Genel bilgi

Genel bilgi

Antimikobakteriyel ilaçlar, mikobakterilerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlardır.

Mycobacteria gram-pozitif bir basildir. Kolay boyanamaz. Boyandığında asit veya

alkol ile rengi giderilemez; çünkü aside dayanıklıdır.

Bu özellik, hücre duvarının yüksek lipit içeriğinden kaynaklanır; (Yaklaşık %22 oranında), bir çok kemoterapötik ilaca karşı mikobakterilerin direncinin yüksek olmasının nedeni de budur.

Mikobakterilerin bir çok türü vardır; fakat klinikte önemli olanlar; · tüberküloz ve (Tüberculosis)

Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar

Kronik bir

hastalık olan tüberküloz, genellikle akciğerleri tutan bir

hastalıktır. Bazan Lenfleri, ürogenital organları, sinir sistemi ile

gastrointestinal kanalı da kapsayabilir.

Hastalığın etkeni, 1882 yılında Robert Koch tarafından izole

edilen

Mycobacterium tuberculosis

’tir

. M. bovis (M. tuberculosis var.

bovis) ve M. africanum da

tüberküloza neden olabilir. Atipik

mikobakteriler (M. marinum, M. avium intracellulare)

tüberküloz

benzeri hastalığa neden olur.

Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar

Mycobacterium tuberculosis

basili

yavaş büyüyen, çoğalmaksızın canlı

kalabilen hücre içine yerleşebilen ve tedavi sorunu olan bir bakteridir.

- Yeterince beslenmeyen ve bozuk

çevre koşullarında yaşayan kişilerde

genellikle daha

sık görülür. Tedavide başarılı olunamadığı durumlarda

ölümle sonuçlanan bulaşıcı bir hastalıktır.

Semptomlar ve teşhisi

- Öksürük, balgam, hemoptizi: İki haftadan uzun süren her öksürükte tüberkülozdan şüphelenilmelidir. Öksürük, çoğu zaman balgamla birlikte görülür; bazen kanlı olabilir.

- Göğüs ağrısı, sırt ağrısı, yan ağrısı: Plevra tutulumu olduğunda solunumla değişen ağrı olur. - Nefes darlığı: Lezyonların yaygın olduğu ya da plevra sıvısının fazla olduğu durumlarda görülür. - Ses kısıklığı: Larinks tutulumunda görülür.

- Tüberküloz, başlangıcını gösteren semptomların bulunmaması nedeniyle, hastalık sadece radyolojik bulguları ile teşhis edilebilir. Tüberkülin testide hastalığın tanısına yararlıdır. İleri safhalardagörülen en belirgin semtom «Öksürük»tür. Taşikardi, düşük kan basıncı, dispne, ve siyanoz diğer semptomlardır.

Tüberkülozun kesin tanısı bakteriyolojiktir. Tüberkülozdan şüphelenilen hastalardan usulüne uygun

Tüberküloz tedavisinde gelişmeler;

Tedavideki ilk olumlu adımlar

1944 STREPTOMİSİN (Vaksman ve Ark.)

1946 PAS (Para-Aminosalisilik asit)

1952 İZONİYAZİD

Hastalığın kontrol altına alınabilmesi ve kısa sürede tedavide başarılı

olunabilmesi için bu bileşiklerin çoğu «

Kombine

» olarak kullanılmaktadır.

Kombinasyonlar;

İZONİYAZİD: RİFAMPİN: ETAMBUTOL

Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar

Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar Mycobacterium tuberculosis e karşı seçici aktivite

göstermeli. Terapötik etkinliğine ve yan etkilerine göre primer ve sekonder ilaçlar olmak üzere 2 gruba ayrılırlar.

Primer ilaçlar tüberküloz vakalarının çoğunun tedavisinde kullanılır.

Sekonder ilaçlar ise, primer ilaçların tolere edilemediği veya bakterilerin dirençli olduğu durumlar da kull.

Primer ilaçlar; İzoniazit, pirazinamit, morfozinamit, etambutol, rifampin, streptomisin, Sekonder İlaçlar; Etiyonamit, protiyonamit, sikloserin, p-aminosalisilik asit, kapreomisin,

İzoniazit

Tüberküloza karşı, bilinen diğer ilaçlardan hem in vivo, hem de in vitro daha fazla etkilidir.

(I.N.H, isovit) + pyridoxine

4-Piridinkarboksilik asit hidrazit (İzonikotinik asit hidrazit)

Oral yoldan süratle abs. Bakterisid etkilidir.

Piridoksin (B6) eksikliğine bağlı olarak Periferik nevrit (sinir iltihabı) yan etki olarak ortaya çıkabilir. Pridoksin verilmelidir.

Mono, diasetil metaboliti, böbrekler yoluyla atılır. BOS ve tüm vücut sıvılarına difüze olur.

ETKİ MEKANİZMASI

Genellikle INH olarak anılan izoniyazit mikobakteriyal katalaz-peroksidaz (KatG) tarafından aktive edilen bir

ön-ilaçtır. Bileşik Tip II mikolik asit sentezinde yer alan yağ asidi sentaz sisteminde en az iki farklı hedef enzim üzerindedir. Bu enzimler: Enoil açil taşıyıcı protein redüktaz (InhA) ve beta-ketoaçil-ACP sentaz (KasA) dır. Aktive olan ilaç bu enzimlere bağlanarak mikolik asit sentezini engeller.

Mikolik asit mikobakteriyel hücre duvarında bulunan çok uzun zincirli, beta-hidroksillenmiş yağ asidi sınıfına girer. Mikolik asidin sentezinin azalması hücrenin aside dirençli olma özelliğini kaybettirir.

Yapı-Etki İlişkileri

 Hidrazit fonksiyonunun 2 veya 3 numaralı konuma getirilmesi aktivite

 Hidrazit yapısının hidroksamik asit veya amit olmasında inaktif bileşikler  Hidrazit yapısına alkil sübstitüsyonu farklı etkiler.

Trialkil hidrazitler inaktif iken, 2,2-dialkil hidrazitlerin aktivitesi daha iyidir.

 Aktivitenin korunması için hidrazit yapısının terminal azotunun bazik olması gerekir. Hidrazit yapısının terminal azotu üzerinde izopropil grubu taşıyan

iproniazidin tüberkülostatik aktivitesi oldukça iyidir.

 İzoniazid'i çeşitli aldehit veya ketonlarla reaksiyona sokarak, çok sayıda

hidrazon bileşiği hazırlanmıştır. Hızla ana bileşiğe hidroliz olmaları nedeniyle, bu bileşiklerin aktiviteleri izoniazide benzerdir.

İzoniazid sentezi:

İzoniazit N CONHNH₂ COOCH₃ N H2NNH2 . H2O +

İzonikotinik asit hidrazidi olan izoniazit, metil izonikotinatın hidrazin hidrat ile etanol içinde kondenzasyonuyla elde edilir.

N CH₃ N COOH N _N COCH₃ N C₂H₅ N COOH N COOEt N CONHNH₂ H₂SO₄ H₂N-NH₂ oxid. izonikotinik ac. a) b) AcCl /ZnCl2 oxid. red. EtOH -EtOH

İzoniazidin metabolizması

Monoasetilhidrazin Diasetilhidrazin INH CONHNHCOCH3 N COOH N CONHNH2 N H₂NNHCOCH_{3 CH} 3CONHNHCOCH3 Asetilhidrazit Izonikotinik asit

Izoniazitin biyotransformasyonu ile hepatatoksik ve nörotoksik metabolitleri olusur. N N CH₃ OH HOCH₂ CONHN=CH Nörotoksik Radikal (hepatotoksik)

İproniazid

N

O

_N

H

N

H

4-Pridin karboksilikasit, izopropilhidrazit

Bir izoniazit türevi olup izoniazitin bütün farmasötik özelliklerini gösterir.

Kuvvetli bir MAO inhibitör etkisi de vardır. Antidepresan olarak kullanılır.

Pirazinamid (Piraldina)

N N O NH₂ N N O OH deaminaz pirazinoik ac. (aktif metabolit) pirazinkarboksamid N H₂ N H₂ N N N N COOH COOH KMnO₄ O O H H -CO₂ NH₃ N N COOH N N CONH₂ glioksal

+

Bakterisid Hepatotoksik, Anoreksi

İzoniazit gibi etki gösterir .Rezistansı çok hızlı gelişir. Yapılan her kimyasal

modifikasyon aktivite kaybına neden olduğu için yapılan herhangi bir türevi yoktur. Hepatatoksik etki potensi yüksektir

MORFAZİNAMİD (Morfozid)

N

N

O

NHCH

₂

N

O

aminometilasyon ile e.e.

Vücutta pirazinamide dönüşmek suretiyle

tüberkülostatik etki gösterir. GIK dan iyi

absorblanır.

Yan etkileri daha az

N N CONHCH2 N O + + HN O HCOH N N CONH₂

ETAMBUTOL (Tambutol)

C₂H₅ CH₂OH HOH₂C H₅C₂ CH-NH-CH₂-CH₂-NH-CH (d) N,N'-bis(1-hidroksimetil-1-propil)etilendiamin (d) 2,2'-(etilendiamino)-dibutan-1-ol

Protein ve DNA sentezini önler. RNA sentezini azaltır. Bakteriostatik, Yüksek dozda bakterisid

Rezistans çok geç gelişir, daha az toksik, daha etkili Oral yoldan süratle abs. olur

Görmede zayıflama ve renk körlüğü

2-aminobutanol ve 1,2-dikloro etandan hareketle sentezlenir

Yapı-Aktivite İlişkileri

*Etambutolun dekstro izomeri levo izomerinden 200-500 defa daha fazla etkilidir.

· *Etoksi, metoksi ve metilamino türevleri ana bileşik ile in vivo aynı aktiviteyi gösterir. Vücutta enzimatik dealkilasyon nedeniyle bu aktivite sadece in vivo gözlenmiştir.

· *Maksimum aktivite için azot atomları arasındaki uzaklık korunmalıdır. Karbon, oksijen veya kükürt atomunun araya girmesiyle bu uzaklığın değiştirilmesi aktivite kaybı ile sonuçlanır.

RİFAMPİN (Rifadin, Rifcap)

Rifamisin B nin semisentetik yolla e.e. türevi

Makrolid gr.

RNA polimerazın spesifik inhibitörü

Endokardit

Oral (tek doz), parenteral

Lepra tedavisinde de kull.

STREPTOMİSİN (Strept-Deva)

Gram-pozitif ve Gram-negatif etkili

Amino glikozit antibiyotik (Streptomyces griseus)

protein sentezini inhibe eder...bakteriostatik

Aminoasidlerin enzimatik polimerizasyonunu inhibe eder...bakterisid

İzoniazid

ile kombine kull (IM)

SSS ne yeterince penetre olmaz

Oral abs. olmaz.

Rezistans gelişimi

toksik etkileri

ETİYONAMİD (Etyomid)

N C₂H₅ S NH₂ 2-etil-tiyo-isonikotinamid 2-etil-4-piridin karbotiyoamid 2-etil-isonikotinil-tiyoamid

Dehidrogenazlar vb. enzimleri inhibe eder....peptid sentezi inhib. Antilepra

Etkisi izoniyazitin %10 u kadar, daha toksik Oral, BOS a geçer

Piridoksin antagonisti gibi davranır...periferik nevrit (piridoksin) Teratojenik

Rezistans gelişimi hızlı...kombine kull. (son sıra ilaç)

Etiyonamitin yapı-aktivite ilişkileri:

*Tiyoamit yapısının amit, amidin veya tiyoüre yapısına dönüştürülmesi halinde inaktif bileşikler elde edilir.

*Tiyoamit yapısının 2- veya 3-numaralı konuma getirilmesi aktiviteyi azaltır.

PROTİYONAMİD (Promid)

Etiyonamiddeki etil yerine propil vardır. ,

Yüksek konsantrasyonda ... Bakterisid BOS a yeterince geçer

Oral hızlı abs. Bazı metabolitleri de etkili Leprada da kullanılır .

Piridoksin

Kombine olarak kull.

N

CSNH

₂

C

₃

H

₇

SİKLOSERİN (Seromycin)

NH O O N H₂ D (+) 4-amino-3-isoksazolidinon

Streptomyces türlerinden ve sentetik Hücre duvarı sentezini engeller

Oral kull., tüberkülostatik (doza bağlı) Toksisitesi nedeniyle sadece tüberkülozda

P.A.S (=paraaminosalisilik asid) (Sta-PAS)*

OH N

H₂

COOH ester olabilir

COOH a göre -o, -m olabilir SH , NH₂ , eter olamaz serbest olmalı

asetil

•Etki mekanizması sülfonamidlere benzer Dihidrofolik asit sentezini inh.

•Ana metaboliti N-asetil N-asetil sülfonamidler gibi kristalüriye neden olur idrar alkali yapılmalı

•Na tuzunda bu durum görülmez ...asidoz da önlenir. •Tuz GI kanalda daha az tahriş yapar.

•Analjezik, antipiretik etkileri yok •Salisilizm görülmez

TİYASETAZON (Citazon)

NH CH=N-NH C-NH₂ S C H₃ O

p-asetil amino benzaldehit tiyosemikarbazon

•Oral kull.

•Leprada da kull.

•İzoniyazid ile çapraz direnç oluşmaz...etki mekanizmaları farklı (tam bilinmiyor) •İzoniyazit + streptomisinle kombine

•Anemi •Lökopeni

KAPREOMİSİN * (Capastat)

1. sınıf bileşiklere direnç geliştiği zaman diğer bir alternatiftir. Streptomyceslerden e.e.

Mycobacterium leprae (Hansen basili, Gram-pozitif)

Bulaşma yeteneği düşük

Yavaş gelişen

Deformasyonlar

Mutilasyonlar

Hafif lepra reaksiyonlarında...

aspirin

,

bazı durumlarda ise

prednizon, talidomit, klofazimin

kull.

2 yıl süre ile

Dapson + klofazimin + rifampin

WHO önerisi

Lepra Tedavisinde Kullanılan İlaçlar

Primer İlaçlar

– Dapson

– Rifampisin

– Klofazimin

– Etionamid veya Protionamid

Sekonder İlaçlar

– Tiasetazon

– Tiambutazon

– Uzun etkili sulfonamidler

– Aminoglikozidler

1- Sülfonlar

DAPSON

SO₂ N H₂ NH₂ -NHSO3H 4,4'-diaminodifenil sülfon (DDS) sülfat glukuronat 1) 2) 3) monoasetil dapson -NH-glukuronat Bakteriostatik

Yüksek dozda bakterisid

Gebelikte güvenli olarak kullanılır, ucuz

ASEDAPSON

Ön ilaç...diasetil türevi Proflaksi + tedavi

Dozun yaklaşık % 70-80’i idrarda glükuronit veya N-sülfat konjügatları halinde atılır.

NH2 H2N SO2

CH3CONH SO2 NH2 _{HONH SO2} NH2

Monoasetildapson Mono-N-hidroksidapson R-NH-glükuronit Dapson mono-N-glükuronit R NHSO3H Dapson monosülfat Konjugatlari Konjugatlari

Yapı-Aktivite İlişkileri:

Halkada hidroksil, amin, klor, metoksi ve metil grupları yapıyı inaktif yapmaktadır.

Amin gruplarından birinin hidroksil, nitro veya hidroksilamino gruplarıyla değiştirilmesi aktiviteyi azaltır.

Her iki amin grubu yerine hidroksil gruplarının getirilmesi halinde inaktif bileşikler oluşur.

Sülfon grubunun sülfoksit haline redüklenmesi tiyoeter haline dönüştürülmesi aktiviteyi yok eder.

Sülfokson sodyum da olduğu gibi, amin gruplarının aldehit-bisülfit kompleksleri aktif bileşiklerdir.Çünkü İn vivo parçalanmayla dapson oluştururlar.

SÜLFOKSON SODYUM SÜLFAMETOKSİ PİRİDAZİN

SO₂

Na SO₂-CH₂-NH NH-CH₂-SO₂ Na

Disodyum [ sülfonil bis (4-fenilamino)]dimetan sülfinat

Absorbsiyonu değişken ... kull. az

Etki mekanizmaları sülfonamidlerle benzer

N

H₂ SO₂NH

N N

OMe

2-Diğer İlaçlar

KLOFAZİMİN

N N Cl N N H _Cl N,5-Bis(4-klorofenil)-3,5-dihidro-3-[(1-metiletil)imino]-2-fenazinamin

İzoniazide eşdeğer etki potensi Direnç gelişmeyen hemen tek ilaç Çapraz rezistans gelişmez

% 70-95 değişmeden feçesle atılır Bakteriostatik

TİYAMBUTOSİN TALİDOMİT

N H N C H₃ C H₃ S N H OC4H9 1-(4-dimetilaminofenil)-3-(4-butoksifenil)-2-tiyoüre

2-3 yıl içinde direnç gelişir...doz artırılır.

N H N O O O O 3-ftalimido glutarimid

Hipnotik , Antiemetik, Antineoplastik Antilepra

RİFAMPİN

Vücut salgılarını kırmızıya boyama Bakterisid

Etiyonamid Protiyonamid Tiyasetazon İzoniazit

Antimikobakteriyel tedavide öncelik sırası:

Antimikobakteriyel tedavide öncelik sırası:

Başlangıç tedavisi (2-3 ay süre ile yapılır)

İzoniazit Rifampisin

Etambutol veya Streptomisis., Pirazinamit

Stabilizasyon tedavisi (4-7 ay süre ile yapılır)

İzoniazit

Lepra için klasik kombinasyonlar

•*

İzoniazit + Protiyanamid + Dapson

(8-12 ay tedavi süresi)

•*Dapson + Klofazimin

(4-6 ay tedavi süresi)

•*Dapson + Klofazimin + Rifampin

(Rifampin iki günde bir)

•*Klofazimin + Rifampin

( 2-3 ay tedavi süresi)

YENİ TEDAVİ KOMBİNASYONLARI

Yeni jenerasyon ilaçlar içinde en sık aşağıdaki ilaçlarla yapılan kombinasyonlar kullanılmaktadır.

• Minosiklin

• Ofloksasin, moxifloksasin, sparfloksasin ... bakterisid • Klaritromisin

• Rifapenetin, rifabutin • Rifampisin

• Sefoksitin

• Sefoliprin i.v. verildiği için ve pahalı olduğu için pratikte çok kullanılamamaktadır Rifampisin: 600 mg + ofloxacine: 400 mg + Minosiklin: 100mg

RİFAM + ofloxacine + klofazimin + Minosiklin haftada 1 Rifapenetin + Moxifloxacine + Minosiklin

Sağlık Bakanlığı 506 sayılı Hansen Hastalığı teşhis ve tedavi yönetmeliği : Ülkemizde de dünya sağlık örgütü tarafından önerilen çoklu ilaç tedavi

protokolü uygulanmaktadır (1983).

Bu yönetmeliğe göre Lepra ülkemizde her düzeyde sağlık personeli tarafından tanınması gereken ve bildirimi zorunlu bir hastalıktır. Lepra ülkemizde ücretsiz olarak tedavi edilmektedir.

WHO çoklu ilaç tedavisi başlatmasının amacı: – Tedavi etkinliğini artırmak

– Tedavi süresini ve sıklığını azaltmak – Rezistan basil gelişimini engellemek – Dirençli suşları ortada kaldırmak

– Yan etkileri en aza indirmek – Maliyeti düşürmek

Kaynaklar:

1- RX-Mediapharma 2017 Prof.Dr. Levent Üstünes