Diyabet ve D vitamini-kemik

(1)

İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ

Dr. Özlem Soyluk Selçukbiricik

29. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Mezuniyet Sonrası Eğitim Kursu

15. Diyabet Günleri

11 Kasım 2017

Diyabet ve D vitamini-Kemik

(2)

D Vitamini

Kemik ve kalsiyum metabolizması üzerine etkiler

Ekstraskeletal etkiler

Psikiyatrik Hastalıklar Otoimmün Hastalıklar

Kanser İnfeksiyon Hastalıkları

DİYABET

(3)

Diyabet ve D Vitamini

• Pankreas beta hücrelerinde Vitamin D reseptör ekspresyonu

• Beta hücresinde 1 alfa hidroksilaz aktivitesi

• Ratlarda; D vitamini eksikliği ile beta hücresinden insülin salınımında inhibisyon ve D vit replasmanı ile insülin

sekresyonunda düzelme

• VDR olmayan farelerde glukoz yüklemesi sonrası insülin sekresyonunda azalma

• Diyabetiklerin glisemik regülasyonunda mevsimsel değişiklikler

Mitri ve Pittas . Endocrinol Metab Clin North Am. 2014

(4)

D Vitamini ve İnsülin Sekresyonu

(5)

D Vitamini ve İnsülin Duyarlılığı

(6)

D Vitamini ve İnflamasyon

Mathieu. Diabetes research and clinical practice. 2015

(7)

Diyabet ve D Vitamini

• Kesitsel Çalışmalar;

• D vitamini

konsantrasyonu ile Diyabet prevalansı arasında ters ilişki (NHANES-III)

• Boylamsal çalışmalar;

• D vitamini durumu ile Diyabet insidensi

arasında ters ilişki

Scragg et al. Diabetes Care. 2004

(8)

Nurses Health Study; > 800 IU/gün D vitamini

< 200 IU/gün D vitamini Tip 2 DM gelişimi %23 ↓ Women’s Health Study; > 511 IU/gün D vitamini

< 159 IU/gün D vitamini Tip 2 DM gelişimi %27 ↓ Finland Health Study; 25 OHD 27.6 ng/ml

25OHD 8.9 ng/ml

Tip 2 DM gelişimi %40 ↓ Diabetes Prevention Program; 25OHD 30.1 ng/ml

25OHD 12.8 ng/ml DM gelişimi %28 ↓

Pittas et al. Diabetes Care. 2006 Liu et al. Diabetes Care. 2005

(9)

Tip 2 DM ve D Vitamini

Mitri et al. Eur J Clin Nutr. 2011

(10)

Tip 2 DM ve D Vitamini

En yüksek 25OHD çeyrek diliminde diyabet gelişimi %38↓

Song et al. Diabetes Care. 2013

25OH D düzeyinde 4 ng/ml↑

diyabet riskinde %4 ↓

(11)

D vitamini normal glukoz toleransı olanlara göre

prediyabetiklerde daha anlamlı risk azalması sağlıyor.

Diyabetiklerde yapılan çoğu çalışmada D vitamini

suplementasyonunun glisemik kontrol üzerinde etkisi gösterilememiş.

D Vitamini Replasmanı ve Tip 2 DM

(12)

20.000 IU/hf D vit vs Plasebo 256 D vit

255 plasebo

D vit eksikliği yok

JCEM,2016

(13)

Mohr et al. Diabetologia. 2008

D Vitamini ve Tip 1 DM

(14)

• Farelerde D vitamini eksikliği --- tip 1 DM

• Farelerde yüksek doz 1,25(OH)₂D tedavisi ile insülitis ve diyabet gelişiminin önlenmesi

• Hayvan çalışmalarında aktif D vitamini analogları ile insülitis de azalma ve tip 1 DM progresyonunda

duraksama

• Siklosporin ile Vit D3 analog kombinasyonları ile adacık hücre transplantasyonu sonrası DM nüksünde gecikme

Riachy et al. Apoptosis. 2006 Hahn et al. Transplant. 1997 Del Pino-Montes et al. Calcif Tissue Int. 2004

D Vitamini ve Tip 1 DM

(15)

• Spesifik vit D reseptör polimorfizmleri --- tip 1 DM

• Gebelik sırasında maternal 25OHD düşüklüğü çocukluk çağı tip 1 DM riskinde artış ile ilişkili.

• Yeni başlangıçlı tip 1 DM’de 2000IU/gün D vit

suplementasyonu ile rezidü beta hücre fonksiyon azalmasında yavaşlama

İsrani et al. PLoS ONE. 2009 Mathieu et al.,Diabetologia. 1994

D Vitamini ve Tip 1 DM

(16)

Finnish birth cohort study; 2000 IU/gün D vitamini alanlarda DM gelişme riski daha düşük

Hyppönen et al. Lancet. 2001

(17)

Zipitis et al. Arch Dis Child. 2008

%29 ↓

D Vitamini ve Tip 1 DM

(18)

(19)

Diyabetin tedavisi veya önlenmesinde D vitamininin rolünü destekleyen

prospektif randomize kontrollü geniş çaplı çalışmalar yok

Günlük pratikte yüksek riskli kişilerde D vitamini

eksikliğinin önlenmesine dikkat edilmeli

(20)

Diyabet ve D vitamini

• Gözlemsel çalışmalara göre D vitamini ile DM arasında bir bağlantı var

• D vitaminin potansiyel etkisi daha çok diyabet açısından riskli bireylerde daha belirgin gibi

görünüyor

• Diyabet riskini azaltacak optimal 25OHD konsantrasyonu net değil

• D vitamininin diyabet prevansiyonu veya tedavisindeki etkinliğine dair randomize kontrollü çalışmalar eksik

(21)

Diyabet ve Kemik

Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017

Makrovasküler Komplikasyonlar

Charcot Eklemi

Ayak Ülserleri Zayıf Kemikler

Mikrovasküler Komplikasyonlar

Diyabet

Komplikasyonları

(22)

Yamamoto et al, 2009. J Bone Miner Res

Diyabet ve Kemik

(23)

Diyabet ve Kemik

(24)

Diyabet ve Kemik

(25)

Tip 1 DM KMY ↓ Tip 2 DM KMY ↑

(26)

Diyabet ve Kemik

Kemik Gücü ^KMY _Kalitesi^Kemik

Tip 2 DM da KMY N/↑

Tip 1 DM da KMY ↓

(27)

İleri Glikasyon Son Ürünleri (AGE)

• Pentosidin

• Kemik matriksini modifiye eder;

- AGE reseptörleri (RAGE)

- Reaktif oksijen ara ürünleri üretimi

• Osteoblast farklılaşmasının baskılanması

• Osteoblast apoptozunun indüksiyonu

• Osteoklast ve IL-6 üretimi ile rezorpsiyon artışı

• RAGE aktivasyonu osteoklast aktivasyonu

• RAGE aktivasyonu ROS üretimi

• esRAGE tuzak reseptörü (eksikliği kırıkla ilşkili)

(28)

Glukoneogenez Oksidatif Stres Hiperglisemi

Gen ekspresyonu AGE yarışmalı inhibisyon

AGE

Hücresel Disfonksiyon

Lizil Oksidaz

Enzimatik

Çapraz Bağlanma

Vitamin B6 eksikliği Hiperhomosisteinemi

Saito et al. Curr Osteoporos Rep . 2014

DÜŞÜK KEMİK KALİTESİ

(29)

İnsülinin Kemik Üzerindeki Anabolik Etkileri

• Osteoblastik aktiviteyi artırır

• Osteoklastik aktiviteyi azaltır

• IGFBP-1’i inhibe eder

• PTH ile sinerjistik etki gösterir

• Kollajen sentezi

• Osteokalsin ve ALP ekspresyonu

(30)

Tip 1 Tip 2

Patoloji İnsülinopeni Hiperglisemi

Hiperinsülinemi İnsülin Direnci Hiperglisemi Hastalık yaşı Zirve kemik kitlesi ↓

BKİ Düşük olabilir Genellikle yüksek

İskelet sistemine artmış yük Ö, Leptin ve Adiponektin ↑ Mekanizma Hiperglisemi ile idrarda kalsiyum kaybı

Kemik döngüsü düşük AGE↑, IGF-1↓, Amylin↓

Osteoblast Fx↓, Osteoklast Fx↑

Osteokalsin ↓

İdrar Ca kaybı

Kemik döngüsü düşük AGE↑

Sklerostin yüksek P1NP-OC-CTX düşük

KMY Düşük Yüksek olabilir

Tedavi İnsülin anabolik etki OAD

Komplikasyon Nefropatinin metabolik etkileri, Artmış düşme riski (nöropati, ortostatik hipotansiyon, SVH, denge kaybı, görme bozuklukları)

Nöropatiye bağlı lokal kemik kaybı nedeni ile ayak ve bilek kırık riski↑

(31)

Diyabet ve Kemik

Yamamoto et al. 2012. J Clin Endocrinol Metab

(32)

Diyabet ve Kemik

AGE birikimine yol açan hiperglisemi

Tip 1 DM de Zayıf Kemikler

Tip 2 DM de Zayıf Kemikler

Osteoblast aktivitesi ↓ Osteoklast aktivitesi ↑ İnsülinopeni ve

Düşük IGF-1

Sklerostin seviyesinde artma

Antidiyabetik ilaçlar Hiperinsülinemi

esRAGE seviyesinde azalma

(33)

Metformin

• AMPK kemik hücre farklılaşmasının düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülüyor.

• Osteoblast farklılaşmasına pozitif etki

• RANKL üzerinden osteoklast üzerine negatif etki, CTX ↓

• Osteokalsin, ALP ve kollajen tip 1 ekspresyonu ↑

• Kemik mineralizasyonunu indükler

• BMP-2 ve eNOS indükler

• Kemik üzerine negatif etkisi beklenmez

• ADOPT; MF ile kırık üzerine faydalı etki gösterilememiş.

(34)

Tiazolidindionlar

• Mezankimal kök hücrelerin osteoblastik farklılaşması ↓

• Trabekül sayısı-kalınlığı ve kemik volümü ↓

• BALP ve PINP ↓, CT-X ↑

• Runx2, Dlx5 ve tip 1 kollajen ekspresyonu ↓

• KMY ↓ ve Kırık riski ↑

Riche and King. Pharmacotherapy. 2010

• Kadın cinsiyet

• İleri yaş

• Ek risk Faktörleri (sigara, kırık öyküsü, GK kullanımı,..)

• Tedavi süresi

Vianna et al. Diabetol Metab Syndr. 2017

(35)

Sulfonilüreler

• Yeterli çalışma yok, sonuçlar tutarsız

• Hipoglisemi riski nedeni ile düşmeye bağlı artmış kırık

• Kırık riskini azalttığını bildiren çalışmalarda var

• KMY üzerine etkisi yok

• ADOPT; Gliburid ile kırık riskine etki yok

Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017 Vianna et al. Diabetol Metab Syndr. 2017

(36)

İnkretinmimetikler ve Kemik

Gıda Alımı

Kemik Kitlesi

Kemik Yapımı Kemik Yıkımı

(37)

DPP-4 İnhibitörleri

• Osteoblast ve osteoklast üzerinde GLP-1 ve GİP reseptörleri var

• GİP; ALP, tip 1 kollajen ve osteoblast farklılaşmasını indükler, PTH ilişkili rezorpsiyonu baskılar

• Ratlarda osteokalsin ve trabeküler kemikte normalizasyon

• Çelişkili sonuçlar;

- Kırık riskini azalttığını bildiren bir büyük çalışma - Tersi sonuç bildiren meta-analizler

(38)

Monami et al. 2011.Diabetes Care

(39)

DPP-4 inhibitörleri diğer antidiyabetikler veya

plaseboya kıyasla kırık riskini etkilemiyorlar

(40)

GLP-1 Agonistleri

• Osteoblast üzerinde GLP-1, osteoklast üzerinde GLP-2 reseptörleri var

• Osteokalsin seviyeleri normalize olur

• Sklerostini baskılar

• Kalsitonini uyarır

• Trabeküler kemik kalitesini artırır

• Çoğu çalışmada azalmış kırık riski ile ilişkisi gösterilememiş

(41)

(42)

(43)

SGLT-2 İnhibitörleri

• Dapagliflozinin genel olarak KMY’ye etkisi yok

• Empagliflozin ile kırık riskine ilişkin veri yok

• Canagliflozin CTX’i artırıyor ve kalça KMY’yi azaltıyor

• CANVAS çalışmasında SGLT2 grubunda kırık insidensi daha yüksek bildirildi (%4 vs %2.6)

Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017 Kohan DE et aKidney Int 2013 Bilezikian JP et aJ Clin Endocrinol Metab.2016

(44)

Neal et al. NEJM. 2017

(45)

SGLT-2 İnhibitörleri ve Kırık Riski

Tang et al.Diabetes Obes Metab. 2016

(46)

İnsülin

• Osteoblastların üzerinde insülin reseptörleri

• Glisemik kontrol mü ?

• Anabolik etki mi ?

• Kırık riskini artırdığını gösteren çalışmalar var

(hipoglisemi ?, ileri evre hastalık ?)

(47)

Antidiyabetikler ve Kemik

(48)

KMY Kırık Riski

Metformin ↔ ↔

Tiazolidindion ↓ ↑↑

Sulfonilüre ↔ Çelişkili sonuçlar

GLP- 1RA ? ?

DPP- 4İ ↔ ↔

SGLT-2İ ↔ ↑/↔

İnsülin ↑ ↑

Antidiyabetikler ve Kemik

(49)

Diyabette Kırık Riski Değerlendirmesi

- KMY - FRAX

- BTM (CT-X, P1NP) - TBS

- AGE

Sık kullanılan değerlendirme araçları kırık riskini olduğundan daha düşük

gösteriyorlar

(50)

FRAX; Kırık Riski Hesaplama Aracı

https://www.shef.ac.uk/FRAX

(51)

«AGE ve Kemik Gücü»

• Kemik pentosidin içeriği serum pentosidin konsantrasyonu ile korele

• KMY den bağımsız olarak artmış vertebra veya klinik kırık riski ile ilişkili

• Kemik döngüsünü gösteren PTH, kemik yapım ve yıkım göstergeleri diyabetiklerde

nondiyabetiklere göre daha düşüktür. Bu

değerlerin düşük olduğu grupta kırık riski KMY den bağımsız daha yüksek.

Yamamoto. Endocrine Journal .2015

(52)

Diyabetik Osteopatinin Engellenmesi

Sağlıklı Yaşam

Diyabetik Komplikasyonların Önlenmesi

TZD’lerin Kullanımına Dikkat Edilmesi

Glisemik Kontrol

Osteoporoz Tedavisi

Düşmelerin Önlenmesi

Kalsiyum ve D vitamini Replasmanı

Raloksifen B6 vitamini PTH

BP

(53)

Sonuç

• DM en önemli sekonder osteoporoz sebeplerinden biridir.

• Kemik kalitesindeki azalma KMY den bağımsız artmış kırık riskine katkı sağlamaktadır.

• Diyabet veya tedavi komplikasyonlarına bağlı düşme riskinde artış önemli bir risk faktörüdür.

• OP diyabet komplikasyonlarından biridir ve spesifik bir tanı yöntemi gerektirmektedir.

Yamamoto. Endocrine Journal. 2015

(54)