok çalı~ılan ilaçlar ise "tet- rahidroaminoakridin" ya da "takrin" gibi asetilkolinesteraz inhibitörleridir. Bu ilaçlar ABD'de yeni lisans almı~lardır ve A vru- pa'da kullanılabilmeleri için de ba~vurular yapılmaktadır. Bunlar kan-beyin engelini geçebilen sentetik ilaçlardır. Bu iki drog

dı~ında, "galantamin" ve "fizostigmin" ana- logu bazı droglar da denenınektedir (40,43, 44).

Postsinapik membran üzerine etkili kolinerjik agonist ilaçlar üzerinde de çalı~ıl

mı~tır. Bu amaçla, "nikotin bitartrat", "areko- lin", "pilokarpin", "oksotremorin", "minap- rin", "RS-86", "AF-102B", "BM-5", "bekanek- hol" gibi ilaçlar bugüne kadar kullanılmı~tır

(38,40). Bu ajanların tedavide sınırlı ölçüde de olsa yararları olduğu görü~ü yanısıra, hiç bir yarar sağlanamadığı iddiaları da vardır.

2. NONKOLİNERJİKLER:

Bu grupta yer alan ilaçlar vazodila- tatörler, peptiderjikler, metabolik akti- vatörler, nörotropikler, psikostimulanlar, glutamaterjikler, GABA'erjikler, Ginka gli- kozidleri ve antihipertansiflerdir (kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri gibi) (7,39,40,41).

"Siklandilat", "papaverin", "naftidorfuril",

"Sinarizin" ve "vinvamin" yaygın ~ekilde va- zodilatatör olarak kullanılmı~lardır. Yarar-

ları sınırlıdır. "Tirotropin serbestle~tirici hor- mon" (TRH). "E- vitamini", "Bıı-vitamini",

"niasin", "folik asit" prepatlarından da yarar-

lanılmaktadır. (38,40,44). Opiat reseptör antagonistleri kalsiyum antagonistleri, ACE in- hibitörleri kullanılmaktadır. "Kaptoril" alan hipertansiflerde kognitif bozuklukların dü-

zeldiği ifade edilmektedir. "Nimodipin"in de bellek ve öğrenmeyi hızlandırdığı söy- lenmektedir.

18

Demansıarda serebral sirkülasyonu ko-

layla~tıran tedaviler denenmi~tir. Antiko- agülanlar, hiperbarik oksijen, Ginka gliko- zidleri (GBE-761+trombosit agregasyon fak- tör inhibisyonu) bu amaçla kullanılmı~tır.

Glutamaterjikler, NMDA-reseptör blokerleri; "MK-801", "CGS-191555" ve "milasemid gibiilaçlar denenınektedir (40).

Psikostirnulanlar, nörotropikler de yay-

gın olarak kullanılmaktadır. "Amfetamin- ler", "metilfenidat", öforizan bir madde olan

"prokainamid" kullanılmı~tır. Merkezi sinir sisteminde, selektif olarak kognitif fonksi-

yonları artırdığı söylenen nörotropik ilaçlara gelince; bunlar da "pirasetam", "suloktidil"

ve "tamitinol" gibi yararları tartı~malı ilaç-

lardır (38,40,41).

Farmakolojik tedavi yakla~ımlarında da

görüldüğü gibi halen AH' da kesin bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. İlerleyici bellek

yıkımı ve bili~sel alanda önemli kayıplar sonucu AH olguları bakım ve sıkı denetleme- ye gereksinim gösterir hale gelmektedirler.

Bu nedenle hastalığın prognozu konusunda aile fertleri önceden bilgilendirilmelidir.

Hastanın bakımı, korunması ve ailenin bu konularda hazırlıklı olması önem ta~ımak

tadır. Hastalar uykusuzluk, depresyon, aji- tasyon gibi önemli belirtiler gösterebilirler.

Seyrek de olsa epileptik nöbetler görülebilir.

Semptomatik tedavilerle bunlar önlenebilir.

Tuvalet, temizlik, giyinme, beslenme gibi gereksinimlerini yapamayabilirler. Bütün bunlar için danı~man hem~irelik büroları,

günlük bakım servisleri, psikogeriatri hasta- neleri ya da klinikleri kurulmalıdır. Toplum- sal destek sistemleri, demekler ve kuru-

lu~ların bu konuda ~üphesiz yardımları

gerekmektedir.

Ülkemizde henüz bu konuda hem fizik yapı hem· de yeti~mi~ eleman eksikliği büyük boyutlardadır. Bu konuda sosyal destek sistemlerine, yardımla~ma demeklerine ve özel kliniklere büyük ihtiyaç vardır.

Önümüzdeki yüzyılın ba~larında artan ya~lı nüfusumuzun büyük çoğunluğunda kar~ıla

~acağımız, bu hastalık konusunda ~imdiden

acil önlemler alınmalıdır.

(9)

SSK TEPECIK HAST DERG 1995 Vol. 5 No. 1

KAYNAKLAR

1. Mc. KhannG, Drachman D, Folstein M, Katzman PR, Price D, S tanlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer Disea- se. Report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984; 34 : 939-44

2. KukullWA, Larson EB, Reifler BV, Lampe TH, Yerby M, Hughes J. The validity of 3 elinical diagnostic criteria for Alzheimer Disease. Neurology 1990; 40 : 1364-9

3. Kukull WA, Larson EB, Reifler BV, Lampe TH, Yerby M, Hughes J. Interrater reliability of Alzheimer Disease (AD) diagnosis. Neurology 1990; 40:257-60

4. Hanoğlu L, Arpacı B. Alzheinıer Hastalığı'nın klinik

tanısı. Düşünen Adam Derg 1992 ; 5 :58-60.

5. Daksat MK. Damensiyel Sendromlar ve Tedavile- ri. 1. Baskı. Istanbul: Cerrahpaşa Yayın Birliği; 1989: 72.

6. Goldnıan J, Co te L. Aging of the brain: Denıentia of the Alzheimer's type. Kandel ER, Schwartz JH, fessel TM.

Eds. Principles of Neural Sciences. New York : Elsvier;

1991 : 974-83.

7. Özeren A, Sarıca Y. Denıanslar I. (Tanımı ve klinik bulgular). Arşiv Derg (Çukurova ÜTF) 1993; 2: 153-78.

8. Mozar HN, Bal DG,Howard JT. Perspectives on the etiology of Alzheimer Disease. JAMA 1987; 257: 1503-6.

9. Özeren A, Sarıca Y, Efe R. Primer dejeneratif denıans

ve multienfarkt demansda /isan boiuklukları. Nörol Bil Derg 1993 ; 10 : 195-7.

10. Hııff FJ, Becker JT, Bel/e SH, Nebes RO, Halland AL, Boller F. Cognitive deficits and elinical diagnosis of Alz- heimer's Disease. Neurology 1987; 37: 119-24.

11. Folstein MF. Heterogeneity in Alzheimer's Disease.

Neıırobiol Aging 1989; 10 : 434-5.

12. American Psychiatric Assodation (APA). Diagnos- tic and Statiscal Manual of Mental Visorders (DSM - IV). 1st ed. Washington OC. 1993.

13. Grady CL, Haxby JV, Horıvitz B. Neuropsychologi- cal and cerebral nıetabolic function in early vs Iate onset de- mentia of Alzheimer type. Neuropsychol1987; 24:807-16.

14. Burns A, Jacoby R, Psychiatric phenomena en Aizhe- inzer s Disease. II. Disorders of percep tion. Br J Psychiatry 1990; 157: 76-81.

15. Hansen L, Salmon D, Galasko D. The Leıfy body va- riant of Alz/ıeimer's Disease: a elinical and pat/ıologica/ en- tity. Neurology 1990; 40: 1-8.

16. Joac/ıinı CL, Morris JH, Selkoi DJ. Clinically diagno- sed Alzheinıer' s Disease : autopsy result in 150 cases. Ann Neurol1988; 24: 50-6.

17. Amaducci LA, Fratiglioni L, Rocca WA. Riskfactors for clinically diagnosed Alz/ıeinıer' s Disease: a case-control study of Italian population. Neurology 1986; 36 : 922-31.

19

18. Haupt M, Pollnıann S, Kurz A. Symptom progressi- on in Alzheimer's Disease: a case-control study of Italian po- pulation. Neurology 1986; 36 : 992-31.

18. Haupt M, Pallman S, Kurz A. Synıptonı progression in Alzheinıer' s Disease: re/ation to onset age and fanıilial

aggregation. Acta Neurol Scand 1993; 88 : 349-53.

19. Cunınıings JL, BENSON DF, Hill MA, Read S. Ap- hasia in denıentia of the Alzheimer type. Neurology 1985;

35:394-7.

20. Carlesimo GA, Fadda L, Lorusso S, Caltagirone C, Verbal and spatial mı:mory spansin Alzheimer's and multi- infarct denıentia. Acta Neurol Scand 1994; 89: 132-8.

21. Wisniewski T, Eduardo C-Ghiso J, Frangione B. Ce- rebrospinal fluid inhibits Alzheimer beta-amyloid fibril for- mation in vitro. Ann Nımroq993; 34: 631-3.

ı 22. Shoji M, Golde TE, Ghiso J. Production of the Aizhe- inzer anıyloid beta protein· by normal proteolytic processing.

Science 1992 ; 258: 126-9. '

23. Fillit HM,.FoleyP, Bradford HF. Auto-imnıunity to

· cholinergic spesific antigens of the brain in senile denıentia of the Alzheinıer's 'type. Drug Dev Res 1988; 15: 1-9.

24. Lopez OL, Rabin BS, Huff FJ. Serum auto-antibodies in Alzheimer's Disease .. Acta Neurol Scand 1991; 84:441-4 _• _~_t 25. Leffell MS, Lum~den L, SteigerWA. An analysis of T lympocyte subpopulations in patients with Alzheinıer Di- sease. J Am Geriat Soc 1985; 33: 4-7.

26. Mc Geer PL, Akiyama H, Itagiki S, Mc. Geer GG.

Inınıune system response in Alzheinıer' s Disease brain tis- sue. Neurobiol Aging1990; 11 : 477-9.

27. Rogers J, Mufson EJ. Denıonstrating inımune

related antigens in 4.lzlteimer' s Disease brain tissue. N euro- bi ol Aging 1990; 11 :Pl-9.

28. Navaratnam DS, Priddle JD. Anomalous mo/ecu/ar form of acetylcholinesterase in cerebrospinal fluid in histolo- gially diagnosed Alzheimer's Disease brain tissue. Neurobi- ol Aging 1991; 337: 447-9.

29. Mullan M. Familial Alzheimer's Disease: second gene focus located. Br MedT 1992 ; 305; 1108.

30. Rossor MN. Mo/ecu/ar pathology of Alzheinıer' s Di- sease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 583-6.

31. Murpy M. The mo/ecu/ar pathogenesis of Alzhei-

nıir' s Disease: elinical prospects. Lancet 1992; 340: 1512-5.

32. Jobst KA, Smith AD, Szatmari M, Molyneux A, Esiri ME, King E. Detection in life of confirnıed Alzheimer's Disease using sinıp/e nıeasurenıent of medical temporal lobe atrophy by conıputed tonıography. Lancet 1992 ; 340 : 1179- 83.

33. Kesslak JP, N alcıoğlu O, Cotman CW. Quantificati- on of nıangetic resonance seans for hipocampal and parahipo-

canıpal atropy in Alzheimer's Disease. Neurology 1991; 41 :51-4.

34. Leys D, Petit H, Fauquette A, Pruvo JP, Steinling M, Periventricular and white matter magnetic resonance

(10)

imaging hyperintensities do not differ between Alzheimer's Disease and normal aging. Arch Neurol1990; 47: 524-7.

35. Rabina FA, Hindo W. Periventricular white matter changes and dementia : clinical, neurapsychological, radiolo- gical and pathological correlation. Arch Neurol 1988 ; 45 : 719-21.

36. Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zirn- merrnan RA. MR signal abnormalites at 1,5 T in Alzhei- mer's dementia and normal aging. AJNR 1987; 8:421-6.

37. Duara A, Grady C, Haxby J, Sundararn M, Cutler NR, Heston L. Positron emission tomograpy in Alzheimer's Disease. Neurology 1986; 36 : 888-94.

38. Sarıca Y, Özeren A. Demans II. (Tedavi yaklaşım

ları) Arşiv Derg. Çukurova ÜFT 1993 ; 2 : 179-97.

20

39. Davidson M, Stern RG. The treatment of cognitive impairment in Alzheimer's Disease. Psychiat Clin North Am 1991; 14: 461.

40. Vajda FJE. Visorders of the intellect-Oementia.

Eadie MJ. Edr. Drug Therapy in Neurology. 1st Ed. Lon- don : William Clowes Lim; 1992 : 85-95.

41. Whalley LJ. Drug treatments of dementia. Br J Psychiat 1989; 155 : 5955-611.

42. Stern Y, Sana M, Mayeux R. Effects of oral physostig- mine in Alzheimer' s Disease. Neurology 1987; 22 : 306-10.

43. Eagger SA, Lmry R, Sahakian BJ. Tacrine in Alzhei- mer's Diesease. Lancet 1991; 337:990-3.

44. Mellow AM, Sunderiand T, Cohen RM. Acute ef- fects of high-dose thyrotropin relasing hormone infusion in Alzheimer's Disease. Psychopharmacol1989; 98:403-7.

ALZHEİMER HASTALIGI

ALZHEİMER HASTALIGI

Serdar KESKEN

Dergimizde

makaleler

Yorum ve

bekliyoruz.

Editör