T.C.
SAKARYA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
SİKLOHEGZANOİD BİLEŞİKLERİN SENTEZİ
YÜKSEK LİSANS TEZİ
Rüchan TOPAL
Enstitü Anabilim Dalı : KİMYA
Enstitü Bilim Dalı : ORGANİK KİMYA Tez Danışmanı : Doç. Dr. Arif BARAN
Haziran 2015
BEYAN
Tez içindeki tüm verilerin akademik kurallar çerçevesinde tarafımdan elde edildiğini, görsel ve yazılı tüm bilgi ve sonuçların akademik ve etik kurallara uygun şekilde sunulduğunu, kullanılan verilerde herhangi bir tahrifat yapılmadığını, başkalarının eserlerinden yararlanılması durumunda bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunulduğunu, tezde yer alan verilerin bu üniversite veya başka bir üniversitede herhangi bir tez çalışmasında kullanılmadığını beyan ederim.
Rüchan TOPAL
22.06.2015
ii
TEŞEKKÜR
Yüksek lisans çalışmamın her aşamasında bana destek veren, değerli görüş ve düşüncelerini benimle her zaman paylaşan, çalışmalarımın bütün safhalarında derin bilgi ve tecrübelerinden istifade ettiğim saygı değer kıymetli danışman hocam sayın Doç. Dr. Arif BARAN’a sonsuz teşekkür eder, saygılarımı sunarım.
Çalışmalarım süresince çok değerli tavsiyelerinin yanında NMR’ların alınması ve yorumlanmasında ve de bu tezin hazırlanmasında her türlü fedakarlığı gösterip yardımlarını esirgemeyen doktora öğrencileri Gökay AYDIN’a ve Tahir SAVRAN’a teşekkür ederim.
Yine NMR’ların alınması hususunda desteğini esirgemeyen Arş. Gör. Sedat SEVMEZLER’e teşekkürü bir borç bilirim.
Ayrıca çalışmalarım boyunca ve tezin yazımı aşamasında çok değerli yardımlarını gördüğüm değerli çalışma arkadaşlarım yüksek lisans öğrencileri, Zekeriya EKİCİ, Sümeyye DURMUŞ, Emel KARAKILIÇ ve Saim KARA’ya teşekkür ederim.
Her zaman maddi ve manevi desteklerini esirgemeyen ve bu noktaya gelmemde büyük emekleri olan aileme sonsuz teşekkür ederim.
Bu çalışma SAÜ Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu tarafından desteklenmiştir.
(Proje no : 2015-50-01-010)
iii
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ..……….... ii
İÇİNDEKİLER ...………... iii
SİMGELER VE KISALTMALAR ……… vi
ŞEKİLLER LİSTESİ .……….... vii
ÖZET ………. viii
SUMMARY .……….. ix
BÖLÜM 1. GİRİŞ .……… 1
1.1. Siklohekzitoller …. ………... 1
1.2. Siklohekzitollerin Kimyası ve Biyolojik Önemi ……….. 2
1.3. Karbaşekerler………... 3
1.4. Karbaşekerlerin Biyolojik Önemi ve Aktivitesi………... 4
BÖLÜM 2. GENEL BİLGİ………. 6
2.1. Karbaşeker Sentez Yöntemleri ………. 6
2.1.1. Narbonil temelli yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi …… 6
2.1.2. Diels-Alder siklokatılma yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi ……….. 7
2.1.3. Karbohidrat yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi ……….. 8
2.1.4. Mikrobiyal metobolit yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi. 8
2.1.5. Dienil-silandan çıkılarak karbaşeker sentez yöntemi ……… 10
2.1.6. Kuinik asitten çıkılarak karbaşeker sentez yöntemi …... 11 2.1.7. Fotooksijenasyon yaklaşımıyla karbaşeker sentez yöntemi… 12
iv
MATERYAL VE METOD ……… 14
3.1. Kullanılan Cihaz ve Kimyasallar ………...……... 14 3.2. Deneysel Çalışmalar ……….. 14
3.2.1. (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-ol
………..(82) ve (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-
………..5-ol (83) sentezi .……… 15 3.2.2. (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-il bbbbbasetat’ın (84) sentezi ………... 15 3.2.3. (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-il
bbbbbasetat (85) sentezi ……… ..16 3.2.4. (3aR,4S,5R,6S,7aS)-oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triyl
bbbbbtriasetat (5) ve (3aR,4S,5R,6R,7aS)-oktahidroizobenzofuran-
bbbbb4,5,6-triyl triasetat (87) sentezi ………. 16 3.2.5. (1S,2R,3S,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-
bbbbbtriyl triasetat (88) sentezi ………. 17 3.2.6. (1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(hidroksimetil)siklohekzan-1,2,3-
bbbbbtriol (89) sentezi ……….... 18 3.2.7. (3aR,4R,5S,6R,7aS)-oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triyl
bbbbbtriasetat (90) sentezi ……… 18 3.2.8. (1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-
bbbbbtriyl triasetat (91) sentezi ………. 19 3.2.9. (1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(hidroksimetil)siklohekzan-1,2,3-
triol (92) sentezi ………. 19
BÖLÜM 4.
DENEYSEL BULGULAR ……… 20
BÖLÜM 5.
SONUÇLAR ………. 26
v
BÖLÜM 6.
TARTIŞMA VE ÖNERİLER ……… 27
KAYNAKLAR ……….. 29
EKLER ……….. 32
ÖZGEÇMİŞ ……….. 53
vi
SİMGELER VE KISALTMALAR LİSTESİ
br : Geniş
br.s : Geniş singlet
d : Dublet
dd : Dubletin dubleti
ddd : Dubletin dubletin dubleti dm : Dubletin multipleti
DMF : Dimetilformamid
DMF : Dimetilformamid
dt : Dubletin tripleti
h : Saat
m : Multiplet
m-CPBA : Meta klor perbenzoik asit NMO : N-metil morfolin-N-oksit
OAc : Asetat
q : Kuartet
Ra-Ni : Raney-Nikel
rt : Oda sıcaklığı
s : Singlet
vii
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1.1. Siklohekzitol türevleri ………... 1
Şekil 1.2. Karbohidrat ve karbaşeker yapısı …...………... 3
Şekil 1.3. Bazı karbaşeker türevleri ………. 4
Şekil 1.4. Biyolojik aktivite gösteren bazı karbaşekerler ……… 4
Şekil 1.5. Biyolojik aktivite gösteren doğal olarak oluşan karbaşekerler … 5 Şekil 2.1. Narbonil temelli yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi .………… 7
Şekil 2.2. Diels-Alder siklokatılma yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi 7
Şekil 2.3. Karbohidrat yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi ………. 8
Şekil 2.4. Mikrobiyal metobolit yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi 9 Şekil 2.5. cis-Diol karboksimetilden (44) yola çıkılarak farklı karbaşeker sentezi ……….. 10
Şekil 2.6. Dienil-silandan çıkılarak karbaşeker sentez yöntemi ……….. 11
Şekil 2.7. Kuinik asitten çıkılarak karbaşeker sentez yöntemi ……… 12 Şekil 2.8. Fotooksijenasyon yaklaşımıyla karbaşeker sentez yöntemi 13 Şekil 6.1. Siklohekzanoid bileşiklerinin yeni bir yöntem ile sentezlenmesi 28
viii
ÖZET
Anahtar kelimeler: siklohekzitol, siklohekzanpentol, karbaşeker, hidroizobenzofuran.
Karbaşeker türevlerinin sentezlenmesi için yeni yöntemler tasarlandı. Çıkış bileşiği olarak hekzahidroizobenzofuranın 81 çift bağına fotooksijenasyon yolu ile en tipi singlet oksijen reaksiyonu uygulandı. Elde edilen peroksit ürünler indirgenerek hekzahidroizobenzofuran-5-ol türevi iki isomer (82 ve 83) sentezlendi. Bu iki izomer üzerinden karbaşeker türevlerinin (89 ve 92) sentezi gerçekleştirildi
Bu iki izomerdeki hidroksil grupları asetillenerek korundu ve ilgili yapılardaki alken bağının OsO4 ile yükseltgenmesiyle cis-hidroksilasyon ürünleri elde edildi Oluşan hidroksil grupları asetatlanarak 86 ve 90’ın konfigürasyonları tayin edildi. Elde edilen triasetat ürünlerinin (86 ve 90) furan halkaları sülfamik asit katalizörü ile açılarak pentaasetatlar (88 ve 91) sentezlendi. Pentaasetatların amonyak (NH3(g)) ile hidrolizi yeni karbaşeker türevlerini (89 ve 92) verdi. Bu tezdeki tüm moleküllerin yapıları NMR spektroskopisi ile aydınlatıldı.
ix
SYNTHESIS OF CYCLOHEXANOID COMPOUNDS
SUMMARY
Keywords: Cyclohexitol, cyclohexanpentol, carbasugar, hydroisobenzofuran.
New methods for the synthesis of carbasugar derivatives have been designed. The en-type singlet oxygen reaction has been carried out to the double bond of hexahydroisobenzofuran as starting compound via photooxygenation. Two isomers (82 and 83) as hexahydroisobenzofuran-5-ol derivative were synthesized by reducing of the obtained peroxide products. The synthesis of carbasugar derivatives (89 and 92) was carried out over these two isomers (82 and 83).
The hydroxyl groups in these two isomers were protected by acetylation and the cis- hydroxylation products were obtained by oxidation of the alkene bond in the related structures with OsO4. The configurations of the 86 and 89 were determined by acetylation of the hydroxyl groups. The pentaacetates (88 and 91) containing hydroxymethyl groups have been synthesized by opening the furan rings of the obtained triacetate products (86 and 89) with sulfamic acid catalyst. The hydrolysis of the pentaacetates with ammonia (NH3) gave new carbasugar derivatives (89 and 92). The structures of all molecules in this thesis were elucidated by NMR spectroscopy.
BÖLÜM 1. GİRİŞ
1.1. Siklohekzitoller
Siklohekzitoller, siklohekzan halkası ihtiva eden ve en az dört hidroksil grubu içeren siklohekzanoit bileşiklerdir. Bu grubun en önemli temsilcileri; konduritol (2), kuersitol (3), inositol (4), karbaşeker (6) olup bunlar karbon şekeri olarak bilinmektedir. Bu tür bileşikler gerek sentetik açıdan, gerekse göstermiş oldukları biyolojik aktivitelerinden dolayı önemli bileşiklerdir. Örneğin, bunlar genel olarak HIV virüsünü ve glikozidaz enzimlerini inhibe etmelerinin yanı sıra, insülin salınımını da kontrol ederler. Bu bileşiklerin bazıları; pancratistatin, licoridin ve aminoglikosit gibi antibiyotiklerinin sentezinde ara kademe olarak kullanılırlar. Bazı siklohekzitol türevleri oligosakkarit oluşumunda görev yapan enzimlerin aktivitelerini engellediklerinden dolayı, kemoterapide başarılı bir şekilde kullanıldığı bildirilmiştir. Siklohekzitoller genel olarak glikozit enzimlerini inhibe ettiği için bu bileşikler diyabet, kanser ve AIDS gibi hastalıkların tedavisinde de yaygın olarak kullanılmaktadır [1].
R OH
OH OH
1
Siklohekzatriol R=aril, alkil, halojen
OH OH OH OH
2 Konduritol
OH HO HO
OH OH
3 Kuersitol
OH HO HO
OH OH OH
4 inositol OH
HO HO
OH OH OH
OH OH 5
Bisiklitol
OH HO HO
OH
OH
6 Karbaşeker Şekil 1.1. Siklohekzitol türevleri
2
1.2. Siklohekzitollerin Kimyası ve Biyolojik Önemi
Siklohekzitoller ve özellikle karbohidrat türevlerinin birçoğu biyolojik aktiviteye sahip olup, ayrıca siklitollerin birçok türevi doğal üründür [2,3]. Özellikle son yıllarda myo-inositol’ün fosfat türevlerinin hücre içindeki önemi keşfedildikten sonra siklohekzitol ve türevlerine olan ilgi her geçen gün daha da artmıştır.
Siklohekzitollerin birçoğunun doğal ürün olmasının yanı sıra doğal ürün olmayan birçok türevinin de biyolojik aktivite göstermesi bu moleküllerin sentezinin önemini arttırmıştır. Dallanmış zincirli hekzitoller glikozidazlara karşı inhibisyon özelliği gösteririler ve ayrıca yapay tatlandırıcı olarak da geniş bir kullanıma sahiptirler [4,5].
Siklohekzitoller ailesinden olan karbohidratlar yalnızca enerji veren moleküllere olmalarından dolayı değil, ayrıca glikolipid, glikoprotein ve diğer önemli siklitol yapılarına sahip olduklarından da önemli biyoaktif moleküllerdir. Bu moleküller özellikle molekül ve hücreler arasında, hücreden diğer bir hücreye sinyal taşıma gibi özelliklerinden dolayı da sentezleri literatürde önemli bir yer tutar. Bu moleküller kanser, diyabet gibi hatalıkların tedavisinde oldukça çok kullanılmaktadır. Özellikle fosfat türevleri bu hastalıkların tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır. Ayrıca hidroksil ve amin grubu ihtiva edenlerde önemli biyolojik aktivite gösterirler [6].
Siklohekzitoller ailesinden olan Konduritol-A ve Konduritol-F doğal üründür.
Massdenia Condurango isimli asma türü bir bitkinin kabuklarından Kübler tarafından izole edilmiştir. Konduritol-F ise Chrysanthemum leucanthemum adlı bir bitkiden kiral olarak Plauvier tarafından izole edilmiştir. Konduritol-A doğada sınırlı miktarda bulunurken, Konduritol-F ise bütün yeşil bitkilerde bulunmaktadır.
Konduritol-A yapısına sahip Toxocarpus bitkisi özellikle Çin’de halk arasında mide ülseri, çeşitli yaralarda, kırık ve çıkıkların tedavisinde, bağırsak kanseri tedavisinde ilaç olarak kullanılmaktadır [7].
Siklohekzitollerin biyolojik aktivite gösterdiği son zamanlara kadar bilinmiyordu.
Kenchington ve Liverton’un yaptıkları araştırmalar sonucu bitki ve hayvanlar üzerinde yapılan denemelerde myo-inositolün analoğu olan bazı kuersitollerin (neo-,
epi-, vibo-, scyllo-) ve azido türevlerinin tümör hücrelerinin büyümesinde inhibitör etkiye sahip olduğu tespit edilmiştir [8].
1.3. Karbaşekerler
Siklohekzitol türevlerinden olan karbaşekerler, 1966-1968 yıllarında McCasland ve grubu tarafından bir monosakkaritin halka oksijen atomunun bir metilen grubu yerdeğiştirilmesiyle oluşturulan yeni bir tür olan siklohekzitol türevi bir seri bileşik sentezlemişlerdir [9]. McCasland grubu bu sınıf bileşikler ailesini pseudo-şeker (yalancı-şeker) olarak tanımlamışlardır. Fakat şimdilerde genel olarak karbaşeker olarak tanımlanmaktadırlar. Onlar bu bileşiklerin yapısal benzerliklerinin, bunlarla bağlantılı gerçek şekerlerin yerini alarak, enzim ve diğer biyolojik sistemler tarafından tanınmalarına olanak sağladığını ileri sürmüşlerdir [10,11]. Bu bileşiklerin farkı, gerçek şekerlere olan benzerliği ve iç hücreler arası yıkıcı enzimlere karşı daha dayanıklı bileşikleri oluşturmalarından dolayı karbaşekerlerin sentezlenmeleri cazip hale gelmektedir [12].
Şekil 1.2. Karbohidrat ve karbaşeker yapısı
Teorik olarak karbaşekerlerin 32 adet muhtemel izomerleri vardır. Tüm tahmin edilen karbaşeker yapıları rasemik seri içinden sentezlenecektir [13]. Sadece doğal karbaşeker, pseudo-α-D-galaktopiranoz [14]. Klebsibela pneumonia MB-1264 antibiyotiğine karşı olarak Streptomyces sp. MA 4145 et suyu fermantasyonundan karbaşekerlerin ilk sentezinden yedi yıl sonra izole elde edilmiştir [15].
4
Şekil 1.3. Bazı karbaşeker türevleri
1.4. Karbaşekerlerin Biyolojik Önemi ve Aktivitesi
Pyranoid şeker yapısındaki halka oksijenin tat için önemi yoktur ve halka oksijenin metilen bir grupla yer değiştirmesi glukoz ve galaktoz tadında herhangi bir etkisini yitirmeyecektir [17]. Suami ve grubu D-glukoz ve sentetik karba-β-DL- glokopiranoz (11), D-fruktoz ve sentetik 6a-karba-β-DL-fruktopiranoz (13) gibi kendi aralarında tatlılık bakımından herhangi bir fark olmadığını keşfettiler [16,17].
Şekil 1.4. Biyolojik aktivite gösteren bazı karbaşekerler
α-D-galaktopiranoz Klebsiolla pnoumonia MB-1264’e karşı düşük antibiyotik aktivite göstermiştir. Karbaşeker (12) hem glikoz uyarıcı, insulin salıcı ve az miktarda glukakinaz etkisi gösterirken β-anomer (11) herhangi bir aktivite göstermemiştir. Karba-β-DL-glukopiranoz (11) cellvibrio gilvuse’in sellobiyozde phosphorilase’nin substratıdır [18].
Pek çok aminokarbapiranoz bitkiler ve insanlarda hastalıklara karşı klinik olarak araştırılmalarda başarılı olunmuştur. Bazı aminokarbapiranoz türevlerinin mekanistik olarak benzersiz antifungal ajanı olduğu bildirilmiştir. Validamisin A (14) yaygın biçimde Japonya da ve de diğer prinç üretimi yapan Asya ülkelerinde prinç bitkilerindeki bitki hastalığını kontrol etmek amacıyla kullanılan oldukça aktif kompleks bir bileşikdir [19].
Karbapiranoz türevleri olan (+)-siklofellitol (15) ve MK7067 (16) biyolojik aktivite göstermektedirler. Siklofellitol (15) muhtemel antimetastatik terapatik aktivite göstermekte, HIV virusüne karşı oldukça inhibe edici ve β-glukosidazın etkili bir inhibitörüdür [20]. (1R, 6S)-siklofellitol ise α-glukozidaza karşı inhibe edicidir [21].
Doymamış karbapiranoz MK7067 (16) etkili bir herbisid aktivitesi olduğu keşfedilmiştir [22].
Şekil 1.5. Biyolojik aktivite gösteren doğal olarak oluşan karbaşekerler
BÖLÜM 2. GENEL BİLGİ
Siklohekzitol türevi olan karbaşekerler, diyabet, kanser, AIDS ve viral enfeksiyonlarla ilgili hastalıkların tedavisinde potansiyel tedavi edici özelliklerinden dolayı glikozidaz inhibitörleri veya bu moleküllerin taklitleri üzerine son yıllarda büyük bir ilgi vardır. Böylece bu tür moleküllere şekil, halka büyüklüğü ve fonksiyonel grupların benzerliğinden dolayı çok sayıda potansiyel glikozidaz inhibitörleri sentezlenmiştir [23].
2.1. Karbaşeker Sentez Yöntemleri
Karbaşekerlerin biyolojik olarak önemi bilim camiasını onların rasemik veya kiral formlarının ve çeşitli analoglarının farklı yaklaşımlarla sentezlenmesine teşvik etmiştir [15].
2.1.1. Narbonil temelli yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi
Mehta ve grubu bisiklik ketonun (17) m-CPBA ile yükseltgenmesiyle lakton (18) ve (19) sırasıyla %30 ve %70 verimle elde etmişlerdir. Lakton (18) LiAlH4 varlında indirgenerek siklohekzen triol (20) elde edildi. m-CPBA ile alken bağı epoksitlendi ve HClO4, H2O varlığında epoksit açılması sağlanıp elde edilen diol pseudo-α- DL- mannopiranoz (23a) elde edildi ve de asetatlandırılarak yapısı aydınlatılmıştır.
Siklohekzen triol (20) sahip olduğu alken OsO4 varlığında yükseltgendiğinde cis-diol elde edilerek pseudo-α-DL-altropiranoz karbaşeker (22a) elde edildi ve asetatlandırılarak yapısı aydınlatıldı [23,24].
O
OAc
m-CPBA Na2CO3
DCM
O O
OAc +
O
17 18 19 OAc
(30:70)
LiAlH4 THF
HO
OH OH 20
m-CPBA H2O
HO
OH OH 21 O
1. OsO4 NMO 2. Ac2O
pyr
1. HClO4 H2O 2. Ac2O
pyr RO
OR OR 23 RO
RO RO
OR OR RO
RO
22 a. R=H b. R=Ac
a. R=H b. R=Ac O
Şekil 2.1. Narbonil temelli yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi
2.1.2. Diels-Alder siklokatılma yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi
Furan (24) ve akrilik asit (25) termoliz tüpünde ısıtılarak katılma ürünü okzo- karboksilik asit (26) hazırlandı. Hidrojen peroksit be formik asit ile hidroksilakton (27) elde edildi. Asidik şartlar altında indirgenmesi ve perasitilasyonu ile triasetat ürünü (28) elde edildi. 1,4-oksaköprüsünün regioselektif olarak ayrılmasıyla 5a- carba-β-DL-glukopiranoz pentaasetat (29) ve 5a-karba-α-DL-galaktopiranoz (30) oluştu. Asetat gruplarının NaOMe varlığında uzaklaştırılarak karbaşekerler (29b ve 30b) elde edilmiştir [25,26].
O +
COOH
24 25
Hidrokinon termoliz tüpü
isi
O
COOH HCO2H
H2O2
O
O O HO
26
27
LAH
O
OAc AcO
OAc 1. Ac2O, pyr
DMAP 2. AcOH, Ac2O
H2SO4 3. NaOMe RO
RO
OR RO
OR
RO RO
OR RO
OR +
28
29 a. R=Ac b. R=H
30 a. R=Ac b. R=H
Şekil 2.2. Diels-Alder siklokatılma yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi
8
2.1.3. Karbohidrat yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi
Karbohidrat (31) piridinyum dikloromat (PDC) kullanılarak yükseltgenmesi sağlanarak primer alkol, aldehit grubuna dönüştürüldü. Elde edilen aldehit (32) Ph3MePI ve NaNH2 ile muamele edilerek olefin (33) yapısına dönüştürüldü.
Termoliz tüpte 240oC de olefin yapıları yeniden düzenlenmesiyle karbosikle (34) oldukça düşük verimle oluştu. Ardından sırasıyla aldehit grubunun indirgenmesi ve alken bağının OsO4 ile yükseltgenmesi sağlanarak triol (36) elde edildi. Yapısındaki benzil gruplarının hidrojenasyon yöntemiyle uzaklaştırılarak pseudo-α-D- glukopiranoz (37) elde edildi [27].
Şekil 2.3. Karbohidrat yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi
2.1.4. Mikrobiyal metobolit yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi
Farklı karbaşeker türevlerine ulaşmak için mikrobiyel metobolit yöntemi kullanılması amaçlanmıştır. Bunun içinde iyodobenzen mutant bakteriyal strain P.
putida UV4 kullanılarak cis-iyodo-diol (38) bileşiği elde edilmiştir. Biyokimyasal reaksiyon sonucunda elde edilen pranoz karboşekerleri, karba-β-D-altropiranoz (49) ve karba-α-L- galaktopiranoz’un (50) C-3 ve C-4 pozisyonlarında bulunan iki kiral merkez içerir, bunların mutlak konfigürasyonları özdeştir. cis-İyodo-diolün (38) 2,2- dimetoksipropan ile korunması bunu takip eden cis-dihidroksilasyon, aseton-su çözeltisi içinde N-metilmorfolin-N-oksit varlığında osmiyum tetraoksitin katalitik
miktarı kullanılarak, cis-diol iyodo asetonid (40) %87 verimle oluşmuştur (Şekil 2.4) [12]. Elde edilen ürün (40) sahip olduğu cis-diol gruplarının farklı yollarla korunmasından faydalanarak yeni türevlendirilen karbaşekerler karba-β-L- glukopiranoz (41) ve karba-β-D-iyodopiranoz (43) elde edilmiştir.
OH OH I
38
I O O
Me Me 39
OH OH OH HO
HO
41
HO OH
O O
Me Me 40
BzO
OBz O
O Me Me I
42
OH HO
OH
OH HO
karba- -L-glukopiranoz 43
karba- -D-iyodopiranoz
HO OH
OH OH HO
49 karba- -D-altropiranoz
HO OH
O O
Me Me 44
HO OH
OH OH HO
50 2,2-DMP
OsO4 Me2CO
H2O BzCl
C6H5N
Pd(OAc)2 CO, NaOAc MeOH
karba- -L-galaktopiranoz I
CO2Me
Şekil 2.4. Mikrobiyal metobolit yaklaşımla karbaşeker sentez yöntemi
cis-Diol iyodo asetonid (40) yapısındaki iyot Pd(OAc)2 ile muamele edilerek karboksi metil grubuyla yer değiştirilmesi sağlanmıştır. Elde edilen cis-diol karboksimetil (44) alken bağlarının doyurulması, diol gruplarının benzil gruplarının korunarak iki izomer olan dibenzil-karboksimetil (45) ve (46) elde edilmesi yeni farklı karbaşeker türevlerine olanak sağlamıştır. Ardından bu izomerlere sırasıyla karboksimetil gruplarının LiAlH4 ile indirgenmesi, TFA ile benzil gruplarının ayrılmasıyla yeni karbaşeker türevleri sentezlenmiştir. Bu karbaşekerlerin hidroksil gruplarının asetatlandırılmasıyla konfigürasyon yapıları tayin edilerek yeni karbaşeker türevleri olan karba-β-D-altropiranoz (49) ve karba-α-L-galaktopiranoz (50) sentezlenmiştir [28].
10
44 1. Rh, Al2O3 2. BzCl, pyr
BzO OBz
O
O Me
Me 45
CO2Me
BzO OBz
O
O Me
Me
46 CO2Me
+
LiAlH4
LiAlH4 HO
OH O
O Me
Me 47
HO OH
O
O Me
Me 48
TFA
TFA RO
OR OR
OR 49 R=H 51 R=Ac OH
OH
OR
RO OR
OR
OR 50 R=H 52 R=Ac OR
Ac2O pyr
Ac2O pyr
Şekil 2.5. cis-Diol karboksimetilden (44) yola çıkılarak farklı karbaşeker sentezi
2.1.5. Dienil-silandan çıkılarak karbaşeker sentez yöntemi
Karbaşeker türevlerinin elde edilmesinde çıkış bileşiği olarak tert-bütildimetilsilil benzenin Birch indirgenmesiyle oluşan siklohekzadienil silan (53) kullanılmasıdır.
Bunun için Landris ve grubu siklohekzadienil silandaki (53) alken bağlarını Sharpless asimetrik enantiotopik (%71) olarak diol elde edilmiş ve akabinde benzil gruplarıyla korunması sağlanarak dibenzil-silan (54) elde edilmiştir. Dibenzil silandaki (54) alil olan alken bağının siklopropana dönüştürülmüş ve takiben N- iyodo ve N-bromosuksinimit kullanılmasıyla iyodo-dibenzil (56a) ve bromo-dibenzil (56b) oluşturulmuştur. iyodo-dibenzil (56a) yapısındaki iyot t-BuLi varlığında dimetilfenil silil ile yerdeğiştirilerek (56c) oluşturularak karbaşeker türevlerinin elde edilmesi için önemli bileşik elde edilmiştir. Ardından sırasıyla alken bağına katalitik osimilasyon, silil gruplarının oksidasyonu ve asetatlanmasıyla karbaşeker türevi bileşiği (57) elde edilmiştir. Benzil gruplarını uzaklaştırılması ve tekrar asetatlanmasıyla yapı konfigürasyonu kesinleştirilerek farklı yöntem senteziyle 5a- karba-β-L-altropiranoz pentasetat (58) elde edilmiştir [26,29].
Şekil 2.6. Dienil-silandan çıkılarak karbaşeker sentez yöntemi
2.1.6. Kuinik asitten çıkılarak karbaşeker sentez yöntemi
Y. Tang ve çalışma grubu kuinik asitten (60) yola çıkarak dört basamakta kolaylıkla elde edilebilen diol (60) üzerinden alkol gruplarını benzil gruplarıyla korunuldu. Elde edilen bileşiğin çift bağı sırasıyla hidroborasyon-oksidasyon yöntemiyle stereokontrollü olarak β-yüzünden engellenerek hidroksil grubu bağlanıldı. Ardından hidroksil grubu asetilasyon yöntemiyle korunuldu. Bunu takiben Corey-Winter deoksijenasyon yöntemi kullanılarak diol grupları uzaklaştırılarak alken bağı oluşturuldu. Oluşturulan konduritol türevi (64) alken bağları OsO4 ile ılıman şartlarda stereokontrollü olarak cis-hidroksilasyon yapılarak yükseltgendi. Elde edilen bileşiğin benzil ve asetat grupları uzaklaştırılarak pseudo-α-D-glukopironoz (66) elde edildi. Diğer yandan konduritol türevi olan (64), HCO2H, :H2O2 trans- hidroksilasyon yöntemi kullanılması amaçlanarak önce epoksitlenip ardından epoksi bağlarının açılıp birbirine trans konumda diollerin elde edilmesine benzer yapıda diol (67) elde edildi. Ardından koruyucu grupların uzaklaştırılmasıyla pseudo-α-D- mannopiranoz (68) tek ürün olarak elde edildi [30].
12
HO CO2H
OH OH
HO OR
O O
OR
59 60 R=H
61 R=Bn
OBn O O
OBn
62 R=H 63 R=Ac
OR
NaH BnBr 9-borbisiklo- [3.3.1]nonane
Ac2O pyr [kaynak Y. Tang]
1. CF3CO2H 2.P(OMe)3
OBn OAc OBn
64 OHBn
OAc OBn
65 HO
OH
OBn OHAc OHBn
67 HO
OH OH
OH OH
66 HO
OH
OH OH OH
68 HO
OH OsO4
NMO 1. NaOMe
2. Rh\C, H2
1.HCO2H, H2O2 2. NaOH, THF
Pd(OH)2 H2
Şekil 2.7. Kuinik asitten çıkılarak karbaşeker sentez yöntemi
2.1.7. Fotooksijenasyon yaklaşımıyla karbaşeker sentez yöntemi
Balcı ve çalışma grubu cis-ftalitik anhidritin indirgenmesiyle oluşan cis-diol (69) çıkış bileşiği sentezlenerek hidroksil grupları iyot ile yer değiştirilmiş ardından KOH ile eliminasyon gerçekleştirilerek yüksek verimle eksosiklik dien (71) elde edildi.
(71) yapısındaki üç adet çift bağın fotooksijenasyon yöntemi kullanılarak singlet oksijenin eksosiklik diene üç kez ard arda katılarak fotooksijenasyon ürünleri (72) ve (73) %75 ve %5 verimlerle elde edilmiştir. Fotooksijenasyon ürünü (72) yapısındaki oksijen bağları tiyoüre ile açılması sağlanmış ve takiben asetat grupları korunarak diol-triasetat (74) elde edilmiştir. Diol-triasetat (74) yapısında bulunan alken çift bağın m-CPBA ile epoksitlendirilerek iki farklı epoksi ürünü olan epoksi-diol- triasetat (75) ve (76) elde edilmiştir. Oluşan epoksi ürünleri H+, H2O ile trans- hidroksilasyon sağlanarak biribirlerine trans konumda olan diol ürünler oluşturulmuştur. Buna takiben trans dioller asetat grupları ile korunarak konfigürasyon yapıları tayin edilmiştir. Oluşan diol-pentaasetat (77) ve (79) metanol çözücüsü içerisinde NH3 gazı ile muamele edilerek deasetilasyon sağlanmış ve yeni
karbaşeker türevleri olan (78) ve (80) ürünleri elde edilerek literatüre kazandırılmıştır [31].
Şekil 2.8. Fotooksijenasyon yaklaşımıyla karbaşeker sentez yöntemi
BÖLÜM 3. MATERYAL VE METOD
3.1. Kullanılan Cihaz ve Kimyasallar
Deneysel çalışmalarda ısı kaynağı olarak Heidoph MR Hei- Standart marka ısıtıcılı karıştırıcılar kullanıldı. Çözücü uzaklaştırma işlemlerinde Heidoph Laborota 4001 ve Bibby marka döner buharlaştırıcı cihazı kullanıldı. Tartımlar Shimadzu marka terazi de yapıldı.
Elde edilen bileşiklerin erime noktaları Barnstead/electrothermal 9200 marka erime noktası tayin cihazı kullanılarak tespit edildi.
NMR spektrumları VARIAN Marka Infinity Plus model 300 MHz’lik NMR cihazı ile elde edildi.
Çalışmada kullanılan çözücü ve kimyasallar Merck, Alfa Aesar ve Sigma Aldrich firmalarından temin edildi.
3.2 Deneysel Çalışmalar
Stereospesifik olarak bazı siklohekzanoid bileşiklerin sentezleri gerçekleştirmek için hidroizobenzofuran 81 öncü maddesinden çıkılarak bir dizi reaksiyon basamakları tasarlandı. Bu reaksiyonlar sırasıyla singlet oksijen, indirgeme, asetatlama, OsO4 ile çift bağların yükseltgenmesi, furan açılması ve son olarak deasetilasyondur. Hedef karbaşeker türevi bileşiklere (89 ve 92) bu sıralanan reaksiyonlar ile ulaşılması planlanmıştır.
3.2.1. (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-ol 82 ve aaaaa(3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-ol 83 sentezi
(3aR,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-hekzahidroizobenzofuran 81 (7.0 g, 56.37 mmol) ve tetrafenilporfirin (TPP) (150 mg) CH2Cl2 (500 mL) içerinde çözünerek oluşturulan solüsyona oksijen gazı sürekli verilip ve de projeksiyon lambasıyla (500W) ışık verildi. Reaksiyon 6 saat sonra sonlandırılıp solvent evaporatörde (0oC, 25 mmHg) uzaklaştırılarak ham viskoz kalıntı elde edildi. Herhangi bir saflaştırma yapılmaksızın kalıntı CH2Cl2 (300 mL) içerisinde çözünüp üzerine (CH3)2S (1.5 ekivalent, 3.2 mL) ve titantetraizopropoksit (100 mg) 0oC de ilave edildi. Karışım oda sıcaklığında 12 saat karıştırıldı. Oluşan solüsyon evaoperatörde uzaklaştırılarak kalıntı (7.2 g) elde edildi. Kalıntı silika jel kolonunda (150 g) CH2Cl2 süzüldü. Elde edilen kalıntı tekrar süzülüp fraksiyonlara ayrılıp, birleştirildi. İlk fraksiyon (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-ol 82 renksiz, vizkoz olarak (3.1 g, 22.11 mmol, 39%), ikinci fraksiyon (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-ol 83 renksiz, viskoz olarak (2.8 g, 19.97 mmol, 35%) olarak elde edildi.
3.2.2. (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat 84 sentezi
(3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-ol 82 (3 g, 21.4 mmol) piridin (7 ml) de çözülüp üzerine Ac2O (10 ml) ilave edildi. Karışım oda sıcaklığında 18 saat boyunca karıştırıldı. Reaksiyona girmeyen fazla piridin ve Ac2O buzlu su HCl (5%) ile hidroliz edildi. Karışım sırasıyla eter (300 mL), doygun sulu NaHCO3
16
çözeltisi, su ile ekstraksiyon yapılıp toplanan organik fazlar Na2SO4 ile kurutuldu.
Solüsyon düşük basınç altında (20oC, 25 mmHg) evaporatörde uzaklaştırılarak renksiz kalıntı elde edildi. Kalıntı silika jel (70 g) kolonunda EtOAc ile fraksiyonlara ayrıldı. Fraksiyonlar birleştirilip evaporatörde uzaklaştırılarak (3aS,5R,7aR)- 1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat 84 renksiz sıvı olarak (2.90 g, 15.92 mmol, 74%) elde edildi.
3.2.3. (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat 85 sentezi
(3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-ol 83 (3 g, 21.40 mmol) piridin (10 ml) de çözülüp üzerine Ac2O (16 ml) ilave edildi. 84 nolu bileşik için olan sentez prosedürü uygulanarak (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat 85 renksiz ve sıvı olarak (2.60 g, 67%) elde edildi.
3.2.4. (3aR,4S,5R,6S,7aS)-oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triil triasetat 86 ve
……..(3aR,4S,5R,6R,7aS)-oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triil triasetat 87 sentezi
(3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat 84 (2.4 g, 13.17 mmol) 15 mL aseton/H2O (1:1) ile çözünüp 0oC de NMO (1.55 g, 13.19 mmol) ve OsO4 (katalitik 19.0 mg, 0.073 mmol) ilave edildi. Oluşan karışım oda sıcaklığında azot altında 24 saat boyunca karıştırıldı. Reaksiyon durdurulup solüsyoun pH 2 olana
kadar HCl ilave edildi. Çözücü evaporatörde uzaklaştırılıp herhangi bir saflaştırma yapmaksızın piridin (6 ml) ve Ac2O (10 ml) kalıntıya ilave edilerek oda sıcaklığında 24 saat boyunca karıştırıldı. Reaksiyon solüsyonuna EtOAc (100 ml) ilave edilip buzlu su HCl (110 mL, 20%) ile hidroliz edildi. Ardından sırasıyla doygun NaHCO3
çözeltisi, su ile ekstrakte edilip Na2SO4 ile kurutuldu. Solüsyonun evaporatörde uzaklaştırılmasıyla elde edilen kalıntı 20 g silikada EtOAc ile süzülüp ürün karışımları saflaştırıldı. Ürün karışımları kristallendirilerek (EtOAc/hekzan, 1:2), (3aR,4S,5R,6S,7aS)-oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triil triasetat 86 (1.9 g, 48%) Mp:=94-96oC ve (3aR,4S,5R,6R,7aS)-oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triil triasetat 87 (1.01 g, 26%) Mp:131-133oC beyaz renksiz kristal olarak elde edildi.
3.2.5. (1S,2R,3S,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-triil triasetat 88
……..sentezi
O AcO
86 OAc
AcO Ac2O/AcOH/H2NSO3H
AcO 88 OAc AcO
OAc OAc refluks
(3aR,4R,5S,6R,7aS)-oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triil triasetat 86 (2.9 g, 9.67 mmol) üzerine 15 ml Ac2O/AcOH (1:1) oda sıcaklığında ilave edildi. Ardından katalitik miktarda H2NSO3H (150 mg, 1.55 mmol) eklenerek oluşan karışım reflüks sıcaklığında 24 saat boyunca karıştırıldı. Reaksiyon bitiminde oda sıcaklığına getirilen karışım su (20 ml) ve eter (200 ml) ilave edilip HCl (5 damla) ile asitlendirildi. Eter fazı üç kez doygun NaHCO3 (100 ml) ve su (100 ml) ile yıkanıp, organik faz susuz MgSO4 ile kurutuldu. Organik faz silika ile kolon kromatografisi yöntemiyle süzülüp saflaştırılarak (1S,2R,3S,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil) siklohekzan-1,2,3-triil triasetat 88 (2.95 g, 76%) renksiz katı olarak elde edildi.
18
3.2.6. (1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(hidroksimetil)siklohekzan-1,2,3-triol 89 sentezi
(1S,2R,3S,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-triil triasetat 88 (1.5 g, 3.73 mmol) mutlak metanol (75 ml) içerisinde çözüldü. Oluşan solüsyonadan oda sıcaklığında 1 saat boyunca kuru NH3(g) geçirildi. Reaksiyon ortamına verilen kuru NH3(g) durdurularak reaksiyon balonun ağzı bir tıpayla kapatıldı. Karışım oda sıcaklığında 6 saat boyunca karıştırıldı. Ardından çözücü ve oluşan asetamid evaporatörde uzaklaştırılarak (1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(hidroksimetil)siklohekzan- 1,2,3-triol 89 (0.58 g, 80%) renksiz viskoz olarak elde edildi.
3.2.7..(3aR,4R,5S,6R,7aS)- Oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triil triasetat 90
……..sentezi
(3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat 85 (3.0 g, 16.48 mmol) üzerine 15 ml H2O ve aseton (1:1) ile çözünerek NMO (1.93 g, 16.48 mmol) and OsO4 (katalitik, 23.0 mg, 0.091 mmol) ilave edilip 84 nolu bileşik için olan sentez prosedürü uygulanarak renksiz kalıntı elde edildi. Elde edilen bu kalıntı EtOAc ile silika jel (50 g) üzerine filtre edilerek süzüldü. Organik solvent evaporatörde uzaklaştırıldı. Elde edilen sıvı kısım EtOAc/hekzan (1:2) ile kristallendirilerek (3aR,4R,5S,6R,7aS)-oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triil triasetat 90 (4.03 g, 72%) renksiz kristaller olarak elde edildi.
3.2.8. (1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-triil triasetat 91 bbbbsentezi
(3aR,4R,5S,6R,7aS)-Oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triil triasetat 90 (2.5 g, 8.33 mmol) 15 mL Ac2O/AcOH (1:1) ile çözünüp üzerine H2NSO3H (130 mg, 1.34 mmol) ilave edilerek 86 nolu bileşikdeki sentez prosedürü uygulandı. Böylelikle hidrofuran halkası açıldı. Ardından gerekli hidroliz ve pürifikasyon işlemleri gerçekleştirilerek (1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-triil triasetat 91 (2.75 g, 82%) renksiz katı olarak elde edildi.
3.2.9. (1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(hidroksimetil)siklohekzan-1,2,3-triol 92 sentezi
AcO 91 OAc AcO
OAc OAc
HO 92 OH HO
OH NH3/MeOH OH
(1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-triil triasetat 91 (1.0 g, 2.49 mmol) mutlak metanolde çözünüp içerisinden kuru NH3(g) geçirilerek 89 nolu bileşik için olan sentez prosedürüne uygun olarak gerçekleştirildi. (1R,2S,3R,4R,5S)- 4,5-bis(hidroksimetil)siklohekzan-1,2,3-triol 92 (0.62 g, 85%) renksiz, viskoz sıvı olarak elde edildi.
BÖLÜM 4. DENEYSEL BULGULAR
(3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-ol (82): 7.0 g, (56.37 mmol) (3aR,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-hekzahidroizobenzofuran (81) DCM içerisinde TPP varlığında ışıklandırılarak singlet oksijen reaksiyonu gerçekleştirildi. Ardından (CH3)2S ile hidroksi peroksit bağları indirgenerek % 39 verimle 82 nolu bileşik elde edildi. 1H NMR ve 13C NMR spektrumları sırasıyla Ek A1 ve Ek A2 ’de verilmiştir.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 6.02-5.68 (dddd, J = 41.4, 10.0, 3.9, 1.5 Hz, 1H), 4.32-4.15 (m, 1H), 4.09-3.82 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 3.71-3.53 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.55-3.37 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 2.87-2.70 (m, 0H), 2.71-2.52 (m, 0H), 1.98-1.82 (ddd, J = 13.4, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 1.82-1.65 (m, 0H).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 130.52, 129.88, 72.93,72.64, 63.37, 38.85, 33.78, 32.52.
(3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-ol (83): 7.0 g, (56.37 mmol) (3aR,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-hekzahidroizobenzofuran (81) DCM içerisinde TPP varlığında ışıklandırılarak singlet oksijen reaksiyonu gerçekleştirildi. Ardından (CH3)2S ile hidroksi peroksit bağları indirgenerek % 35 verimle 83 nolu bileşik elde edildi 1H NMR ve 13C NMR spektrumları sırasıyla Ek A3 ve Ek A4 ’de verilmiştir.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.92-5.59 (m, 1H), 4.36-4.18 (ddq, J = 9.2, 5.1, 2.0 Hz, 0H), 4.05-3.86 (m, 1H), 3.79-3.63 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.60-3.42 (t,
J = 8.3 Hz, 1H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.57-2.40 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 0H), 1.63-1.40 (td, J = 12.2, 9.5 Hz, 0H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 133.23, 127.40, 74.38, 72.44, 66.87, 38.90, 36.51, 34.79.
(3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat (84): 3 g (21.4 mmol) (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-ol (82) piridin ve Ac2O kullanılarak hidroksil grubu asetat grubu ile korunması sağlanarak % 74 verimle 84 nolu bileşik elde edildi. 1H NMR ve 13C NMR spektrumları sırasıyla Ek A5 ve Ek A6’da verilmiştir.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.82 (m, 2H), 5.17 (dd, 1H, J=7.6, 4.5 Hz), 3.92 (dd, 2H, J=16.2, 8.2 Hz), 3.53 (dd, 1H, J=8.7, 4.3 Hz), 3.41 (t, 1H, J=7.8 Hz), 2.74 (dd, 1H, J=15.2, 7.6 Hz), 2.52 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.63 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.45, 131.38, 126.18, 72.76, 72.06, 65.84, 38.57, 33.50, 28.90, 21.13.
(3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat (85): 3 g, (21.40 mmol) (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-ol (83) piridin ve Ac2O kullanılarak hidroksil grubu asetat grubu ile korunması sağlanarak % 67 verimle 85 nolu bileşik elde edildi. 1H NMR ve 13C NMR spektrumları sırasıyla Ek A7 ve Ek A8’de verilmiştir.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.71 (m, 2H), 5.26 (m, 1H), 3.92 (t, 1H, A part of AB system, J=8.3 Hz), 3.48 (t, 1H, B part of AB system, J=8.2 Hz), 3.88 (dd,
22
1H, A part of AB system, J=8.6, 6.3 Hz), 3.61 (dd, 1H, B part of AB system, J=8.6, 3.2 Hz), 2.66 (dd, 1H, J=16.0, 8.0 Hz), 2.46 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.55 (dd, 1H, J=12.2, 9.2 Hz).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.58, 128.91, 128.66, 73.43, 72.04, 68.92, 38.60, 36.95, 29.84, 21.18.
(3aR,4S,5R,6S,7aS)-oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triyl triasetat (86): 2.4 g, (13.17 mmol) (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat (84) aseton/H2O (1:1) ile çözülüp NMO ve OsO4 kullanılarak çif bağların yükseltgenmesi sağlanarak diol oluşturuldu. Ardından gerekli hidroliz ve asetilleme reaksiyonları gerçekleştirilerek % 48 verimle 86 nolu bileşik elde edildi. 1H NMR ve 13C NMR spektrumları sırasıyla Ek A9 ve Ek A10’da verilmiştir.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.35 (dd, 1H, J=4.7, 2.8 Hz), 5.16 (m, 2H), 3.96 (t, 1H, A part of AB system, J= 8.4,), 3.76 (t, 1H, B part of AB system, J= 8.2,), 3.83 (dd, 1H, A part of AB system, J=8.4, 5.4 Hz), 3.71 (dd, 1H, B part of AB system, J=8.4, 3.0 Hz), 2.57 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.64 (m, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.03, 169.97, 169.89, 73.01, 69.86, 69.21, 68.73, 68.01, 42.20, 35.60, 28.89, 20.98, 20.86, 20.68.
O AcO
90 OAc AcO
(3aR,4R,5S,6R,7aS)-Oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triyl triasetat (90): 3.0 g, (16.48 mmol) (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat (85) aseton/H2O (1:1) ile çözülüp NMO ve OsO4 kullanılarak çif bağların yükseltgenmesi sağlanarak diol oluşturuldu. Ardından gerekli hidroliz ve asetilleme reaksiyonları gerçekleştirilerek % 72 verimle 90 nolu bileşik elde edildi. 1H NMR ve 13C NMR spektrumları sırasıyla Ek A15 ve Ek A16’da verilmiştir.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.52 (bs,1H), 5.05 (dd, 1H, J=11.8, 3.4 Hz), 4.87 (dd, 1H, J=10.7, 1.4 Hz), 3.94 (t, J= 8.8), 4.72 (m, 2H), 3.60 (t, J= 10.5 Hz), 2.73 (dt, 1H, J=15.8, 7.5 Hz), 2.45 (dt, 1H, J=10.4, 4.8Hz), 2.15 (s,3H), 2.06 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.86 (dd, 1H, J=13.7, 4.5).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.09, 170.06, 169.78, 70.54, 69.86, 69.63, 69.57, 67.06, 39.37, 36.24, 23.28, 20.84, 20.81, 20.74.
AcO 91 OAc AcO
OAc OAc
(1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-triyl triasetat (91): 2.5 g, (8.33 mmol) (3aR,4R,5S,6R,7aS)-Oktahidroizobenzofuran-4,5,6-triyl triasetat (90) Ac2O/AcOH (1:1) ile çözünerek H2NSO3H varlığında furan halkasının açılması sağlanarak % 82 verimle 91 nolu bileşik elde edildi. 1H NMR ve 13C NMR spektrumları sırasıyla Ek A17 ve Ek A18’de verilmiştir.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.45 (bs, 1H), 5.17 (dt, 1H, J=9.0, 4.0 Hz), 4.98 (dd, 1H, J=8.4, 3.1 Hz), 4.27 (dd, 1H, A part of AB system, J=11.3, 5.5 Hz),
24
4.09 (dd, 1H, B part of AB system, J=11.3, 6.5 Hz), 4.18 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.11, 2.06, 2.05, 2.04, 2.02 (s, 5xCH3), 1.62 (m, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.63, 170.58, 169.80, 169.76 (2xC), 71.93, 68.92, 67.30, 63.81, 61.03, 39.41, 33.78, 28.00, 20.94, 20.81 (2xC), 20.73, 20.66.
(1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(hidroksimetil)siklohekzan-1,2,3-triol (92): 1.0 g, (2.49 mmol) (1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-triyl triasetat (91) MeOH içinde çözünüp NH3 gazı verilerek % 85 verimle 92 nolu bileşik elde edildi.
1H NMR ve 13C NMR spektrumları sırasıyla Ek A19 ve Ek A20’de verilmiştir.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ (ppm) = 4.70(bs 5x(-OH)), 3.96(bs, 1H), 3.84(dt, 1H, J= 11.0, 4.5 Hz), 3.70-3.51(m, 4H), 3.34(dd, 1H, J= 9.2, 3.1 Hz), 2.06-2.01(m, 2H), 1.42(dt, 1H, J= 13.7, 5.9 Hz).
13C-NMR (75 MHz, D2O): δ (ppm) = 74.23, 67.85, 65.37, 559.21, 58.47, 41.77, 34.67, 31.45.
(1S,2R,3S,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-triyl triasetat (88): 2.9 g, (9.67 mmol) (3aR,4R,5S,6R,7aS)-oktahidroizobenzofuran-4,5,6-tril triasetat (86) Ac2O/AcOH (1:1) ile çözünerek H2NSO3H varlığında furan halkasının açılması sağlanarak % 76 verimle 88 nolu bileşik elde edildi. 1H NMR ve 13C NMR spektrumları sırasıyla Ek A11 ve Ek A12’de verilmiştir.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.45 (bs, 1H), 5.15 (dd, 2H, J=11.0, 2.5 Hz), 4.14 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 2x3H), 1.92 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.89 (2C), 170.36, 170.08 (2C), 69.42, 68.41, 67.35, 64.02, 62.27, 53.69, 36.63, 28.08, 21.25, 21.18, 21.13, 21.05, 20.99.
(1R,2S,3R,4R,5S)-4,5-bis(hidroksimetil)siklohekzan-1,2,3-triol (89): 1.5 g, (3.73 mmol) (1S,2R,3S,4R,5S)-4,5-bis(asetoksimetil)siklohekzan-1,2,3-triyl triasetat (88) MeOH içinde çözünüp NH3 gazı verilerek % 80 verimle 89 nolu bileşik elde edildi.
1H NMR ve 13C NMR spektrumları sırasıyla Ek A13 ve Ek A14’de verilmiştir.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ (ppm) = 4.54(bs, 5x(-OH)), 3.86(bs, 2H), 3.73(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.50(dd, 1H, J= 10.8, 9.0 Hz), 2.19(bs, 1H), 2.09(bs, 1H), 1.70(m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, D2O): δ (ppm) = 71.7, 69.8, 67.4, 60.6(2C), 40.8, 33.8, 28.5.
BÖLÜM 5. SONUÇLAR
Hidroizo-benzofuran 81 molekülüne singlet oksijen reaksiyonu uygulanmasıyla n- tipi singlet reaksiyonu gerçekleşmiştir. Oluşan ürünlerin kolay bozulabilir olduğundan direk dimetilsülfür ile indirgenmesi sağlanarak hidroksil ürünleri elde edilmiştir. 82 ve 83 nolu bileşiklerin 1H- ve 13C-NMR spektrumu (Ek A1, A2, A3 ve A4’de) verilmiştir. 1H-NMR spektrumları incelendiğinde 5.60-6.00 ppm arasında görülen AB sistemleri moleküldeki çift bağa ait spesifik pikleri göstermektedir. 82 nolu bileşikteki proton yarılması dddd verirken 83 nolu bileşikte multiplet vermiştir.
13C-NMR spektrumları karşılaştırıldığında her iki bileşiğin 8 adet karbon piki olması ve 125-135 ppm arasında alken bağına bağlı iki karbon pikinin olması bileşiklerin izomer olduğu ve yapı ile uyumlu olduğunu göstermektedir. Takiben hidroksil gruplarının asetatlanarak korunması sağlanarak 84 ve 85 nolu bileşiklerin 1H-NMR spektrumularında 2 ppm civarında –CH3 bir metil pikinin olması yapıyı daha da netleştirmişitir.
84 nolu izomerin yapısındaki çift bağın yükseltgenmesi, asetatlandırılması ve son olarak furan halkasının sülfamik asit varlığında açılması sağlanarak 88 nolu pentasetat ürünü elde edilmiştir. Bu bileşiğin 1H-NMR spektrumunda (Ek A11) 1.90- 2.20 ppm arasında –CH3 metil pikinin beş adet olması molekül için oldukça karakteristiktir. 13C-NMR spektrumunda 20 ppm civarnda 5 adet metil grubuna ait karbon piki olması ve 170 ppm civarında 5 adet karbonil grubuna ait pik olması yapı için oldukça karakteristikitir. 88 nolu pentaasetat bileşiğin asetat gruplarının uzaklaştırılmasıyla elde edilen 10 nolu pentol bileşiğinin 13C-NMR spektrumunda 8 adet karbon pikinin gözlenmesi yapıyla uyumlu olduğunu ortaya koymaktadır.
Çalışmanın diğer kısmı da 85 nolu izomer bileşiğinden benzer çalışma yöntemi kullanarak 8 nolu pentolün sentezidir. Elde edilen pentolün 13C-NMR spektrumunda 8 adet karbon pikinin gözlenmesi yapıyı desteklemektedir.
BÖLÜM 6. TARTIŞMA VE ÖNERİLER
Yapılan bu çalışmada farklı siklohekzanoid bileşiklerini sentezlenmesi amaçlanmıştır. Bunun içinde hidroizo-benzofuran çıkış bileşiği kullanılarak farklı strateji kullanılarak hedef ürünlerinin sentezi gerçekleştirilmesi amaçlanmıştır.
Hidroizo-benzofuran çıkış bileşiği singlet reaksiyonuna tabi tutularak reaksiyonun n tipi olarak gerçekşeştiği ve iki izomer olan peroksi ürünlerinin oluştuğu gözlenmiştir.
Bu ürünlerin oldukça bozunduğu anlaşılması üzerine direk olarak metil sülfür ile indirgenmesi sağlanarak 82 ve 83 nolu hidroksil grubu içeren izomer bileşikleri elde edilmiştir. Bu bileşiklerin asetat grupları ile korunması sağlanarak yapı ve konfigürasyonları tayin edilmiştir. 84 ve 85 nolu asetat bileşiklerin ayrı ayrı OsO4 ile tabi tutularak yapısında alken bağın yükseltgenmesi ve oluşan diol asetatlanmasıyla 86 ve 87 triasetat furan elde edildi. 84 nolu asetat bileşiğinin OsO4 ile reaksiyonunda molekülün yapısından kaynaklanarak asimetrik destek sayesinde 86 nolu bileşik ana ürün ve 6 nolu bileşiğin yan izomer olarak oluştuğu ortaya çıkmıştır. 85 nolu üründe ise tek ürün olan 90 nolu triasetat furan elde edildi. 86 ve 90 nolu triasetat furanların ayrı ayrı sülfamik asit ile muamele edilmesi sonucunda furan halkasının açılması sağlanarak pentaasetat ürünleri (88 ve 91)elde edildi. Pentaasetat gruplarının metanol içerisinde çözünüp NH3(g) ile geçirilmesiyle asetat grupları uzaklaştırılarak pentol ürünleri (89 ve 92) elde edilerek farklı karbaşeker türevleri başarılı bir şekilde sentezlendi.
28
AcO
O
Cis-I. izomer AcO
O AcO
OAc
AcO AcO
OAc OAc OAc HO
HO OH
AcO
O
Cis-II. izomer
AcO
O AcO
OAc
AcO AcO
OAc OAc OAc
HO HO
OH OH
OH
OH
OH 1.OsO4/NMO
2. Ac2O/Pyr.
%30
1. H2NSO3H 2. Ac2O/AcOH
%76
NH3/MeOH
%80
1.OsO4/NMO 2. Ac2O/Pyr.
1.OsO4/NMO 2. Ac2O/Pyr.
%72
1. H2NSO3H 2. Ac2O/AcOH
%82
NH3/MeOH
%85 84
86
85 90 91
92
%58 HO
O
HO
O 82
83
88 89
Şekil 6.1. Siklohekzanoid bileşiklerinin yeni bir yöntem ile sentezlenmesi
KAYNAKLAR
[1] Baran, A., Tübitak Projesi (No.109T817), Biyolojik Açıdan Önemli Olabilecek Bazı Yeni Siklohekzitol, Halojenokonduritol ve Karbon Şekerlerinin Sentezi ve Biyolojik Aktivitelerinin İncelenmesi, 2012.
[2] Gültekin, M. S., Çelik, M., Kurt, E., Tanyeli, C., Balcı, M., Resulotion of (+- )-anti-2,3-dioxabicyclo[2.2.2]oct-7-en-5-ol via Candida cyclindracea lipase:
Synthesis of (-)- and (+)-proto-quercitol. Tetrahedron:Asymmetry. 15. 453., 2004.
[3] Hudlicky, T., Luna, H., Price, J. D., Rulin, F., Microbial oxidation of Chloro- aromatics in the Enantiodivergent Synthesis of pyrrolizidine Alkoloids:
Trihydroxyheliotridanes. J. Org. Chem. 55, 4683, 1990.
[4] Özsoy,Ş, Bazı Siklitollerin Asimetrik Sentezi , Yüksek Lisans Tezi , Atatürk Üniversitesi , Erzurum, 269307, 2010.
[5] Yang, C. Y., Chen, M. C., Peter, C.,Chemistry of Benzene-Anthracene Cyclodimers. J.Am.Chem.Soc. 106, 7310., 1984.
[6] Arjona, O.; Gomez, A. M.; Lopez, J. C., 2007. Synthesis and Conformational and Biolojical Aspects of Carbasugars. Plumet J. Chem. Reviews. 107. 1919.
[7] Seçen, H., Gültekin, M. S., Sütbeyaz, Y., Balcı, M.,. A Short and Convenient Synthesis of Toxocarol via 1,3-Cyclohexadiene ( A Naturally Occurring Compound ). Tr. J.Chem. 17. 108. ,1993.
[8] Sothheswaran, S., Kenchgington, W., Hemolysis test for saponins: A caution.
J.Chem. Edu. 66. 1058. 1989.
[9] McCasland, G. E., Furuta,S., Durham, L. J., J. Org. Chem., 33, 2835.,1968.
[10] Arjona, O., Gomez, A. M., Lopez, J. C., Plumet, J., Chem. Rev., 107, 1919- 2036, 2007.
[11] Altun ,Y., Addition of Carbonyl Compounds to The Cyclic Olefins: Synthesis of Cyclitols,.Yüksek Lisans Tezi, Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Ankara, 238716, 2008.
[12] Çambul, S. Stereospesifik Bir Yöntemle Siklohekzitol Sentezi.,Yüksek Lisans Tezi, Sakarya, 2011.
[13] Suami, T. Top. Curr. Chem., 154, 256 and references cited therein., 1990.
[14] Miller, T. W.; Arison, B. H.; Albers-Schonberg, G. Biotech. and Bioeng., 15, 1075, 1973.
[15] Gümüş, A., Stereoselective Synthesis Of Cyclopentanoids And Cyclitol Derivatives Originated From Polychlorinated Norbornene Systems , Doktora Tezi, Ankara ,255105, 2009.
[16] Arjona, O., Gomez, A. M., Lopez, J. C., Plumet, J., Chem. Rev., 107, 1919- 2036, 2007.
[17] Suami, T., Ogawa, S., Toyokuni, T., Chem. Lett., 23, 611-612, 1983.
[18] Kitaoka, M. Ogawa, S., Taniguchi, H., Carbohydr. Res., 247, 355-359, 1993.
[19] a) Smissman, E. E., Suh, J. T., Oxman, M.; Daniels, R. J. Am. Chem.
Soc.,1962, 84, 1040-1041. b) Hudlicky, T., Enwistle, D. A., Pitzer, K. K., Thorpe, A., J. Chem. Rev., 96, 1195-1220, 1996.
[20] Atsumi, S., Linuma, H., Nosaka, C., Umezawa, K., J. Antibiot., 43, 1579- 1585, 1990.
[21] Tatsuta, K., Niwata, Y., Umezawa, K., Toshima, K., Nakata, M. J., J.
Antibiot., 44, 456-458, 1991.
[22] Lim, C., Baek, D. J., Kim, D., Youn, S. W., Kim, S., Org. Lett., 11, 2583- 2586. 2009.
[23] Kayaardı, İ., Konduritol B’nin Nitratlı Türevlerinin Sentezi, Yüksek Lisans Tezi , Erzurum, 284317, 2011.
[24] Mehta, G., Ramesh, S. S. Tetrahedron Lett., 42, 1987., 2001.
[25] Suami, T., Ogawa, S., Toyokuni , Nakamoto, K., Kasahara, I., Carbohydr.
Res., 58, 240-244., 1977.
[26] Doğan, Ş.D., Singlet Osksijenin Siklik Alkenlerle Oluşturduğu EN Tepkimesinde Gözlenen Regioelektivite ve EN Tepkimesinin Stereoselektiv Karbaheptopironos Türevlerinin Sentezi İçin Uygulanması,Doktora Tezi, Ankara, 285622, 2010.
[27] A Sudha, M Nagarajan - Chem. Commun, 925-926, 1998.
[28] Derek R. Boyd,a Narain D. Sharma,a Nuria M. Llamas,a John F. Malone,a Colin R. O’Dowda and Christopher. C. R. Allen., Org. Biomol .Chem, 3, 1953-1963, 2005.
[30] T. K.M. Shing and Y. Tang, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 748, 1990.
[31] Baran,A., Aydın, G., Savran, T., Şahin, E., Balcı, M., Trisequential Photooxygenation Reaction: Application to the Synthesis of Carbasugars, Org.Lett.,Vol. 15, No. 17, 4350-4353, 2013.
EKLER
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0
8.5 f1 (ppm)
5.75 5.80 5.85 5.90
5.95 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 2.8 2.7 2.6 2.5 1.9 1.8 1.7 1.6
Ek A1: (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-ol (82) bileşiğinin 1H NMR spektrumu (300 MHz, CDCl3)
34
Ek A2: (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-ol (82) bileşiğinin 13C NMR spektrumu (75 MHz, CDCl3)
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0
8.5 f1 (ppm)
5.70 5.75 5.80
5.85 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 2.8 2.7 2.6 2.5 2.4 2.0 1.8 1.6
Ek A3: (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-ol (83) bileşiğinin 1H NMR spektrumu (300 MHz, CDCl3)
36
Ek A4: (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-ol (83) bileşiğinin 13C NMR spektrumu (75 MHz, CDCl3)
Ek A5: (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat (84) bileşiğinin 1H NMR spektrumu (300 MHz, CDCl3)
38
Ek A6: (3aS,5R,7aR)-1,3,3a,4,5,7a-hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat (84) bileşiğinin 13C NMR spektrumu (75 MHz, CDCl3)
Ek A7: (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat (85) bileşiğinin 1H NMR spektrumu (300 MHz, CDCl3)
40
Ek A8: (3aS,5S,7aR)-1,3,3a,4,5,7a- hekzahidroizobenzofuran-5-il asetat (85) bileşiğinin 13C NMR spektrumu (75 MHz, CDCl3)
