Türkiye İlaç Piyasasında Bulunan Meprobamat Tabletleri Üzerinde

FABAD Farın. ili!. Der.

il, 31- 45, 1986

F ABAD J. Pharm. Sci.

11, 31-45, 1986

Türkiye İlaç Piyasasında Bulunan Meprobamat Tabletleri Üzerinde

Arastırmalar

_,

il- Cözünme , ^Hızı

Verilerinin Matematik Modellere

Uygunluğu

Gül AKSOY(*) H. Süheyla KAŞ(*'')

A. Atilla HINCAL(**)

Özet: 1955 yılında ilk olarak trankilizan etkisi nedeniyle kullanılmaya başlanan n1eprobamatın Türkiye İlaç Piyasasında farklı formülasyon-

ları halinde tabletleri bulunmaktadır.

Bu çalışmanın amacı, piyasada mevcut değişik tablet fornıülasyon­

larından rrıeprobamatın çözünme hızlarının araştırılması, karşılaştırıl­

ması ve salıverilmesinin hangi n1atematiksel modele (birinci derece,

sıfır derece, Hixson-Cro;.vell, Langenbucher) uyduğunun tesbitidir.

İn vitro çözünme hızı kontrollerinde tabletlerinden meprobanıatın O/o 60'ının çözünmesi için gerekli süreler incelenmiş ve tüm tabletler"

de elde edilen sonuçların farmakopelere uyduğu saptanmıştır. Diğer

taraftan tabletlerinden meprobamatın O/o 60 ve ⁰/o 98'inin salıverilmesi sırasında çözünme hızı sabiteleri tayin edilmiş, en yüksek determinas- yon katsayısının en iyi uyuınu gösteren modifiye Langenbucher ^eşit­

liği ile elde edildiği tesbit edilmiştir.

("') G. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, Etiler - ANKARA

(**) H. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, Hacettepe - ANKARA

lNVESTIGATION ON MEPROBAMAT TABLETS PRESENT IN TURKISH DRUG MARKET. II - APPUCATION OF DISSOLUTION RESULTS TO MATHEMATICAL MODELS Summary: Mepl:obamate, \vhich is used since 1955 as a tranquilizcr, has diffcrcnt tablet formulations in Turkish Drug Market.

Thc purpose of this study is to compare the dissolution ratc cons- tants and to determine to vvhich ınathematical model, (first order, zero order, l{ixson-Crovvell, Langenbucher and modified Langenbu- cher) thc clissolution rates apply.

The time necessary for 60 !J,iı to be released was detcrmined by in vitro dissolution rate studies. All the results \Vere in accordancc ıvith

the Pharn1acopeias. The highcst determination coefficienl ^i~ obtainect by tlıe ınodified Langcnbucher equation.

l(ey \Vords : Meprobam:ıt tablcts, Dissolution tests, Mathcınatical mo- dels, Turkish Drug Market.

GİRİŞ

İlaçların biyoyararlanımını be- lirlemede çözünn1e kinetiğinin öne- mi uzun yıllardan beri bilinmekte- dir. Bir maddenin çözünme ort~­

mında birim zamanda çözünebilen

miktarına o n1addenin «çözünme hı­

zı»; birim yüzeyden birim zan1aıı­

da çözünerek çözünme ortarnına

geçen miktarına ise «İntrinsik çö- zünme hızı}> denir.

Bir ilaç ^ağız yolu ile tablet ve- ya kapsül şeklinde verildiğinde,

emilme hızı genellikle emilme böl- gesindeki sıvılarda çözünıne hızı tarafından kontrol edilmektedir.

Çözünme emilmeden önce geldiği

için, çözünme hızını etkileyen fak- törlerden herhangi biri -çözünme

ortamının sıcaklığı, viskozite, kJ-

rıştırma hızı ve şekli, etken mad- denin partikül büyüklüğü, difüzyon

tabakasındaki çözünürlüğü, kristal

şekli, kompleks oluşumu ve yü- zey etken maddeler- emilme hızına

da etki edecektir (1-3). Bu şeınatik

olarak şöyle gösterilebilir :

1

-

ıçözünmcı ı

emilme

ı "'

^I

Katı ilaç' ---·~·, çözelti içinde ilaç ----> emilmiş ilaç

Çözünme hızının eınilmede hız sınırlayıcı basamak olup olnıadığı aynı ilacı çözelti ve tablet şeklinde

vererek saptanabilir. Çözelti halin- de ilaç, katı ilaç şekline göre çok daha fazla veya tamamen enıiliyor

ise, çözünme hızı emilmede hız s1- nırlayıcı basamaktır (2,3).

Çözünme hızı ilacın emilme hı~

zını ve buna bağlı olarak ilcıçtan

beklenen biyoyararlanımı büyük öl- çüde etkiler. Bu nı;::denlc ilacın in

vitro çözüıın1e hızı tayini bjyj\

önem kazanmış ve ilk kez rcsıni

olarak U.S.P. XVIII ve N.F X!Ii'do ve 1974 Türk Farmakopesindc ~/2r

almıştır(4-6).

Çözünme hızı kinetik bir d11rn- n1un ifadesidir. Çözünme kine1iğinl

inceleyen değişik modeller ortayo

atılmış ve bu modellere uygun m·1-

tematiksel çözünme kinetiği kuram-

ları geliştirilmiştir.

Çözünnıe hızı parametrelerinin tek bir matematiksel ifadeye uy-

madığı, tek bir modelin etken ınad­

denin salıverilmesinin her aşam:ı·

sını yeterli ve uygun biçimde gös-

teren1eyeceği bilindiğinden, çözün- me hızı bulguların1n en iyi uydu-

ğu modeli tesbit edebilmek için

farklı eşitlikler denenmektedir (7-9).

Bu araştırmanın amacı, Türk

İlaç Piyasasında mevcut değişik

firmalarca pazarlanmış farklı for-

nıülasyonları halindeki tabletlerin- den meprobamatın salıveriln1esinin

in vitro olarak incelenerek hen1 hangi matematiksel ınodele uydu-

ğunun araştırılması, hem de piya- sada mevcut değişik formüllerinin çözünme hızlarının karşılaştırılma­

sıdır.

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Araştırmamızda kullanılan,

meprobamat içeren tablet tipi müs- tahzarlar, formülasyonları, granü- lasyon yöntemleri ve içerdikleri et- ken madde ıniktarları Tablo 1 '<le gösterilmiştir. Bu tabletlerde çözün- me hız tayinleri, U.S.P. XX'de (JO)

kayıtlı yöntem ve Poole'un (11, 12) Paddle yöntemi kullanılarak yapıl­

mıştır.

U.S.P. XX'de kayıtlı olan yön- teme göre çözünme ortamı olarak distile su kullanılarak çözünürlük

çabşmaları yapılmıştır. Miktar ta-

Tablo 1. Çalışılan meprobamat tabletlerinin formülasyonu, granülasyon yöntemi, içerdikleri etken madde miktarları ve fiziksel özeUikleri ,....,..,

.. _

^Cnnoı .. pn n'"t . . ı , ... \.,.; ... ,,.ıl ,,.,,. Oortl!> ıı..ııı ... ...,, •r.ı-...

ı;.", ..

'"'

^{o)

"'

""'"'b ... .ı

1

!

"'

^,,.,ıı MotM<1"" ^{.. ıoı} ot . . .. ""' n t % 6.7} ~ >.70 _{J:'JRU cr..,uı} .. ,.,.

....,.., ...

^., _'" ^%27'<!

, ..

^{Jl6.66 o.ı~}

•ı, .... ^{~ 1.ıı}

... ı

"°ın •• ^ıoı .. 100 )l6.•1 u.; c .... , .. , .. ^..,.,.,.~

.. _'" ...

^~-~

"·"

~<l-'1"" ... ~ 2.l• ^ı.»~

"'-··

^{ıt 1.00}

c ---^~

""~"''"""'

~;::..~LrAf!#o

Tj1 Mı.,< _... ... , Yl.ô cr ... ~ı .. yon

... ,. _" ^,_, _"

^ı.>12

ıı

'"' ^J!.2.J6

~

.. ^{,,.. ....}

^{_, :ıı: ı. 77}

...

^::~.:

....

% lJ.1' ,..,,..,.._

. ..

<OO>

,_, .. ^._,,.

ı---- ... ı .... ·ı-• .. , ^{lli H.OJ ı:uw} ar .. ur .. ,..,

"' ...

^{" lil.6J} >!>,,,, ...

..

_·~· ^{~.n 60.Jı o.,oo}

llop=b-•l

;

'·"

"'

^1.Uto< ~!;;''" :ıı; ı•.ıo .... ,.,. ... 1 '! l~

'·"

^{60.ı> l-15l}

ı----

.,.,_.,

lA.') Gran\U .. ,..,

Jol•Un '•-4l

"'

-·1"""'"""''

... ,,

^)li 'o.ıı ^O.H

...

,,,,,..._., <00 ll-• !~ 5.25 11,.ı J,HO h•

....

^,

... _,

~ ı.& ""P"'._' ^<00

- ^,_,

^{ı;ı o,ıır}

)li 10,..,.

~ .,~ :ıı;u • .,.. T~ ~c ... 01 .. ,,,n

ı:::--

~·

'"' ^{_.,,.. ...}

^.,

^..

^{:l5.~ :ıı; o,o}

....

^,.,,~

...

^<00

·- ^"'

^l!IO.Jl

yini için daha ônceki çalışınada

bildirilen ve tarafımızdan modifiye edilen U .S.P. yöntemi kullanılarak

358 nm'de köre karşı çözeltilerin

absorbansları okunmuştur. Kalib- rasyon eğrisi

karşı çözünen

hesaplanmıştır

yardımı ile zamana madde miktarları

(13).

Deney sırasında, her örnek alış­

tan sonra, alınan örneğe eşit ha- cimde distile su, çözünme ortamı­

na ilave edilerek çözünme ortamı­

nın hacmi sabit tutulmuştur. Ör- nekler hep aynı yerden ve dipten 2.5±0.2 cm yükseklikten alınn1ıştır.

Salıverilen meprobamat miktarı ka"

z

.~

·!3.

-;.

ıoo

:JW'f?,_,__ •

"

⁰ ' , / • /

^a

80

/

~

~ı~

70 60

50

~.

40 30 20 10

L

3 6 9 12 15 20 25

"'

³⁵

librasyon eğrisi ()... max=358 nnı,

y=0.0099 + 2.2567x, r2 = 0.997) yardımı

ile hesaplanmıştır(13).

Kalibrasyon eğrisi yardımı ile hesaplanan mcprobaıuat miktarla-

rının ortalaıuaları alınmış, sonra zamana karşı yüzde çözünen mcp- robamat miktarı grafiğe geçirilıniş­

tir, (Şekil !).

Çözünme kineliğinin incelen"

mesi için daha önceden hazırlc.,

nan bilgisayar programından v::ı­

rarlamlmıştır. Program yardımı Je çözünme kinetiğinin hangi maleıua­

tiksel modele uygun olabileceği,

.. _..

T1A KODLU TABLET + T2A KODLU TABLET 0 TJA KODLU TABLET

•

^{TLA KODLU T AELE T}

•

^ns KODLU TABLET

o ^T5A KODLU TAS LE T

"

⁷⁵⁸ KODLU TABLET

o

^T6A KODLU TABLET

•

^T6B KODLU TABLET

"

^{ZAMAN 60} (DAl<~A)

Şekil 1. Meprobamat içeren tabletlerin çözünme hızı grafikleri

güven aralıkları ve doğru dcnklcın­

leri saptanmıştır.

BULGULAR

Çözünme Hızı Kontrolü : Meprobamat içeren tabletlerde

yapılan çözünme hızı kontrollerinde

meprobamatın °/o 60 ve o/o 98'inin

çözündüğü süreler hesaplanınış ve Tablo 2 de veriln1iştir.

Meprabamat içeren tabletler üzerinde yapılan çözünme hızı ça-

lışmaları sonuçlarının hangi kineli-

Kod 60

%

No t ( daıc)

1

'I'lA

3

T2ı\

4

,___

T3A 2.5

T4A

7

T4il

8

-

T5A 2.5

T5B

4

T6A 7

T6B

6

ğe uyduğunu saptamak için bulgu- lar, birinci derece (14), sıfır derece (14), Hixson-Crowell (15), Langen- bucher (7) ve modifiye Langen bu- cher (16) eşitliklerine uyguJanrn:~ ve bu eşitliklere ait determinasyon kat-

sayıları ile çözünme hız sabitelcri Tablo 3 ve 4'de verilmiştir.

Tablo 3 ve 4'de göıiildüğü üze- re çalışılan tilin tabletlerde modi- fiye Langenbucher eşitliği en yük- sek determinasyon katsayısını ver-

ınekte ve en ıyı uyumu göster-

ınektcdir. Meprobamatın % 60 ve

98 %

t (dok)

20

17.5 15

26 22

25

20

25

28

Tablo 2. Meprobamatın o/o 60 ve % 98'inin çözündüğü süreler

% 98'inin saiıverilmcsl nıodifiyc

Langehbucher eşitliğine göre za- mana karşı In l 1- (m/n\)1 ;3 J de-

ğeri grafiğe geçirilerek gösterilmiş­

tir (Şekil 2,3).

o

Modifiye Lahgenbucher eşil!)­

ğinden sonra tabletlerinden mcp-

robamatın salıverilmesinde en iyi uyumu, birinci derece kinetiğini;ı verdiği görülmüşLür (Şekil 4,5).

T1A KOD'-\.' ,.ABLET -+ T 2 A KODlU T..\8L ET 0 TJA KOOLU TABLET A HA KODLU TABLET

•

^RB KODLU TAS LE T

o TSA KODLU TABLET

"

^T58 KODLU -:--ABLET

D i6A !<:ODLU TABLET

m T6B KODLU TABLET

2 lo t

Şekil 2. Modifiye Langenbucher eşitliğine göre tabletlerin içerdiği meprobamatın °ıo 60'ının çözünme hızı grafikleri

...::::... '

s

-1

-2

T1A KODLU TABLET + T2A KODLU TABLET 0 iJA KODLU TABLET

"

^{T"A KODLU TABLET}

•

^1"8 KODLU fABLET

o TSA KODLU ^TABLET

-3

•

^{T58 KCOLU TABLET}

o ^{T6A KODLU TABLET}

•

^{T68 KODLU TABLET}

l c t

Şekil 3. Modifiye Lange:nbucher eşitliğiııe göre tabletlerin içerdiği meprobamatın °ıo 98'inin çözünme hızı grafikleri

TARTIŞMA

Bir ilaçtan beklenen etkinin

sağlanması, o ilacın emilme bölge- sindeki sıvılarda çözünmüş etken madde konsantrasyonuna ^bağlıdır.

Bu da çözünme ^hızı tarafından

kontrol edilmektedir.

Çözünme hızı parametrelerinin tek bir matematik ifadeye ^uymadı~

ğı, tek bir modelin etken maddele- rin tabletten salıverilmesinin her

aşamasını en iyi bir biçimde ^açık-

c

- J

- 2

- 1

J ^g 12 ıs

T 1 A t\OOL U + T2A KODLU O T3A KODLU A HA KODLU A T.!.8 KODLU O TSA KODLU fil T59 KODLU O f6A KODLU 11 T6B KODLU

:-ABLET T.A.9LET -ABLET TABLET TABLET TA B LE:

TABLET

"/,EJLET

"'."ABLET

t (dok) Şekil 4. Birinci derece kinetiğine göre tabletlerin içerdikleri meprobanıatnı

O/o 60'ınm çözünme hızı grafikleri

lamada yeterli olmayacağı bildiril- mektedir (7, 8). Bu nedenle çalışm<­

mızda tabletlerinden ıneprobam~­

tın çözünme hızı bulgularının en iyi uyduğu modeli tesbit edebilmek

ıçın; Langenbucher (7), n1odifiye Langenbucher (16), birinci derece (14), sıfır derece (14), Hixson-Cro- well (15) eşitlikleri kullanılınıştır.

Çözünme hızı kinetiği açısın-

dan incelemede veriler Hixson-Cro- well eşitliğine de uygulanmıştır.

Hixson-Cro\vell (15) bir çok parti- kül bir arada iken de az hata ile

uygulanabildiği halde, daha çok, tek bir kristali dikkate alarak ge-

liştiriln1iş bir eşitlik olduğundan,

çok partiküllü tabletlerin çözün- me hızı verilerini değerlendirmede düşük determinasyon katsayısı ver-

3

2

3

•

^{!I 12 15 20 25}

T 1 A + T 2A 0 TJA 8 T t.A A T4B O TSA S T5B O T6A IJ T 6 8

JO

KODLU TABLET KODLU TABLET KOOLU TA BL E ~

KODLU TABI l.

KODLU TABLET KODLU TABLET KODLU TABLET KODLU TABLET KODLU TABLET

35 _{t (dek)}

Şekil 5. Birinci derece kinetiğine göre tabletlerin içerdikleri meprobamatuı 0/o 98'inin çözünme ^hızı grafikleri

eliği tesbit edilmiştir. (Tablo 3,4).

Reaksiyon hızı, reaksiyona gi- ren m,addelerin konsantrasyonuna

bağımlı değilse sıfır derece reaksi-

yonu geçerlidir (14). Araştırman11z­

da sıfır derece reaksiyon kinetiği uygulandığında düşük determinas- yon katsayısı elde edilmesi reaksi-

Tablo 3. Pi"eparatlarından meprobamatın o/o 60'ının çozunme hızı kinetiklc·

rinin ınatematik modeilerc uygulann1asınn1 araştırılması ve buJ-

guları

1

m ^T2A

"' "'

^{T~B 'r'5A ·rsn}

^"'

0.386 o.)6S 0.31" 0.466 0.533 e. ı17 o.62e

Modırı~'• 6 l ı.14xı:ı-²1^2.nxıo-2

1

l.'al~ıo-² 8,42xl0-3¹),"14~:o-³ '.'.)OrJO-~ !2.6oxıo-² ı.7ül0-² l.9l:do-2 ı~~~---r-~-+~·-

,' 0.970 0.996

i

^{0. 999 ı.ooo 0.9~3 0,946}

^.J

^{0.999 o.9a7 o.~76}

ı---1--+----+----•ı---r----o·---~

Birinci

"

^{0.104 0.165 1 0.165 0.079 0,".!-0-3 D.114 1 D.149 0.107 0.123}

'

'

^{0,932 0.99B 0,999 0,997 0,970 .J.-~~96 0.991 o,9e2}

ı-,-,,-,-.---ı--,-+----t---ı--,-.,--r-'3-.-,-ı-,-,.·,-· ¹ 11.7

l

^ı~.5 )~~·-'-'-·' _ _,

•"

^{12.0 16,)}

'

'

^{0.69) 0.992 0,977 0,505 c.~11~ 1 o.~94 o.<ı66 ı.ooo .1 0.999 İ}

ı---ı--L--+--,,,---.,.ı--,--,."·'-( --:--::ı+-R ^-1

6 _,

^-1 -;-:---:ıı 1,67"10-l 2.6ıxıo-¹

'

Hinon _ ı--~+----t---t-'-·-"-'-'°-ı-'-·4_«_o_·t'-·-'-'-'"- ı.n_<>_o_~: xll · 1.99x10 ~.ıBxl~

Crowell ' ^{o.nı l.000} D.995 0.994 0.077 o.9rı c.9s9· o,<ı96 o.~90 _J

Tablo 4. Preparatlarından meprobamatın °ıo 98'inin rinin matematik modellere uygulanmasının

lan

çözünme ^hızı kinetikle-

araştırılması ve bulgu-

~

Klm;

"' ^"'

^':')A

1

ı"ı·

^{0.516 o.574 0.346}

Modifiyn ! ' ^{2.3~,,10-2 2.e2:ı:ıo-2} 2.:ı2::::1[l-²

lıngıınb'Uch••r ı-•' 0.967 ^{0,91\2 o.9s:ı}

Ilirin~ı k' i O.Vi9 o, 185 0.155

0.."'8Ce / i ^{0.9:l9 0.%7 0.947}

Sıfır

,.

'·' ⁱ

^{j.6 J.5}

lnenıce / 0.807 o. 742 o. 764

IIU=on - > ^{1.54xıo-1 l,6sxıo-1} ı.:ı;.ı:ıo-¹

fcı;ı:ıw<>ll

·'

^{0.922 0,915 0.908}

Laneenbuch~r E~i11l -0.0253 -0.0278 -0.0232

EqıtHM

,'

^{0.922 0,967 0.939}

yon hızının reaksiyona giren mad- denin konsantrasyonuna bağımlı olduğunu göstermektedir (Tablo 3, 4). Diğer taraftan birinci derece

kin.etiğinde (14) ise; reaksiyon hızı

reaksiyona giren maddenin kon- santrasyonu ile doğrudan doğruya orantılıdır. Bulgularımız da (Tablo 3, 4 ve Şekil 4, 5) yüksek determi- nasyon ^katsayısı ile, reaksiyon hı-

m ^1'i.B TJA

1

'"

^{1 T6A ; ':'63}

0,686 o,e5:ı ] 0,424

i

^{o,5s9 1 o.} na 1 0.615 2.?5"10-? 2. 99x10-2

l

ı. 69:ı:ıo-²i ^2. 7ax.ıo-^{2 t 2.4/%10-212.} n:ı:ıo-²

0.972 0.178 O.Of?

6.6 0,861 L68:ı:l0-l

0.90?

-0.0231 0.952

0.961 ¹ o.9s4 1 0.976

i

o.gs1 ^0.982

·-ı--··~~-,--

0.120 ü • .liO , 0.112 i o. 165 ' 0.153

0.?I.~ 0.972 ~·. 9)8 0,9il0 0.978

•••

^{i ~ .(• 6.' . 6.9}

,.,

0.884 ; o. 79·J o. 710 _' o. 770 o. 753 2.;;e:ı:ıo-¹ 1 ı.nxıo-¹ ' . 62rl0-l: l. 59:ı:ıo-¹ l.37tlO-l

0.974 1 o.<ı;', 0.898 o.·na 0.929

-0.~J?" 1 -G.0178 1

-0.0268 -0,021"1 -0.0214

i

^{0.9S7 1 0.971 0.9d9 0.937 0,955}

zının konsantrasyonla doğrudan doğruya orantılı olduğunu göster- mektedir. Sıfır derece kinetiğinin düşük determinasyon katsayısı ver-

ınesi de konsantrasyona olan ba-

ğımlılığı desteklemektedir.

Langenbucher (7) eşitliğine gü-

re çözünmeden kalan ilaç yüzdesi- nin küp kökii [((mJm₀) 1 / 3 ] zama·

na karşı grafiğe geçirildiğinde de-

ğerlerin parabolik bir eğri verınc­

si üzerine, Ağabeyoğlu'nun (16) bil-

dirdiği n1odifiye Langenbucher eşit­

liği uygulanmış ve parabolik değer­

ler yerine doğrusal ilişki elde ediJ-

nıiştir (Tablo 3,4 ve Şekil 2,3).

İncelenen tüm meprobam:ıt tabletlerinden n1eprobamatın çö- zünme hızı verilerini en uygun bi- çimde gösteren eşitlik; en yüksek determinasyon katsayısı ile, ınodi­

fiye Langenbucher eşitliği olnTu.5- tur. Bu denklen1, n1cprobaınalııt

tabletlerden salıveriln1esini line;ıri­

ze etmede en iyi yaklaşım gibi gij- rünmektedir.

Çözünme hızı tayininde, ilk ör-

neği aldığımız 3. dakikada en fw.:.>:- la çözünenden başlayarak çözü- nen etken madde nıiktarlarına gö- re çalışılan tabletler sıralandığın­

da;

T3A> TSA> TIA > T2A> TSB

>T6B>T4.' >T6A '= T4B

sırası elde edi1ınektedir. Bu ~ırala­

ma incelendiğinde; 6.9 kg ile en faz- la sertlik ve en uzun dağılnıa süre- si (241 sn) gösteren T6A kodlu tab- letin ilk 3 dakikada ortaına en az etken nıadde salıverdiği görülmüş­

tür. Buna paralel olarak 3.2 kg ile en az sertlik gösteren ve en kısa

sürede (30 sn) dağılan T3A kodlu tablet, ilk 3 dakikada ortaına en fazla etken madde veren olarak ^b~ı­

lunınuştur. Bu sonuçlar klasik bil- gilerimize ve farklı araştırıcıların bulgularına (17~19) uyum göstermek- tedir. Zira sertlik derecesi artt1kça

dağılma süresi uzamakta ve buna

bağlı olarak çözünme hızı azalmak.

tadır ve ancak bunun tersin:n c.lc geçerli olabildiği durumlar n1evcut- tur.

T4B kodlu tııbletin 5.91 kg ile kabul edilen sınırlar içinde sertıi;ç gösterdiği ve kısa sürede (60.33 sn)

dağıldığı halde, ilk 3 dakikadn orta-

ına en az etken madde salıveren iki tabletten birisi durumunda olduğu

görülmektedir. Bunu diğerlerin';

göre sertliğinin fazla olınasına, hzı­

zırlanmasında kuru granülasyoıı

yöntemi. kullanılması sonucu kor:1- pakt ve porozitesi çok az bir kütle- nin elde edilmesine bağlıyabi.liri:.>:.

Yine TSA tableti normal sertliğe sa-

hip olduğu ve sertliği az olan T3A tabletine en yakın sürede dağıldığı

halde; ilk 3 dakikada salıverdiği

etken madde miktarının, en fazJ:1 miktarda etken madde sa!Jvercn T3A tabletine en yakın değerde ol-

duğu görülmüştür. Bu bulgularımız­

dan; çözünme hızının, tablet sertli-

ği ve dağılma zamanı ile ilişkili ol-

duğu halde, daha başka faktörler- den de etkilendiği anlaşılmaktadır.

Bu etkenlerden en önemlisi kulla-

nılan hazırlama yönteınidir. Ku-

ru granülasyon yöntemiyle hazırla­

nan tabletlerde, uygulan:ın as1r1

basınç nedeniyle kompakt tabletler elde edileceği ve çözünınc hızında

gecikme olabileceği bildirilınektedir

(20, 21). Buna dayanarak T4B koci- lu tabletin ilk 3 dakikada ortan1n en az etken madde vermesinin ne- denlerinden birisi olarak üretimin- de kuru granülasyon yönteminin

kuJianılması gösterilebilir. Nitekim granülasyon tekniğinin ve öğütme zan1anın1n çözünıne hızına etkili

olduğu Krycer ve Herscy (22) ta-

rafından yapılan çalışmada göste-

rilmiştir. Değişik firmalara ait ça-

lıştığımız tabletlerin hazırlann1a­

sında kullanılan maddelerin öğü­

tülme zamanı ve granülelcrin ufal-

tılınası ile ilgili bilgimiz olmad1ğ1n­

clan bu konuda tartışma yapam1- yoruz.

Çözünıne hızın::ı. etki eden fak- törlerden bir diğeri de; furn1ülas- yona giren yardımcı maddelerdir.

Bazı araştırıcılara göre (23-25) mağ­

nczyun1 stearat, stearik asit, alu- minyum stearat, talk gibi hidro- fobik kaydırıcılar etken 111adde - çözücü arasındaki etkili yüzey ala-

nını azal tarak çözünme hlzn11n

azahnasına neden olurlar. Levy ve

arkadaşları (26) çalışmalarında gra- nüleleri değişik süreler beklettikten sonra bu granülelerden tablet ba- sarak, çözünme hızı üzerine gra- nülelerin bekleme süresinin de et- kili olduğunu göstermişlerdir. Di-

ğer taraftan granülelerin içerdiği nişasta miktarı arttıkça çozunme

hızının arttığı bildirilmektedir (26 - 28). Nitekim çalışınamızda kullan-

dığımız TSA tableti, formülasyonun- da ⁰/o 1.8.10 nişasta içern1ektedir.

Diğer bütün tabletlerde nişasta miktarı bundan daha azdır. TSA tabletinin, gösterdiği 5.54 kg'Iık sert-

liğe rağmen ilk 3 dal(ikada ortama en çok etken madde veren ikinci tablet olmasını formülasyonundaki

nişasta ıniktarına bağlıyabiliriz. An- cak TSA ve T5B tabletleri, aynı for- malüsyona sahip ve aynı granülas~

yon yöntemi ile üretildikleri halde ilk 3 dakikada ortama verdikleri et-

ken madde n1iktar1arı açısınc!:ln farklılık göstermektedir. Bu tablet- lerin üretiminde; etken maddenin

yarısı yaş granülasyon yöntemiyle

hazırlanmakta, granüleler kurutul- duktan sonra kalan yarısı kuru olarak ilave edilmektedir. Seril:::r

arasındaki farklılığı, üretim sıra­

sında olabilecek değişikliklere bağ­

lamak olasıdır.

Çözünme hızına etki eden bir

diğer faktör, etken maddenin ve granülelerin partikül büyüklüğüdüı".

Dağılan tabletten etken maddenin

salıverilmesi sırasında tabletin da-

ğılması ile meydana gelen partikül- lerin veya agregatların yüzey alanı

rol oynamaktadır. Granülelerin par- tikül büyüklüğü azaldıkça yüzey ala-

nı artacağı için çözünme h)Zl artar (23, 26, 29-31). Üzerinde çalışılan tabletlerde firmaların kullandığı et- ken maddelerin ve granülelerin par- tikül büyüklüğü' dağılımı konusun- da bir bilgi sahibi olunmadığı için bu konuda bir değerlendirme yap1-

lamamıştır.

T.F. 1974 (6) ve U.S P XX (10) meprobamat tabletlerindeki etken maddenin % 60'ının 30 dakika için- de çözünmesi şartını getirmiş tir.

Buna göre tabletlerinden mepro-

bamatın % 60'ının salıverilme hız­

ları modifiye Langenbucher eşitli­

ğine göre incelendiğinde;

T2A> TSB> T6B > T3A> T6A

> TlA> T4B > T5A> T4.A

dizisi elde edilmektedir. Sıralaınrı.­

dan da görüldüğü gibi, T2A kodlu tablette etken maddenin salıveril­

mesi en hızlı olmaktadır. Bunun

nedeninin; bu tabletin yaş granü- lasyon yöntemi ile hazırlanması '-'C dağılma süresi (60.66 sn) oldu;;u

düşünülebilir. Etken maddenin i}iı 60'ının en geç salıverildiği tablet ise sıralamada T4A kodlu tabletti ^L Burada etken maddenin geç salı­

verilmesi, tabletin kuru granüL-:.s- yon yöntemiyle hazırlanmas1nda

kompakt ve porozitesi çok az bir kütlenin elde edilmesine bağlanab:­

Jir.

Tabletlerinden meprobamatın

0ıo 98'inin salıverilme hızları modi- fiye Langenbucher eşitliğine göre.

sıralandığında ise;

T4B>T2A>T5B >T6A>TIA

> T3A> T4f. > T6B> TSA

sırası elde edilir. Bu sıralamada,

hemen hemen aynı sertliğe sahip ve aynı sürede dağılan T4B ve TSA kodlu tabletlerin çözünme hızları­

nın çok farklı olduğu görülmekte- dir. Bu durum, çözünme hızı üze- rine sadece dağılına süresi ve tab- let sertliğinin etkili olmadığını, for- mülasyonun da etkisi olduğuı:;.u doğrulamaktadır.

İki serisi üzerinde çalışılan tab- letler; modifiye Langenbucher eşit"

liğine göre tabletten etken madde- nin o/o 60'ının salıverilmesi açısın·

dan incelendiğinde; T4A-T4B ve T6A-T6B kodlu tabletler arasında

fark olmadığı halde, T5A-T5B tab- letleri arasında fark gözlenmiştir.

Aynı firma tarafından üretilen bu

preparatın iki serisi arasında görü- len farklı fiziksel özelliklerin; kul-

lanılan değişik basım hız1arından,

etken madde ve yardımcı ınaddel12-

rin farklı partikül büyüklüğü dağı­

lımından gelebileceği düşünülmek­

tedir.

Modifiye Langenbucher eşitliği,

ne ve birinci derece kinetiğine gö- re sıralamada etken maddenin ^q'iı

60'ının en yavaş salıverildiği tablet T4A en hızlı salıverildiği tablet ise TZA kodlu tablettir. Aynı şekilde

her iki eşitlik için de % 98'inin en

hızlı salıverildiği tablet T4B, en

yavaş salıverildiği tablet T5A kod- lu tablet olarak bulunınuştur. Çö- zünme hızı grafiklerinden de (Şe­

kil 1) göriildüğü gibi, T2A kodlu tablet etken maddenin °ıo 60'ın1 4 dakikada, T4A kodlu tablet 7 daki- kada salıvermektedir. Ayn1 şekilde

T2A kodlu tablet etken ınaddenin

0/o 98'ini 17.5 dakikada ortama salı­

verirken, T4A kodlu tablet 26 daki- kada vererek, salıverilmesinin T2A tabletinde daha hızlı, T4A kodlu tablette ise daha yavaş olduğunu

göstermektedir.

Sonuç olarak, çalışılan tablet- ler arasında TlA, T4A ve T4B kod- lu tabletlerin; firmalardan sağla­

nan formülasyon, granülasyon yön·

temi ve araştırmalarımız sonucu elde edilen kalite kontrol (13) ve

çözünıne hızı verilerinin ışığı al-

tında en uygun formülas:yonlara sahip oldukları anlaşılrnaktachr.

(Geliş Tarihi : 25.12.1984)

KAYNAKLAR

1. Notari, R.E., Biopharmaceu- tics and Pharmacokinetics, Marcel Dekker, ine., Ncw York 1971.

2. Lachman, L., Roeıner, C.\V.,

«Pharmaceutical Properties of Drugs and Dosage Fornıs Af- fecting Physiological Availabi- lity», J. Amer. Pharm. Assoc., NS 12, 215-224, 1972.

3. Blanchard, J., «Gastointcstinal Absorption il.,>> Amer. J.

Plır'"m. 150, 132-151, 1978.

4. The United States Pharnıaco­

peia (U.s_p_ XVllI), 18. Baskı,

Mack Printing Company, Eas- ton 1970.

5. The National Forınulary (I\T.F.

XVIll), 13. Baskı, Mach Prii1- ting Comp. Baston 1970.

6. Türk Farmakopesi 1974 (1' .F.

1974), l\ılilli Eğitin1 Basımcvi.

İstanbul, 1974.

7. Langenbucher, F., «ln \Titro A.--:- sessment of Dissolution Kinc- tics: Description and Evalua- tion of ,a Column-type ^Methodı), J. Phann. Sci., 58, 1265-1272, 1969.

8. Schwartz, B.J., Simonelli, P.A., and Higuchi, I.W., «Drug Rc- lcase from V'lı'ax Matrices I.

Analysis of Data \ı\rith First - order Kinetics and vvith thc Diffusion - Controllcd lVIodcl.ıı

J. Pharm. Sci., 57, 274-277, 1963.

9. Brooke, D., and Washkuhn, R. J., <<Zero orde::.· Drug Deli- very System: Theory and Prc- liminary Testing,}} J. Pharm.

Sci., 66, 159-162, 1977.

10. The United States Pharmaco- peia (U.S.P. XX) 20. Baskı-The

National Forrnulary (N. F. XV) 15. Baskı, Easton, Mack Prin- ting Comp., 1980.

1.1. Rothe, VV., Sclıellhorn, J., «Pro- posal for a Pharınacopoeia 1

Method for Testing of tlıe Dis- solution Rate Active Ingre- dients», Drugs made in Ger- many, 20, 116-124, 1977.

12. Rothe, W., Schellhorn, J. {(Conı­

mentary on the Draft Mono- graph «Dissolution Rate of .Ac- tive Ingredientsı>, Drugs mad~

in Germany, 21, 56-58, 1978.

13. Aksoy, G., Yalabık-Kaş, H.S, H1ncal, A.A., «Türkiye İlaç p;.

yasasında Bulunan l\!Ieprol1a- ınat Tabletleri Üzerinde Araş­

tırn1alar, 1 - Kalite Kontrolleri;) FABAD Farın. Bil. Der. 10, 261 274, 1985.

14. Lachman, L., Liebern.1an, H.A., Kanig, J.L., The Theory a.nd Practice of Industrial Phar- macy, 2. ^Baskı, Philadclphia, Lea and Febiger, 1976.

15. Hixson, A.W., and Crowell, J.

H., «Dependence of Reaction Velocity upon Surface and Agi- tation))' Ind. and Eng. Chem., 23, 923-931, 1931.

16. Ağabeyoğlu, İ., «Sürekli Etkili Sülfametizol Preparatının Bi- yofarmasötik Açıdan Tasarımı

ve Gerçekleştirilmesi>), (Do- çentlik Tezi), A.Ü. Ecz. Fak., 1978.

17. Otto, U., and Suren, G., «The Influence of Tablet Hardness and Food Intake on The Ab- sorbtion of Drugs)), Acta Pharm. Suecica, 10, 469-476, 1973.

18. Kitazawa, S., Johno, L, Ito, Y., Teramura, S., and Okada, J.,

{{Effects of Hardncss un ^llı'_::

Disintegraiion of Tablets))' J.

Pharm. Pharmac., 27, 765.770, 1975.

19. Lowenthal, W., «Disintegration of Tabletsıı, J. Pharm. Sci., 61, 1695-1711, 1972.

20. King, R.E., {(Tablcts, Capsules and Pills», Hoover, J.E. (E<l.), Remington's Pharnıaceutical

Sciences 15. ^Baskı, Easton, Mack Publishing Comp., 1975.

21. Kovac, G. M., «Tabletting of Tornorrow Part l», Drug Cos- metic Ind., 91, 171-230, 1962.

22. Krycer, I., Hersey, J.A., <(Disso- lution Characteristics of Gra- nules Prepared by a Novcl Method of Granulation>ı, Ind.

J. Pharm. Tech. and Prod. Mir., 2 (2), 51-54, 1981

23. Levy, G., «Effect of ^CerLıiıı Tablet Formulation Factors on Dissolution Rate of the Activc Ingredient I. Inıportance of using Appropriatc Agitn1ion Intensities for in Vitro Disso- lution Rate Measurements to Reflect in Vivo Conditionsı>, J.

Pharm. Sci., 52, 1039-1046, 1963.

24. Levy, G., and Gumtow, H.R.

<(Effect of Certain Tablet For- mulation Factors on Dissolu·

tion Rate of Active Ingrcdient III. Tablet Lubricants», J.

Pharm. Sci.. 52. 1139-1144. 196.1.

25. Finholt, P., Pedersen, R.H., Sol- vang, S., Wold, K., ((Effect of Different Factors on Dissoltı-

tion Rate of Drugs ^froın Pow- ders. Granules and Tablets ^IIı>

Meddelelser fra Norsk ^Farına­

ceutisk Selskap, 28, 238-252, 1966.

26. Levy, G., Antkowiak, J.M., Procnal, J.A., and White, D.C.,

<<Effect of Certain Tablet For- mulation Factors on Dis::olu- tion Rate of the Active Ingre- dient II. Granule Size, ^St::ı.rch Concentration and Compres- sion Pressurc» J. Pharm. Sci., 52, 1047-1051, 1963.

27. Hersey, A. J., and Barzilay, B.

R., «Dissolution Rates ^of Spa- ringly Soluble Tablels», ^J.

Pharm. Pharmac., 21, 65-71, 1969.

28. Nogarni, H., Hasegavva, J., and Miyamoto, M., «Studies on Powdered Preparations XX. Di- sintegration of the Aspirin Tablets Containing Starchcs as Disintegrating Agent, Chem.

Pharm. Pul!., 15, 279-289, 1967.

29. Münzel, K., {{The Influence ^0[

Formulation on Drug Action>}, Pharm. Acta Helv., ^46, 513-538, 1971.

30. Levy, G., <(Effect of Particle Si- ze on Dissolution and Gas- trointestinal Absorption Rates of Pharmaceuticals,» Amer. J.

Pharın., 135, 78-92, 1963.

31. Davis, S.S., «Scientific Princip- les in Design of Drug Dosagc Formulations», British Medi- cal Journal, 1, 102-106, 1972.