Kanser Moleküler Biyolojisi Yazı Serisi - 8 Protoonkogenler, Onkogenler ve Tümör Supresör Genler

Kanser Moleküler Biyolojisi Yazı Serisi - 8

Protoonkogenler, Onkogenler ve Tümör Supresör Genler

Hatice Emlik^Y., Eda Nur Avşar^E.

Giriş

Protoonkogenler

Protoonkogenler, hücrelerin büyümesi, proliferasyonu ve apoptozu (hücre ölümü) gibi süreçleri kontrol altında tutmakta ve böylece hücresel homeostaz (iç denge) için gerekli olan

fizyolojik işlevleri yerine getirmektedir¹. Ek olarak, protoonkogenler organizmada hücresel sinyallerin iletilmesinde ve çekirdek (nükleus) transkripsiyon faktörleri olarak fonksiyon gösterebilmektedir².

Tablo 1. Protoonkogenler ve Hücre Büyüme Sinyallerinin Regülasyonundaki Rolleri².

Proto-

onkogenler Kodlanan Protein

Protoonkogenlerin İşlevleri

Büyüme Faktör Reseptörleri

ERBB Reseptör tirozin protein kinaz İnterlökinler için hücre membranı reseptörü

ERBB2 Reseptör tirozin protein kinaz ERBB2 Büyüme Faktör Reseptörü FMS FMS proteinini kodlayan tirozin protein kinazlar CSF1 için reseptör

MET Met tirozin protein kinaz HGF için reseptör

RET Reseptör tirozin kinaz GDNF için reseptör

Büyüme Faktörleri

SIS Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) PDGF için β-Zincir HST Homojentisat solanesiltransferaz,

Kloroplastik FGF için büyüme faktörü

Kinaz Etkisiyle Sinyal İletim

Faktörleri

FGF5 Fibroblast büyüme faktörü 5 Fibroblast için büyüme faktörü

ABL Tirozin protein kinaz ABL Tirozin kinaz

SRC Tirozin protein kinaz Src Tirozin kinaz

RAS Ras küçük GTPaz G-protein

SOS Guanin nükleotid değişim faktörleri Guanin nükleotidinin değişim faktörleri

CDK4 Siklin bağlı kinaz 4 Siklin bağlı kinaz

Nükleer Trankripsiyon

Faktörleri

FOS Lösin fermuar proteini Trankripsiyon faktörü

JUN Aktivatör protein 1 Trankripsiyon faktörü

MYC MYC transkripsiyon faktör protein Trankripsiyon faktörü

GLI GLI ailesi çinko parmak I Trankripsiyon faktörü

TTG Doku transglutaminaz Trankripsiyon faktörü

ERBA Tiroid hormonu reseptörü alfa Steroid reseptör ailesinin üyesi

P53 Proteinine Bağlanan Antiapoptotik

Faktörler

BCL2 B-hücreli lenfoma 2 proteini Apoptoz inhibisyonu MDM2 Fare çift dakika 2 homolog Transkriptomal düzenleme

Özgün bir hücrede, protoonkogenlerin ekspresyonu (gen ifadesi), genomda bulunan transkripsiyon seviyesini kontrol eden promotör DNA dizisi tarafından kontrol edilmektedir. Bir protoonkogenin ekspresyonu hücrenin metabolik gereksinimleri ile ilişkili olarak düşük düzeylerde olsa dahi önemli hücresel olaylarda genin ekspresyonu güçlü bir şekilde indüklenerek ifadesi sağlanmaktadır². Onkogenler

Organizmada normal hareketlerin kontrolünü veya genomda kodlanan proteinlerin

tranlasyonunu sağlayan bu

protoonkogenlerdeki nokta mutasyonları, gen amplifikasyon artışı (genlerin aşırı ifadesi) ve gen füzyonları (yeni kimerik bir gen oluşumu) gibi genetik değişiklikler sonucunda onkogenler olarak ortaya çıkmaktadır³. Onkogenlerin bu mutasyonlarla indüklenmesi (uyarılması) normal fenotip gösteren bir genin anormal fenotip kazanmasına ve kontrollü olarak gerçekleşen hücre siklusu kontrol noktalarından kaçmasına neden olmaktadır.

Genetik olarak farklılaşan bu hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması hücrelerde hasarlı DNA kopyaları oluşmasına ve genetik instabilitenin (kararsızlık) meydana gelmesine neden olmaktadır⁴.

Rat Sarkoma Virüsü (RAS) Onkogeni

Retrovirüslerin keşfedilmesi RAS onkogenlerinin ortaya çıkarılmasında büyük öneme sahiptir. İlk olarak 1911 yılında Peyton Rous tarafından keşfedilen Rous Sarkom Virüsü (RSV) bir retrovirüstür ve tavuklarda

sarkoma neden olan ilk onkovirüs olarak bilinmektedir⁵. 1964 yılında Jennifer Harvey, fareleri RSV virüsü ile enfekte etmiş ve sonucunda lösemi geliştiğini gözlemlemiştir.

Sarkoma retrovirüsü olarak isimlendirilen RAS onkovirüsleri ortak birtakım genlerin ekspresyonuna neden olmakta ve bu şekilde bazı kanserlerin gelişmektedir. Aynı zamanda, bazı viral gen homologlarının fare ve insan hücrelerinde de bulunduğu tespit edilmiştir⁶. RAS genleri sinyal yolaklarının regülasyonu (düzenlenmesi), hücre farklılaşması, hücre proliferasyonu ve hücre siklusu gibi çeşitli hücresel faaliyetlerde rol oynayan küçük GTPaz’lardır ve insanlarda Kirsten virüsü ras (KRAS), Harvey virüsü ras (HRAS) ve NRAS olmak üzere üç farklı homoloğa sahiptir⁷. Yapılan çalışmalar sonucunda KRAS homoloğundaki birtakım mutasyonların pankreas, kolorektal, akciğer, endometrial (yumurtalık), serviks (rahim) ve safra yolu kanserlerinin; HRAS mutasyonlarının mesane kanserlerinin; NRAS mutasyonlarının ise lenf kanserleri ve melanomalarda yaygın olarak ortaya çıktığı gözlenmiştir. En sık mutasyona uğrayan KRAS genidir ve 12. kodonunda meydana gelen nokta mutasyonu (tek bir bazın başka bir baz ile yer değiştirmesi) akciğer kanserinin gelişmesiyle sonuçlanmaktadır.

Nadiren de olsa 13. ve 61. kodonlarda da mutasyon gerçekleşmektedir. KRAS mutasyonlarına göre HRAS geninde mutasyon sıklığı daha az, NRAS geninde ise mutasyon çok nadir görülmektedir⁸.

Şekil 1. Kanser Örneklerinde RAS Geni Mutasyonlarının Verileri⁸. Örnekleme ilişkisi, test edilen örnek sayısı, herkesin erişebileceği veri tabanları ve veri portallarının her birinde tanımlanan Ras mutant örneklerinin sayısını göstermektedir.

MYC Onkogeni

RAS sinyal transdüksiyonu (iletimi) sonucunda nüklear bir protoonkogen olan MYC geninin ürünleri aktive edilmektedir. MYC gen ailesi, DNA’ya bağlanan ve üç fosfoproteini kodlayan c-myc, n-myc ve l-myc genlerinden oluşmaktadır⁹. MYC genleri sarmal-dönüş- sarmal lösin zincir transkripsiyon faktörleri olup birçok hücresel fonksiyonda anahtar rol oynamaktadır¹⁰. Çoklu transkripsiyon faktörü olan MYC, hücre büyümesi, proliferasyonu ve apoptozu gibi birçok hücresel fonksiyonlarla ilişkili genlerin düzenlemesinde rol

oynamaktadır. Özellikle MYC protoonkogenlerinin düzensiz ekspresyonunun tümör gelişimi ile bağlantılı olduğu ve bu düzensizliğin insan kanserlerinin %70’inde görüldüğü bildirilmektedir. Bu tümörlerin ortalama %20'sinde MYC geninin aşırı eksprese olduğu geri kalan kısımda ise MYC’nin gen amplifikasyonu veya translokasyonuna sahip olduğu bildirilmekte olup onkogene dönüşümü bu disregülasyon (düzensizlik) sonucu gerçekleşmektedir¹¹. Hücrelerdeki c-myc amplifikasyonu sonucunda hücrelerin büyüme faktörü ihtiyaçlarında

azalma, hücre döngüsü sırasında ise G1 evresinde kısalma ve buna bağlı olarak proliferasyonda artış oluşmaktadır. c-myc amplifikasyonunun, tümör büyüme hızındaki

artmayla ve sağkalım süresindeki azalmayla ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir¹².

Şekil 2. Tümörün Oluşumu ve Onarılmasında MYC Geninin İşlevi¹². MYC, hücre proliferasyonunu durdurma, apoptoz ve/veya hücresel yaşlanma dahil olmak üzere birçok mekanizmalarından kaçınarak tümör oluşumunu uyarmaktadır. Ancak MYC’nin inaktivasyonu ile sürekli bir şekilde tümörün baskılanması sağlanmaktadır.

YAP1 (Yes İlişkili Protein-1) Onkogeni YAP1 geni, ilk olarak Yes ve Src protein tirozin kinazlarının SH3 alanıyla ilişkilendirilebilmesi nedeniyle ortaya çıkan ve birçok kanserde rolü olan güçlü bir onkogendir. Bu protein temelde hücre proliferasyonunda yer alan genlerin transkripsiyonunu aktive ederek ve apoptotik genleri baskılayarak transkripsiyonel regülatör görevi görmektedir. YAP1 onkogeni, organ boyutunun ve tümör bastırılmasının hücresel kontrolüne izin veren Hippo sinyal yolağında baskılanmaktadır¹³.

YAP1 proteininin endometriyal kanserde onkogenik özellikleri ve radyasyon

duyarlılığının araştırıldığı bir çalışmada lenfovasküler alan invazyonu, postoperatif (ameliyat sonrası) nüks/metastaz ve genel sağkalım ile anlamlı olarak ilişkili olduğu ve kanserin ileri aşaması ile doğrudan ilişkili olduğu gösterilmiştir¹⁴. Yapılan bir başka çalışmada, YAP1 geninin aşırı ekspresyonunun papiller ve anaplastik tiroid kanserlerin gelişmesine neden olabildiği gösterilmekte olup YAP-1 ekspresyonu ile tiroid karsinomundaki sonuç arasında bir korelasyon kesin olarak gösterilmemiştir¹⁵.

Tümör Supresör Genler (TSGs)

Tümör supresör (baskılayıcı) genler hücre büyüme yollarını baskılayan hücresel apoptozu (hücre ölümü) uyaran ve böylece tümör oluşumunu önleyen "hücrenin gardiyanları" olarak bilinmektedir¹⁶. 1969 tarihinde Knudson, sporadik (ara sıra olan) ve kalıtsal retinoblastomların gelişiminin kinetiğine dayanarak ilk olarak TSG'lerin var olduğunu öne sürmüştür. Yapılan çalışmalarla retinoblastoma 1 (RB1) geninin başarılı bir şekilde klonlanmasıyla ilk tümör supresör geni tanımlanmıştır. Temel olarak TSG'lerin

inaktivasyonu, yalnızca genin her iki kopyası da kaybolduğunda bir fenotipe yansımaktadır.

Kanserde, TSG'nin bir kopyasının inaktivasyonu genin kalan kopyasının kaybına ve tümör gelişmesiyle sonuçlanmaktadır¹⁷. Kinzler ve Vogelstein, TSG'lerin görevlerine göre "bekçi (gatekeeper)" genleri ve "bakıcı (caretaker)" genleri olmak üzere 2’ye ayırmaktadır. Bekçi olarak tanımladıkları genlerin, hücrelerin büyümesinin veya hücre siklusunun kontrol edilmesinde rol oynamaktadır¹⁸.

Şekil 3. Bekçi ve Bakıcı Özellikteki TSG Genlerinin Tümör Oluşumundaki Rolleri¹⁸.

Bekçi TGS’ler hücre döngüsünü geciktirerek hücre sağkalımını arttırır ve böylece deoksiribonükleik asit (DNA) hasarının onarımını destekleyebilirler. Bakıcı TSG'ler,

DNA onarımında yer alan birkaç genin mutasyon oranlarını azaltarak genomik stabilitenin korunmasını sağlamaktadır. Tümör gelişimi birçok değişiklik gerektirdiğinden

bakıcı genlerin inaktivasyonu, tümör oluşum sürecinin önemli ölçüde hızlanmasına yol açabilir. Bakıcı gen mutasyonları sporadik tümörlerde nadir görülmekte iken germ hücre hattında yaygın görülmektedir. Bekçi TSG'lerin dokuya spesifik olduğu bilindiği için bu grupta yer alan bir TSG’lerden birinin mutasyona uğraması, kansere özel bir yatkınlık biçiminin gelişmesine yol açmaktadır¹⁸.

Adenomatöz Polipoz Koli (APC) Geni

APC geni beyin ve gastrointestinal sistem dahil olmak üzere çeşitli dokularda eksprese edilen birden fazla proteinle etkileşim halinde önemli işlevlere sahip büyük bir tümör supresör genidir. APC, hem sitoplazmik hem de nükleer mekanizmalar ile Wnt aracılı sinyal iletim yolağının düzenlenmesinde rol oynamaktadır.

APC geni β-katenin protein yapısının proteolitik olarak degradasyonunu uyaran sitoplazmik yıkım kompleksinin temel bir bileşeni olarak işlev görmektedir. 1500'den fazla mutasyon tespit edilen APC geni üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda tüm sporadik hipermutasyona uğramamış kolorektal kanser (CRC) hastalarının ortalama %80'i APC somatik mutasyonları taşımaktadır¹⁹. Hem APC allellerinin mutasyonları hem de APC gen fonksiyonunun kaybı sporadik CRC'lerde malign transformasyonun ilk adımı olmaktadır.

Görülen mutasyonlar, neoplazinin en erken evresinde küçük adenomlarda saptanmakta ve tümör adenomdan karsinomaya geliştikçe stabil bir seviyede kalabilmektedir. Son çalışmalar somatik APC geninin mutasyonlarının (ekson 15) 1285 ve 1580

kodonlarını kapsayan mutasyon kümesi bölgesi (MCR) olarak adlandırılan spesifik bir alanında zenginleştiğini göstermiştir.

Mutasyonlardan bazıları, proteinlerin sentezinin gerçekleşmemesine yol açan küçük insersiyonlar, delesyonlar ve nokta mutasyonlarıdır²⁰. TP53 veya KRAS2 gibi genlerinde mutasyon meydana geldiğinde ancak APC geninin düzgün çalışması tümör ilerlemesini tetiklemek için yeterli değildir ve bu nedenle "başlangıç bekçisi geni" olarak bilinmektedir¹⁸.

Retinablastoma-1 (RB-1) Geni

Kromozom 13q14 üzerindeki RB1 (retinoblastoma 1) gen haritaları, 27 ekzondan oluşmakta ve 928 amino asitlik bir proteini kodlamaktadır. RB1 geni, transkripsiyon faktörleri ile etkileşime girmekte, böylece hücre döngüsünün S evresinde geçiş için gerekli bir dizi geni aktive etme kapasitelerini düzenlemektedir. Bununla birlikte, bir tümör baskılayıcı gen olarak rolü, hücre döngüsü ilerlemesinin basit kontrolünden daha karmaşık görünmektedir²¹.

RB1 geni, kalıtsal olmayan ve tek yönlü retinoblastomların %60'ından ve kalıtsal formların %40'ından sorumlu olan %90'lık bir mutasyon oranına sahiptir. Somatik RB1 mutasyonları, göğüs ve mesane kanserleri, küçük hücreli akciğer kanseri, osteosarkomlar ve glioblastomlar gibi diğer epitelyal ve mezenkimal tümör tiplerinde de görülmektedir^22,23.

Fosfatize ve tensin homologu (PTEN) Geni PTEN, insan sporadik kanserlerinde yaygın olarak inaktive edilen her dokuda eksprese edilen bir tümör baskılayıcı gendir. Kromozom 10q23 üzerinde bulunan PTEN (fosfatize ve tensin homoloğu) geninin, prostat, endometriyal, göğüs ve akciğer kanserleri, glioblastomlar ve melanomlar gibi birçok insan tümöründe mutasyona uğradığı tespit edilmiştir. Bununla birlikte, Cowden ve Bannayan-Zonana sendromlarında da PTEN

geninin germ hattı mutasyonları gözlemlenmiştir²⁴.

PTEN geni, sınıf I fosfoinositid 3 kinaz (PI3K), AKT ve rapamisinin mekanik hedefi (mTOR) tarafından tanımlanan ve hücre çoğalması, hücre büyümesi ve hayatta kalma dahil olmak üzere çok çeşitli temel hücresel aşamanın düzenlenmesinde kilit bir rol oynayan sinyal yolunun ana negatif düzenleyicisi olarak görev almaktadır²⁵.

Şekil 4. PI3K Sinyal İletim Yolağının İletim Aşamasına Genel Bakış²⁴. Bu yolakta PTEN, PI3K'nın PIP3'ün fosforilatını gidermesi ve onu tekrar PIP2'ye dönüştürmesi için bir antagonist görevi görür. Böylece sinyalin iletilmesi bloklanmakta ve hücre büyümesi inhibe edilmektedir.

Meme Kanseri (BRCA) Genleri

BRCA genlerinin mutasyonu taşıyan kadınların kansere yakalanma olasılığı yaklaşık meme kanseri 1 (BRCA1) geni için %65 ve meme kanseri 2 (BRCA2) geni için %45 oranında olduğu tespit edilmiştir²⁶. BRCA1 ve BRCA2 genleri otozomal dominant karakterde, klasik

tümör baskılayıcılardır. Bu genler, DNA çift sarmallı kırılmaları (DSB) onarmaya izin veren homolojiye yönelik DNA onarım (HDR) sistemine katılarak genomik DNA’nın bütünlüğünün korunmasında rol oynamaktadır.

Son çalışmalar, kromatinik susturmada her iki genin de epigenetik bir rol oynadığını göstermiştir²⁷ .

Şekil 5. Mutasyonun ve Kanser Gelişiminde Rol Oynayan Genlerin Rollerinin Şematik Görüntüsü.

Sonuç

Onkogenler, normal hücrelerin kanser hücrelerine dönüştürülmesine katkıda bulunan ana genlerdir ve tümör baskılayıcı genler, kanserin gelişimini bloke etmektedir. Her iki

genin de hücresel işlevleri karmaşıktır ve kanserin oluşumunu ve karsinogenezi tam olarak aydınlatmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Referanslar

1- Shortt, J., & Johnstone, R.

W. (2012). Oncogenes in cell survival and cell death.

Cold Spring Harbor Perspectives in Biology,

4(12), 1–10.

https://doi.org/10.1101/csh perspect.a009829

2- Kontomanolis, E. N., Koutras, A., Syllaios, A., Schizas, D., Mastoraki, A., Garmpis, N., Diakosavvas, M., Angelou, K., Tsatsaris, G., Pagkalos, A., Ntounis, T., & Fasoulakis, Z. (2020).

Role of oncogenes and tumor-suppressor genes in carcinogenesis: A review.

Anticancer Research, 40(11), 6009–6015.

https://doi.org/10.21873/ant icanres.14622

3- Zhu, H., Blake, S., Kusuma, F. K., Pearson, R. B., Kang, J., & Chan, K. T. (2020).

Oncogene-induced

senescence: from biology to therapy. Mechanisms of

ageing and

development, 187, 111229.

https://doi.org/10.1038/s41 568-019-0128-6

4- Castillo-martin, M., Ph, D., Domingo-domenech, J., Ph, D., Karni-schmidt, O., Ph, D., Matos, T., Cordon- cardo, C., & Ph, D. (2010).

Molecular pathways of urothelial development and bladder tumorigenesis.

URO, 28(4), 401–408.

https://doi.org/10.1016/j.uro lonc.2009.04.019

5- Peyton Rous : father of the tumor virus. (2005). 201(3), 7917.

https://doi.org/10.1084/jem.

2013fta

6- Defeo, D., Gondat, M. A., Youngt, H. A., Chang, E. H., Lowyt, D. R., Scolnick, E.

M., & Ellis, R. W. (1981).

Analysis of two divergent rat

genomic clones

homologous to the transforming gene of Harvey murine sarcoma virus Biochemistry: 78(6), 3328–3332.

doi: 10.1073/pnas.78.6.332 8

7- Murugan, A. K., Grieco, M.,

& Tsuchida, N. (2019). RAS mutations in human cancers: Roles in precision medicine. Seminars in Cancer Biology, November

2018, 1–13.

https://doi.org/10.1016/j.se mcancer.2019.06.007 8- Manuscript, A., &

Onlinefirst, P. (2020). The frequency of Ras mutations in cancer Ian A. Prior 1 *, Fiona E. Hood 1 and James

L. Hartley 2.

https://doi.org/10.1158/000 8-5472.CAN-19-3682 9- Dang, C. V. (2012). MYC on

the path to cancer. Cell,

149(1), 22–35.

https://doi.org/10.1016/j.cell .2012.03.003

10- Bradner, J. E., Lee, T. I., &

Young, R. A. (2013).

Transcriptional

Amplification in Tumor Cells with Elevated c-Myc.

151(1), 56–67.

https://doi.org/10.1016/j.cell .2012.08.026.Transcription al

11- Farrell, A. S., & Sears, R. C.

(2014). MYC Degradation.

1-15.

https://doi.org/10.1101/csh perspect.a014365

12- Gabay, M., Li, Y., & Felsher, D. W. (2014). MYC Activation Is a Hallmark of Cancer Initiation and Maintenance. 1–14.

https://doi.org/10.1101/csh perspect.a014241

13- Shibata, M., Ham, K., Hoque, M. O., & Surgery, N.

(2019). HHS Public Access.

143(9), 2133–2144.

https://doi.org/10.1002/ijc.3 1561.A

14- Tsujiura, M., Mazack, V., Sudol, M., Kaspar, H. G., Nash, J., Carey, D. J., &

Gogoi, R. (2014). Yes- Associated Protein (YAP) Modulates Oncogenic Features and Radiation Sensitivity in Endometrial Cancer. 9(6), 1–10.

https://doi.org/10.1371/jour nal.pone.0100974

15- Ugolini, C., Borrelli, N., Niccoli, C., & Elisei, R.

(2017). Role of YAP-1 in Thyroid Tumor Progression and Outcome. 00(00), 1–5.

https://doi.org/10.1097/PAI.

0000000000000344.

16- Hong, B., Heuvel, A. P. J.

Van Den, Prabhu, V. V, Zhang, S., & El-deiry, W. S.

(2014). Targeting Tumor Suppressor p53 for Cancer Therapy:Strategies ,

Challenges and

Opportunities. 80–89.

https://doi.org/10.2174/138 9450114666140106101412 17- Morris, L. G. T., & Chan, T.

A. (2015). Therapeutic Targeting of Tumor Suppressor Genes. 1357–

1368.

https://doi.org/10.1002/cncr .29140

18- Fanale, D., Maragliano, R., Bazan, V., & Russo, A.

(2017). Gatekeepers.

September.

https://doi.org/10.1002/978 0470015902.a0006048.pub 2

19- Wachsmannova, L., Mego, M., Stevurkova, V., Zajac, V., & Ciernikova, S. (2017).

Novel strategies for comprehensive mutation screening of the APC gene.

338–343.

https://doi.org/10.4149/neo 20- Aghabozorgi, A. S.,

Bahreyni, A., Soleimani, A.,

Bahrami, A., Khazaei, M., Ferns, G. A., Avan, A., &

Hassanian, S. M. (2018).

SC. Biochimie.

https://doi.org/10.1016/j.bio chi.2018.11.003

21- Schade, A. E., Oser, M. G., Nicholson, H. E., &

Decaprio, J. A. (2019).

Cyclin D – CDK4 relieves cooperative repression of proliferation and cell cycle gene expression by

DREAM and RB.

Oncogene.

https://doi.org/10.1038/s41 388-019-0767-9

22- Rhun, E. Le, Preusser, M., Roth, P., Reardon, D. A., Bent, M. Van Den, Wen, P., Reifenberger, G., & Weller, M. (2019). Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer

Treatment Reviews, 80(August), 101896.

https://doi.org/10.1016/j.ctr v.2019.101896

23- Johnson, J., Thijssen, B., Mcdermott, U., Garnett, M.,

& Lodewyk, F. A. (2016).

Europe PMC Funders Group Targeting the RB- E2F pathway in breast cancer. 35(37), 4829–4835.

https://doi.org/10.1038/onc.

2016.32.Targeting

24- Álvarez-Garcia, V., Tawil, Y., Wise, H. M., & Leslie, N.

R. (2019). Mechanisms of PTEN loss in cancer: It’s all about diversity. Seminars in

Cancer Biology,

59(January), 66–79.

https://doi.org/10.1016/j.se mcancer.2019.02.001 25- Li, A., Qiu, M., Zhou, H.,

Wang, T., & Guo, W.

(2017). PTEN, Insulin Resistance and Cancer.

Current Pharmaceutical Design, 23(25), 3667–3676.

https://doi.org/10.2174/138 1612823666170704124611 26- Winters, S., Martin, C., Murphy, D., & Shokar, N. K.

(2017). Breast Cancer Epidemiology, Prevention, and Screening. In Progress in Molecular Biology and Translational Science (Vol.

151). Elsevier Inc.

https://doi.org/10.1016/bs.p mbts.2017.07.002

27- Rosen, E., & Pishvaian, M.

(2014). Targeting the

BRCA1/2 Tumor

Suppressors. Current Drug Targets, 15(1), 17–31.

https://doi.org/10.2174/138 9450114666140106095432