Bir antiviral ajanı kullanabilmek için

Bir antiviral ajanı kullanabilmek için

• Virusun sahip olduğu bir yapıyı ya da kullandığı bir metabolik yolu etkilemeli

• Viral hedefe hücresel hedeften daha fazla affinite göstermeli

• Sadece enfekte hücrelerde aktif hale gelebilmeli

*Bu tip bileşikler antiviral ajan olarak etkili olabilirler

Antiviral ajan için ideal olan Antiviral ajan için ideal olan

• Virusun üremesini baskılarken hücresel fonksiyonları en düşük oranda baskılamalı

• Terapötik indeks: Antiviral ilacın hücresel fonksiyonları baskılama derecesi

-Temel olarak ilacın hedef virusa karşı inhibitör düzeylerinin, hücresel

fonksiyonlara olan toksik düzeylerine oranıdır.

-Bu oran efektif ilaçlar için 100-1000 düzeyinde olmalı

PRATİKTE KULLANILABİLECEK ETKİN BİR ANTİVİRAL PRATİKTE KULLANILABİLECEK ETKİN BİR ANTİVİRAL

AJANIN SAHİP OLMASI GEREKEN ÖZELLİKLER AJANIN SAHİP OLMASI GEREKEN ÖZELLİKLER

• İnfekte bölgeye yapı değişikliğine uğramadan veya aktivitesini kaybetmeden ulaşabilmeli

• İnfekte hücreye kolay penetre olabilmelidir

• Hücresel makromolekül sentezini bozmadan, virusun üremesini özgül olarak inhibe

edebilmelidir (Selektif toksik etki)

• Serum düzeyi uzun süre sabit kalabilmelidir

• Tedavi dozlarında istenmeyen yan etki göstermemelidir. Bu dozlarda antijenik,

toksik, mutajenik veya teratojenik olmamalıdır

Antiviral ilaçların hedefi Antiviral ilaçların hedefi

• virus replikasyonunu herhangi bir aşamasına etki göstererek

durdurabilmektir

(adsorbsiyon, penetrasyon, kapsid soyulması, erken transkripsiyon, erken translasyon, replikasyon, geç transkripsiyon, geç translasyon, assembly, salınma)

• Antiviral ilaçlar virus replikasyonu için gerekli olan viral enzimleri veya yapıları hedef alırlar.

• Virusun kendi replikasyonunda kullandığı özelleşmiş yapı ve enzimlerin sayısı

arttıkça, ilaç hedefi olabilecek

moleküller de artmaktadır.

Antiviral ajanlar için hedefler Antiviral ajanlar için hedefler

Bağlanma (adsorbsiyon):

Virusun hücreye tutunması, viryona bağlanan nötralizan antikorlarla veya reseptör antagonistleriyle önlenebilir.

Reseptör antagonistlerinde hücre reseptörünün veya viral bağlanma

proteininin peptid veya şeker analogları bulunur, bu da virusun hücreyle

etkileşimini kompetitif olarak bloke eder

Giriş ve soyunma:

Giriş ve soyunma:

• Arildone, disoxaril, plecoranil:

Picornavirusların kapsidindeki kanyon yapılarına affinite gösterirler. Buraya

bağlanmaları sonucunda kapsid proteinleri viral RNA’dan ayrılamaz ve replikasyon

işlemine geçilemez

• Amantadin ve rimantadin influenza A’ya

karşı etkili ancak influenza B ve diğer viruslara etkisizdir.

• Bir amantadin türevi olan tromantadine HSV’un girişini önlemektedir.

• T20 (enfuvirtide, fuseon) HIV’ın viral

RNA sentezi:

RNA sentezi:

• mRNA sentezi virusun üremesi için gerekli olmasına rağmen bu molekül

antiviraller için iyi bir hedef değildir.

Çünkü viral mRNA sentezini hücresel mRNA sentezinden ayırmak kolay

değildir

Genom replikasyonu:

Genom replikasyonu:

• Günümüzde klinikte kullanılan antiviral

ajanların çoğunun hedefi virusların nükleik asitlerinin replikasyonu aşamasıdır

• Nükleozid analogları bazda, şekerde veya her ikisinde değişiklikler yapılmış nükleozidlerdir

• Nükleozid analogları viral polimerazları selektif olarak inhibe eder

• Herpesvirusların DNA polimerazları, HIV ve hepatit B virusunun revers transkriptazları virus replikasyonu için gerekli olup konak enzimlerinden farklıdırlar.

• Nükleozid analoglarının viral enzimlere

bağlanması hücresel enzimlere bağlanmasından

• Polimerazlar tarafından kullanılmadan önce nükleozid analoglarının, viral

enzimler (örn, HSV timidin kinazı), hücresel enzimler veya her ikisi

tarafından trifosfat şekline

fosforillenmesi gereklidir

• Modifiye şeker parçalarından dolayı DNA zincirinin uzamasını önleyen

antiviral ilaçlar içinde asiklovir,

gansiklovir, valasiklovir, pensiklovir, famsiklovir, adefovir, sidofovir,

adenozin arabinozid (vidarabin, ara- A), zidovidin, lamivudin (3TC),

dideoksitidin ve dideoksiinozin

bulunmaktadır

• Viral genoma katılıp değişmiş nükleozid bazlarından ötürü replikasyon

(mutasyon) ve transkripsiyon (mRNA ve protein inaktivasyonu) hatalarına sebep olan antiviral ilaçlar içinde

ribavirin, 5-iododeoksiüridin

(idoksüridin) ve triflorotimidin

(trifluridin) bulunmaktadır

• Polimeraz reaksiyonunun ikincil ürününü taklit eden fosfonoformik asit

(foskarnet, PFA) ve fosfonoasetik asit gibi pirofosfat analogları herpes virus polimerazlarını inhibe etmek için

kullanılan klasik ilaçlardır. Nevirapin, delavirdin ve diğer nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörleri, nonkompetitif enzim inhibitörleri olarak substrat

bölgesinden ziyade enzim üzerindeki

bölgelere bağlanırlar.

Protein Sentezi:

Protein Sentezi:

• Bakteriyel protein sentezi bazı

antibakteriyel bileşikler için hedef oluştururken, viral protein sentezi

antiviral ilaçlar için zayıf bir hedeftir.

• Viruslar replikasyon için hücrenin

ribozomlarını kullandığından selektif olarak inhibisyonları mümkün değildir.

• IFN α ve IFN β enfekte hücrede viral protein sentezi inhibisyonuyla virusu

durdurur

Virion toplanması ve salınması:

Virion toplanması ve salınması:

• HIV proteazı viryon toplanması ve enfeksiyöz virusların üretilmesi için benzersiz ve temel bir enzimdir

• Sakinavir, ritonavir ve indinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri

geliştirilmiştir

• Diğer virusların proteazları da

antiviral ilaçlar için hedef oluşturur

(örnek; nöraminidaz inhibitörleri)

Herpesvirus enfeksiyonlarının Herpesvirus enfeksiyonlarının

tedavisinde kullanılan antiviral ilaçlar:

tedavisinde kullanılan antiviral ilaçlar:

• Dokozanol dışındaki tüm ajanlar viral DNA

polimerazı hedef alır ve viral DNA sentezinde zincir sonlanmasına neden olarak etkinlik

gösterirler

• Bu bileşiklerin bir kısmı virus tarafından kodlanan Timidin Kinaz enzimi tarafından fosforile edildikten sonra antiviral aktivite

kazanırken, diğerleri bu fosforilasyona ihtiyaç göstermeksizin viral DNA polimeraz inhibisyonu yaparlar.

• Bu farklılık, ilaçların toksisite özellikleri ve direnç gelişimi mekanizmalarında etkili

olmaktadır

Asiklovir:

Asiklovir:

• Bir guanozin

analoğudur

• HSV ve VZV enfeksiyonlarında etkili

• Düşük toksisitesi ile en geniş kullanımı

olan antiherpes ilaçtır

• İlaç hücreye girişinin ardından HSV-

1, HSV-2 ve VZV tarafından kodlanan timidin kinaz enzimi ile fosforile

edilerek asiklovir monofosfat bileşiğine dönüştürülür.

• Bu bileşik de hücresel kinazlar

aracılığı ile difosfat ve ilacın aktif formu olan trifosfat formuna

dönüştürülerek, viral DNA polimeraz

enzimini inaktive eder

• Enfekte olmamış hücrelerde ilk

aktivasyon yapılamayacağı için hücresel DNA sentezini inhibe edecek veya

toksisiteye neden olabilecek aktif ilaç da bulunmayacaktır

• HSV tip 1 ve 2, asiklovir’in etkilerine VZV’dan daha duyarlıdır

asiklovir’i daha zayıf fosforillediği için)

• Bu yüzden VZV enfeksiyonlarında daha

yüksek doz asiklovir kullanılmalıdır

Valasiklovir:

Valasiklovir:

• Asiklovir’in L-valin esteridir

• Valasiklovir bir ön ilaçtır. Oral yolla alındıktan sonra %50 düzeyinde

absorbsiyona uğrar (asiklovir’in oral biyoyararlanımı

%10-20 düzeyindedir) ve karaciğerde asiklovir’e metabolize edilir

• Dolayısıyla etki spektrumu ve yan etkileri asiklovir’e benzerdir. Asiklovir’e dirençli suşlar valasiklovir’e de dirençlidir. Ağır karaciğer yetmezliğinde valasiklovir’in asiklovir’e dönüşümü azalmaktadır

Famsiklovir ve pensiklovir:

Famsiklovir ve pensiklovir:

• Famsiklovir oral alınan bir ön ilaç olup, GI kanaldan hızla emildikten sonra

deasetilasyon ve oksidasyon yoluyla karaciğerde pensiklovir’e dönüşür

(pensiklovir’in yalnız %1’lik topikal formu olmasına karşılık, famsiklovir GI biyoyararlanımı %70 düzeyinde olan ve oral kullanıma uygun bir ön ilaçtır)

• HSV ve VZV’a etkili bir ilaçtır. EBV ve CMV’a karşı da etkinliği vardır.

Pensiklovir bir guanozin analoğudur

• Viral kinazlar aracılığı ile monofosfat,

hücresel kinazlar aracılığı ile aktif trifosfat formuna dönüşür. Viraz DNA polimerazı

inaktive ederek DNA sentezini inhibe eder

• DNA polimerazı inhibisyon potansiyeli

asiklovir’den 100 kat düşük olmasına karşın, daha yüksek hücre içi konsantrasyonlara

erişebilmesi ve enfekte hücrelerde yarı ömrünün daha uzun olması nedeniyle

tedavide etkin olarak kullanılmaktadır

Vidarabin:

Vidarabin:

• Hücresel kinazlarla fosforilasyon sonucu aktif trifosfat formuna dönüştürülen bir adenin analoğudur

• Etkinliği için timidin kinaz ile aktivasyona gerek yoktur

• Herpesvirus ailesinden tüm viruslara

karşı etkilidir

Gansiklovir:

Gansiklovir:

• Asiklik bir guanozin analoğudur.

• HSV ve VZV ile enfekte hücrelerde viral timidin kinaz enzimleri, CMV ile enfekte hücrelerde virusun UL 97

geninin ürünü olan viral protein kinazlarla monofosfat formuna dönüştürülür

• Bu daha sonra hücresel kinazlarca

aktif trifosfat haline dönüşür

Gansiklovir:

Gansiklovir:

• Hücre içi aktif gansiklovir CMV ile

enfekte hücrelerde asiklovir’e göre 10 kat yüksek düzeydedir.

• Bu nedenle CMV enfeksiyonlarında

asiklovir’den 8-20 kat daha etkindir.

• Bu yüzden de özellikle immünitesi baskılanmış kişilerdeki CMV

enfeksiyonlarının profilaksi ve

tedavisinde kullanılmaktadır.

• Direnç ilacın hücre içi fosforilasyonunu sağlayan UL 97 protein kinaz geninde değişiklik sonucu veya UL 54 geninde nokta mutasyon sonucu viral DNA

polimeraz enziminde değişikliğe bağlıdır.

• Gansiklovir’in oral emilimi azdır.

• Valgansiklovir, gansiklovir’in L-valin

esteri olup oral biyoyararlanımı daha

iyidir

Foskarnet:

Foskarnet:

• Nükleozid yapısında olmayan bir pirofosfat analoğudur.

• DNA polimerazın pirofosfat bağlayan

bölgesine bağlanarak nükleotid bağlanmasını ve dolayısıyla viral replikasyonu inhibe eder

• Bu nedenle viral timidin kinaz tarafından fosforilasyona ihtiyaç duymadan direkt olarak viral polimerazı inhibe edebilme özelliğine sahiptir.

• Herpesvirusların (HSV, CMV, VZV, EBV ve HHV6) DNA polimerazını, HIV

reverse transkriptaz enzimini ve

influenza A RNA polimerazını inhibe eder.

• Oral biyoyararlanımı düşüktür, bu nedenle IV uygulanır.

• Direnç viral DNA polimeraz genindeki

mutasyona bağlıdır

Sidofovir:

Sidofovir:

• Asiklik nükleosid 5’ monofosfat yapısındadır

• Şeker analoğuna bir fosfat tutturulmuş nükleozid analoğudur

• Böylece ilk fosfatlama zorunluluğu

önlenmiş olmaktadır ve hücresel kinazlarla aktif trifosfat formuna dönüşür.

• Viral DNA polimeraz enzimini inhibe eder

• CMV, HSV, VZV, HHV6, HHV8 ve EBV’a karşı aktivitesi olan bir ilaçtır (papillomavirus,

polyomavirus, poxvirus ve adenovirus gibi başka DNA viruslarına da etkilidir)

• Viral timidin kinaz tarafından fosforilasyona gerek olmaması nedeniyle timidin kinaz mutantları ile oluşan enfeksiyonlarda kullanılabilir.

• Genellikle asiklovir ve foskarnet’e dirençli HSV

suşlarının tedavisinde kullanılması önerilen bu ilaca karşı direnç, viral polimerazda oluşan mutasyonlarla ortaya çıkmaktadır

Ribavirin:

Ribavirin:

• Bir çok değişik virusa, özellikle de negatif polariteli RNA viruslarına karşı etkin olan geniş spektrumlu bir antiviral ajandır

• Bir guanozin analoğudur

• Oral, IV ve inhalasyon yoluyla uygulanmaktadır

• Özellikle HCV ve bebeklerin RSV

enfeksiyonlarında olmak üzere kızamık, kabakulak, lassa ateşi gibi

enfeksiyonlarda kullanılmaktadır

• İlacın etki mekanizması kesin olarak bilinmemekle beraber farklı hedeflere

etkilerinin antiviral etkinliğine katkısı olduğu düşünülmektedir.

• Bu çok yönlü etkileri nedeniyle ilaca direnç gelişimi zordur.

• Ribavirin hücreye alındıktan sonra enzimlerle monofosfat formuna dönüşür

• Diğer nükleozid analogları gibi ribavirin’in de fosforlanması gerekmektedir

İlacın monofosfat formu:

İlacın monofosfat formu:

• İnozin monofosfat dehidrogenaz enzimini inhibe ederek hücresel GTP (guanozin)

havuzunu boşaltır,

• Guanil transferaz enzimini inhibe eder,

• mRNA’ların capping işlemini (başlıklanmasını) baskılar,

• RNA polimerazların polimerizasyona

başlamasını ve elongasyonu etkiler

İlacın trifosfat formu İlacın trifosfat formu

• RNA polimerazların sentezi sırasında

GTP yerine geçerek yeni sentezlenen

zincire katılır ve virusun çoğalmasını

baskılar

Amantadin ve Rimantadin:

Amantadin ve Rimantadin:

• Amantadin simetrik bir trisiklik amindir

Rimantadin, amantadin’in alfa metil derivesidir

• İnfluenza A virusunun M2 proteinini hedef alırlar

• Viral M2 proteininin oluşturduğu H⁺ kanallarını bloke ederler ve içeriye H⁺ girişi olmaz.

• Bu proton deliklerinin blokajı sonucunda viral M2 proteini tarafından kontrol edilen

endozomal vezikülün pH’sı düşmez

• Sonuçta bu ilaçlar hücre zarıyla virus zarfının birleşmesini inhibe ederler

• Böylece nükleokapsidin sitoplazmaya geçişi ve dolayısıyla da replikasyonu önlenmiş olur.

• Bu ilaçların M2 proteini sentezlemeyen influenza B virusuna karşı etkinliği yoktur

• Enfeksiyon başladıktan sonra ilk 2 gün içerisinde etkin olabilmeleri nedeniyle

tedaviden çok profilaksi amacıyla kullanılırlar

• Dirençte, oluşan M2 mutantları rol oynar

Nöraminidaz inhibitörleri:

Nöraminidaz inhibitörleri:

• İnfluenza viruslarının yüzeyinde yer alan nöraminidaz’ın inhibisyonu virusun hücreden tomurcuklanarak ayrılmasını ve ayrılan

virusların yeni hücreleri enfekte etmesini engeller.

• Nöraminidaz (sialidaz) aktivitesini

inhibe eden sialik asit analoğu iki ilaç mevcuttur:

• Zanamivir (aerosol olarak kullanılır)

• Oseltamivir (oral olarak kullanılır)

• Bu grup ilaçlar M2 inhibitörlerinden farklı olarak influenza A yanısıra

nöraminidaz taşıyan influenza B’ye de etkilidirler

• Amantadin ve rimantadin gibi

profilakside etkindirler

Antiretroviral ilaçlar:

Antiretroviral ilaçlar:

• HIV’in yaşam döngüsünde yer alan birçok enzim, antiviral ilaç hedefi olarak karşımıza çıkmaktadır.

• Bunlardan en önde geleni, viral genomik RNA’nın DNA’ya dönüşümünü gerçekleştiren revers transkriptaz enzimidir. Bu enzimi inhibe eden nükleozid analoğu revers transkriptaz inhibitörleri ve nükleozid analoğu olmayan (non nükleozid) revers transkriptaz inhibitörleri klinikte sık olarak kullanılmaktadır.

• Bunların dışında proteaz inhibitörleri ve füzyon inhibitörleri de vardır.

Nonnükleozid RT inhibitörleri Nonnükleozid RT inhibitörleri

(NNRTİ):

(NNRTİ):

• Aktif olabilmeleri için hücre içi

fosforilasyona gereksinim göstermezler.

• RT enziminin değişik bölgelerine bağlanarak DNA polimeraz aktivitesini bloke ederler.

• NNRTİ, tek başına kullanıldığında çok çabuk direnç geliştirmeleri nedeniyle kombine olarak kullanılırlar.

• NRTİ ve proteaz inhibitörlerine çapraz direnç görülmemektedir

Proteaz inhibitörleri:

• Bazı virusların yaşam döngüsünde bir kısım viral proteinlerin poliprotein yapısından parçalanarak ayrılması ve fonksiyonel hale gelebilmesi için virus tarafından kodlanan özel proteaz

enzimlerine ihtiyaç duyulmaktadır.

• Hücresel proteazlardan farklılıklar gösteren viral proteazlar, antiviral tedavi için spesifik bir hedef oluştururlar. Virusa ait proteazları inhibe ederek olgun viral proteinlerin oluşmasını önleyen ilaçlar “proteaz inhibitörleri” olarak

adlandırılır.

• Proteaz enzimi gag ve gag-pol gen ürünü viral proteinlerin fonksiyonel kor proteinleri ve

enzimlere dönüşümünü sağlar.

• İnhibisyonu ile enfeksiyöz olmayan virus partikülleri sentezlenir.

• HIV proteaz inhibitörleri viral proteaza

bağlanarak fonksiyonunu baskılayan substrat analoglarıdır.

• HIV proteaz inhibitörlerine karşı oluşan dirençte, viral proteazda oluşan mutasyonlar etkili

olmaktadır.

• Proteaz enzimini inhibe eden ilaçlar HIV-1 ve HIV- 2’ye etkilidir. Aktif hale dönüşebilmesi için hücre içi fosforilasyon gerekmemektedir.

• Bu antiviral ilaçlara direnç problemi, tedavi başlangıcında çoklu ilaç verilerek çözülmeye çalışılmaktadır

• RT inhibitörleri ve proteaz inhibitörlerinin kombinasyonundan oluşan “Highly Active Anti

Retroviral Therapy-Yüksek aktivitede antiretroviral tedavi- (HAART), HIV virus yükünü belirgin şekilde düşürmekte ve hastalığın ilerleyişini

durdurabilmektedir