Adrenokortikostreoidler-
Adrenokortikal Antagonistler
Ebru ARIOĞLU İNAN, PhD
Dersin hedefleri:
1. Adrenal hormonları tanımlamak
2. Adrenal hormonların salgılanma desenini ve sirkadien ritm ile ilişkisini açıklamak 3. Glukokortikoid reseptörlerini ve sinyal yolağını açıklamak
4. Adrenal hormonların fizyolojik etkilerini tanımlamak 5. Adrenal hormonların permisif etkilerini tanımlamak
6. Adrenal hormon defektlerine bağlı patolojileri tanımlamak 7. Tedavide kullanılan glukokortikoidleri açıklamak
8. Tedaviye bağlı advers etkileri tanımlamak
9. Mineralokortikoidlerin fizyolojik etkilerini, tedavide kullanılan formlarını, tedaviye bağlı advers etkileri tanımlamak
10.Adrenal androjenleri tanımlamak
11.Adrenokortikal ajanların antagonistlerini tanımlamak
Ders İçeriği:
1. Adrenal hormonlar
2. Adrenal hormonların salgılanma deseni ve sirkadien ritmi 3. Glukokortikoid reseptörlerive sinyal yolağı
4. Adrenal hormonların fizyolojik etkileri 5. Adrenal hormonların permisif etkileri
6. Adrenal hormon defektlerine bağlı patolojiler
7. Tedavide kullanılan glukokortikoidler, kullanım şekilleri, advers etkileri
8. Mineralokortikoidlerin fizyolojik etkileri, tedavide kullanılan formları, tedaviye bağlı advers etkileri
9. Adrenal androjenler
10.Adrenokortikal ajanların antagonistleri
• Adrenokortikal hormonlar (steroid moleküller), adrenal korteks tarafından üretilmekte ve salınmakta
• Adrenal fonksiyon tanı ve tedavisi için doğal ve sentetik kortikosteroidler kullanılmakta (ayrıca, inflamatuar ve immünolojik hastalıkların tedavisi )
• Kortikotropin (ACTH) salınımı adrenokortikal
steroidlerin salgılanmasını kontrol etmekte
ADRENOKORTİKOSTEROİDLER
Adrenal korteks
Hormonal steroidler;
Glukokortikoidler (metabolizma ve immun fonksiyon üzerinde etkili), mineralokortikoidler (tuz tutucu aktiviteye sahip),
diğerleri (androjenik veya östrojenik etkili)
• Kortizol, major glukokortikoid
• Aldosteron, en önemli mineralokortikoid
DOĞAL OLARAK BULUNAN GLUKOKORTİKOİDLER, KORTİZOL (HİDROKORTİZON)
• Metabolizmanın düzenlenmesi, kardiyovasküler fonksiyon, büyüme ve immunitenin düzenlenmesi gibi fizyolojik etkiler
• Sentezi ve salgılanmasını santral sinir sistemi
düzenlemekte(dolaşımdaki kortizol veya sentetik
glukokortikoidlerin oluşturduğu negatif feedback’e duyarlı)
• Kortizol salgılanması 10-20 mg (normal erişkinde, günlük)
• Sekresyonu sirkadiyen ritm gösterir (sekresyon hızı sabah erken saatlerde ve yemeklerden sonra pik gösteren ACTH artışları ile kontrol edilmekte)
• Kortikosteroid-bağlayıcı globulin (CBG), a2 globulin, dolaşımdaki
hormonun %90’ını bağlamakta, geri kalanı serbest veya zayıf olarak
albumine bağlı
• Plazma kortizol düzeyleri 20-30 mcg/dL’yi aştığında, CBG doygunlaşır, serbest kortizol konsantrasyonu yükselir
• CBG gebelikte, östrojen kullanımında ve
hipertiroidizmde artmaktadır, hipotiroidizm,
sentezinde oluşabilecek genetik bozukluklarda ve protein eksikliğinde azalmaktadır
• Kortizolün yarılanma ömrü normalde 60-90 dakika, yüksek miktarlarda hidrokortizon uygulandığında, stres, hipotiroidizm veya karaciğer hastalıklarında bu süre uzayabilmekte
• Kortizol karaciğerde metabolize edilmekte, günlük üretilen kortizol (1/3) idrarda dihidroksiketon
metabolitleri şeklinde atılmakta (17-hidroksisteroidler şeklinde ölçülmekte)
Glukokortikoidlerin bilinen etkilerinden glukokortikoid reseptörleri sorumludur
Glukokortikoid reseptörleri (GRs) (nükleer reseptörler süper
ailesinin üyesi) hedef genlerin promoter’ları ile etkileşmekte (bu genlerin transkripsiyonunu
düzenlemekte)
• Hormonal ligand olmadığında, GRs, ısı-şok proteinleri ile oligomerik
kompleksler halinde sitoplazmada
• Hormon reseptöre bağlandığında, konformasyonal değişikliklerle,
reseptör ısı-şok proteinlerinden ayrılır
• liganda-bağlı reseptör kompleksi çekirdeğe taşınıp, burada DNA ve proteinlerle etkileşime girer
• ilgili genlerin promotorlerindeki
glukokortikoid reseptör elemenlerine (GRE) bağlanır
Kortikoid reseptörleri için iki gen tanımlanmıştır;
• Klasik glukokortikoid reseptorünü (GR) kodlayan
• Mineralokortikoid reseptörünü (MR) kodlayan
• Glukokortikoidlerin bazı etkileri mineralokortikoid reseptörlerine bağlanmaları ile açıklanabilir
Fizyolojik Etkiler
Metabolik etkileri, hormonların hücre içindeki direkt etkilerinden kaynaklanır Glukokortikoidlerin çoğu etkisi doz-bağımlı,
Permisif etkiler olarak bilinen diğer etkilerinin eksikliğinde çeşitli fonksiyonlarda yetersizlikler (Ör. Vasküler ve bronşiyal düz kasların katekolaminlere yanıtı kortizol olmadığında azalırken, glukortikoidin fizyolojik dozları ile düzelmektedir)
Metabolik Etkiler
• Karbohidrat, protein ve yağ metabolizması üzerinde doz-bağımlı etkiler
• glukoneojenez ve glikojen sentezi için glukokortikoidler gerekli Glukokortikoidler;
• serum glukoz düzeylerini yükselterek insülin salınımını stimule eder, kas hücrelerinin glukoz alımını inhibe eder
• Hormona duyarlı lipaz ve lipolizi stimüle eder
Katabolik ve Antianabolik Etkiler
Glukokortikoidler,
• RNA ve protein sentezini stimüle eder,
• lenfoid ve bağ doku, kas, periferik yağ ve ciltte katabolik ve antianabolik etkiler gösterir
• çocuklarda büyümenin azalmasına neden olur
• Kemik üzerindeki katabolik etkiler Cushing sendromundaki osteoporoza neden olur
Anti-inflamatuar ve immünosupresif etkiler
• Glukokortikoidler, inflamatuar sitokinler, kemokinler ve diğer inflamatuar mediyatörler üzerinde baskılayıcı etkili
• Bir doz kısa etkili glukokortikoid ile nötrofil konsantrasyonu artmakta, lenfositlerin, monositlerin, eozinofillerin ve bazofillerin konsantrasyonu azalmakta
• Glukokortikoidler ayrıca makrofaj fonksiyonlarını da inhibe eder
Anti-inflamatuar ve immünosupresif etkiler Glukokortikoidler ayrıca;
• fosfolipaz A
2’yi inhibe etmekte ve araşidonik asit sentezini azaltır
• siklooksijenaz-2 (prostaglandin üretimi için gerekli enzim) ekspresyonunu azaltır
• cilde direkt uygulandıklarında mast hücre degranülasyonunu baskılayarak vazokonstriksiyona neden olur
• bazofiller ve mast hücreleri tarafından salınan histamin miktarını
düşürerek kapiller permeabiliteyi azaltırlar
Antiinflamatuvar etki:
• Akut iltihapta rolü olan nötrofil lökosit, monosit, makrofajların inflamasyon alanına kemotaktik faktörlerin etkisi ile migrasyonunda rol oynayan adezyon moleküllerinin sentezini inhibe eder
• Gecikmiş alerji ve buna bağlı inflamasyon durumunda duyarlı hale gelmiş lenfositlerin inflamasyon alanında antijenle karşılaşması sonucu salgıladıkları makrofaj inhibitör faktöründen makrofajların etkilenmesini engeller
• Trombosit aktive edici faktörün sentez/salıverimesi ve efektör hücre üzerindeki etkisini inhibe eder
• Fibrinolizisi azaltır
• TNF-α ve IL-1 gibi proinflamatuvar maddelerin yapımını inhibe eder
• iNOS indüklenmesini inhibe eder
• İnflamasyonun geç döneminde çeşitli büyüme faktörlerinin mitojenik etkilerini ve proliferasyonu önler
Diğer Etkiler
• Sinir sistemi üzerinde önemli etkiler
• Glukokortikoidler yüksek miktarlarda uykusuzluk, öfori ve depresyon gibi davranış bozukluklarına neden olabilir
• Yüksek dozlarda intrakranial basıncı artırabilmekte
Diğer Etkiler
• Glukokortikoidler kronik olarak verildiğinde hipofizden ACTH, büyüme
hormonu, tiroid stimüle edici hormonve luteinian hormon salınımını baskılar
• Yüksek dozları peptik ülserle ilişkili(H. Pylori’ye karşı immun yanıtı baskıladığından)
• Vücutta yağ dağılımının değişmesi; viseral, yüz, ense ve supraklavikular yağ miktarında artış
• D vitaminin kalsiyum absorbsiyonu üzerindeki etkilerini antagonize eder
Diğer Etkiler
• Glukokortikoidler, trombosit ve kırmızı hücre sayısını da artırır
• Kortizol eksikliği böbrek fonksiyonlarında
bozulmaya neden olur(vazopressin sekresyonunun artması)
• Fetüs akciğerlerinin gelişmesi üzerinde etkili
SENTETİK KORTİKOSTEROİDLER
• İnflamatuar, immünolojik, hematolojik bozuklukların tedavisinde kullanılan
önemli ilaçlar Farmakokinetik
• Genellikle kolik asitten sentezlenmekte
• Oral yolla verildiğinde
hızla ve tamamen absorbe
olmakta
Farmakodinamik
• Etkileri kortizol ile benzer
• Spesifik reseptör proteinlerine bağlanıp aynı etkiyi oluşturur
ama glukokortikoid-
mineralokortikoid potensleri farklı
SENTETİK KORTİKOSTEROİDLER
Adrenal Fonksiyon Bozukluğunun Tanı ve Tedavisi 1. Adrenokortikal yetmezlik
Kronik (Addison hastalığı)
• Zayıflık, kilo kaybı, bitkinlik, hipotansiyon,
hiperpigmentasyon ve açlıkta kan glukoz düzeyini düzenleyememe durumları ile karakterize
• Primer adrenal yetmezlikte, 20-30 mg hidrokortizon verilmeli (streste artırılmalı), ek olarak, tuz tutucu bir hormonla (fludrokortizon gibi) desteklenmeli
• Uzun etkili ve tuz tutucu olmayan glukokortikoidler bu hastalara uygulanmamalı!
KLİNİK FARMAKOLOJİ
Adrenal Fonksiyon Bozukluğunun Tanı ve Tedavisi 1. Adrenokortikal yetmezlik
Akut
Akut adrenokortikal yetmezlikte, tedavi hemen başlamalı
Yüksek miktarlarda parenteral hidrokortizon, ek olarak sıvı- elektrolit bozuklukları düzeltici tedavi hidrokortizon sodyum süksinat ya da fosfat(100 mg) intravenöz olarak hasta stabil olana kadar verilmeli
hrt.org
KLİNİK FARMAKOLOJİ
2. Adrenokortikal hipo ve hiper fonksiyon a. Konjenital adrenal hiperplazi
• Kortizol sentezindeki defektler ile karakterize, konjenital adrenal hiperplazi açısından yüksek riskli gebeliklerde anneye deksametazon uygulanması fetüsü koruyabilmekte
• Konjenital adrenal hiperplazisi olan infant uygun elektrolit çözeltileri ve stres dozlarında intravenöz hidrokortizon ile tedavi edilmeli (akut adrenal kriz)
• Stabilize edildiğinde, oral hidrokortizon (12-18 mg/m2/d) eşit olmayan şekilde bölünmüş dozlar halinde uygulanmalı;
fludrokortizon da kan basıncını normalize etmek için verilmeli
KLİNİK FARMAKOLOJİ
• Kortizol sentezindeki defektler, en yaygın olanı;
21α-hidroksilaz aktivitesinde azalma ya da kayıp
• Kortizol sentezindeki azalma ACTH salınımında kompensatuar bir artışa yol açar, adrenal bez hiperplastik hale gelmekte ve yüksek
miktarlarda prekürsör üretimine neden olur
KLİNİK FARMAKOLOJİ
2. Adrenokortikal hipo ve hiper fonksiyon b. Cushing sendromu
• Genellikle ACTH-salgılayan hipofiz adenomu sekonder bilateral adrenal hiperplazi sonucunda oluşup
glukokortikoid sekresyonunda artışa yol açar
• Yuvarlak görünümlü pletorik bir yüz, gövdede yağlanma
• Protein kaybı, kas erimesi, ciltte incelme, mor çizgiler, yara iyileşmesinde gecikme, osteoporoz
• Mental bozukluklar, hipertansiyon, diabet
• Tümörün cerrahi olarak çıkarılması, hipofiz tümörünün radyasyon ile tedavisi veya 2 adrenalin çıkarılması ile tedavi
• Hastalar cerrahi işlem sırasında ve sonrasında yüksek dozlarda kortizol almalı (cerrahi günü, devamlı infüzyon şeklinde 300 mg’a kadar hidrokortizon)
• Doz replasman düzeyine yavaşça düşürülmeli, dozun hızlı bir şekilde azaltılması ateş ve eklem ağrısına neden olabilir
KLİNİK FARMAKOLOJİ
KLİNİK FARMAKOLOJİ
2. Adrenokortikal hipo ve hiper fonksiyon
c. Primer jeneralize glukokortikoid direnci (Chrousos sendromu)
• Nadir görülen sporadik ya da ailesek genetik hastalık
• Genellikle glukokortikoid reseptör genini inaktive edici mutasyonlardan kaynaklanmakta
• Kompanse etmek için, ACTH üretiminde artış (hipotalamo-hipofizer- adrenal aksın aşırı aktivasyonu), kortizol ve kortikosteron gibi kortizol prekürsörlerinin ve adrenal androjenlerin düzeylerinde artış görülmekte
• Mineralokortikoid aktivitesi olmayan deksametazon gibi sentetik
glukokortikoidlerin yüksek dozları ile tedavi edilmekte
KLİNİK FARMAKOLOJİ
2. Adrenokortikal hipo ve hiper fonksiyon d. Aldosteronizm
• Genellikle aşırı aldosteron üretimi, hiperplastik bezlerin anormal sekresyonu veya malign bir tümörden kaynaklanır
• Hipertansiyon, güçsüzlük, renal potasyum kaybına bağlı tetani, hipokalemi, alkaloz, serum sodyum konsantrasyonlarında artış
• Hastaların plazma renin aktivitesi ve angiotensin II düzeyleri düşüktür
• Orta derecede bozukluklarda, değerlendirmede potasyum düzeyleri kullanılırsa, tanı gözden kaçırılabilir, ama tanıda artan plazma aldosteron/renin oranı da kullanılabilir
• Hastalar spirinolakton ile tedavi edildiğinde genellikle iyileşmekte
KLİNİK FARMAKOLOJİ
Adrenal Fonksiyon Bozukluğunun Tanı ve Tedavisi 3. Glukokortikoidlerin tanı amaçlı kullanımı
• Belirli bir hormonun kaynağını tanımlamak ya da hormonun üretiminin ACTH tarafından etkilenip etkilenmediğini belirlemek için ACTH üretiminin baskılanması gerekmekte
• Tanı amaçlı, deksametazon gibi potent bir madde kullanılmak
avantajlı (küçük miktarlarda kullanıldığında bile kan ya da
idrardaki hormon tayinlerinde karışıklığa neden olmaz)
KLİNİK FARMAKOLOJİ
• Deksametazon supresyon testi Cushings sendromunun tanısında ve psikiyatrik rahatsızlıkların ayırıcı tanısında kullanılmakta
• Anksiyete, depresyon ve alkolizmden kaynaklanan hiperkortizolizmi (psödo-Cushing sendromu) esas Cushing sendromundan ayırt etmek için deksametazon (2 gün boyunca 6 saatte bir oral olarak 0.5 mg) ve ardından standart bir kortikotropin- salıverici hormon (CRH) testini (son deksametazon dozundan 2 saat sonra bolus intravenöz infüzyon olarak verilen 1 mg/kg) içeren kombine test uygulaması
KLİNİK FARMAKOLOJİ
• İdrarda yüksek serbest kortizol bulgusu ile Cushing sendromunun doğrulandığı hastalarda yüksek dozlarda deksametazon ile supresyon yapılmakta ve Cushing sendromlu hastalar ile steroid üreten tümörler veya ektopik ACTH sendromu olanlar hastalar ayırt edilebilmekte
• Cushing sendromlu hastalarda deksametazon ile hormon seviyelerinde
%50 azalma; supresyon oluşmayan hastalarda ise kortizol üreten bir
adrenal tümör varlığında ACTH seviyesi düşük, ektopik ACTH üreten
tümör varlığında yüksek
KLİNİK FARMAKOLOJİ
B. Kortikosteroidler ve Fetüste Akciğer Maturasyonunun Stimülasyonu
• Fetüste akciğer matürasyonu kortizol salgılanması ile düzenlenmekte
• Annenin yüksek dozlarda glukokortikoid ile tedavisi, premature bebeklerde solunum distres sendrom insidansını azaltır
• Doğumun 34. haftadan önce bekleniyorsa, 12 mg im betametazonu takiben 18-24 saat sonra ek bir doz daha verilir (Betametazon, plasentadan fetüse daha fazla miktarda geçişe izin vermekte, maternal proteine bağlanması ve plasental metabolizma oranı kortizolden düşük)
KLİNİK FARMAKOLOJİ
C. Kortikosteroidler ve Nonadrenal Bozukluklar
• Sentetik kortikosteroidler, çeşitli hastalık gruplarının tedavisinde de yararlıdır (inflamatuar ve immun yanıtları baskılama ve lökosit fonksiyonlarını değiştirme yetenekleri nedeniyle)
• hastalığın semptomlarının konak yanıtına
bağlı olduğu bozukluklarda etkili
KLİNİK FARMAKOLOJİ
• Kronik tedavi dikkatle yapılmalıdır, hastalığı genel olarak kontrol altına almak için prednizon ve prednizolon gibi orta etkili glukokortikoidler kullanılmalı
• Mümkünse, alternatif-gün tedavisi kullanılmalı, tedavi dozu aniden azaltılmamalı
• Uzun süreli tedavilerde, göğüs filmi ve tüberkülin testi yapmak gerekli, glukokortikoid tedavisi dormant tüberkülozu reaktive edebilir
• Diyabet, peptik ülser, osteoporoz ve psikolojik rahatsızlıklar göz önünde
bulundurulmalı ve kardiyovasküler fonksiyon takibi
• Glukokortikoidler transplantasyon sonrası rejeksiyon
tedavisinde de kullanılır (transplante edilen dokudaki antijen
ekspresyonunu azaltarak, revaskülarizasyonu geciktirerek,
sitotoksik T lenfositlerin duyarlılığını ve primer antikor oluşturan
hücrelerin oluşumunu engelleyerek).
Toksisite
• Glukokortikoidlerin yan etkileri hormonal etkilerinden kaynaklanmaktadır (iatrojenik Cushing sendromuna yol açar)
• Glukokortikoidler kısa süre (<2 hafta) için kullanıldığında, ciddi yan etkiler sık değildir, ancak uykusuzluk, davranış değişiklikleri (özellikle hipomani) ve akut peptik ülser gibi yan etkiler sadece birkaç günlük tedaviden sonra bile görülebilir
• Akut pankreatit, yüksek doz glukokortikoidlerin nadir görülen ama ciddi bir yan etkisidir
Toksisite
A. Metabolik Etkiler
• 2 haftadan daha uzun süre günlük 100 mg ya da daha fazla hidrokortizon verilen hastaların çoğunda iatrojenik Cushing sendromu
• Yüzde, genellikle yuvarlaklaşma, şişlik, yağ birikimi ve pletora (aydede yüz)
• Yağ, ekstremitelerden gövdeye, boynun arkasına ve supraklaviküler çukura dağılma eğiliminde
• Yüz, uyluk ve gövde üzerinde kıllanmanın artması
• Steroid kaynaklı akne, uykusuzluk ve iştah artışı
Toksisite
A. Metabolik Etkiler
• Proteinin yıkımının devamı ve aminoasitlerin glikoz üretimi yolağına kayması insülin ihtiyacını artırır
• Hastalarda kilo alımı, viseral yağ birikimi, miyopati ve kas erimesi, ciltte incelme, stria ve morarma; hiperglisemi, osteoporoz, diyabet ve aseptik kalça nekrozu oluşmakta, yara iyileşmesinde gecikme
• Diyabet oluştuğunda, diyet ve insülin ile tedavi
• Genel olarak, kortikosteroidlerle tedavi edilen hastalara yüksek protein ve potasyumla zenginleştirilmiş diyet verilmeli
Toksisite
B. Diğer Komplikasyonlar
• Peptik ülser
• bakteriyel ve mantar enfeksiyonları ile ilgili klinik bulgular kortikosteroidler tarafından maskelenebilir
• Uzun etkili glukokortikoidlerle tedavi edilen hastalarda şiddetli miyopati; bazı hastalarda bulantı, sersemlik ve kilo kaybı
• Bu etkiler ilaçların değiştirilmesi, dozajın azaltılması ve potasyum ve protein
alımının artırılması ile tedavi edilebilir
Toksisite
B. Diğer Komplikasyonlar
• hipomani veya akut psikoz
• uzun süreli tedavide posterior subkapsüler katarakt gelişimi
• psikiyatrik takip ve göz değerlendirilmesi için periyodik olarak yarık lamba muayenesi gerekliliği
• artmış intraoküler basıncı ve glokom
• Benign intrakraniyal hipertansiyon
• 45 mg/ m
2/gün veya daha yüksek doz hidrokortizon, çocuklarda
büyüme geriliğine neden olabilir
Toksisite
B. Diğer Komplikasyonlar
• Fizyolojik miktarın üzerinde verildiğinde, aynı zamanda mineralokortikoid etkileri olan kortizon ve hidrokortizon gibi steroidler, sodyum ve sıvı tutulmasına ve potasyum kaybına neden olur (hipokalemik, hipokloremik alkaloz ve sonunda kan basıncında artış)
• Hipoproteinemi, böbrek hastalığı veya karaciğer hastalığı olan hastalarda ödem oluşumu
• Kalp hastalığı olanlarda, az miktarda sodyum retansiyonu bile kalp yetmezliğine neden olabilir
• Bu etkiler, sentetik tuz-tutucu etkili olmayan steroidlerin kullanımı, sodyum kısıtlaması ve uygun miktarda potasyum takviyesi ile en aza indirilebilir
Toksisite
C. Adrenal Supresyon
• Kortikosteroidler 2 haftadan fazla uygulandığında ortaya çıkabilir
• Tedavi uzarsa, hastaya minor stres (24-48 saat boyunca iki kat doz artışı) veya şiddetli stres (48-72 saat boyunca on kat doz artışı) zamanlarında uygun destek tedavisi
• Kortikosteroid dozu azaltılacaksa, yavaşça azaltılmalıdır. Tedavi durdurulacaksa doz azaltma süreci yavaş olmalı
• Doz çok hızlı bir şekilde azalırsa, hastalık belirtileri yeniden ortaya çıkabilir veya belirtilerin şiddeti artabilir
Kontrendikasyonlar ve Uyarılar A. Özel Uyarılar
• Glukokortikoid kullanan hastalar hiperglisemi, glikozüri, ödem veya hipertansiyon ile sodyum tutulumu, hipokalemi, peptik ülser, osteoporoz ve gizli enfeksiyonlar açısından dikkatle izlenmeli
• Doz mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır
• Nispeten düşük dozlarda kortikosteroid ile tedavi edilen hastalarda, stres
durumlarında, cerrahi prosedürlerde, eş zamanlı hastalık veya kaza
geçirilmesi gibi durumlarda, ek tedavi gerekebilir
B. Kontrendikasyonlar Glukokortikoidler,
•peptik ülser,
•kalp hastalığı veya kalp yetmezliği olan hipertansiyonlu hastalarda,
•varicella tüberküloz gibi enfeksiyöz hastalıklar,
•psikozlar,
•diyabet,
•osteoporoz
•glokom hastalarında dikkatli kullanılmalı!
İlaç ve Doz Şeması Seçimi
A. ACTH ve Adrenokortikal Steroidlerin karşılaştırması
• Adrenalleri normal hastalarda, ACTH, endojen kortizol
üretimini indüklemek için eskiden kullanılmıştır, ancak
androjenlerde bir artış istendiği durumlar dışında, ACTH
terapötik bir ajan olarak kullanılmamaktadır
B. Dozlam
• Bazı hastalıklarda, istenen terapötik etkinin sürdürülmesi için gereken miktar, başlangıç etkisini elde etmek için gereken miktardan daha az olabilir
• ACTH'yi baskılamak için yüksek plazma kortikosteroid seviyelerini korumak gerektiğinde, yavaş emilen bir parenteral preparat veya sık aralıklarla uygulanan düşük doz oral uygulamalar gerekli
• Hayati organları etkileyen şiddetli otoimmün hastalıklar agresif bir şekilde tedavi edilmeli, immun kompleks depositlerinin birikmesini ve lökosit ve makrofaj akışını azaltmak için bölünmüş dozlarda 1 mg/kg/gün prednizon gereklidir
• Yüksek dozlarda kullanım için ilaç seçiliminde, düşük mineralokortikoid etkisi olan, orta derecede etkili sentetik steroid kullanımı önerilir
C. Özel Dozaj Formları
• Cilt hastalıkları için topikal preparatlar, göz hastalığı için oftalmik formlar, eklem hastalığı için intra-artiküler enjeksiyonlar, astım için inhale steroidler ve ülseratif kolit için hidrokortizon enemaları ile düşük sistemik etki
• Beklometazon dipropionat ve diğer bazı glukokortikoidler astım tedavisinde etkili
• Beklometazon dipropionat, triamsinolon asetonid, budesonid, flunisolid ve diğerleri, alerjik rinitin topikal tedavisi için nazal spreyler şeklinde bulunmakta
• Merhemler, kremler, losyonlar ve spreylerde yer alan kortikosteroidler dermatolojide kullanılmakta
• Son dönemde, addison ve konjenital adrenal hiperplazi hastalarının replasman tedavisi için geliştirilen zamana bağlı salınım gösteren hidrokortizon tabletleri
MİNERALOKORTİKOİDLER (ALDOSTERON, DEOKSİKORTİKOSTERON, FLUDROKORTİZON)
• İnsanlarda en önemli mineralokortikoid aldosterondur, ancak az miktarda deoksikortikosteron (DOC) da üretilmekte ve
salınmakta
• Sentetik bir kortikosteroid olan fludrokortizon, en sık reçete
edilen tuz tutucu hormondur
Aldosteron
• Aldosteron esas olarak adrenal korteksin zona glomerulosa bölgesinden sentezlenmekte, ACTH, bu hormonun salınımını orta derecede stimüle eder, ancak bu etki birkaç günden fazla sürmez
• Aldosteronun ACTH’ı baskılayıcı etkisi kortizolün etkisinin üçte
birinden az olsa da, adrenal korteks tarafından üretilen aldosteron
ve aldosteronun plazma konsantrasyonları ACTH sekresyonu
üzerinde bir feedback oluşturmak için yeterli değildir
Aldosteron
A. Fizyolojik ve Farmakolojik Etkiler
• Aldosteron ve mineralokortikoid özelliklere sahip diğer steroidler, distal kıvrımlı böbrek tübülünün distal kısmından ve kortikal toplayıcı tübüllerinden sodyum emilimini arttırır
• Tümörlerin neden olduğu aşırı aldosteron seviyeleri veya sentetik mineralokortikoidlerin yüksek dozları, hipokalemi, metabolik alkaloz, artmış plazma hacmi ve hipertansiyona neden olur
• Mineralokortikoidler, hedef hücrelerin sitoplazmasında mineralokortikoid reseptörüne bağlanarak etki eder
Aldosteron
B. Metabolizma
• Aldosteron, orta derecede tuz alımı olan normal bireylerde 100-200 mcg /gün oranında salgılanır
• Eser miktarda enjekte edilen aldosteronun yarı
ömrü 15-20 dakikadır ve serum proteinlerine sıkı
bağlanmaz
Deoksikortikosteron (DOC)
• DOC (aldosteron için prekürsör) yaklaşık 200 mcg/gün miktarında salgılanır
• Sekresyonu esas olarak ACTH kontrolünde
• diyetteki sodyum kısıtlamasıyla ACTH yanıtında artar, ancak, düşük tuz diyeti DOC sekresyonunu artırmaz
• DOC sekresyonu, adrenokortikal karsinom ve konjenital adrenal
hiperplazi gibi durumlarda belirgin şekilde artabilir
Fludrokortizon
• Hem glukokortikoid hem de mineralokortikoid aktivitesine sahip güçlü bir steroid
• Haftada 2-7 kez 0.1 mg oral dozlarda güçlü tuz tutucu etkili
• Mineralokortikoid eksikliğine bağlı adrenokortikal
yetmezliğin tedavisinde kullanılır
ADRENAL ANDROJENLER
• Adrenal korteks yüksek miktarda DHEA ve daha az miktarda androstenedion ve testosteron salgılar
• Bu androjenler insanlarda esas androjen bağımlı pubertal
değişiklikleri stimüle etmez
ADRENOKORTİKAL AJANLARIN
ANTAGONİSTLERİ
SENTEZ İNHİBİTÖRLERİ VE GLUKOKORTİKOİD ANTAGONİSTLERİ Aminoglutetimid
• Kolesterolün pregnenolona dönüşümünü engeller ve hormonal olarak aktif steroidlerin sentezinde azalmaya neden olur
• Meme karsinomu olan hastalarda östrojen üretimini azaltmak için deksametazon veya hidrokortizon ile birlikte kullanılmakta
• 1 g/gün dozunda tolerasyonu iyi, ancak daha yüksek dozajlarda letarji ve cilt döküntüleri
• Meme kanseri hastalarında kullanımı yerini tamoksifen veya aromataz inhibitörlerine bırakmıştır
• Mitotana yanıt vermeyen adrenokortikal kansere bağlı Cushing sendromlu hastalarda, steroid sekresyonunu azaltmak için metirapon veya ketokonazol ile birlikte kullanılabilir
Ketokonazol
• imidazol türevi bir antifungal , adrenal ve gonadal steroid sentezinin güçlü ve nonselektif inhibitörü
• steroid hormon sentezi için gerekli P450c17, C17,20-liyaz, 3β- hidroksisteroid dehidrojenaz ve P450c11 enzimlerini inhibe eder
• Cushing sendromu olan hastaların tedavisinde kullanılır
• 200-1200 mg/gün dozları hormon seviyelerinde azalma ve klinik iyileşme sağlamakta
• hepatotoksik etkili, 200 mg/gün dozunda başlatılmalı ve
günlük toplam 1000mg’lık doza ulaşana kadar 2-3 günde bir
200 mg/gün artırılmalı
Etomidat
• Genel anestezi ve sedasyon indüksiyonu için kullanılan tek ilaç
• 0.1 mg/kg/saat'lik subhipnotik dozlarda adrenal steroidogenezi inhibe eder
• Şiddetli Cushing sendromunun tedavisinde kullanılan tek
parenteral ilaç
Metirapon
• steroidin 11-hidroksilasyonunun selektif inhibitörü, kortizol ve kortikosteron sentezini etkiler
• Metiraponun toksisitesi mitotandan çok daha düşük olmasına rağmen, geçici sersemlik ve gastrointestinal bozukluklara neden olabilir
• Cushing senromu olan hamilelere uygulanabilen tek adrenal inhibe edici ilaç
• Major advers etkileri, 11-deoksikortizol prekürsörünün DOC’ye dönüşmesi ve
androjen sentezinden kaynaklanan hirsutizm ve su-tuz tutulumu
Metirapon
• Adrenal fonksiyon testlerinde yaygın olarak kullanılır, uygulamadan önce ve sonra 11-deoksikortizol kan düzeyleri ve 17- hidroksikortikoid idrar atılımı ölçülür
• Cushing sendromunda hastaların metirapona normal yanıt vermesi
kortizol fazlalığının kortizol salgılayan bir adrenal karsinom ya da
adenomdan kaynaklamadığını gösterir (bu tip tümörler ACTH
supresyonuna neden olur ve adrenal kortekste atrofi oluşturur)
Metirapon
• Hipofiz fonksiyonu, gece yarısı 2-3 g oral metirapon
uygulanması ve sabah 8’de alınan kan örneğinde ACTH ya
da 11-deoksikortizol düzeyinin ölçülmesi ya da ilacın
uygulanmasından önceki ve sonraki 24 saatlik sürede idrar
ile atılan 17-hidroksikortikoidin karşılaştırılması ile de test
edilebilir
Trilostan
• 3β-17 hidroksisteroid dehidrogenaz inhibitörü, adrenal ve gonadal hormonların sentezini etkiler
• gastrointestinal etkiler esas advers etkileri
Abirateron
• en yeni steroid sentez inhibitörü
• 17α-hidroksilaz (P450c17) ve 17,20-liyazı bloke eder
adrenalde kortizolün ve gonadlarda gonadal steroidlerin sentezini azaltır
• oral olarak aktif bir ön ilaç, refrakter prostat kanseri
tedavisinde onaylı
Mifepriston (RU-486)
• Steroid reseptör antagonisti
• güçlü antiprogestin aktivitesinden ötürü başlangıçta kontraseptif-kontragestif ajan olarak önerilmiştir
• Mifepristonun yüksek dozları antiglukokortikoid
aktivite gösterir (glukokortikoid reseptörlerini bloke
ederek)
Mifepriston (RU-486)
• Ortalama yarı ömrü 20 saat (birçok doğal ve sentetik glukortikoid agoinistinden daha uzun)
• Mifepriston albümin ve alfa 1-asit glikoproteine
bağlanabilir ama kortikosteroid bağlayıcı globüline
affinitesi yoktur
Mifepriston (RU-486)
• jeneralize glukokortikoid direncine neden olur
• oral kullanımı, diğer tedavilere yanıt vermeyen, ektopik
ACTH sekresyonu ya da adrenal karsinomu olup cerrahi
olarak müdahale edilemeyen hastalarda önerilmektedir
Mitotan
• DDT sınıfı insektisitlerle ilişkili, köpeklerde ve daha az olarak insanlarda adrenal korteks üzerinde nonselektif sitotoksik etkili
• Oral olarak bölünmüş dozlar şeklinde günde 12g uygulanır
• Adrenal karsinomlu hastalarda tümör kitlesinde azalma
• toksik etkileri hastalarda dozun azaltmasını gerektirebilir (diyare,
bulantı, kusma, depresyon, somnolans ve cilt döküntüleri)
MİNERALOKORTİKOİD ANTAGONİSTLERİ
• Aldosteron reseptörü ile yarışarak periferik olarak etkisini azaltan steroidler
• Spironolakton 7α-asetiltiyospironolakton, etkisinin başlangıcı yavaş, ilaç bırakıldıktan sonra etkileri 2-3 gün devam eder, primer aldosteronizmde 50–100 mg/gün dozlarında kullanılır
• Bazı hastalara tanı koymada ve adenomun cerrahi çıkarılması geciktiğinde belirti ve semptomları iyileştirici etkili
• Hipertansiyonlu hipokalemik hastalarda aldosteronizm tanısı için
4–8 gün boyunca 400–500 mg/gün dozunda kullanıldığında
(yeterli miktarda sodyum ve potasyum alımı ile) potasyum
düzeylerini iyileştirmekte
MİNERALOKORTİKOİD ANTAGONİSTLERİ
• Spironolakton aynı zamanda bir androjen antagonisti, bazen kadınlarda hirsutizm tedavisinde kullanılır
• İdiopatik hirsutizm ya da androjen fazlalığına sekonder hirsutizmi olan kişilerde 50– 200
mg/gün’lük dozları yüzdeki tüylerin yoğunluğu, çapı ve büyüme hızında azalmaya neden olur
• Diüretik etkili, kalp yetmezliğinde yararlı
• Bilinen advers etkileri; hiperkalemi, kardiyak aritmi, menstrüal ve GI bozukluklar, jinekomasti, sedasyon, baş ağrısı, cilt döküntüleri
