T.C
İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ
Sualtı Hekimliği ve Hiperbarik Tıp Anabilim Dalı
HİPERBARİK KOŞULDA NİTROJEN NARKOZUNUN KOGNİTİF PERFORMANSA ETKİLERİNİN
OLAYA İLİŞKİN BEYİN POTANSİYELLERİ İLE İNCELENMESİ
(UZMANLIK TEZİ) Dr. Hüseyin KARAKAYA
Tez Danışmanları Prof. Dr. Salih AYDIN
Doç. Dr. Atilla USLU
İSTANBUL 2017
2 ÖNSÖZ
Sualtı ve Hiperbarik Tıp Anabilim Dalı’nın kurucusu Prof. Dr. Maide Çimşit’e ülkemizde Hiperbarik Oksijen Tedavisi’nin gelişimindeki katkılarından dolayı teşekkür ederim.
Gerek uzmanlık eğitimim ve gerekse tez dönemim süresinde desteğini esirgemeyen, mesleki alanda pratik yaklaşımlarıyla kendimi geliştirmeme katkılar sağlayan tez danışman hocalarımdan Sayın Prof. Dr. Salih AYDIN’a ve tezimin gerçekleştirilmesin her aşamasında titiz yaklaşımıyla yardımlarını esirgemeyen, Sayın Doç. Dr. Atilla USLU’ya teşekkür ederim.
Bilgi ve deneyimlerini cömertçe paylaşan, Sualtı Hekimliğini daha ilerilere götürmek için var gücüyle çalışan, mesleki açıdan etik ve bilimsel yaklaşımı bizlere aşılayan değerli hocam Sayın Prof. Dr. Şamil AKTAŞ’a ve uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve desteklerini bizimle paylaşan, yurt dışı görevlendirme sürecinde değerli yardımlarından olan Sayın Prof.
Dr. Akın Savaş TOKLU’ya çok teşekkür ederim.
Bilgi, tecrübe, deneyim ve becerilerini bizlerle paylaşan, hoşgörü ve samimiyetini esirgemeyen, her türlü sorunumuzda hümanist bir yaklaşımla bizlere destek veren, mesleğimize karşı özverisiyle bize bu bölümü sevdiren, Uzm. Dr. Bengüsu MİRASOĞLU’na teşekkür ederim.
Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum değerli meslektaşlarım Eylem Koca, Mehmet Emin Akçin, Selim Bağlı, Hasan Sivrikaya, Yavuz Aslan, Engin Egeren, Mali Kaplan, Ayşegül Ercengiz, Eren Olcay, Taylan Zaman, Kutay Külahcı, Handan Öztürk, Sena Yumbul, Emine Ömür, Ertuğrul Kerimoğlu, Hilal Ak, Abdusselam Çelebi, Özdinç Acarlı, Esma Demir’e teşekkür ederim.
Başta başhemşiremiz Vildan Hanım olmak üzere tüm hemşire ve personel arkadaşlarıma teşekkür ederim. Kendilerini tanımaktan ve aynı ortamda çalışmaktan memnuniyet duyduğum ablam Ayşe Keşşaf ve Ali Çelik’e teşekkür ederim.
Tez çalışmamda Fizyoloji Anabilim Dalı’ndan Sayın Prof. Dr. Tamer Demiralp’e, OİP kayıtları sırasındaki yardımı ve desteğinden dolayı Arş. Gör. Serkan Aksu’ya, teknik desteği ile yanımda olan Cengiz Şimşek’e teşekkür ederim.
Tezime katılımcı olarak destek olan bölüm ve ÇAPASAS üyesi arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Bitmeyen sorularıma cevap vermekten usanmayan Sevgi Meydan’a, her alanda bilgi ve yardımlarını esirgemeyen Aslı Akyüz’e teşekkür ederim.
Her zaman yanımda hissettiğim aileme, eşsiz dostluğuyla Başar Can Turgut’a ve beni desteklemekten hiç vazgeçmeyen, varlığıyla bana güç veren can yoldaşım Zehra Koç’a çok teşekkür ederim.
Dr. Hüseyin KARAKAYA
3
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ ... 2
İÇİNDEKİLER ... 3
ŞEKİLLER DİZİNİ ... 5
TABLOLAR DİZİNİ ... 6
KISALTMALAR ... 7
ÖZET .. ... 8
ABSTRACT ... 9
I. GİRİŞ ... 10
II. GENEL BİLGİLER ... 12
A. İnert Gaz Narkozu (İGN) ... 12
1. Tanım ... 12
2. Tarihçe ... 13
3. Etki Mekanizması ... 15
a. Lipid Hipotezleri ... 18
b. Sulu Faz Teorileri ... 19
c. Protein Hipotezleri ... 19
d. Helyum Narkozu ... 21
e. Neon Narkozu ... 21
f. Hidrojen narkozu ... 21
4. Nörokimyasal Veriler ... 22
5. Belirti ve Bulgular ... 24
6. Narkozu Etkileyen Faktörler ... 26
7. Merkezi Sinir Sistemine Etkileri ... 28
a. Davranışsal Yaklaşım... 28
b. Nörofizyolojik Değişiklikler ... 30
B. Yürütücü İşlevler (Executive Functions) ... 32
1. İnhibitör ve Enterferans Kontrol ... 32
2. Çalışma Belleği (Working Memory) ... 33
3. Bilişsel Esneklik ... 34
C. Kognitif Sinirbilimde Ölçüm Yöntemleri ... 34
1. Olaya İlişkin Potansiyeller ... 35
2. Odball Paradigması ... 37
a. P50 veya P100 ... 38
b. N100 (N1) ... 38
c. P200 (P2) ... 38
d. N200 (N2) ... 38
e. P 300 (P3) ... 39
4
IV. GEREÇ VE YÖNTEM ... 40
A. Dalış Prosedürü ... 41
B. OİP Kayıt Prosedürü ... 41
1. İşitsel Oddball Testi ... 43
2. Veri Analizi ... 45
C. İstatistik Değerlendirme ... 45
V. BULGULAR ... 46
A. Katılımcıların Demografik Özellikleri ... 46
B. Davranışsal Performans ... 46
C. OİP Bulguları . ... 48
VI. TARTIŞMA ... 51
VII. SONUÇ ... 55
VIII. KAYNAKLAR ... 56
IX. ÖZGEÇMİŞ VE İLETİŞİM BİLGİLERİ ... 65
5
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 1. Meyer-Overton Korelasyonu (15) ... 18
Şekil 2. Bazal Ganglion yapıları ve yolakları ... 23
Şekil 3. Martini Kuralı ... 25
Şekil 4. Uyaranın işlenip yanıt oluşturma süreci (54) ... 30
Şekil 5. Kognitif süreçleri değerlendirmek için kullanılan yöntemlerin uzaysal ve zamansal çözünürlük açısından birbirleriyle karşılaştırılması ... 35
Şekil 6: EEG’nin fizyolojik mekanizması ... 35
Şekil 7. Yinelenen EEG dilimlerinin ortalamalarının alınıp bunlardan analiz edilecek OİP (ERP) dalgalarının elde edilmesi. ... 36
Şekil 8. Oddball paradigması ile elde edilen kognitif önemi olan olaya ilişkin potansiyeller . 37 Şekil 9. Dalış profili ve kayıt periyotları ... 41
Şekil 10. Uluslararası 10-20 sistemine göre; kafa, eog, referans ve ground elektrotların yerleşim planı. ... 42
Şekil 11. Basınç Odası ve OİP Kayıt Prosedürü ... 43
Şekil 12. Kaçırdığı/Miss/Omission ve Hatalı/False positive/Comission (skor) ... 47
Şekil 13. İşitsel Oddball testinde Standart ve Hedef uyaranların orta hat (Fz, Cz ve Pz) Büyük Ortalamaları (Grand Avarage). ... 48
Şekil 14. Hedef N2 latans ... 50
Şekil 15. Hedef P3 genlik ... 50
Şekil 16. Hedef P3 lat (ms) ve Reaksiyon Süresi (ms). ... 51
6 TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 1. Dalışlarda yaygın olarak kullanılan gazlar ... 13
Tablo 2. İnsan ve sıçan için nitrojen narkozu değerleri (126) ... 16
Tablo 3. Gazların narkotik potansiyalleri ile ilişkilendirilen özellikleri (22, 149) ... 16
Tablo 4. Gazların bazı fiziksel özellikleri (22). ... 17
Tablo 5. Derinliğe göre narkozun belirti ve bulguları (15). ... 26
Tablo 6. Narkozu Etkileyen Faktörler ... 27
Tablo 7. Fizik Muayene ve Dalış Anamnezi ... 40
Tablo 8. İşitsel Uyaranların Özellikleri ... 44
Tablo 9: Davranışsal performans sonuçları ... 46
Tablo 10: İşitsel Oddball Testinde OİP Sonuçları ... 49
7 KISALTMALAR
AGE : Arteryal Gaz Embolisi
ATA : Atmosfer Absolut
BSAC : British Sub-Aqua Club
CFFF : Kritik Titreşim Füzyon Frekansı CO2 : Karbondioksit
COMEX : Compagnie Maritime d'Expertises
DA : Dopamin
DAN : Divers Alert Network
DH : Dekompresyon Hastalığı
EEG : Enlektroensefalografi GABA : Gamma Aminobutirik Asit HPNS : Yüksek Basınç Sinirsel Sendromu İGN : İnert Gaz Narkozu
MAK : Minimal Alveolar Konsantrasyon MSS : Merkezi Sinir Sistemi
N2O : Nitröz Oksit NMDA : N-metil-D-aspartat
NN : Nitrojen Narkozu
O2 : Oksijen
OİP : Olaya ilişkin Potansiyeller
SH-3 : Src Homology-3
Xe : Ksenon
8 ÖZET
Amaç: Nitrojen narkozu dalışın derinliğini ve güvenliğini sınırlayan en önemli faktördür. Bilişsel değişiklikler ilk olarak 3 atmosfer absolut (3 ATA) basıncında görülür. En erken ve en çok etkilenen frontal lob yürütücü işlevleri: öğrenme, karar verme, dikkat ve konsantrasyon ile nöromüsküler koordinasyonda bozulmalardır. P3 dalgası bilişsel süreçler ve performans bozulmalarına duyarlı olduğu iyi bilinen bir olaya ilişkin potansiyeldir (OİP). Bu araştırmanın amacı, amatör dalgıçlarda hiperbarik hava ortamının olası bilişsel etkilerini OİP ile araştırmaktır.
Metod: Tümü erkek olan katılımcılar, 12 sağlıklı gönüllü amatör dalgıçtan (yaş aralığı, 28±5 yıl) oluşmaktadır. Katılımcılara, dalış öncesi (1 ATA-deniz seviyesi), dip dalış (5 ATA- 40 msw) ve dalış-sonrası (1 ATA-deniz seviyesi) periyotlarında işitsel oddball testi uygulandı.
EEG sinyali, genişletilmiş uluslararası 10/20 yerleştirme sistemine göre 9 kanaldan (F3, Fz, F4, C3, Cz, C4, P3, Pz, P4) toplandı. OİP tepelerinin P3 genlik ve latansındaki farklılıklar, istatistiksel olarak tekrarlı ölçümler ANOVA kullanılarak analiz edildi.
Bulgular: Dalış dip ve dalış sonrası koşullarında davranışsal performans dalış öncesi koşula göre anlamlı olarak bozuldu (daha uzun tepki süreleri ve daha fazla hatalı tepki).
Bununla benzer şekilde, dalış dip ve dalış-sonrası koşulunda dalış-öncesi koşula kıyasla P3 genlikleri anlamlı derecede zayıflamış (14.0±4.33; 9.7±4.56; 10.8±3.58, p<0.003, sırasıyla) ve tepe latansları uzamıştı (310.5±29.9; 339.9±34.7; 334.1±27.8, p<0.007, sırasıyla). Bununla birlikte, hiçbir ölçümde dalış dip ve hemen arkasından gelen dalış sonrası dönem arasında anlamlı bir fark yoktu.
Sonuç: Bu öncül bulgularımız, sportif dalış koşullarına karşılık gelen hiperbarik hava ortamının geçici hafif kognitif bozulmaya yol açtığına işaret eden beyin elektrofizyolojisi verileri sağlamaktadır.
Anahtar kelimeler: 5 atmosfer absolut (5 ATA) Hiperbarik Ortam, Nitrojen Narkozu, Elektronörofizyoloji, Kognitif ve Davranışsal Performans, Olaya İlişkin Beyin Potansiyelleri, N1, P2, N2, P3.
9 ABSTRACT
Aim: Nitrogen narcosis is the most important factor limiting the depth and safety of diving. The cognitive changes first appear at 3 atmosphere absolute (3 ATA) of pressure. The earliest and most affected frontal lobe executive functions are learning, decision making, attention and concentration, and impaired neuromuscular coordination. The P3 wave is a well- known event-related potential (ERP) that is sensitive to cognitive processes and performance deficits in brain research. The aim of this study is to investigate the possible effects of a hyperbaric air environment in cognitive functions of amateur divers using ERPs.
Methods: The all-male participants consisted of 12 healthy volunteer amateur divers (age range, 28±5 years). EEG was recorded from the participants while they performed auditory oddball task in hyperbaric chamber during preDive (1 ATA–sea level), deepDive (5 ATA–40 msw) and postDive (1 ATA-sea level) periods. Behavioral performance and P3 measures are compared between hyperbaric air conditions within participants. EEG signal was collected from 9 channels (F3, Fz, F4, C3, Cz, C4, P3, Pz, P4) according to the extended international 10/20 placement system. The differences in P3 amplitude and latency of ERP peaks were statistically analyzed using repeated measures ANOVA.
Results: In deepDive and postDive conditions behavioral performance was significantly impaired (longer reaction times and more inaccurate responses) compared with preDive period. Correspondingly, P3 amplitudes were significantly attenuated (14.0±4.33; 9.7±4.56;
10.8±3.58, p<0.003, respectively) and peak latencies were prolonged (310.5±29.9;
339.9±34.7; 334.1±27.8, p<0.007, respectively) in deepDive and postDive compared with preDive periods. However, there was no significant difference between in any measures from the deepDive and the subsequent postDive periods.
Conclusions: Our preliminary findings provide brain electrophysiology data that indicates the transient mild cognitive decline induced by the hyperbaric air environment exposure that is comparable to recreational diving conditions.
Keywords: 5 atmosphere absolute (5 ATA) Hyperbaric Environment, Nitrogen Narcosis, Electroneurophysiyology, Cognitive and Behavior Performance, Event-related Brain Potentials, N1, P2, N2, P3.
10 I. GİRİŞ
Solunan atmosfer havasının yaklaşık olarak % 79’unu oluşturan nitrojen inert bir gazdır ve vücutta herhangi bir biyokimyasal süreçte kullanılmaz. Nitekim deniz yüzeyinde 1 Atmosfer absolut (ATA) basınçta solunduğunda her hangi bir etkiye sahip değildir. Ancak dalış sırasında ve kontrolsüz yüzeye yapılan çıkış sırasında dalıcılar nitrojenin iki etkisine maruz kalırlar.
A. Dekompresyon (Vurgun, Kezon) Hastalığı: Dekompresyon hastalığı (DH), halk arasındaki kullanımı ile vurgun, basınçlı hava ile yapılan dalışlardan sonra gözlenen sistemik bir hastalıktır. Bu hastalığının gelişiminde en önemli etken dalınan derinlik, dipte geçen süre ve buna uygun olmayan çıkıştır (45, 106). Hava ile yapılan dalışlarda dalma derinliğine ve dip süresine bağlı olarak solunan gazda bulunan nitrojen akciğerlerden kana ve diğer dokulara geçerek doygunluğa (satüre) ulaşırlar.
Ancak, nitrojenin çözünen dokulardan eliminasyonu için gerekli süre ve hıza dikkat edilmeden yapılan çıkış sırasında, düşen basınca bağlı olarak bulunduğu tüm dokularda serbest kabarcıklar haline geçerler. Oluşan kabarcıklar intra/ektravasküler veya intra/interselüler olabilir.
Bazılarının boyutları çok küçük olup herhangi bir belirti vermeyen sessiz kabarcıkları (silent bubbles) oluştururlar (105). Bu kabarcıklar uzun dönemde birçok kognitif bozukluklara neden olabilirler (48). Bazen de bu küçük kabarcıklar bir araya gelerek daha büyük kabarcıklar oluştururlar. DH’da patoloji ilk olarak kabarcıkların tıkayıcı, bası etksiyle yoluyla oluşturduğu dolaşım bozukluğuna ve ikincil olarakda oluşan kabarcıkların endodel disfonksiyonu, inflamatuar sürecin aktivasyonu yoluyla oluşturduğu etkilere bağlıdır (106, 45).
B. Nitrojen Narkozu: Helyum dışındaki tüm atmosferik gazlar, kısmi basıncı arttırıldığında anestetik etkiye sahiptir.
Nitrojen narkozu hava ile dalış derinliğini sınırlayan en önemli etmendir. Dalış sırasında, nitrojenin kısmi basıncının artmasıyla, genellikle etkileri 30 metreden daha derinde oluşan, kognitif performansı olumsuz yönde etkileyen, entellektüel yeteneklerin ve sinir kas becerilerinin bozulması ile karakterize ruhsal ve davranışsal değişimlerdir (15). Etkisi derinlik
11
arttıkça artar, ancak aynı derinlikte kalınan süreye bağlı olarak değişmez. Belirtiler bazı dalıcılarda 30 metreden daha az derinliklerde bile görülebilir. İnsandan insana aynı derinlikteki belirtiler değişebileceği gibi aynı kişide günden güne de fark eder.
Nitrojen narkozu, kognitif ve psikomotor fonksiyonlar üzerine etkileri ile dalıcıların sağlığını tehlikeye atabilecek faktörlerden biridir. Dalış, diğer sporlara kıyasla sorun yaratabilecek ek faktörlere sahip olmasına rağmen, Divers Alert Network (DAN)'a göre yılda 100.000 dalgıç başına ortalama 20 ölümün (% 0,02) olması, dalışın diğer birçok sporla benzer risk taşıdığını gösterir (32).
Nitrojen narkozu, potansiyel etkileri nedeniyle, birçok tüplü dalış kazasından sorumlu tutulur. Dalışla ilgili tüm kazaların türünü ve şiddetini belgelemeye çalışan bir proje, Stickybeak Projesine göre, dalışa bağlı ölümlerinin %9'unun direkt olarak inert gaz narkozu ile ilgili olduğu bildirilmiştir. (94, 4). İngiltere’de, 2010 yılında DAN tarafından bildirilen ölümlerin %3.6'sı nitrojen narkozu ile ilişkilendirilmiştir (145, 94). Nitrojen narkozunun, doğrudan tek başına sorumlu olduğuna dair bir kanıt olmamasına rağmen, 2010 yılında dalışa bağlı ölümlerin %54,3'üne dolaylı olarak katkıda bulunduğu idda edilmiştir (41).
Nitrojen narkozundan en erken ve en çok etkilenen frontal lobun yüksek beyin işlevleri;
öğrenme, değerlendirme, karar verme, dikkat etme, dikkati sürdürme ve konsantrasyon gibi yürütücü fonksiyonlardır. Nitrojen narkozunun etkilerini davranışsal açıdan inceleyen birçok çalışma olmasına rağmen elektronörofizyolojik parametrelere dayanan çalışmalar sınırlıdır.
Dünyada özellikle hiperbarik koşullarda Olaya İlişkin Potansiyel (OİP) kayıtlarının kullanıldığı çalışmalar çok azdır, ülkemizde ise hiç yoktur. Bu çalışmamız ilk çalışma olması yönünden önemlidir.
Bu çalışmada gönüllü ve sağlıklı amatör-sportif dalgıçlara basınç odasında 5 ATA (atmosfer absolut)’da nitrojen narkozunun kognitif performanslara etkilerinin uyarılmış Olaya İlişkin Beyin Potansiyelleri ile incelenmesi amaçlanmaktadır.
12 II. GENEL BİLGİLER
A. İnert Gaz Narkozu (İGN) 1. Tanım
Gazlar hayvanlar üzerindeki etkilerine göre kabaca üç gruba ayrılabilir: Birinci grup gazlar normal şartlarda vücut için zararsız olup, hücrenin metabolik faaliyetlerinde kullanılan (oksijen, karbondioksit) veya fizyolojik süreçlerde rol alan (nitrik oksit) gazlardır. İkinci grup gazlar (karbon monoksit, amonyak gazı, hidrojen sülfür, benzen, formaldehit vb.) vücudun bileşenleri ile reaksiyona girerek hücrelere zarar verebilir veya canlıların ölümüne yol açabilir. Üçüncü grup gazlar, helyum, neon, argon, kripton, ksenon, hidrojen, nitrojen gibi biyolojik olarak inert gazlardır. Bunlar etkilerini biyolojik dokuların kendi kimyasal yapılarını değiştirmeden gösterirler (149).
Hava ile yapılan dalışlarda başlıca inert gaz nitrojen olduğu için inert gaz narkozu yerine ‘Nitrojen Narkozu’ terimi de kullanılmaktadır. İnert gaz narkozu (İGN) terimiyle, kognitif performansın olumsuz yönde etkilenmesi, entelektüel yeteneklerin ve sinir kas becerilerinin bozulması ile karakterize ruhsal ve davranışsal değişimler tanımlanmaktadır (15). İnert gazların çoğu ve anestezik gazlar gibi diğer metabolik olarak inaktif gazlar ile de farklı kısmi basınçlarda benzer etkiler gösterilmiştr. Ksenon, deniz seviyesinde anestezik olup, dünyanın bazı yerlerinde anestezik ajan olarak kullanılır. İnsan ve hayvan çalışmalarında dalışla bağlantılı olarak dört gaz incelenmiştir. Neden olduğu zararlı etkileri incelemek için nitrojen ve daha düşük narkotik potansiyele sahip oldukları için helyum, neon ve hidrojen içeren gaz karışımları çalışmalarda kullanılmıştır. Narkotik özelliği olduğu tahmin edilmesine rağmen helyumun bu etkileri gösterilemezken neon ve hidrojenin narkotik etkileri yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (102, 64). Dalışlarda yaygın olarak kullanılan gaz karışımlarının avantajları-dezavantajları Tablo 1’de özetlenmiştir.
13
Tablo 1. Dalışlarda yaygın olarak kullanılan gazlar
Gaz Avantaj Dezavantaj Kullanım
HAVA • Ucuz kolay ulaşılabilir • 30 metre altında narkotik etki
• 50 metre altında artmış yoğunluk
• Sportif dalışta en yaygın kullanılma
OKSİJEN (%100)
• Minimal narkotik özellik • 2 ATA üstünde MSS oksijen toksisitesi riski
• Askeri ve deneysel dalışlarda
• Teknik dalışlarda dekompresyon gazı
NİTROX (nitrojen-oksijen) (nitrojen<%80)
• Artmış dalış süresi
• Azalmış dekompresyon zamanı
• Uygun olmayan karışımlarda oksijen toksisitesi riski
• Teknik sportif dalışlar
• Dekompresyon gazı
HELİOX
(Helyum- Oksijen)
• Azalmış narkoz
• Azalmış gaz yoğunluğu
• Yüksek termal iletkenlik
• Konuşma bozukluğu
• 200 metre sonrası HPNS riski
• Pahalı
• 50 metre üstünde ticari amaçlı dalışlar
• Teknik sportif dalışlar
• Askeri dalışlar
TRİMİX
(Helyum-nitrojen- oksijen)
• Azalmış narkoz
• Azalmış gaz yoğunluğu
• Azalmış HPSN riski
• Hiperoksiden kaçınma
• Pahalı
• Komplike gaz karışım prosedürleri
• Derin ticari amaçlı dalışlar
• Derin teknik sportif dalışlar
MSS: Merkezi sinir sistemi, HPNS: Yüksek basınç sinirsel sendromu
2. Tarihçe
İnert gazların narkotik etkileri uzun yıllardır bilinmektedir. İnert gaz narkozu (İGN) ile ilgili bilinen ilk raporlardan biri, 1826'da bir dalış çanında 20 m'ye dalan Fransız bir doktor Colladon tarafından yapıldı. Colladon bu durumu "…alkollü içki içiyormuşum gibi heyecan verici bir hal ..." olarak ifade etmiştir (35).
1835 yılında Junod (83), basınçlı hava ile çalışan kezon işçilerinde beyin fonksiyonlarının aktif hale geldiğini, hayal güçlerinin canlılaştığını, düşüncelerin tuhaf bir cazibeye sahip olduğunu ve bazı insanlarda sarhoş olma belirtilerinin var olduğunu kaydetti.
14
1861'de Green (68), dalgıçlarda da benzer etkilerin görüldüğünü belirterek, uykusuzluk hissi, eşlik eden halüsinasyonlar ve yargılamada bozulmalar olduğunu bildirdi.
Fransız fizyolog Paul Bert (26), oksijen (O2) zehirlenmesi ve dekompresyon hastalığı ile ilgili çalışmaları ile sualtı fizyolojisinde önemli bir yere sahip bir bilim adamı olup, basınçlı havanın dalgıçlar üzerindeki etkilerini bildirmiştir.
1903’te Hill ve McLeod (76), 46 metre’de keson işçilerinin entelektüel fonksiyonlarda bozulma tariflemişlerdir.
Damant (37), 1930'da dalgıçlarda 91 m’de gözlemlediği bilişsel ve psikolojik bozulmayı alkol intoksikasyonuna benzetmiş ve O2’nin yüksek kısmi basıncına bağlı olarak geliştiğini öne sürmüştür.
1933’te İngiliz donanmasının dalış ile ilgili karşılaştığı sorunları ele alan bir çalışmada 67-100 metreler arasındaki dalışlarda, dalgıçlarda gelişen bilinç bulanıklığı üzerinde durulmuştur. Dalgıçların bir kısmında bilinç bulanıklığı gelişmiş ve uyaranlara vermeleri gereken cevabı verememişler, yüzeye geldiklerinde ise dipte yaşananları hatırlamadıklarını belirtmişlerdir. Hill ve ark. (77), bu durumu "bilincin yarı kaybı" olarak tarif etmiş ve basınçlı solunum havasındaki artmış CO2 ile ilişkilendirmiştir. Hill, bu duruma sebep olan faktörü ortaya çıkarmak için çeşitli araştırmalar yapmış, nihayetinde kompresörden kaynaklı kirli havanın bu belirtilere yol açtığını ileri sürmüştür.
1935'te Junod'un ilk gözlemlerinden yaklaşık yüzyıl sonra Behnke ve ark. (14), narkoza ilk kez basınçlı hava içindeki nitrojenin sebep olduğunu öne sürdüler. 20 metreden daha derinlerde ortaya çıkan narkozu "Öfori, zihinsel süreçlerin bozulması ve nöromüsküler koordinasyonda azalma" şeklinde tarif ettiler. Bu etkiler 90 m’ye kadar artan basınçla ilerleyerek uyuşukluk ile sonuçlanmış ve 90-140 m arasında bilinç kaybı gelişmiştir. Behnke ve ark. durumu narkotik etki ile nitrojenin yağda çözünürlüğü arasındaki orantıyla (Meyer- Overten Hipotezi) ilişkilendirmişlerdir. Daha sonra Behnke ve Yarbrough (12) sıkıştırılmış havadaki nitrojen yerine helyum kullanımının narkozu ortadan kaldırdığını bildirmişlerdir.
Case ve Haldane (34), 1941’de yaptıkları bir çalışmada CO2‘in deniz seviyesinde konsantrasyonunun %6 oranında olmasının minimal mental etkisi olsa da, basınçlı bir ortamda daha ciddi mental semptomlara neden olabileceğini rapor etmişlerdir.
1947’de Bean (11), basıncın artışıyla arteryel pH’da bir azalma olduğunu kanıtlamış ayrıca alveoler CO2 konsantrasyonunda bir artış olduğunu saptamıştır. Bu değişimleri,
15
yoğunluğu artmış havadaki karbondioksitin azalmış difüzyonu ile açıklamıştır. Böylece CO2’ninnarkozun alternatif sebebi olduğunu öne sürmüştür.
1955’te Rashbass (121) ve 1959’da Cabarrou (33), normal alveoler CO2 düzeylerinde de narkoz etkilerini gözlemleyerek CO2 ile ilgili duruma açıklık getirmişlerdir. Sonraki çalışmalar CO2’nin nitrojen narkozu etkilerine katkı sağladığını, dalgıçların çeşitli derinliklerde hava ve Heliox soluduklarında normal arteryel CO2 ve O2 düzeylerinde bu rahatsızlığın ortaya çıkmasında nitrojenin önemli rol oynadığını ve CO2’in rolünün görece önemsiz olduğunu göstermiştir (75).
3. Etki Mekanizması
Bir gazın etkileri onun kısmi basıncına bağlıdır. Dalton Kanunu uyarınca, bir gaz karışımının toplam basıncı, karışımı oluşturan gazların kısmi basınçlarının toplamına eşittir.
Atmosferik basınçta (1ATA), hava %21 oksijen ve %79 nitrojenden oluşur. Sonuç olarak, oksijenin kısmi basıncı 0,210 ATA ve nitrojenin kısmi basıncı 0,790 ATA'dır. 4 ATA'da, oksijenin kısmi basıncı 4 × 0,21 = 0,840 ATA ve nitrojenin kısmi basıncı 4 × 0,79 = 3,16 ATA'dır. Böylece, sıkıştırılmış hava (4 ATA basıncıyla) kullanılarak 30 m derinlikte dalarken dokularda nitrojen ve oksijen kısmi basınçları artar. Nitrojenin kısmi basıncındaki bu artış narkotik etkilerine yol açmaktadır.
Nitrojen ya da azot, periyodik cetvelde “N” simgesi ile gösterilen bir element olup atom numarası 7, atom ağırlığı 14, molekül ağırlığı 28, renksiz, kokusuz, tatsız bir gazdır. Tam anlamıyla inert bir gaz olmamasına rağmen, vücutta reaksiyona girmediği için inert kabul edilir. Nitrojen içeren birçok bileşik vardır. Nitrojen örneğin gübre olarak kullanılan nitratların, patlayıcı olarak nitrogliserinin, anestezi gazı olarak nitroz oksitin ve besin olarak kullanılan ve vücudun en önemli yapı taşlarından olan proteinlerin içinde bulunur. İlk olarak 1772 yılında Daniel Rutherford tarafından keşfedilmiş ve Latince "nitrat-oluşturan” anlamına gelen nitrojen adı verilmiştir.
Nitrojende olduğu gibi diğer inert gazlar da belirli bir narkotik potansiyele sahiptir. İnert gazlar ve birçok uçucu anestezikler etkilerini göstermek için vücutta kimyasal değişime ihtiyaç duymamaları bakımından benzerlik gösterir. Bu nedenle, anestezik ajanların etki mekanizmasını anlamaya yönelik çalışmalar nitrojen narkozunun etki mekanizmasının anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır (126).
Nitrojen narkozu, nitrojenin yüksek kısmi basıncına maruz kalan tüm memeliler için bildirilmiştir. Ancak narkoz eşiği diğer memelilerde daha yüksektir. Örneğin sıçanlarda,
16
etkiler 10 ATA'dan başlar ve yaklaşık 40 ATA'da righting refleksi (pons ve mesensefalonu değerlendiren bir test olup, bu testte sırt üstü tutulan sıçanın bırakıldığında hemen normal pozisyona gelmesi değerlendirilir) kaybı gelişir (2, 23) (Tablo 2).
Tablo 2. İnsan ve sıçan için nitrojen narkozu değerleri (126)
Sıçan İnsan Semptom
10 ATA 3 ATA Etkilerin görülme eşiği
30 ATA 6-7 ATA Belirgin narkotik etkiler
40 ATA 11 ATA Bilinç kaybı/ righting refleksi kaybı
Nitrojen narkozunun belirtilerine bakıldığında etkilenen esas bölgenin beyin olduğu görülür. Beyinde etkilenen muhtemel yapılar ise sinapslardır. Sinaptik aralıklar boyunca elektrik potansiyelinin aktarımı için gerekli elektrokimyasal süreçlerdeki değişikliklerin narkoza katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Altta yatan temel mekanizma halen tartışılmasına rağmen, hayvan çalışmaları nitrojenin bazal ganglion sisteminin bir parçası olan substantia nigra pars kompaktadaki dopaminerjik nöronlara Gamma-aminobütirik asit (GABA) reseptörleri vasıtasıyla etki ettiğini göstermiştir (126).
İnert gazların narkotik potansiyalleri, özellikle gazların fiziksel özellikleri olmak üzere çeşitli etkenlerle ilişkilendirilmiştir. Çok sayıda fiziksel değişken nedeniyle, narkozun tetiklenmesinden sorumlu mekanizma için birçok teori öne sürülmüştür (Tablo 3).
Tablo 3. Gazların narkotik potansiyalleri ile ilişkilendirilen özellikleri (22, 149) Özellikler
• Lipid çözünürlüğü • Van der Waals çekim sabitleri
• Molekül ağırlığı • Kutuplanabilirlik
• Klarat oluşturma • Bölme katsayıları
• Termodinamik etkinlik • Adsobsiyon katsayıları
• Lipid-su faz dönüşümü • Metabolik inhibisyon
• Molar hacim • Çekirdeklenme konstrasyonu
İnert gazların narkotik etkisi, gazların lipid çözünürlüğü, bölme katsayıları veya molekül ağırlığı (13), adsorpsiyon katsayıları (34), termodinamik aktivite (31, 49), molar hacim, kutuplanabilirlik, Van der Waals sabitleri, klarat oluşumu (104, 114) gibi fiziksel
17
özellikleri ile açıklanmak istenilmiştir (77, 85). Tabloya dikkat edildiğinde narkotik potansiyalle en fazla korelasyonun lipid çözünürlükle olduğu görülmektedir, ancak kutuplanabilirlik ve molar hacim de narkoz mekanizması ile ilişkili olarak önemlidir (Tablo 4).
Tablo 4. Gazların bazı fiziksel özellikleri (22).
Gazlar Moleküler ağırlık Moleküler Hacim Molar Hacim 37°C’de yağda Çözünürlük Su –yağ erime oranı Van der Waals Moleküler çekim sabiti Kutuplanabilirlik Klarat oluşturma oranı Göreceli Narkotik potens (N=1)2
Helyum 4 2.3 32.00 0.015 1.7 0.03 0.20 - 0.23
Neon 20 1.7 16.72 0.019 2.07 0.21 0.39 - 0.28
Hidrojen 2 2.6 28.3 0.040 3.1 0.24 - 0.55
Nitrojen 28 3.9 35.4 0.067 5.25 1.39 1.74 3.2 1.00
Argon 40 3.2 28.6 0.140 5.32 1.34 1.63 4.8 2.33
Nitröz oksit 44.02 34.5 1.400 3.2 3.78
Kripton 83.7 3.9 34.7 0.430 9.6 2.31 2.48 4.2 7.14
Ksenon 131.3 3.1 43.0 1.700 20 4.19 4.00 3.1 25.64
Oksijen 32 27.9 0.11 5.0 1.58 1.7
Karbondioksit 44 38.0 1.34 1.6 2.86 20.00
Anestezinin geçmiş dönemlerdeki teorileri, genel anesteziklerin membran lipidleri ile etkileşime girdiğini ve anestezinin membran proteini üzerindeki dolaylı etkilerden kaynaklanabileceği üzerinden yola çıkarken, yakın zamanlı teoriler anestetiklerin proteinler ile etkileşimine yoğunlaşmıştır (15). Narkoz için birçok teori ortaya atılmış olup bunlardan üç ana başlık altında bahsedilecektir.
18 a. Lipid Hipotezleri
1847'den başlayarak, von Bibra ve Harless (73) anestezi mekanizmasının ilk hipotezini ileri sürdüler. Bu bilim insanları anesteziklerin beyin hücrelerinin lipid yapısında çözündüğünü ve anesteziye neden olduğunu düşünüyorlardı. 1899-1901 yılları arasında Meyer ve Overton (99, 108), Günümüzde Meyer-Overten hipotezi olarak bilinen, inert ya da anestezik bir gazın lipid afinitesi ile narkotik potansiyeli arasında bir paralellik olduğu şeklindeki görüşlerini ileri sürdüler. Daha sonra Meyer ve Hopf (15), tüm gazların ve volatil maddelerin hücre lipidlerinde belirli bir molar konsantrasyonda çözündüğü taktirde narkoz oluşturacağını, bunun tüm hücreler için geçerli olduğunu ve tüm narkotikler için hemen hemen aynı olduğunu iddia ettiler. Bu hipoteze göre, yağ/su bölme katsayısı (bağıl çözünürlük) ne kadar yüksek olursa inert gazın o kadar güçlü narkotik etkisi olduğu anlamına gelmektedir.
Argon ve nitrojenin benzer yağ/su çözünürlük oranına sahip olmasına rağmen narkotik potansiyallerinin farklı olması gibi turatsızlıklar içerse de anesteziklerin Meyer-Overton korelasyonu günümüzde de geçerliğini sürdürmektedir (Tablo 4, Şekil 1).
Kritik hacim hipotezi anesteziklerde olduğu gibi inert gazların lipid çözürlüğü temel alınarak ortaya konan teorilerden biridir.
Bu teoriye göre, anestezik gazların hücre zarının iki tabakalı lipid memranında çözündüğü ve membran hacminde genişlemeye sebep olduğu ileri sürülmüştür.
Absorbe olan inert gaz, bir hidrofobik bölgenin hacminde kritik bir eşiğin ötesinde genişlemeye yol açtığında anestezi gelişir (103).
Artan basınçla birlikte bazı narkotik etkilerin tersine çevrilebilmesi, bu teoriyi desteklemiştir. “Yüksek basınç sinirsel sendromu = High-pressure nervous syndrome (HPNS)”etiyolojisini açıklamak için geliştirilen teorilerden olan “Hidrostatik Basınç Teorisi”
de, lipid memran hacmindeki daralma ile HPNS’nin ortaya çıktığını savunmaktadır (22).
Burada artan basınçla lipid membrandaki genişleme tersine çevirilmektedir.
Şekil 1. Meyer-Overton Korelasyonu (15)
19
Devam eden yıllarda lipid çözünürlüğü temel alınarak, Meyer-Overton korelasyonuna göre, anesteziklerin, lipid memranın hacmini değiştirerek, lipid memran akışkanlığı artırarak, lipid memranda faz geçişlerini indükleyerek, lipid memran geçirgenliği değiştirerek anesteziye ya da narkotik etkilere yol açtığını bildiren çeşitli teoriler ortaya atıldı (149).
Lipid temelli teorileri desteklemeyen önemli çalışmalar da mevcuttur. Franks ve Leib (59) ve Simon ve ark. (128), yaptıkları çalışmalarda anestezik konsantrasyonlarda membran kalınlığında anlamlı bir hacimsel genişleme saptamadı. Lipid temelli teoriler, inhaler anesteziklerin Minimum alveolar konsantrasyonunun (MAK, 100 kişinin %50’sinde genel anestezi oluşturan doz, anesteziklerin etki gücünü göstergesi olup güçlü anestezikler için MAK değeri düşüktür) sıcaklığın yükselmesiyle azaldığını da öngörmesine karşın, tam tersi bir durum söz konusudur (61).
b. Sulu Faz Teorileri
Sulu faz teorisi hidratların oluşumuna dayanır. Pauling inert gazların klarat oluşumuna neden olduğunu ve oluşan bu klaratların uyarıya eşlik ettiği düşünülen iyon hareketlerini bozarak narkozu indüklediğini ileri sürmüştür. Klaratlar, su içeren kristal yapılı katılar olup uygun basınç ve sıcaklıkta oluşan, birbirleriyle hidrojen bağları kurarak "kafes" yapı oluşturmuş su molekülleri içine hapsolmuş küçük apolar moleküllerdir (genellikle düşük molekül ağırlıklı gazlar). Klarat oluşumu gazların Van derWaals kuvvetleri, molekül ağırlığı, kutuplanabilirlik gibi fiziksel özelliklerinden etkilenir. Bununla birlikte, bu hidratlar, yüksek ayrışma basınçlarına bağlı olarak vücut koşulları altında dengesiz kalırlar (115).
Miller tarafından önerilen alternatif bir teori ise, inert gazların veya anestetiklerin, çözünmüş bir gaz molekülünü çevreleyen yüksek derecede düzenlenmiş su veya "buzdağı"
alanını artırabileceğini ve oluşan bu yapıların beyin dokusunun iletkenliğini düşürdüğünü ileri sürmektedir (104). Bununla birlikte, daha sonra yapılan çalışmalar bu teoriyi desteklemedi (40, 44).
c. Protein Hipotezleri
Fiziksel teoriler, inert gazların hedefi olan hidrofobik bölgenin hücre zarı olduğunu iddia etmektedir. Buna karşın birçok çalışmanın zarların anestezik etkilere dirençli olduğunu göstermesi üzerine sonraki araştırmalar proteinler üzerindeki hidrofobik bölgeler üzerine yoğunlaştı (15).
1984'te Franks ve Lieb (58), halotanın cerrahi seviyesinde saf bir çözünmüş protein (ateşböceği lüsiferaz) aktivitesinin %50 oranında inhibe edilebileceğini buldular. Bu çalışma
20
araştırmaların protein hipotezi üzerine yoğunlaşmasına ön ayak olmuştur. Hangi proteinlerin anestezikler için hedef olduğunu saptamak için yapılan çalışmalarda, genel anesteziklerin çoğunun inhibitör gamma-aminobütirik asit tip-A (GABA-A) ve glisin reseptörünün aktivitesini artırabildiğini bulmuşlardır (60, 101). Ancak farklı anestezikler için hedef proteinlerin de farklı olabileceği daha sonra yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. 1998'de Franks ve ark. (62), ksenonun (Xe) N-metil-D-aspartat ile aktive olan (NMDA) yolakları inhibe ederek anestezi oluşturduğunu saptadılar.
Metabolik olarak inert gazlar ile yapılan anestezi, genel anesteziklerin ürettiği anesteziye benzer olduğu için, inhaler anestezik gazlarında olduğu gibi, inert gazların da protein reseptörlerine bağlanarak etki edebileceği gösterilmiştir. Abraini ve ark. nitröz oksit (N2O), nitrojen ve argon kullanarak yaptığı çalışmada, bu gazların doğrudan bir protein reseptörünün modülatör bölgesine bağlanabileceğini ve allosterik modülatörler gibi hareket edebileceğini göstermiştir (2). Xe ve N2O ile yüksek basınç altında yapılan protein kristalografisi çalışmaları bu olasılığı desteklemektedir (36).
Colloc'h ve ark. (36), X-ışını kristalografisi kullanılarak Xe ve N2O’nun proteinlere bağlanma özelliklerine yönelik çalışmalarında, dereceli doz yanıt eğrisinin, volatil anestezik gazın etki ettiği alanının boyutuna ve işgal edilme sırasına bağlı kademeli bir mekanizma elde ettiler. Bu görüşe göre volatil anestezikler, ilk önce büyük hidrofobik boşluklara sahip, kolay hedef olan beyin intraselüler proteinlerine bağlanmaktadır. Bu bağlanma anestezinin erken safhalarını (hipnoz ve amnezi) açıklamaktadır. Gaz konsantrasyonu arttıkça daha küçük hidrofobik alanlar etkilenerek NMDA reseptörlerinin işlev bozukluğunu artar ve cerrahi anestezi gelişir. Aynı şekilde benzer mekanizmalar, diğer bazı inhalasyon anestezikleri ve nitrojen için hedef alan GABA reseptörü için de ortaya çıkabilir (124).
Protein hipotezinin eksik yönleri üzerine çalışmalar devam etmektedir. Zhang ve ark (148), 2013 yılında, kümelenmiş nitrojen ve dağınık nitrojen içeren solüsyonların Src Homology (SH-3) proteinine bağlanma özelliklerini karşılaştırdığı çalışmalarında kümelemiş nitrojenin daha yüksek oranda SH-3 proteininin hidrofobik yüzeylerine bağlandığını ve protein aktivitesini bozduğunu göstermişler. 2016 yılında yine Zhang ve ark (155), moleküler dinamik simulasyon ile sudaki inert gaz moleküllerinin çekirdeklenme konsantrasyonunu hesapladılar ve bu değeri formülüze ederek gazların narkotik potansiyalleri ile uyumlu olduğunu gösterdiler.
21
Narkotik potansiyelleri nitrojenden daha az olduğu bilinen helyum, hidrojen ve neon da çalışmalarda kullanılmıştır (126). Günümüzde helyum ve hidrojen derin dalışlarda kullanılmaktadır. Bu gazların yüksek basınçtaki etkilerinde kısaca bahsedilecektir.
d. Helyum Narkozu
Lipid çözünürlüğü temelinde helyumun yaklaşık 390 m (40 ATA)'de narkotik etkileri olması beklenir (19). Bununla birlikte, basınç tersine çevirme etkisi (103), helyumun zayıf narkotik potansiyelini ortadan kaldırır ve ortaya çıkan belirtiler narkoz için gözlemlenenlerden farklıdır. Bu durum HPNS olarak adlandırılır (15). HPNS narkozdan oldukça farklı davranışsal belirtileri ve elektrofizyolojik değişiklikleri içerir. Sonuç olarak, dalış için kullanılan basınç aralığında helyum-oksijen karışımının narkotik etkisi yoktur.
Bununla birlikte, yüksek basınçta helyuma eklenen narkotik gazlarla yapılan deneysel dalışlarda (132), bazı durumlarda 400 m (41 ATA) 'ın üzerindeki derinliklerde helyum- oksijen dalışları için duygudurum değişiklikleri ve duyusal varsanılar geliştiği bildirilmiş.
Fakat bu durum helyumun narkotik etkisenden ziyade basınç etkisine (HPNS) atfedilebilebilir (125).
e. Neon narkozu
Hayvan deneylerine dayanarak Marshall (96), neonun nitrojenden üç kat daha az narkotik olacağını ve bunun da lipid çözünürlük teorisi ile iyi bir uyum içinde olacağını öngördü. Miller ve ark. (102) fareler üzerinde yaptığı çalışmada, righting refleks kaybının 100 m (110 ATA) üzerindeki neon kısmi basıncında gerçekleştiği görüldü.
İnsanlarda da neon ile yapılan birkaç çalışma mevcuttur. Gerçekleştirilen deneysel dalışlarda narkoz belirtileri saptanmamıştır (137). Ancak bunlar 190 m (20 ATA)'yi geçmeyen çalışmalardır. 360 m (37 ATA)’de helyum-oksijen ortamında dalgıçlara bir maske aracılığıyla neon solutulan diğer bir çalışmada da, narkoz belirtileri bildirilmemiştir (91).
f. Hidrojen narkozu
Hidrojen, derin dalışlarda kullanılmış metabolik olarak inert bir gazdır (34, 64) Hidrojenin yoğunluğu helyumunkinden daha düşük olduğundan solunumu kolaylaştırmak ve helyum kullanılan dalışlarda görülen HPNS riskini azaltmak için kullanılır (103). Brauer ve Way'in (29) çalışmaları, hidrojenin narkotik potansiyelinin lipid çözünürlüğü ile uyumlu olduğunu ve narkotik etkilerinin yaklaşık 290 m (30 ATA)'de görüldüğünü ortaya koymuştur.
22
Bununla birlikte, hidrojen oksijen karışımları, %4'den fazla oksijen içermesi halinde patlayıcıdır.
Derin dalış araştırmalarında uzmanlaşmış bir merkez olan Fransa'daki Compagnie Maritime d'Expertises (COMEX), fareler, sıçanlar, maymunlar ve insanlarda hidrojen ile dalış deneyleri yapmıştır (65, 66).
İnsanda, 240 m (25 ATA)'den yüksek hidrojen basıncına maruz kalındığında, nitrojenden farklı narkotik etkilere ortaya çıkar (64, 125). Bunlar, halüsinasyon, duygu durum bozukluğu, ajitasyon, delirium ve paranoid düşünceler de dahil "psikotik benzeri bozukluklar"
olarak tanımlanmıştır.
Lipid çözünürlüğünden yol çıkarak, 240-290 m (25-30 ATA) arasındaki basıçlarda hidrojen narkoz semptomlarının ortaya çıkması öngörülmüştür (28, 29). Bununla birlikte, hidrojen kısmi basıncı, 25 ATA'lık narkoz basınç eşiğinin altında tutulduğunda, helyum, hidrojen ve oksijenden oluşan solunum karışımlarının kullanılması, elektroensefalografik değişiklikleri arttırmadan HPNS'in klinik semptomlarını düşürür. Böylece dalgıçlar bu tür solunum karışımlarını kullanarak 701 m (71 ATA) derinliğe ulaşabildiler (19, 122, 123).
4. Nörokimyasal Veriler
Nitrojen narkozu ile ilgili nörokimyasal veriler daha çok hayvan çalışmalarından elde edilmiştir. Nitrojenin narkotik etkileri insanlarda 30 m (4 ATA)’de görülürken sıçanlarda narkoz etkilerinin görülme eşiği 100 m (11 ATA)’dir (Tablo 2). Hayvanlarda yapılan elektrofizyolojik ve nörofarmakolojik araştırmalar nitrojenin, bazal ganglianın bir parçası olan striatumun hedef bölge olduğu ve substantia nigra pars kompaktadaki dopaminerjik nöronlara GABA reseptörleri vasıtasıyla etki ettiğini göstermiştir (126).
Yirminci yüzyılın sonunda, yeni in vivo nörokimyasal teknolojilerin geliştirilmesiyle birlikte, özellikle Fransa merkezli olmak üzere, inert gaz narkozunun bazal ganglionlar üzerine etkileri çalışılmıştır. Bazal ganglionlar, ekstrapiramidal sistemin bir komponenti olup, inert gaz narkozu ile bozulan motor, lokomotor ve kognitif süreçlerin düzenlenmesinde rol oynar (110).
Bazal gangliyonlar, hem korteks ve talamustan glutamat eksitatör nörotransmisyon, hem de GABA inhibitör nörotransmitter tarafından düzenlenen striatum ve substantia nigra gibi çeşitli yapılardan oluşur. Sonuç olarak, dopaminerjik nigrostriatal yol, eksitatör ve inhibe edici nörotransmisyon arasındaki bir denge ile kontrol edilir (110) (Şekil 2).
23
Şekil 2. Bazal Ganglion yapıları ve yolakları
Diferansiyel puls voltametri, oksidasyon yolu ile bir sinir yapısındaki dopamin (DA) seviyelerinin ölçülmesine izin verir. Striatum içine implante edilen elektrotlar sayesinde DA seviyelerini yansıtan, moleküllerin oksidasyonu ile oluşan akımlar alınır (51). Bu yöntemle in vivo olarak, nitrojen-oksijen karışımı, nitröz oksit ve argon gibi gazlara maruz bırakılan sıçanlarda striatumdaki DA seviyelerinde azalma tespit edilmiştir (10, 140, 139). Sıçanlarda yüksek basınçta helyum maruziyeti ile yapılan çalışmalarda ise striatumdaki DA seviyelerinde artma saptanmıştır (1, 51).
Mikrodiyaliz, gözenekli bir zar yardımıyla beynin yapılarındaki biyokimyasal maddelerin toplanmasını sağlayan başka bir in vivo yöntemdir. Elde edilen diyalizatlar, çeşitli biyokimyasal bileşenlerin ölçümüne izin veren yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile analiz edilir (38, 142). Striatumda mikrodiyaliz probları implante edilen serbest hareketli sıçanlar, toplam nitrojen basıncı 300 m (31 ATA) olacak şekilde basınca maruz bırakılmış;
DA seviyelerinde azalmanın yanısıra glutamatta bir azalma ve serotonin düzeylerinde bir artış saptanmış, aspartik asit (eksitatör amino asit yapıda nörotransmitter) seviyesinde ise bir değişim saptanmamıştır (143). Buna karşın, yüksek basınçta helyum maruziyeti, DA düzeylerinin artmayla birlikte serotonin ve glutamat düzeylerinde de bir artış olduğunu göstermiştir (39, 124). Bu çalışmalar ışığında, basınç (HPNS) ve narkotik gazların striatumda DA ve glutamat salınımında zıt etkileri olduğu ve DA ve glutamat düzeylerinde azalmanın narkotik etki ile ilişkili olduğu görülmüştür (126).
24
Bu değişiklikler, GABAerjik sinir iletiminin bozulmasına bağlı olabilir. Gerçekten de, GABA-A reseptör aktivitesinin, inhalasyon anestezikleri de dahil olmak üzere genel anesteziklerle arttığı gösterilmiştir (57, 93).
Nitrojen kaynaklı striatal DA azalmasının, substantia nigra pars kompaktadaki GABA- A reseptör hassasiyetinin artmasına bağlı olduğunu ortaya koymaktadır (69, 70). Bununla birlikte, nitrojenin, GABAerjik internöronlarda bulunan GABA-A reseptörlerinin veya Xe gibi başka inert gazların hedefi olan dopaminerjik nöronlardaki NMDA reseptörlerinin aktivitesini etkilemediği gösterilmiştir (126).
Nitrik oksitin (NO) de, yüksek basınçlarda NO sentez inhibitörü enjekte edilen sıçanlarda narkoz geliştirdiğinin saptanması nedeniyle nitrojen narkozunda rol oynadığı ileri sürülmüştür (146).
Adaptasyon, nitrojen narkozu için tartışmalı bir konu olmaya devam etmektedir.
Dalgıçlar tarafından narkoza subjektif adaptasyon bildirmiştir. Ancak, 5,5 ATA basınca beş kez maruz kalmış dalgıçlar ile yapılan çalışmada, motor bozukluklarında herhangi bir iyileşme tespit edilememiştir (72). Nörokimyasal veriler ise striatumdaki DA seviyelerinde tekrarlayan maruziyetlerde uzamış bir artış saptanmış, bu durum adaptasyondan çok nörotoksisiteyi düşündürmüştür (92).
5. Belirti ve Bulgular
Narkoz belirti ve bulguları klasik olarak 30 m’den daha derin dalışlarda ortaya çıkarken, bazı bireylerde daha sığ derinliklerde görülebilir. Ancak 30 m'den daha düşük derinliklerde çoğu belirtinin farkedilmesi güçtür. Bunlar ancak bir takım testlerle saptanabilir. Kartları ayırma gibi zihinsel ve fiziksel görevlerin bozulması, 10-20 m gibi sığ derinliklerde ortaya konabilir (120). Her ne kadar IGN duyarlılığında bireysel farklılıklar göze çarpmış olsa da bütün dalgıçların 60-70 metrede önemli ölçüde etkilendiği gösterilmiştir (15). Dikkat edilmesi gereken bir husus ise aynı dalgıçta belirtilerin şiddeti farklı zamanlarda değişebilir, daha önce narkoz görülmeyen derinliklerde de belirti gelişebilir.
30 m'den daha büyük derinliklerde semptomlar alkol, esrar ve bazı benzodiazepin ilaçlarınkilere benzeyebilir (79). Bu durum dalgıçlar tarafından bilişsel fonksiyonar üzerindeki etkileri benzerlikler gösterdiği için Martini Etkisi olarak adlandırılır. Martini Kuralı’na göre her 15 metre derinlik 1 kadeh martini etkisine eş değerdir (Şekil 3).
25
Belirtiler sinsice gelişme eğilimindedir.
Muhakeme, yargı, yakın hafıza, öğrenme, konsantrasyon ve dikkat gibi yüksek beyin işlevleri önce etkilenmektedir. Hafif alkol intoksikasyonundaki aşırı güven benzeri uyartı ve mutluluk hali, zaman zaman ise saldırganlık görülebilir. İnert gazın kısmi basıncı arttıkça, hipokside sıklıkla görüldüğü gibi işitme ve koku alma uyaranlarında gecikme ile zihinsel aktivitenin yavaşlaması ve fikir fiksasyon eğilimi gelişir.
Sonuçta ortaya çıkan ilişkilendirme ve algılama gücünün sınırlandırılması aşırı güvenin varlığı nedeniyle tehlikeli hale gelir.
Özellikle kısa süreli hafıza etkilenir; aritmetik veriler kaydedilirken hatalar yapılabilir, el yazısı giderek daha büyük hale gelir. Entellektüel kapasiteler, psikomotor veya el becerilerine göre daha ağır etkilenir. Dudak, bacaklar ve ayaklarda uyuşukluk ve karıncalanma ve yüzde karakteristik "ifadesiz yüz" görünümü olabilir (22).
Hava ile dalış için narkotik üst sınırın yaklaşık 90 m olduğu kanaati yaygındır, çünkü bu derinlikteki çalışmalar, dalgıçlarda aktif eylemde bulunamayacak kadar şiddetli narkoz belirtileri ortaya koymuştur (5).
Nitrojen narkozu öfori, denge kaybı ve motor inkoordinasyon bakımından sıklıkla alkol intoksikasyonuna benzetilmektedir. Ancak ağır içicilerde nitrojen narkozu etkilerinde azalma olmadığını gösterilmiş, fakat narkoz ve alkolun birleşik etkilerine tolerans saptanmıştır (79, 107).
Bilişsel işlev ve koordinasyona ek olarak, diğer duyumların da etkilenebileceği ileri sürülmüştür. Yapılan çalışmalarda, ağrı algısında hafif azalma saptanırken (88), sıcaklık duyusunda bir değişim saptanmamıştır. Bununla birlikte, konfor algısı derinlikte değişebilir.
Böylece bir dalgıç soğuk koşullarda daha az rahatsızlık duyabilir ve bu durum hipotermi açısından risk oluşturabilir (81, 98).
Narkozun görme üzerine etkileri olduğu bilinmektedir. Kafa hareketleri sırasında retinada görüntülerin stabilize edilmesine yardımcı olan göz düzenleyici mekanizmalar (vestibülo oküler refleks) bozulabilir (71). Bazı dalgıçlar derinlikte görme alanlarında
Şekil 3. Martini Kuralı
26
çevresel daralma (tünel görme) olduğunu bildirmişlerdir. Dış dürtülere duygusal tepkide küçük bir değişiklik bile derin dalışlarda önem taşıyabilir (95).
Artan derinliklerde basınçlı hava solunması sonrasında rapor edilen bazı gözlemler Tablo 5’de gösterilmiştir (15).
Tablo 5. Derinliğe göre narkozun belirti ve bulguları (15).
Derinlik (m) Belirti ve bulgular
10-30 Alışık olmadık işleri yapmada hafif güçlük ve hafif öfori.
30 Neden-sonuç ilişkisi kurmada ve kısa süreli hafızada bozulma, işitsel ve görsel uyaranlara yanıtın bozulması
30-50 Gülme krizleri, sabit fikir, algılamada daralma, aşırı güven, hesaplama hataları, hafızada bozulma
50 Uyku hali, halüsinasyonlar ve yargılama yeteneğinde bozulma
60-70 Mod değişiklikleri; saldırganlık, konuşkanlık, kontrolsüz kahkahalar 70 Entellektüel işlevlerde ciddi, el becerisinde daha az bozulma
70-90 Uyaranlara aşırı gecikmiş yanıt, dağılmış konstantrasyon, mental konfüzyon
90 Pratik faaliyetin ve yargının ciddi şekilde bozulması, zihinsel anormallikler ve hafıza kusurları, el yazısında ciddi bozulmalar, kontrol edilemeyen öfori, entellektüel ve algılama yeteneğinin neredeyse tamamen kaybedilmesi.
>90 Halüsinasyonlar, bilinç kaybı
6. Narkozu etkileyen faktörler
İGN başlangıcına ve ciddiyetine katkıda bulunan birçok faktör ileri sürülmüştür (Tablo 6). Gerçekten de, bir faktörün narkozu artırıp arttırmadığına dair iddialar genellikle bulanık kriterlere dayanmaktadır. Bilimsel açıdan, mevcut kanıtlar güçlü değildir ve daha fazla veriye ihtiyaç duyulmaktadır.
27 Tablo 6. Narkozu Etkileyen Faktörler
CO2'nin kısmi basıncının artması (zorlu çalışma, ağır yüzme, aralıklı soluma vb.) serebral damarların vazodilatasyonuna sebep olarak beyinde daha yüksek nitrojenin varlığına neden olduğu düşünülmektedir.
Periferik vazokonstriksiyona neden olan soğuk ve CO2 üretimini artıran aşırı egzersiz de nitrojen narkozunu kolaylaştırıcı etki gösterir. Derinlerde havanın yoğunluğunun artışına bağlı olarak artan solunum yükü de CO2'nin kısmi basıncının artmasına katkıda bulunur.
İlginç olarak solunan gaz karışımındaki oksijen yüzdesindeki değişiklikler narkoz derecesini de etkileyebilir. Sabit nitrojen kısmi basıncında, oksijen kısmi basıncı daha yüksek gaz karışımıyla nitrojen narkozunun arttığı bildirilmiştir (75).
Alkol kullanımı, benzer etkileri nedeniyle nitrojen narkozu etkilerini kötüleştirebilir, ölümcül kazalara yol açabilir (100). Anksiyete, nitrojen narkozunun etkilerini, özellikle psikomotor fonksiyonlardaki etkilerini artırabilir. (87, 80)
Nitrojen narkozu bazı ilaçlar tarafından etkilenmektedir. Amfetaminlerin bazı çalışmalarda, orta derecede egzersiz ile birlikte narkozun etkilerini azaltabileceği ileri sürülürken, bazı çalışmalarda, tersine, amfetaminlerle öngörülemeyen veya artan narkotik etkilerin geliştiği gösterilmiştir (56). İngiltere’de yapılan bir çalışmada dalgıçların önemli bir kısmı psikotropik ilaçlar kullanmasına rağmen, bunlarda ciddi nitrojen narkoz görülmesine bir yatkınlık saptanmamıştır (89). Basınç odasında yapılan bir çalışmada bir antihistaminik olan ve taşıt tutmasında kullanılan siklizin, nitrojen narkozu etkilerini artırırken, psödoefedrinde böyle bir etki saptanmamıştır (97). Dimenhidrat ve psödoefedrinin basınç odasındaki 20 m’de (3 ATA) etkilerinin araştırıldığı bir başka çalışmada, dimenhidratın bilişsel esnekliği olumsuz etkilediği gösterilmiştir (135). Bu durum nitrojen narkozunun hafıza üzerine olan etkileri dikkate alındığında dalışı tehlikeli bir hale getirebilir.
Sıçanlarda yapılan farmakolojik çalışmalar (13), karbakol, doriden, fenasitin ve aspirinin narkozu etkili bir şekilde önlediğini veya iyileştirdiğini bildirmektedir. Sıçanlarda ve insanlarda incelenen başka bir ilaç olan frenkel, nitrojene karşı muhtemel bir biyofizik etki Faktörler
• CO2'nin artmış kısmi basıncı
• Soğuk
• Alkol kullanımı
• Ağır iş yapma
• Endişe
• Oksijen kısmi basıncı
• İniş hızı
• Görevin getirdiği baskı
• Su altında görüş
• Zaman basıncı stresi
• İlaçlar
28
yoluyla koruyucu etkiye sahiptir (17, 20). Tersine, skopolamin ve methedrin, megimid ve leptazol gibi antiepileptik ilaçlar nitrojen narkozunu arttırırlar (109).
Hızlı dalış narkozun etkilerini artırır. Fakat narkozun tam olarak başlaması için bir süre gerekmektedir, derinlik değişmedikçe narkozun etkileri değişmez (9). Dibi görünmeyen berrak ya da ciddi derecede kısıtlı görüşe sahip dalış ortamları anksiyete ve eforu artırarak narkozu şiddetlendirebilir (82).
Kişisel farklılıklar nitrojen narkozu gelişmesinde rol oynar. Aynı kişide günden güne hatta aynı günde bile farklılıklar gözlenebilir. Göreve iyi konstre olma, iyi ruh hali, iyi dalış planlaması nitrojen narkozunu azaltmasa bile dalışın sorunsuz geçmesini sağlayabilir. Narkoz etkilerini artıran faktörlerden kaçınılmasının narkoz seviyesinin düşürülmesine açık bir şekilde yardımcı olacağı düşünülmektedir (35).
7. Merkezi Sinir Sistemine Etkileri
İGN’nun uygun ve güvenilir indeksleri henüz mevcut değildir. Bireysel duyarlılığın (dalgıç seçimi) öngörülmesinde, farklı gaz karışımlarının narkotik etkilerinin değerlendirilmesinde, dalışlarda inert gaz dışındaki faktörlerin rolünün belirlenmesinde ve sualtı görevlerinin narkozdan etkilenme derecesinin saptanmasında kullanılabilecek bir test için arayışlar devam etmektedir.
İGN etkileri değerlendirmek için kabaca iki yöntem kullanılabilir. Bunlardan ilki, bilişsel yetenek, tepki süresi ve becerinin değerlendirildiği davranışsal yöntemler, ikincisi ise nörofizyolojik parametrelerdeki değişiklikleri değerlendiren yöntemlerdir.
a. Davranışsal Yaklaşım
Nitrojen narkozunun davranışsal etkilerini değerendirmek için kullanılan dört yaklaşım mevcuttur. Bunlar; (1).Tanımlayıcı Modeller, (2).Hiyerarşik Organizasyon Hipotezi, (3).Edimsel Paradigma ve (4).Yavaş İşleme Modelidir (54).
(1).Tanımlayıcı Modeller, nitrojen narkozunun belirti ve bulgularını saptamak için kullanılır. Genellikle incelenen davranışın yönleri bilişsel yetenek, tepki süresi ve beceriklilik olmak üzere üç kategoriye ayrılabilir (15). İlk iki kategori daha yüksek zihinsel süreçleri ve üçüncüsü ise nöromüsküler koordinasyonu temsil eder. Narkozdan en fazla bilişsel yetenek etkilenir. Bilişsel kategori cümle anlama, kavramsal muhakeme, sürekli serbest çağrışım ve zihinsel aritmetik açısından tanımlanmıştır. Bir ve iki seçenekli tepki süresi, rakam iptali ve
29
kart sıralama bakımından tepki süresi kategorisi ve beceri kategorisi, Purdue pegboard ve vidalı tabanca testi ile temsil edilir (54).
(2).Hiyerarşik Organizasyon Hipotezi, daha yüksek fizyolojik merkezlerin anesteziklere daha duyarlı olduğunu ve ilk önce etkileneceklerini ileri sürmektedir. Bu, daha karmaşık zihinsel işlevlerin narkoz ile daha az karmaşık işlevlerden daha hızlı etkilenmesi gerektiği anlamına gelir. Bu model, işlevlerin karmaşıklığının tanımının belirsiz olması nedeniyle kısıtlılıklara sahiptir (54).
(3).Edimsel Paradigmalar, davranışçılığın klasik teorilerini temel alır ve hayvan çalışmalarında narkoz etkileri için geliştirilmiştir. Edimsel davranış, istenilen bir şeyi elde etmek ya da hoşlanılmayan bir şeyden kaçınmak amacıyla yapılan ve çevrede bir şekilde değişikliğe yol açan davranıştır. Bu davranışı değerlendiren modeller ile hayvanlar üzerinde çalışmalar yapılmıştır. Bu teknikle elde edilen sonuçların insanlara genelleştirilebileceği ve gelecekteki çalışmalarda faydalı bir yol olabileceği düşünülmektedir (54).
(4).Yavaş İşleme Modeli, yapılması istenen görevin bilgi işleme modeline göre analizine dayanır (53). Bilgi işleme modelinin üç temel özelliği vardır.
(i). 1.özellik, yapısal değişkenler olup, bir uyaran yanıta dönüşene kadar bir dizi aşamadan (algılama, uyarı-yanıt ve gerçekleştirme) geçer ve bu belirli bir süre alır. Bu yapısal değişkenin diğer bir parçasını da uzun ve kısa süreli hafıza oluşturur (Şekil 4).
(ii). 2.özellik, işlevsel değişkenler olup, genel verimlilik uyarılma veya aktivasyon seviyesine göre belirlenir. Belli bir noktaya gelince, uyarılma artışı performansı iyileştirir. Bu özellikte retiküler aktive edici sistem ve kortikal uyarılabilirlik önemli rol oynar.
(iii). 3.özellik, stratejik değişkenleri kapsar ve belli bir görevi yerine getirmek için sistem kaynaklarını organize eden kontrol süreçlerinden oluşur. Bu süreçler sistemlere karmaşık dinamik özellikler verir ve uygulayıcının bilinçli kontrolü altında olabilir veya olmayabilir. Dikkat dağılımı, karar verme kriterleri, tekrarlama stratejileri ve hız-doğruluk dengeleme ayarları (örneğin, performansın hız ve doğruluk arasındaki dengeyi nasıl sağladığı) içerir. Bir görevi yerine getirmek için kullanılan strateji, narkoz durumunda değişebilir, ancak yavaşlamaya ikincil, yani yavaşlamaya ya da öforiye tepki olarak telafi edici bir yanıt olarak görülebilir (54).
30
Narkozun etkisi, tek başına veya kombinasyon halinde yapısal, işlevsel veya stratejik değişkenlerin bozulmasına bağlı olabilir. Kanıtlar ise daha çok, sistemin verimliliğinin bir bütün olarak azalması nedeniyle ortaya çıktığını göstermektedir (70).
Çalışma belleğinin rolü, narkozun karmaşık görevler üzerindeki etkisini anlamada kritik olabilir. Yapılan her işlem narkoz ile yavaşlarsa, işlemin yinelemeli doğası nedeniyle kümülatif yavaşlama olacaktır. Gerçekleştirilmesi gereken toplam işlem sayısı arttıkça tepki süresi de artacaktır. Bu hipotez, aritmetik gibi karmaşık görevleri içeren çalışmalar tarafından desteklenmektedir. Psikomotor beceriler az zihinsel işlem gerektirir böylece daha az kümülatif yavaşlamaya neden olur (54).
Davranışsal çalışmalar, testlerin birçoğu motivasyon, deneyim ve test sonuçlarının öğrenilmesi gibi faktörlerden etkilendiği gerekçesiyle eleştirilmiştir. Davranışsal çalışmalarla kaygı, soğuk, yorgunluk, hareket hastalığı ilaçları ve alkol hariç diğer sakinleştiriciler gibi faktörlerin İGN üzerindeki potansiyel etkileri şimdiye kadar gösterilememiştir (15).
b. Nörofizyolojik değişiklikler
Narkozun etkilerini bazı nörofizyolojik parametrelerlerdeki değişiklikler aracılığıyla göstererek objektif kanıt elde etmek için çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda elektroensefalografi (EEG), kortikal uyarılmış potansiyeller ve kritik titreşim füzyon frekansı gibi parametreler kullanılmıştır (55, 56, 86, 69).
Elektroensefalografi (EEG): EEG ile yapılan oksijen ve nitrojenin kısmi basınçlarının kontrol edildiği deneylerde, hava kullaılan grupta hipereksitabilite saptanırken oksijenin kısmi basıncının 0,2 ATA olarak sabitlendiği grupta, beklendiği gibi nitrojenin depresan etkileri gösterilmiştir (15). 2005 yılında Pastena ve ark, hava ile 9 ATA’ya yapılan bir dalış
Şekil 4. Uyaranın işlenip yanıt oluşturma süreci (54)
