Summary
Background: The aim of this study was to evaluate toxic kera- topathy secondary to topical anesthetic abuse and treatment ap- proaches.
Methods: Pre and post-treatment visual acuity, clinical findings and treatment modalities were investigated retrospectively in pa- tients who admitted our clinic between March 2007 and October 2009 with keratopathy due to topical anesthetic abuse.
Results: Fifteen eyes of 12 patients whose average ages were 39.08±10.02 (range, 23-58 years) were included in the study. The common history of patients was the use of topical anesthetic drugs because of foreign body sensations in the eye and ocular pain due to foreign body related injury or after working with rubber in in- dustry. While the majority of patients had central corneal epithe- lial defect with surrounding annular stromal infiltrate, others had hypopion at first admission. Epithelial defect improved in seven eyes (47%) with medical treatment, alone amnion membrane transplantation (AMT) was performed in 8 eyes (53%) which were irresponsive to medical treatment. Penetrating keratoplasty was performed in 2 cases due to the developement of descemetocele and spontaneous corneal perforation despite medical treatment and AMT. Mean duration of follow-up was 12.1±9.2 months. Best corrected visual acuity was 0.2 before treatment, 0.5 after treat- ment and improved in 9 eyes (60%), between 0.1 and 0.4 in 2 eyes (13%) and 0.05 or less in 4 eyes (27%).
Conclusion: Toxic keratopathy due to topical abuse of anesthetic drugs leads to significant visual loss and severe ocular complica- tions in some cases. Although successful results are achieved with medical treatment and surgery in most cases, prevention of disease and awareness among patients of the adverse effects of anesthetic drugs are more effective than medical or surgical management.
Key words: Keratopathy; toxic; topical anestethic drug.
Özet
Amaç: Topikal anesteziklerin aşırı dozda kullanımına bağlı ola- rak gelişen toksik keratopati olgularını ve tedavi yaklaşımlarını değerlendirmek idi.
Hastalar ve Yöntem: Mart 2007 ile Ekim 2009 tarihleri arasında kliniğimize başvuran topikal anesteziklerin aşırı dozda kullanıl- masına bağlı gelişen keratopati olgularında tedavi öncesi ve sonrası görme keskinliği, klinik bulguları ve tedavi yaklaşımları geriye dönük olarak incelendi.
Bulgular: Çalışmaya ortalama yaşları 39.08±10.02 (dağılım 23-58 yıl) olan 12 hastanın 15 gözü alındı. Hastaların ortak öyküleri ya- bancı cisimle yaralanma ya da kaynak ile çalışma sonrası gözde yabancı cisim hissi ve oküler ağrı nedeni ile kronik olarak topikal anestezik ilaç kullanmaları idi. Hastaların çoğunda ilk başvuruda santral kornea yerleşimli epitel defekti ve etrafında halkasal stro- mal infiltrasyon varken, bazılarında hipopyon vardı. Yedi gözde (%47) sadece medikal tedavi ile epitel defekti iyileşirken, medi- kal tedaviye cevap vermeyen 8 gözde (%53) amniyon membran transplantasyonu (AMT) yapıldı. Medikal tedavi ve AMT tedavisi- ne rağmen gelişen desmotosel ve spontan korneal perforasyon nedeni ile 2 hastaya penetran keratoplasti (PK) uygulanması ge- rekti. Takip süreleri ortalama 12.1±9.2 ay olan hastaların tedavi öncesi en iyi düzeltilmiş görme keskinliği el hareketi ile 0.2 arasın- da değişirken, tedavi sonrası en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 9 gözde (%60) 0.5 ve daha iyi, 2 gözde (%13) 0.1 ile 0.4 arasında ve 4 gözde (%27) ise 0.05 ve daha az olarak saptandı.
Sonuç: Topikal anestezik ilaçların aşırı dozda kullanımlarına bağlı olarak gelişen toksik keratopati bazı olgularda belirgin görme kayıplarına ve ciddi oküler komplikasyonlara neden ola- bilir. Medikal tedavi ve cerrahi girişimler ile başarılı sonuçlar elde edilebilse de, hastalığın önlenmesi ve hastaların bu anestezik ilaçlar hakkında bilinçlendirilmesi tedaviden daha kolaydır.
Anahtar sözcükler: Keratopati; toksik; topikal anestezik damla.
Topikal Anesteziklerin Neden Olduğu Toksik Keratopati ve Tedavisi
Toxic Keratopathy Secondary to Topical Anesthetic and Its Management
Nesrin TUTAŞ GÜNAYDIN,1 Baran KANDEMİR,2 Leyla YAVUZ,2 Cem SELVİ3
1Niğde Devlet Hastanesi, Göz Kliniği, Niğde
2Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göz Kliniği, İstanbul
3Cizre Dr. Selahattin Cizrelioğlu Devlet Hastanesi, Göz Kliniği, Şırnak
İletişim: Dr. Nesrin Tutaş Günaydın.
Selçuk Mah., Ethem Onbaşı Cad., Sait Apartmanı, Kat 6 Da: 18, 51200 Niğde
Tel: 0388 - 232 22 20
Başvuru tarihi: 08.05.2012 Kabul tarihi: 28.08.2012
e-posta: drnesrintutas@hotmail.com
Giriş
Topikal anestezik ilaçlar, klinikte oküler yüzey hastalık- larının tanısında ve cerrahi işlemler esnasında hekime yardımcı olmak amacıyla kullanılmaktadır. Ancak bu ilaçların aşırı dozda kullanımları oküler yüzeyde ciddi toksisite ve komplikasyonlara yol açmaktadır. Topikal anestezik ilaçlara bağlı toksisite ilk kez Smoger tarafın- dan 1953’te bildirilmiştir.[1]
Topikal anestezik damlalar kornea epiteli, stroma ve endotelinde direkt toksik etki göstermenin yanı sıra, gözyaşının aköz sekresyonunu ve göz kırpma reflek- sini azaltarak da gözyaşı film stabilitesini bozarlar.[2]
Klinikte ise bu durum punktat keratopati, persistan epitel defekti, stromada halkasal infiltrasyon ve ödem, hipopyon, endotelyal hücre kaybı, nörotrofik ülser, süperempoze infektif keratit, korneada incelme, skar, yüzeyel ve derin vaskülarizasyon ile spontan korneal perforasyona yol açabilir.[3,4] Bu nedenle kalıcı görme kaybına kadar gidebilen bu tablonun tanı ve tedavi- sinde dikkatli olunmalıdır.
Bu çalışmada, korneada yabancı cisim ya da kaynak sonrası gelişen ağrının azaltılmasında uzun süre ya da sık kullanılan topikal anestezik ilaçların yol açtığı tok- sik keratopati ile bu durumun medikal ve/veya cerrahi yöntemlerle tedavisi değerlendirildi.
Hastalar ve Yöntem
Geriye dönük yapılan bu çalışmaya Mart 2007 ile Ekim 2009 tarihleri arasında, topikal anestezik ilacın aşırı kullanılmasına bağlı toksik keratopati gelişen 12 has- tanın 15 gözü alındı. Hastaların tümü gözde yabancı cisim ya da kaynak ile çalışma sonrasında ağrı, ışığa karşı hassasiyet, az görme gibi şikayetler ile kliniğimi- ze başvurdu. Hastaların ortak hikayelerinde ağrılarının giderilmesi için topikal anestezik ilacı [proparakain HCI %0.05 (Alcain, Alcon)] aşırı dozda kullandıkları ve 10 hastanın, bu ilacı reçetesiz olarak eczaneden ya da arkadaşından aldığı, 2 hastanın ise doktor tarafından reçete edilmesi sonucu aldığı öğrenildi.
Hastalarda tedavi öncesi ve sonrası kontrollerde Snel- len eşelinde ölçülen görme keskinliğine ilave olarak de- taylı göz muayenesi yapıldı. Biyomikroskopik muaye- nede floresein boyası ile gözyaşı tabakası, epitel defekti ve stromal infiltrasyon varlığı değerlendirildi. Epitel de- fektinin büyüklüğü ile şekli, tedavi öncesi ve sonrasında kaydedildi. Daha önce başka klinikte antibiyotik tedavi- si başlanmamış hastalara medikal tedavi öncesi korne- adan sürüntü örneği alınarak kültür yapıldı.
Tüm hastalarda tedavide ilk olarak topikal anestezik ilaç kesilerek, ilacın yan etkileri ve oluşabilecek ciddi komplikasyonlar hastalara anlatıldı. Hastalar ayrıca uygulanacak tedavinin avantaj ve dezavantajları açı- sından da bilgilendirildi. İlk başvuru sırasında 8 hasta servise yatırılarak, 4’ü ise ayaktan tedavi edildi. Hasta- ların kullanmakta olduğu tüm koruyucu madde içeren damlalar kesildi. Sonrasında hastaların tümüne her sa- atte bir damla olmak üzere koruyucu madde içerme- yen suni gözyaşı başlandı. Oküler ağrı için ise sistemik ve topikal nonsteroid antienflamatuvar ilaç olarak dik- lofenak sodyum verildi. Epitel defektinin iyileşmesini hızlandırmak için gereken hastalarda kapama tedavisi uygulandı. Kontakt lens takılabilen bazı hastalarda te- rapötik kontakt lens kullanıldı. İyileşmesi uzun süren epitel defektleri için otolog serum hazırlandı. Tüm epi- tel defekti olan hastalarda profilaktik olarak koruyucu madde içermeyen lomefloksasin (Okacin, Novartis) ve tobramisin günde 4 kez olarak tedaviye ilave edildi.
Toksik keratopatiye sekonder ciddi bakteriyel enfeksi- yon şüphesi olan olgularda ise topikal moksifloksasin
%0.5 (Vigamox, Alcon) günde 4 kez ve ciddi stromal tutulum ve incelme ile seyreden hastalarda güçlendi- rilmiş seftazidim ile gentamisin her saatte birer dam- la olarak başlandı. Epitel defekti iyileşen ve stromal ödem ve/veya ön kamara reaksiyonu olan hastalar ise koruyucu madde içermeyen prednisolon sodyum fosfatın (Dexasine-SE, Liba) günde 5 kez ilave edil- mesi ile tedavi edildi. İki haftadan daha uzun süren iyileşmeyen epitel defekti ve korneal incelmeyle sey- reden stromal ülseri olan 8 hastada amniyon memb- ran transplantasyonu (AMT) yapıldı. Medikal tedavi ve AMT’ye rağmen desmotosel ve spontan kornea perfo- rasyonu gelişen 2 hastada penetran keratoplasti (PK) uygulandı. Bu hastalardan birinde PK sonrası 1. haf- tada dikiş reaksiyonları ve 20. günde greft yetersizliği gelişmesi nedeni ile ameliyattan 6 hafta sonra ikinci PK yapıldı. Hastaya cerrahi öncesinde topikal %0.05 (Restasis, Abdi İbrahim) ve sistemik (Sandimmun neo- oral kapsül, Novartis) siklosporin başlandı. Ancak ikin- ci PK’dan 1 ay sonra greft reddi gerçekleşti. Diğer has- tada ise ameliyat sonrası 1. günde göz içi basıncının yükselmesi nedeni ile antiglokomatöz ilaçlar tedaviye eklendi (Şekil 1, Şekil 2).
Bulgular
Ortalama yaşları 39.08±10.02 (dağılım, 23-58 yıl) olan hastaların tümü erkekti. Korneada yabancı cisim ile 9 hasta ve kaynak nedeniyle 3 hasta gözde şiddetli ağrı, fotofobi ve az görme şikâyetleri ile kliniğimize başvur-
dular. İlk muayenede tüm gözlerde hafiften ağıra ka- dar değişebilen derecelerde santral ya da parasantral kornea epitel defekti ve halka şeklinde stromal infilt- rasyon, 7 gözde hipopyon ve 1 gözde stromal ülsere eşlik eden spontan kornea perforasyonu ve iris prolap- susu mevcut idi (Şekil 2). Altı hastada üst ve alt göz ka- pağında kontakt dermatit bulguları gözlendi ve der- matoloji ile konsülte edilerek tedavileri düzenlendi.
Hastalar kliniğimize ilk başvurdukları tarihten itibaren 12.1±9.2 ay takip edildi. Korneal sürüntü alınan hiçbir hastada üreme olmadı.
Hastaların tümüne koruyucu madde içermeyen suni gözyaşı ile profilaktik topikal antibiyotik tedavisi ve ağrı kontrolü için nonsteroid antienflamatuvar diklo- fenak sodyum başlandı. Epitel iyileşmesi uzun süren 8 hastaya otolog serum hazırlanırken, 5 hastaya da bu süreci hızlandırmak için terapötik amaçla kontakt lens takıldı (Tablo 1). Stromal tutulum ve incelmenin de- vam ettiği korneal ülseri olan 6 hasta için ise güçlendi-
rilmiş topikal antibiyotikler tedaviye ilave edildi (Tablo 1). Ancak güçlendirilmiş topikal antibiyotik tedavisine rağmen stromal incelme devam eden 1 hastada AMT uygulandı. Buna rağmen spontan kornea perforasyo- nu gerçekleşen bu olguya terapötik amaçlı penetran keratoplasti yapıldı. Birinci PK sonrası greft yetersizliği gelişmesi sonucu bu olguda ilk PK’dan 6 hafta sonra ikinci PK gerekti. Ancak ikinci PK’dan 1 ay sonra tekrar greft reddi gerçekleşti. Stromal ülser ve iris prolapsusu ile birlikte spontan kornea perforasyonuyla kliniğimi- ze başvuran başka bir hastaya önce AMT, AMT’den 25 gün sonra ise tektonik amaçla PK yapıldı. Ancak ame- liyat sonrası 1. günde göz içi basıncı yüksekliği nede- niyle antiglokomatöz tedavi başlandı. Tedavi sonrası bu göz için en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 0.05 kaydedildi.
Sadece medikal tedavi ile 7 gözde (%47) epitel de- fekti iyileşirken, medikal tedaviye cevap vermeyen 8 göze (%53) AMT uygulandı. AMT uygulanan gözlerin
Şekil 2. (a) Santral incelme, stromal ülser ve iris prolapsusu ile birlikte spontan perforasyon, (b) AMT’den 2 hafta sonraki görüntü, (c) PK’dan 2 ay sonraki görüntü.
Şekil 1. (a) İlk PK sonrası ciddi erken greft reddi, (b) ikinci PK sonrası greft reddi.
(a) (b)
Renkli şekiller derginin online sayısında görülebilir (www.keahdergi.org)
Renkli şekiller derginin online sayısında görülebilir (www.keahdergi.org)
(a) (b) (c)
6’sında (%75) epitelizasyon sağlandı. Tüm hastalarda sadece medikal tedavi ile epitel iyileşme süresi orta- lama 16.5±2.6 gün iken, medikal tedaviye cevap ver- meyen ve AMT uygulanan hastalarda epitel iyileşme süresi 26.8±11.0 gündü (Tablo 1). Medikal tedavi ve AMT’ye rağmen 2 gözde stromal incelmenin ilerle- mesi ve spontan korneal perforasyon nedeni ile PK uygulandı.
İzlem süreleri ortalama 12.1±9.2 ay olan hastaların te- davi öncesi en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) el hareketi ile 0.2 arasında değişirken, tedavi sonrası EİDGK 9 gözde (%60) 0.5 ve daha iyi, 2 gözde (%13) 0.1 ile 0.4 arasında ve 4 gözde (%27) ise 0.05 ve daha az olarak bulundu (Tablo 1). Az görme nedeni, iki kez PK yapılan bir gözde greft reddi ve diğer gözlerde santral stromal opasite olarak kaydedildi. İki hastada tedaviye rağmen inatçı epitel defekti ve yoğun stromal infiltras- yon ile kontakt dermatit bulguları uzun süre devam etti. Psikiyatri konsültasyonu istenen 1 hastada anksi- yete bozukluğu, 1 hastada ise bipolar hastalık saptan- dı ve bu hastaların topikal anestezik ilacı kullanmaya devam ettikleri öğrenildi.
Tartışma
Topikal anestezik ilaçların sık ve aşırı dozda kullanımı ciddi oküler yüzey toksisitesine ve komplikasyonlara neden olabilmektedir. Topikal anesteziklerin toksik etkileri özellikle kornea epitel, stroma ve endotelinde görülür. Leuenberger,[5] sık ve uzun süre uygulanan topikal anestezinin, kornea epitel hücrelerinde mik- rovillus kaybı ile desmosomların sayı ve gerginliğinde azalmaya yol açtığını göstermiştir. Bu etkileri ile to- pikal anestezikler epitel hücrelerinin migrasyonunu ve mitozunu azaltarak, epitelin iyileşme sürecini ge- ciktirirler. İçeriğinde kornea epitel hücreleri üzerine trofik etkileri olan büyüme faktörleri ile enfeksiyona karşı koruyucu etki gösteren IgG ve lizozimi bir arada barındıran otolog serum, epitelyal iyileşme sürecini hızlandırarak topikal anesteziklere bağlı keratopati tedavisinde faydalıdır. Diğer yandan salgıladığı büyü- me faktörlerinin etkisi ile korneada reepitelizasyonu artıran,[6] enflamatuvar hücrelerin apoptotik ölümü- nü uyarırken, epitelyal hücrelerin apoptotik ölümünü önleyen,[7] sahip olduğu kimyasal mediatörlerin etkisi ile yara iyileşmesine katkı sağlayan[8] amniyon memb- ranı, bu özellikleri ile topikal anesteziklerin yol açtığı
Tablo 1. Hastaların demografik özellikleri, ilk ve son EİDGK, klinik bulguları, epitelizasyon süreleri ve tedavi yaklaşımları
No Yaş İlk/SonEİDGK Etyoloji Epitelizasyon ED Sİ H TA KL SG OS AMT PK
(gün)
1 23 0.2/1.0 YC 21 + + – + + + + – – EH/0.7 40 + + + + + + + + – 2 58 EH/0.4 Kaynak 35 + + – + – + + + – PS/0.4 25 + + – + – + + + – 3 48 PS/1.0 Kaynak 15 + + + GA – + + – – PS/0.7 18 + + + GA – + + – – 4 33 EH/0.05 YC 31 + + + + – + + + – 5 34 0.2/1.0 YC 13 + + – + + + + – – 6 30 PS/0.7 YC 16 + + + + + + + – – 7 45 EH/0.5 Kaynak 35 + + + + + + + + – 8 39 EH/0.05 YC 41 + + + GA – + + + + 9 38 EH/0.05 YC 34 + + – GA – + + + – 10 35 0.1/PS YC 45 + + – GA – + + + + 11 54 EH/0.5 YC 18 + + + GA – + + – – 12 32 0.05/0.6 YC 15 + + – + – + + – – EİDGK: En iyi düzeltilmiş görme keskinliği; EH: El hareketi; PS: Parmak sayma; YC: Yabancı cisim; ED: Epitelyum defekt; Sİ: Stromal infiltrasyon; H: Hipopyon; TA: Topikal antibiyotik; GA: Güçlendirilmiş antibiyotik; KL: Kontakt lens; SG: Suni gözyaşı; OS: Otolog serum;
AMT: Amnion membran transplantasyonu; PK: Penetran keratoplasti.
stromal ülser, incelme ve iyileşmeyen epitel defektleri- nin tedavisinde önemli etkiye sahiptir. Biz de, medikal tedaviye rağmen inatçı epitel defektlerinin ve stro- mal incelme ile birlikte devam eden ülserlerin 15-20 günden daha uzun sürdüğü 8 hastaya AMT uyguladık.
Bu hastaların 6’sında (%75) reepitelizasyonla iyileşme sağlandı.
Toksik keratopatiler epitel defektinin yanı sıra halka şeklinde stromal infiltrasyonlarla karakterizedir, ancak topikal anestezik keratopatisi, halkasal stromal infilt- rasyon bulgusu ile Acanthamoeba ve Herpes simplex keratitlerini taklit edebilir.[9] Bu nedenle halkasal stro- mal infiltrasyonla birlikte görülen keratitlerde topikal anesteziklerin yol açtığı toksik keratopatiler düşü- nülmelidir.[9-11] Toksik keratopatide stromada görülen halkasal infiltrasyonun nedeni, topikal anestezikler ile hasarlanan epitelden salınan antijenlerin immu- nolojik reaksiyonlarıdır.[9] Topikal anestezik ajanlara karşı oluşan bu hipersensitivite reaksiyonu, koruyucu madde içeren damlalar ile de olabilir. Bu nedenle topi- kal anesteziklere bağlı keratopatide koruyucu madde içeren damlaların kullanılması iyileşme sürecini olum- suz etkiler.[3,9,12] Biz de kliniğimize başvuran hastaların tedavisini bu faktörü göz önüne alarak düzenledik.
Diğer yandan topikal anesteziklerin direkt kornea üze- rine olan toksik etkileri yanında gözyaşı aköz sekres- yonunu ve göz kırpma refleksini azaltarak gözyaşı film tabakasının stabilitesini bozmaları da tedavide değer- lendirmemiz gereken bir durumdur. Dolayısıyla hasta- lara terapötik amaçla bandaj kontakt lens uygulaması, uygulanamayan hastalarda kapama yapılması ve ko- ruyucu içermeyen suni gözyaşı damlalarına tedavide mutlaka yer verilmelidir.
Topikal anestezik damlalara bağlı keratopatinin teda- visinde önemli bir bileşen de ağrı kontrolüdür. Topikal anesteziklerin hastalar tarafından ağrıyı azaltmak için daha fazla kullanımı, korneadaki yapısal değişikliklere bağlı olarak şiddetli ağrıya neden olur, bu da topikal anestezik damlanın daha sık kullanılmasına yol açar.
Bu kısır döngü içinde korneal hasar daha da artar. Dor- nic ve ark.[13] topikal anestezik keratopatisinde topikal diklofenak sodyumun ağrı kontrolünde yararlı oldu- ğunu gözlemlemişlerdir. Biz de hastalarımızın ağrı kontrolünde sistemik ve topikal diklofenak sodyum kullandık.
Toksik keratopati tedavisi sürecinde hastaların psi- kiyatri konsültasyonu ile değerlendirilmesi var olan
tedavinin etkinliğini olumlu yönde değiştirebilir. İlaç veya madde bağımlılığına yatkınlığın, kişilik bozukluk- larının ya da psikiyatrik hastalıkların tanı ve tedavisi, hastanın anestezik ilacı kesip tedaviye uyumunu arttı- rabilir. Ansari ve ark.[14] oküler Munchausen sendromu- nu (bilinçli olarak bir hastalık yaratmak amacı ile topi- kal anestezik kullanımı) topikal anestezik keratopatisi olan 2 hastada rapor etmişlerdir. Rosenwasser ve ark.
[9] ise anestezik keratopatisi olan hastalarının 3’ünde madde bağımlılığı ve diğer 3’ünde kişilik bozukluğu olduğunu bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda ise 1 hastada anksiyete bozukluğu, 1 hastada ise bipolar hastalık saptandı.
Hastaların ilaca kolay ulaşmaları ve ilacı bilinçsizce kul- lanmalarının ciddi görme kaybı ile sonuçlanabileceği- nin göz hekimleri tarafından defalarca dile getirilmesi sonucunda, Sağlık Bakanlığı Nisan 2012’de bu ilacın eczanelerde reçetesiz satışına yasak getirerek, sadece göz hekimleri tarafından reçete edilebileceğini duyur- du.
Çıkar Çatışması
Yazar(lar) çıkar çatışması olmadığını bildirmişlerdir.
Kaynaklar
1. Smoger E. Pontocaine injury. Klin Monatsbl Augenheilkd 1953;122:527.
2. Rosenwasser GO. Complications of topical ocular anes- thetics. Int Ophthalmol Clin 1989;29(3):153-8.
3. Varga JH, Rubinfeld RS, Wolf TC, Stutzman RD, Peele KA, Clifford WS, et al. Topical anesthetic abuse ring keratitis:
report of four cases. Cornea 1997;16(4):424-9.
4. Penna EP, Tabbara KF. Oxybuprocaine keratopathy: a preventable disease. Br J Ophthalmol 1986;70(3):202-4.
5. Leuenberger PM. Ultrastructure of corneal epithelium after topical anesthesia. [Article in German] Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 1973;186(1):73- 90.
6. Sato H, Shimazaki J, Shinozaki N, Tsubota K. Role of growth factors for ocular surface reconstruction after amniotic membran transplantation. Invest ophtholmol Vis Sci 1998;39(suppl):428.
7. Murube J, Taylor H, Tsubota K. Amniotic membrane transplantation: A major contribution to ocular surface disease. Highlights of Ophthamology 2000;28(1):3-12.
8. Boudreau N, Sympson CJ, Werb Z, Bissell MJ. Suppres- sion of ICE and apoptosis in mammary epithelial cells by extracellular matrix. Science 1995;267(5199):891-3.
9. Rosenwasser GO, Holland S, Pflugfelder SC, Lugo M, Heidemann DG, Culbertson WW, et al. Topical anesthetic abuse. Ophthalmology 1990;97(8):967-72.
10. Rocha G, Brunette I, Le François M. Severe toxic keratop- athy secondary to topical anesthetic abuse. Can J Oph- thalmol 1995;30(4):198-202.
11. Norn MS, Opauszki A. Effects of ophthalmic vehicles on the stability of the precorneal film. Acta Ophthalmol (Copenh) 1977;55(1):23-34.
12. Schwab IR, Abbott RL. Toxic ulcerative keratopa- thy. An unrecognized problem. Ophthalmology
1989;96(8):1187-93.
13. Dornic DI, Thomas JM, Lass JH. Topical diclofenac sodi- um in the management of anesthetic abuse keratopa- thy. Am J Ophthalmol 1998;125(5):719-21.
14. Ansari H, Garibaldi DC, Jun AS. Anaesthetic abuse keratopathy as a manifestation of ocular Munchausen’s syndrome. Clin Experiment Ophthalmol 2006;34(1):81- 3.
