Nonalkolik steatohepatitli olgularda tip II diabetes mellitus, hiperlipidemi ve obezite s›kl›¤›
Ayfle KUBAT ÜZÜM (*), fiebnem ‹ZM‹R GÜNER (**)
ÖZET
NASH (nonalkolik steatohepatit), alkol almayan kiflilerin ka- raci¤erinde alkole ba¤l› ya¤lanmaya benzer histolojik bulgu- lar›n varl›¤› ile tan›mlanan ve s›kl›kla asemptomatik seyreden klinikopatolojik bir durumdur.
Bu çal›flmada AST, ALT de¤erleri 2-2.5 kat artm›fl olan hasta- lara karaci¤er biyopsisi yap›ld›. 27’si kad›n, 6’s› erkek top- lam 33 hasta çal›flmaya dahil edildi. Bu çal›flmada steatohe- patik saptanan hastalarda obezite, diabetes mellitus ve hiper- lipidemi s›kl›¤›n› araflt›rd›k. Ortalama yafl 48.9±2.1, ortala- ma VK‹ (vücut kitle indeksi) 32.47±3.6 kg/m2, ortalama total kolesterol 227.14±41.8, trigliserid 164.59±84.7 olarak sap- tand›. Hastalarda diabetes mellitus ve bozulmufl glukoz tole- rans›n› saptamak için oral glukoz tolerans testi uygulad›k. 6 hastada (% 18) diabetes mellitus, 8 hastada (% 24) bozulmufl glukoz tolerans› saptad›k.
Anahtar kelimeler: Nonalkolik stetohepatit, diabetes mellitus, obezite, hiperlipidemi
SUMMARY
Frequancy of type II diabetes mellitus, hyperlipidemia and obesity at nonalcoholic steatohepatit
NASH (nonalcoholic steatohepatitis) is a frequently occuring asymptomatic clinicopathologic situation which is defined by the presence of histologic findings in the liver of patients who don’t consume alcohol where these findings are similar to fatty degeneration caused by alcohol.
In this study, we performed liver biopsy to the patients whose AST and ALT levels are increased 2-2.5 times. 33 patients (27 women, 6 men) who had steatohepatitis are included to the study. We aimed to find the frequency of obesity, diabetes mellitus and hyperlipidemia going with the steatohepatitis were included to the study. Average age was 48.9±2.1, aver- age BMI was 32.47±3.6 kg/m2. The main value of total cho- lesterol was 227.14±41.8, trigliseride was 164.59±84.7.
According to the oral glucose tolerance test we found dia- betes mellitus in 6 patients (% 18), impaired glucose toler- ance in 8 patients (% 24).
Key words: Nonalcoholic steatohepatit, diabetes mellitus, obesity, hyperlipidemia
SSK ‹stanbul E¤itim Hastanesi ‹ç Hastal›klar› Klini¤i, Asist. Dr.*; Uz. Dr.**
NASH (nonalkolik steatohepatit), alkol almayan kifli- lerin karaci¤erinde alkole ba¤l› ya¤lanmaya benzer his- tolojik bulgular›n varl›¤› ile tan›mlanan ve s›kl›kla asemptomatik seyreden klinikopatolojik bir durumdur
(1,2). Nonalkolik ya¤l› karaci¤er çok s›k görülmekle be- raber klinik önemi azd›r. Genelde ilrleyici olmayan ve iyi prognozludur. Karaci¤er biyopsilerinde ya¤l› de¤i- flikliklere minimal inflamasyon efllik edebilir veya in- flamasyon ile fibrozis hiç yoktur (2).
NASH’e en s›k efllik eden faktörler obezite, diabetes mellitus ve hiperlipidemidir (1,2). Amac›m›z, steatohe- patit saptanan hastalarda obezite, diabetes mellitus ve hiperlipidemi s›kl›¤›n› araflt›rmakt›r.
MATERYAL ve METOD
Klini¤imizde aminotransferaz de¤erlerinde 2-2.5 kat art›fl sap- tanan hastalarda etiyolojiye yönelik olarak serum karaci¤er testleri [total protein, albumin, aspartat transaminaz (AST), alanin transaminaz (ALT), gama glutamil transpeptidaz (GGT), alkalen fosfataz (ALP), total serum bilirubini, hepatit B serolojisi (HBsAg, Anti HBs, AntiHBc), hepatit C virus antikoru (Anti HCV)], Anti LKM- 1 (anti liver/kidney mikro- zomal-1 antikoru), anti SLA (solubl liver antijen), ANA (anti- nükleer antikor), AMA (antimitokondrial antikor), anti SMA (smooth muscle antikor) çal›fl›ld›. Ayr›ca açl›k kan flekeri, tam kan say›m›, total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, VLDL-kolesterol ve trigliserid düzeylerine de bak›ld›.
Anamnezde alkol kötüye kullan›m öyküsü, soygeçmiflinde özellik olmayan, viral hepatit testleri negatif saptanan hastala-
KL‹N‹K ARAfiTIRMA ‹ç Hastal›klar›
Göztepe T›p Dergisi 19: 104-106, 2004
104
ISSN 1300-526X
ra ultrasonografi eflli¤inde karaci¤er biyopsisi uyguland›. Al›- nan materyaller SSK ‹stanbul E¤itim Hastanesi Patoloji Bö- lümü’nde de¤erlendirildi. Al›nan materyaller % 10 formolde tespit edildi, parafine gömülü bloklar haz›rland› ve 6 µ ka- l›nl›¤›nda kesitler al›nd›. Al›nan kesitler hematoksilen-eozin, PAS, mason-trikrom, retikülin ve Prusya mavisi ile boyand›.
33 hastan›n sonucu steatohepatit olarak rapor edildi. Bu 33 hasta efllik edebilecek obezite, diabetes mellitus ve hiperlipi- demi aç›s›ndan araflt›r›ld›.
Vücut kitle indeksleri (VK‹); kilonun boyun karesine oran› ile hesapland› (kg/m2). Obezitenin derecelendirmesinde WHO’- nun (Dünya Sa¤l›k Örgütü) verileri kullan›ld›. VK‹ 19-24.9 kg/m2aras› normal s›n›rlar, 25-29.9 aras› kilolu, 30-34.9 kg/m2aras› 1. derece fliflman, 35-39.9 kg/m2aras› 2. derece fliflman ve 40 kg/m2üzeri ise ileri derecede fliflman (morbid obezite) olarak de¤erlendirildi (3).
Hastalar›n total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserid düzeyleri ölçüldü. Total kolesterol ≥200 mg/dl, LDL-kolesterol ≥130 mg/dl olmas› hiperkolesterolemi, trigli- serid ≥150 mg/dl olmas› hipertrigliseridemi olarak de-
¤erlendirildi. HDL-kolesterol kad›nda 45 mg/dl, erkekte 35 mg/dl alt›nda ise düflük olarak kabul edildi.
Hastalarda diabetes mellitus ve bozulmufl glukoz tolerans s›k- l›¤›n› araflt›rmak aç›s›ndan açl›k kan flekeri ve oral glukoz to- lerans testi (OGTT) yap›ld›. OGTT için hastalar›n 3 gün sü- reyle en az 150 g karbonhidratla beslenmeleri ve normal fizik- sel aktivitede bulunmalar› sa¤land›. Yaklafl›k 10 saatlik açl›k dönemi sonras›nda hastalardan venöz olarak açl›k kan fleker- leri al›nd›. Takibinde hastalara 75 g glukoz içirildi.Test süresi boyunca hastalar›n fiziksel aktiviteleri ve sigara içmeleri k›s›t- land›. Hastalardan 1/2 saatlik periyotlarda venöz kan flekeri örnekleri al›nd›.
Ölçümlerden elde edilen de¤erlerin istatistiksel analizleri SPSS 10.0 program› kullan›larak yap›ld›.
BULGULAR
Hastalar›n 27’si kad›n, 6’ s› erkekti ve ortalama yafl 48.9±2.1 idi. Olgular›n 22’si derece I, 11’i derece II (%
33,4) steatohepatit idi.
Ortalama VK‹ 32.47±3.6 kg/m2olarak saptand›. 33 has- tan›n 8’i kilolu, 15’i 1. derece fliflman, 6’s› 2. derece flifl- man, 4’ü de ileri derecede fliflman olarak saptand›. Has- talar›n ortalama total kolesterol de¤erleri 227.14±41.8, trigliserid de¤erleri 164.59±84.7, HDL-kolesterol de-
¤erleri 49.58±9.0, LDL-kolesterol de¤erleri 136.48±
37.8 olarak saptand›. Bu de¤erlere göre; 23 hastada hi- perkolesterolemi, 18 hastada LDL-kolesterol yüksekli-
¤i, 7 kad›n hastada HDL-kolesterol düflüklü¤ü ve 20 hastada hipertrigliseridemi saptand›.
American Diyabet Birli¤i (ADA) kriterlerine göre (Tablo 1) OGTT yap›lan 33 hastan›n 6’s›nda diabetes
mellitus, 8’inde bozulmufl glukoz tolerans› saptand›.
TARTIfiMA
NASH tan›s›n›n konulabilmesi için hastan›n alkol alma- mas› ya da haftada 30 g’dan daha az alkol almas› gerek- mektedir. Alkol kullan›m› olan hastalarda beraberinde olan NASH’yi ay›rdetmek zordur. Kad›nlarda 20 g, er- keklerde 30 g/gün alkol al›m› hepatik steatoza ve infla- masyona yol açabilir ve alkolik steatohepatit olarak adland›r›l›r (4).
NASH’›n en belirgin histopatolojik özellikleri hepato- sellüler steatoz, balonlaflma, mikst akut veya kronik lo- büler inflamasyon ve zon 3 perisinüzoidal fibrozistir.
Günümüzde nekroinflamatuar aktiviteyi derecelendir- mek veya fibrozisi evrelemek için di¤er karaci¤er has- tal›klar›nda oldu¤u gibi belirgin bir sistem yoktur (5,6). NASH’›n patogenezi henüz tam olarak anlafl›lama- m›flt›r. Bugün için bilinen; karaci¤ere gelen trigliserid miktar›nda artma, serbest ya¤ asitlerinin üretiminde art- ma ya da trigliseridlerin karaci¤erden sal›n›m›nda azal-
Tablo 1. ADA’ya göre diabetes mellitus tan› kriterleri.
Diabetes mellitus Açl›k
OGTT’nin 2, saati Veya her ikisi
Bozulmufl Glukoz tolerans›
Açl›k
Ve OGTT’nin 2, saati
Venöz
>126 (>7.0)
>200 (11.1)
<126 (<7.0)
>140 (>7.8) -
<200 (11.1)
Kapiller
>126 (>7.0)
>200 (11.1)
<126 (<7.0)
>160 (>8.9) -
<220 (12.2) Glukoz konsantrasyonu
[mg/dl (mmol/L)]
Tablo 2. De¤iflik hasta gruplar›nda efllik eden metabolik bozuk- luklar.
Yazar
Ludjig1
Diehl14
Itoh12
Lee10
Powell15
Bacon13
Matteoni16
Angulo17
Baflarano¤lu18
Olgu Say›s›
20 39 16 49 42 33 132 144 46
Yafl (ort.)
54 52 52 53 49 47 53 51 43
Kad›n (%)
65 81 75 78 83 42 53 67 20
DM (%) 50 55 5 51 36 21 33 28 28
Obezite (%)
90 71 100
69 95 39 70 60 53
Hiperlipidemi (%)
67 20 63
? 81 21 92 27 62 A. Kubat Üzüm ve ark., Nonalkolik steatohepatitli olgularda tip II diabetes mellitus, hiperlipidemi ve obezite s›kl›¤›
105
ma sonucunda geliflen steatoz, oksidatif stres, lipid per- oksidasyonu ve endotoksin ile sitokin arac›l›¤›yla geli- flen steatonekroz ve fibrozis oluflmas›d›r (7).
NASH’in kesin tan›s› histopatolojik olarak konabilmek- tedir (5,6). Karaci¤er biyopsisi NASH tan›s›nda alt›n standartt›r.Yafl>45 ise, aminotransferazlarda yükselme ve tip II diabetes mellitus var ise, VK‹ >30 ise, US’de derece II- III steatoz var ise hastal›¤›n evresi, tedavi ve prognoz tayini için karaci¤er biyopsisi yap›lmal›d›r.
Obezite ve tip II diabetes mellitus ile birlikte olan NASH’›n hiperinsülinemi ve periferik insülin direncin- den kaynakland›¤›na dair çal›flmalar mevcuttur. Yüksek insülin düzeyi mitokondrial serbest ya¤ asidi β-oksi- dasyonunu inhibe ederek toksik etki gösteren serbest ya¤ asitlerinin karaci¤erde birikimine neden olur (8). NASH kad›nlarda (% 64-83) ve yaflam›n 5. ve 6. dekad- lar›nda daha s›k görülmektedir (1,7,9-11).
Tablo 2’de de¤iflik çal›flma gruplar›nda NASH’e efllik eden metabolik bozukluklar›n oran› gösterilmifltir. Ge- nel popülasyonda ya¤l› karaci¤er prevelans› % 15-39 iken NASH prevelans› % 1.2-4.8’dir. Yap›lan çok say›- da çal›flmada, NASH’li hastalar›n % 69-100’ünün obez oldu¤u gösterilmifltir (1,15). Obezite d›fl›nda diabetes mellitus ve hiperlipidemi NASH ile birlikte s›k görülen hastal›klard›r (15). Bizim çal›flma grubumuzdaki hasta- lar›n % 18’inde diabetes mellitus, % 24’ünde glukoz intolerans› saptand›. Wanless ve ark. yapt›klar› çal›flma- da, tip II diabetes mellituslu hastalar›n üçte birinde he- patik steatoz saptam›fl ve bunun hiperglisemiden çok hepatositte ya¤ asidi beta oksidasyonunu önleyen kro- nik olarak yüksek insülin seviyelerine ba¤l› oldu¤u tes- pit edilmifltir (19).
NASH’li hastalar›n % 20-81’inde hiperlipidemi saptan- m›flt›r (1,10). Ancak, obezite ve diyet al›flkanl›¤› gibi ek faktörlerden dolay› NASH’in gelifliminde tek bafl›na hi- pertrigliserideminin rolünü aç›klamak biraz zordur. Bi- zim çal›flma grubunun % 69’unda hiperkolesterolemi,
% 60’›nda hipertrigliseridemi saptand›.
Eriflkin yaflta geliflen diabetes mellitus’ta (Tip II), özel- likle fliflman ve kötü glukoz kontrolü olanlarda NASH s›kl›kla görülür (2,19). Obezite, karaci¤er ya¤ infiltras- yonu ile yak›ndan iliflkilidir ve hastalar kilo verdikçe de azal›r.
Sonuç olarak; klinik ve patolojik olarak NASH tan›s›
konulan hastalarda efllik edebilecek hiperlipidemi, dia- betes mellitus ve obezite göz ard› edilmemeli ve rutin olarak tetkik edilmelidir.
KAYNAKLAR
1. Ludwig J. Viggiono TR, Mc Gill DB, et al: Non alcoholic steato- hepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease.
Mayo Clinic Proc. 55:434-8, 1980.
2. Ludwig J, Mc Gill DB, Lindor KD, et al: Matebolic Liver Diseases: Review: Non alcoholic steatohepatitis: Journal of Gastroenterology and Hepatology 12:398-403, 1997.
3. Orhan Y: fiiflmanl›k. Endokrinoloji, Metabolizma ve Beslenme Hastal›klar› 2001: 717.
4. ‹liçin G, Ünal S: Alkolik hepatit ve karaci¤er hastal›klar›. Temel
‹ç Hastal›klar›, 1998: 1146-1147.
5. Mathieser UL, Franzen LE, Fryden A, Foberg U, Bodeman G:
The Clinical Signifi-cance of Slightly to Moderately increased Liver Transaminase Values in Asymptomatic Patiens. Scand. J.
Gastroenterology 34:85-91, 1999.
6. Sorbi D, Baynton J, Lindor KD: The Ratio of Aspartate Aminotransferase to Alanine Aminotransferase: Potential Value in Differantiating Nonalcoholic Steatohepatitis from Alcoholic Liver Disease. The American Journal of Gastroenterology 94(4):1018- 1022, 1999.
7. Falck- Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, Mc Cullough AJ:
Clinical Features and Natural History of Nonalcoholic steatohepatitis Syndromes. Seminars in Liver Disease, 21(1): 17-25 , 2001.
8. Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansouri A: Mitochondria in steatohepatitis, Seminars in Liver Disease 21(1):57-69, 2001.
9. Day CP, James OFW: Steatohepatitis: a tale of Two Hit’s?
Gastroenterology, 114(4): 842-845, 1998.
10. Lee RG: Nonalcoholic steatohepatitis; study of 49 patients. Hum Pathol 20:594-98, 1989.
11. Neuschwander-Tetri BA and Bacon BR: Nonalcoholic steato- hepatitis. Medical Clinics of North America. 80(5): 1147-1165, 1996.
12. Itoh S, Yougel T, Kawagoe K: Comparison between nonalco- holic steatohepatitis and alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 82:650-4, 1987.
13. Bacon BR, Farahvash MJ, Jarney CG: Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis an expanded clinical entity.
Gastroenterelogy, 107:1103-9, 1994.
14. Diehl AM, Goodman Z, Ishak KG: Alcohollike disease in non- alcoholics. A clinical and histologic comparison with alcohol induced liver injury. Gastroenterology. 1988: 1056-62.
15. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW:The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty two patients for up to 21 years. Hepatology.
11:74-80, 1990.
16. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlici T, et al: Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum clinical and pathological severity.
Gastroenterology 116:1413-19, 1999.
17. Angulo P, Lindon KD: Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver;
Present and Emerging Therapies, Seminars in Liver Disease, 21(1):2001, 81-87, 2001.
18. Baflarano¤lu M, Açbay Ö, Sonsuz A: A controlled trial of gem- fibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis.
J Hepatol 31:384, 1999.
19. Wanless IR, Lentz JS: Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analyses of risk factors. Hepatology, 12:1106-10, 1990.
Göztepe T›p Dergisi 19: 104-106, 2004
106
