Febril Nötropeni. Dr. Nizameddin KOCA SBU Bursa Yüksek İhtisas SUAM İç Hastalıkları Kliniği

(1)

Febril Nötropeni

Dr. Nizameddin KOCA

SBU Bursa Yüksek İhtisas SUAM

İç Hastalıkları Kliniği

(2)

Sunum Planı

• Febril Nötropeni Tanımı

• Nötropenik Hastada Klinik Değerlendirme

• Nötropenik Hastada Risk Değerlendirmesi

• Febril Nötropenide Etken Ajanlar

• Ampirik Antibiyotik Tedavisi

• Tedavi Modifikasyonları

• Febril Nötropenide CSF kullanımı

2

(3)

Febril Nötropeni

• Nötrofil düzeyi 500/mm ³ 'ün altında olan veya 48 saat içinde

500/mm ³ 'ün altına düşmesi

beklenen hastada ateşin oral veya aksiller tek bir ölçümde 38.3°C ve üstünde olması veya bir saat süreyle 38.0-38.2°C arasında ölçülmesi

olarak tanımlanmıştır.

• Nötropenik hastalarda inflamasyon azaldığı için çoğu kez enfeksiyonun tek belirtisi ateş olmaktadır.

• Bu hastalarda ortaya çıkan enfeksiyonlar hızlı ve mortal

seyredebileceğinden tanınması ve acil müdahale edilmesi gereken bir durumdur.

3

Febril Nötropeniçalışma Grubu. Febril Nötropenik Hastalarda Tanı ve Tedavi Klavuzu. FLORA 2004;9:5-28

Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997;25:551-73.

(4)

Nötropenik Hastada Klinik Değerlendirme

• Febril nötropenik hastalar, başlangıç ve izlem sırasında başlıca 3 grupta değerlendirilmektedir.

• Nedeni bilinmeyen ateş: Gösterilebilmiş klinik ve laboratuvar enfeksiyon bulgusu olmayan ateş (%40)

• Klinik olarak tanımlanmış enfeksiyon: Pnömoni, perianal enfeksiyon gibi

klinik olarak belirlenmiş ancak mikrobiyolojik olarak patojenin gösterilemediği enfeksiyon (%30).

• Mikrobiyolojik olarak tanımlanmış enfeksiyon: Kan kültüründe (%10-20) ve/veya klinik odakta (%20) mikrobiyolojik olarak etkenin belirlendiği

enfeksiyon.

Febril Nötropeniçalışma Grubu. Febril Nötropenik Hastalarda Tanı ve Tedavi Klavuzu. FLORA 2004;9:5-28

Akova M, Başartan NÇ. Nötropenik Hastalrda Enfeksiyonlar. Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. 3. Baskı. Istanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2008: 641-50

4

(5)

Enfeksiyon Odağı

• Orofarenks (%25)

• Solunum sistemi (%25)

• Cilt, Yumuşak doku ve Intravasküler kateterler (%15)

• Gastrointestinal sistem (%15)

• Perineal bölge (%10)

• Üriner sistem (%5)

• Burun ve sinüsler (%5)

EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer

5

(6)

Nötropenik Hastada Klinik Değerlendirme

• Bu hastalarda görülen semptom ve bulgular silik olabileceğinden en ufak bir şikayet bile dikkate alınarak o bölgenin değerlendirmesi

ayrıntılı olarak yapılmalıdır.

• Anamnez

• Yutma güçlüğü, Perineal ağrı, Lokalize ağrı, Deri döküntüsü, İshal, Öksürük

• Fizik Muayene

• Orofarenks, rektum, Solunum sistemi, cilt, girişim bölgeleri (Kİ asp/bx), kateter yerleri

6

(7)

Nötropenik Hastada Klinik Değerlendirme

• Tetkikler

• Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, elektrolitler, CRP, Prokalsitonin

• PA Akciğer Grafisi

• Kültürler

• Kan, idrar, kateter kültürleri

• Anamnez ve fizik muayenede dikkati çeken bölgelerden kültür ve yayma değerlendirmesi

7

(8)

Nötropenik Hastada Risk değerlendirmesi

• Febril nötropeni’de %2-10 arası hastada ölümle sonuçlanan ciddi komplikasyonlar gelişir.

• Yüksek risk grubundaki hastalar;

• Hipotansiyon

• Solunum yetmezliği

• Yoğun bakım ünitesine yatış

• Yaygın damar içi Pıhtılaşma

• Konfüzyon veya mental durumda bozulma

• Akciğer grafisinde görülen ve tedavi gerektiren konjestif kalp yetmezliği

• Transfüzyon gerektiren ciddi kanama

• Tedavi gerektiren aritmi veya EKG değişiklikleri

• İleri tetkik ve tedavi gerektiren böbrek yetmezliği

MASCC: Multinational Association for Supportive Care in Cancer

8

(9)

Risk değerlendirmesi

• Hastaların yaklaşık %70’inde ajan patojen tanımlanamasa da ampirik antibiyotik tedavisine yanıt alınır. Hiçbir komplikasyon gelişmeden ateş ve nötropeni düzelir.

• Bu sebeple ampirik tedaviden fayda görüp hızla düzelecek düşük riskli hastaların önceden belirlenebilmesi önem taşımaktadır.

• Bu amaçla MASCC tarafından 7 bağımsız faktörden belli ağırlıklar kullanılarak sayısal bir risk skor indeksi oluşturulmuştur.

9

(10)

MASCC Risk Değerlendirmesi

Evet Hayır Skor

Solid organ tümörü veya Lenfoma? 4 0

Dehidratasyon veya IV sıvı ihtiyacı var mı? 0 3

Hipotansiyon var mı? (SKB<90 mmHg) 0 5

Hastanın kliniği Semptom yok 5 0

Orta semptom 3 0

Ciddi semptom 0 0

Hastanın yaşı 60< mı? 2 0

KOAH Var mı? 0 4

Yatan hasta mı? 0 3

Toplam MASCC Skoru MASCC >21 Mortalite % 3

MASCC<15 Mortalite % 36

MASCC: Multinational Association for Supportive Care in Cancer

10

(11)

Febril Nötropenide Etkenler

• Merkezden merkeze kullanılan antibiyotikler ve bunlara bağlı olarak seçilen etkenler birbirinden farklı olabilmektedir.

• Bu sebeple, özellikle kanser hastalarını izleyen merkezlerin, bu

bakterileri izole etmeye ve direnç paternlerini saptamaya çalışmaları gereklidir.

• Direnç oranları merkezden merkeze değişmekle birlikte ülkenin direnç profilinin çıkarılması bu hastaların ülkemizdeki durumunun

belirlenmesi açısından önemlidir.

11

(12)

Bakteriler

• 1950-1960’lı yıllarda en sık etken S. Aureus iken beta-laktamaz antibiyotiklerin devreye girmesi ile gram-negatif bakterilere doğru kaymıştı. Ancak;

• 1980 itibariyle proflakside florokinolon ve 3. kuşak sefalosporinlerin tercih edilmesiyle koagülaz negatif stafilokoklar, enterokoklar ve S. Aureus lehine değişiklik göstermiştir.

• Avrupa’da 2000’li yıllara gelindiğinde gram-negatif ve gram pozitif bakteriler neredeyse eşit oranda görülmektedir.

• Gram-negatif bakterilerin virulansının gram-pozitif bakterilerden yüksek olması mortalitenin artışını da beraberinde getirmektedir.

Pauw BE, Werveij PE. Infections in patients with hematologic malignancies. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious disease. 6th edition, 2005: 3432-41 Bodey GP. Treatment of neutropenia: from the dark ages to present. Supportive cae cancer 1997;5:351-7

12

(13)

Mantarlar

• Febril nötropenik hastalarda, özellikle hematolojik malignitesi olanlarda, bağışıklık sisteminin pek çok öğesi aynı anda zarara uğradığı için çeşitli mantar

enfeksiyonlarının olması kaçınılmazdır.

• Mantarlar, sadece insidansın artması ile değil, değişen direnç paternleri, artan çeşitlilikleri ve tedavi seçeneklerinin kısıtlı olduğu şiddetli enfeksiyonlara yol açmaları nedeniyle de önem kazanmaktadırlar.

• Son 40 yılda invaziv mantar enfeksiyonları, lösemi olgularında en önemli morbidite ve mortalite nedeni olarak gösterilmektedir.

• Otopsi bulgularında hematolojik maligniteli olguların yaklaşık %50’sinde invaziv mantar enfeksiyonunun varlığı raporlanmıştır.

Segal BH, Bow EJ, Menichetti F. Fungal infecitons with non-transplant patients with hematologic malignancies. Infect Dis Clin North Am 2002;16:935-64 Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycosis in immuncomprimzed host: An update in Antifungal Therapy. J Hosp Infect 2003;53:243-58

13

(14)

Mantarlar

• Kanser hastalarındaki invaziv mantar enfeksiyonlarının %90’ından Aspergillus ve Kandida (özellikle Albikans) sorumludur.

• Nötropeninin ilk haftasında Kandida, 14. günden sonra Aspergillus türleri ile gelişen enfeksiyonlar daha sıktır.

• Başka bir deyişle nötropenisi kısa süren hastalarda (<1 hafta) mantar enfeksiyonlarının bir sorun olarak karşımıza gelmesi nadir bir

durumdur.

• Kandida enfeksiyonlarının mortalite oranı %50 iken Aspergillus enfeksiyonunun mortalite oranı %100’lere çıkabilmektedir.

14

(15)

Mantarlar

• Kandida türleri ile gelişen enfeksiyonlarda en sık fungemi görülür.

• En sık C. Albikans izole edilirken C. Glabrata, C. Krusei, C. Tropicalis ve C. Parapsilosis de etken olarak karşımıza çıkabilmektedir.

• Nötropenik hastalardan en sık izole edilen Aspergillus türleri A. Fumigatus ve A. Flavus’tur.

• Genellikle solunum yolu ile alınan mantar, sinüzit, pnömoni ve santral sinir sistemi enfeksiyonlarına neden olabilir.

• Trichosporon beigelii ve Blastoschizomyces capitatus organ tutulumları ve deri lezyonları ile seyreden dissemine klinik tabloya neden olabilir.

• Steroid, fludarabin, ARA-C, Mtx, Bleomisin ve L-asparaginaz gibi hücresel immünite bozukluğuna yol açan ilaçların kullanıldığı nötropeni durumlarında Pneumocystis jirovecii önemli bir etkendir.

15

(16)

Mantarlar

• İnvaziv mantar enfeksiyonlarındaki mortalite yüksekliğinin nedenleri;

• Konvansiyonel tanı yöntemleri ile zamanında, güvenilir tanı koymada zorluklar vardır.

• Özellikle steroid alan ve derin nötropenisi olan hastalarda, hastalığın ileri dönemine kadar belirti veya bulgu olmayabilir.

• Yeni ajanlara rağmen antifungal tedavinin başarısı halen istenen düzeylerde değildir.

Pauw BE, Werveij PE. Infections in patients with hematologic malignancies. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious disease. 6th edition, 2005: 3432-41 Segal BH, Bow EJ, Menichetti F. Fungal infecitons with non-transplant patients with hematologic malignancies. Infect Dis Clin North Am 2002;16:935-64

Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycosis in immuncomprimzed host: An update in Antifungal Therapy. J Hosp Infect 2003;53:243-58

16

(17)

Virüsler

• Febril nötropeni olgularında virüsler, bakteri ve mantarlar kadar ön planda düşünmediğimiz ancak febril nötropeni süresi uzadıkça ve bağışıklık sisteminin diğer komponenetlerinin de araya girmesiyle önem kazanan etkenlerdir.

• Hematolojik malignitesi olan hastalarda öne çıkan viral etmenler;

• Herpes simplex Virüs (HSV),

• Varicella Zoster Virüs (VZV),

• Sitomegalo Virüs (CMV).

Pauw BE, Werveij PE. Infections in patients with hematologic malignancies. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious disease. 6th edition, 2005: 3432-41

Donnely P, Pauw BE. Infections in immuncomprimized host: general principles. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Philedelphia, 2005:3421-32

17

(18)

Parazitler

• Endemik oldukları bölgeye özel olan parazitler daima göz önünde tutulmalıdır.

• En sık;

• Entemoeba Hystolitica,

• Giardia Intestinalis,

• Blastocystis Hominis,

• Cryptosporidium türleri

• Tedavisiz kalan parazitler;

• Pulmoner infiltrasyon,

• Santral sinir sistemi enfeksiyonu

• Gram-negatif bakteriyeminin üstüne hiperenfeksiyona neden olabilmektedir.

Pauw BE, Werveij PE. Infections in patients with hematologic malignancies. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious disease. 6th edition, 2005: 3432-41

Donnely P, Pauw BE. Infections in immuncomprimized host: general principles. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Philedelphia, 2005:3421-32

18

(19)

19

(20)

Ampirik Tedavi

• Nötropenik hastada mortaliteyi etkileyen en önemli faktör ampirik tedavinin etken tutarlılığıdır.

• Hastane başvurusunda ampirik tedavi planlanırken ilk yapılması gereken işlem hastanın risk grubunun belirlenmesidir.

• Uygun koşullarda, seçilmiş hastalarda, ampirik tedaviye oral antibiyotiklerle başlanıp, hastanın hastane dışında izlenmesi mümkündür.

• Hastane dışında izlendiğinde doktora başvurması sosyal açıdan zor olan (özellikle kırsal kesimden gelen) hastalar, hastaneye yatırılarak oral antibiyotiklerle tedavi edilebilir.

• Tolere etmeleri durumunda bu hastalara oral siprofloksasin ve amoksisilin-klavulanik asit kombinasyonu tedavisi başlanabilir.

MASCC: Multinational Association for Supportive Care in Cancerik Tedavi

20

(21)

Ampirik IV Tedavi

• Bu tür tedavi yüksek risk grubundaki hastalara uygulanır.

• Bu nedenle verilecek antibiyotik(ler)in anti-psödomonal etkisinin olması gereklidir.

• Başlangıçtaki ampirik parenteral anti-bakteriyel tedavi için genel olarak üç alternatif rejim söz konusudur:

• Monoterapi

• Kombinasyon Tedavisi

• Glikopeptidli kombinasyonlar

Menichetti F, Martino P, Bucaneve G, et al. Effects of teicoplanin and those of vancomycin in initial empirical antibiotic regimen for febrile, neutropenic patients with hematologic malignancies. Gimema infection program. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2041-6.

Menichetti F. The role of teicoplanin in the treatment of febrile neutropenia. J Chemother 2000;12:34-9.

Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-51.

21

(22)

Ampirik Monoterapi

• Nötrofil sayısı >100/mm ³ olan ve beklenen nötropeni süresi <10 gün olan hastalar için ampirik monoterapi düşünülebilir.

• Yüksek riskli hastaların da katıldığı, yapılan çok sayıdaki kontrollü klinik çalışmada tekli antibiyotik tedavisinin kombinasyon tedavisi kadar etkili olduğu gösterilmiştir.

• Bu amaçla, tek başına anti-psödomonal etkili bir beta-laktam (seftazidim, sefepim, imipenem veya meropenem) veya beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonu (sefoperazon-sulbaktam veya piperasilin-

tazobaktam) kullanılabilir.

22

(23)

Ampirik Monoterapi

• Geniş Spektrumlu Beta Laktamaz (GSBL) sentezleyen mikroorganizmaların sıklığındaki artma ve gram pozitif bakterilere karşı etkinliğinin olmaması seftazidim kullanımını kısıtlamaktadır.

• GSBL sentezleyen bakteri enfeksiyonlarına sık rastlanan merkezlerde ampirik monoterapide karbapenem türevlerinin seçilmesi daha uygun olabilir.

• Yüksek dozda parenteral siprofloksasinin ampirik tedavide etkili

olabileceğini gösteren bir çalışma mevcut olmakla birlikte, genel kanı kinolon türevlerinin monoterapide kullanılamayacağı yönündedir.

Giamarellou H, Bassaris HP, Petrikkos G, et al. Monotherapy with intravenous followed by oral high-dose ciprofloxacin versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as initial empiric therapy for granulocytopenic patients with fever. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3264-71.

23

(24)

Kombinasyon Tedavisi

• Kombinasyon tedavisi uygulanacak hasta grubunda ağır nötropeninin (PNL <

100/mm ³ ) on gün veya daha uzun süre devam etmesi beklenir.

• Kombinasyon tedavisi P. aeruginosa'nın etken olma olasılığının yüksek olduğu hastaneler için de iyi bir seçenektir.

• Bu tür bir tedaviyle gram-negatif bakterilere karşı sinerjistik anti-bakteriyel etki elde edildiği ve tedavi sırasında direnç gelişme olasılığının düşük olduğu varsayılır.

• Bir aminoglikozid antibiyotikle (amikasin, tobramisin, netilmisin veya gentamisin) beta-laktam antibiyotiklerden biri veya tikarsilin-klavulanik asitin kombine halde kullanılabilir.

24

(25)

Glikopeptidli Kombinasyonlar

• Beklenen ağır nötropeni süresi on günden fazla olan hastalarda ek olarak;

• Ağır mukozit,

• Önceden uygulanmış kinolon profilaksisi,

• Belirgin kateter infeksiyonu ve

• hipotansiyon varsa ampirik tedaviye bir glikopeptid antibiyotiğin (vankomisin veya teikoplanin) eklenmesi önerilmektedir.

• Hastaların ateşli atak öncesi metisiline dirençli S. Aureus (MRSA) veya penisiline dirençli S. Pneumoniae ile kolonize olduklarının saptanması veya kan kültürlerinde tiplendirilmesi henüz yapılmamış gram-pozitif bakteri üremesi de ampirik tedaviye glikopeptid eklenmesi için bir endikasyon sayılmalıdır.

• Bu tür bir yaklaşım özellikle ciddi mortalite (yaklaşık %20) ile seyreden streptokokal infeksiyonların önlenmesi açısından yararlıdır.

• Ancak glikopeptid antibiyotiklerin kullanımında sayılan endikasyonlara sıkı sıkıya bağlı kalınması ve uygunsuz, aşırı kullanımdan kaçınılması gereklidir.

25

(26)

Tedavi Modifikasyonları

• Başlangıçtaki ampirik tedavinin başarısı ilk 72 saatin sonunda değerlendirilmelidir.

• Bu sürede eğer enfeksiyon etkeni mikroorganizma izole edilirse, tedavi uygun şekilde modifiye edilebilir.

• Hastalarda düşük oranda da olsa, birden fazla etkenle bakteremi gelişme olasılığı olduğundan duyarlı bir bakteri elde edilmesi

durumunda bile başlangıçtaki geniş spektrumlu, antipsödomonal tedavinin spektrumu daraltılmamalıdır.

26

(27)

İlk 72 Saatte Ateşi Düşen Hastalarda Tedavi

• Etkenin izole edilemediği, ancak ateşi düşen, genel durumunda düzelme saptanan ve nötropenisi

düzelme yolunda olan - düşük risk kategorisinde - hastalarda parenteral antibiyotikler kesilerek yerine oral siprofloksasin ve amoksisilin +klavulanik asit tedavisine başlanabilir.

• Pediatrik yaş grubunda bu iki antibiyotik yerine bir 3. kuşak sefalosporin olan sefiksim kullanılabilir.

• Hastaların gerekli olduğunda kolayca hastaneye ulaşabilecek durumda olmalarına dikkat edilerek bu dönemde taburculuğu da yapılabilir.

• Eğer ateşsiz olan hasta hala yüksek risk grubunun özelliklerini taşıyorsa genel durumunun iyi olması halinde bu hastalarda toplam 7-10 gün olacak şekilde başlangıçtaki parenteral tedavi sürdürülür.

• Genel durumu bozuk olan hastalarda ise parenteral tedavinin süresi hasta nötropeniden çıkıncaya kadar (> 500/mm ³ ) uzatılır.

27

(28)

72. Saatte Ateşi Devam Eden Hastalarda Tedavi

• İlk 72 saatin sonunda ateşi süren ve ateşe neden olabilecek olası bir enfeksiyon etkeninin saptanamadığı hastalarda;

• Genel durumun iyi olması halinde aynı tedavi yedinci güne kadar sürdürülür.

• Bu dönemde hasta olası enfeksiyon etkenlerini saptamak açısından yeniden değerlendirilmelidir.

• Genel durumunda bozulma saptanan hastalarda 3-5.günde başlangıçtaki ampirik tedavide değişiklik yapılması planlanmalıdır.

• Bu değişiklik aminoglikozid almayan hastalarda tedaviye bu antibiyotiğin eklenmesi,

• Başlangıçta bir sefalosporin kullanıldıysa bunun yerine bir karbapenem türevi verilmesi şeklinde olabilir.

• Başlangıç tedavisinde ampirik glikopeptid başlanmış ve kültürlerinde gram-pozitif bakteri üretilememiş hastalarda, glikopeptidler bu aşamada kesilmelidir.

• 72. saatin sonunda gram-pozitif bir etken saptanmadan, sadece ateşin devam etmesi gerekçesiyle, tedaviye ampirik glikopeptid antibiyotik ilavesinin plaseboya üstünlüğü gösterilememiştir.

Cometta A, Kern WV, DeBock R, et al. Vancomycin versus placebo for treating persistent fever in patients with neutropenic cancer receiving piperacillin-tazobactam monotherapy. Clin Infect Dis 2003;37:382-9.

Erjavec Z, de Vries-Hospers HG, Laseur M, Halie RM, Daenen S. A prospective, randomized, doubleblinded, placebo-controlled trial of empirical teicoplanin in febrile neutropenia with persistent fever after imipenem monotherapy. J Antimicrob Chemother 2000;45:843-9.

28

(29)

Ampirik Anti-Fungal Tedavi

• Ampirik anti-fungal tedaviye hangi hastalarda, ne zaman başlanması gerektiği konusunda kesin bir görüş birliği olmamakla birlikte;

• ≥ 5 günlük anti-bakteriyel tedaviye yanıt vermeyen,

• başka bir enfeksiyon odağı saptanmayan febril nötropenik hastalar ampirik anti-fungal tedavi almaya adaydır.

• İnvaziv fungal enfeksiyon şüphesi olan hastalarda ampirik anti-fungal tedaviye daha erken dönemde başlanabilir.

• Buna karşılık hiçbir enfeksiyon odağı saptanmayan, kliniği stabil olan ve birkaç gün içinde nötropeniden çıkması beklenen hastalarda anti-fungal tedavi geciktirilebilir.

• Ampirik anti-fungal tedaviye başlamadan önce fungal enfeksiyonun tanısına yönelik tüm tetkiklerin yapılması gerekir.

• Bu, tedavi kararını değil, seçilecek ilacı ve tedavi süresini etkileyeceği için önemlidir.

29

(30)

Ampirik Anti-Fungal Tedavi

• Ampirik anti-fungal tedavide ilk seçenek genellikle Amfoterisin B’dir.

• Amfoterisin B'nin toksisitesi nedeniyle başka anti-fungal ilaçlar

ampirik tedavide Amfoterisin B'ye alternatif olarak değerlendirilmiştir.

• Liposomal amfoterisin B (amBisome®) etkinliğinin genel olarak

Amfoterisin B ile aynı, ancak nefrotoksisite riskinin daha düşük olduğu gösterilmiştir.

• Bir diğer lipid formülasyonu da Amfoterisin B lipid kompleksidir (Abelcet®)

Walsh TJ, Finberg RW, Arnot C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999;340: 764-71.

Cagnoni PJ. Liposomal amphotericin B versus conventional amphotericin B in the empirical treatment of persistently febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 2002;49:81-6.

30

(31)

• Amfoterisin B'nin lipid formülasyonları konvansiyonel formuna oranla daha pahalıdır.

• Amfoterisin B'ye göre daha yüksek dozlarda kullanıldığı dikkate alındığında maliyet daha da artacaktır.

• Bu nedenlerle lipid formülasyonların aşağıda belirtilen endikasyonlarda kullanılması uygundur:

• Başlangıç serum kreatinin değerinin ≥ 2.0 mg/dL veya kreatinin klerensinin < 40 mL/dakika olması

• tedavi sırasında serum kreatininde artma (2.0 mg/dL'ye kadar) veya kreatinin klerensinde azalma (< 40 mL/dakika),

• Birlikte birden fazla sayıda nefrotoksik ajanın kullanılması,

• 500 mg kümülatif Amfoterisin B'ye yanıt alınamaması (invaziv aspergillozis için),

• Kullanım sırasında kontrol edilemeyen ve tolere edilemeyen ciddi reaksiyonlar olması (maksimum

premedikasyona karşın kontrol edilemeyen ve ilacın verilmesini engelleyen infüzyonla ilişkili yan etkiler, maksimum elektrolit replasmanına karşın ağır hipokalemi ve/veya hipomagnezemi vb.).

Ampirik Anti-Fungal Tedavi

31

(32)

• Flukonazol kullanımı;

• Candida krusei'de intrensek flukonazol direncinin bulunması,

• Candida glabrata başta olmak üzere çeşitli Candida suşlarında flukonazole direnç saptanması,

• Aspergillus gibi küf mantarlarına etkili olmaması ampirik tedavinin planlanmasında göz önünde bulundurulmalıdır.

• Anti-fungal proflakside Flukonazol önerilmeyen durumlar;

• Anti-fungal profilakside flukonazol kullanılmış ise,

• hasta C. krusei, C. glabrata ya da flukonazole dirençli olduğu saptanmış bir maya ile kolonize ise,

• ilgili merkezde flukonazole direnç oranı yüksek ise,

• küf mantarlarına bağlı sinüs veya pulmoner enfeksiyonu düşündüren belirti ve/veya bulgular varsa

Ampirik Anti-Fungal Tedavi

Viscoli C, Castagnola E, Van Lint MT, et al. Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients: A pragmatic, multicentre, prospective and randomised clinical trial.

Eur J Cancer 1996;32:814-20.

Malik IA, Moid I, Aziz Z, Khan S, Suleman M. A randomized comparison of fluconazole with amphotericin B as empiric antifungal agents in cancer patients with prolonged fever and neutropenia. Am J Med 1998;105:478-83.

32

(33)

Ampirik Anti-Fungal Tedavi

• Itrakonazol’ün Amfotericin-B ile aynı etkinlikte ve daha az toksik olduğu bildirilmiştir

• Ampirik Vorikonazolün etkinliği AmBisome® ile aynı, tedavi altında fungal enfeksiyon gelişme riski ise daha düşük bulunmuştur.

• Ampirik Kaspofungin AmBisome® ile karşılaştırıldığında altta yatan fungal enfeksiyonun tedavisi ve istenmeyen etkiler konusunda

AmBisome®'dan daha üstün bulunmuştur.

Vreugdenhil G, Van Dijke BJ, Donnelly JP, et al. Efficacy of itraconazole in the prevention of fungal infections among neutropenic patients with hematologic malignancies and intensive chemotherapy. A double-blind, placebo controlled study. Leuk Lymphoma 1994;11:353-8.

Menichetti F, Del favero A, Martino P, et al. Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections in patients with hematologic malignancies: A randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Clin Infect Dis 1999;28:250-5.

Nucci M, Biasoli I, Akiti T, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of itraconazole capsules as antifungal prophylaxis for neutropenic patients. Clin Infect Dis 2000;30:300-5.

33

(34)

Anti-Fungal tedavi Süresi

• Sistemik fungal enfeksiyon saptanan hastalarda anti-fungal tedavi süresi;

• etkene,

• saptanan enfeksiyona ve

• klinik duruma göre belirlenir.

• Hasta nötropeniden çıkmış, klinik olarak stabil ve torakoabdominal bilgisayarlı tomografi (BT) normal ise anti-fungal tedavi kesilebilir.

34

(35)

Anti-Fungal tedavi Süresi

• Nötropeniden çıkmayan hastada iki hafta sonunda klinik

değerlendirme ve görüntüleme yöntemlerinde fungal enfeksiyon lehine bulgu yoksa anti-fungal tedavi sonlandırılabilir.

• Nötropeniden çıkana kadar tedaviye devam edilmesi önerilen gruplar;

• İndüksiyon tedavisi alan akut lösemili hastalar,

• ampirik anti-fungal tedavi altında klinik durumu düzelmeyen hastalar,

• allojeneik kemik iliği nakli alıcılarında,

• nötropeninin ≥ 4 hafta sürmesi beklenen durumlarda

35

(36)

36

(37)

37

(38)

38

(39)

Febril Nötropenide CSF kullanımı

• Primer Profilaksi

• Kemoterapi sonrası, febril nötropeni sıklığının %40'tan fazla olması beklenen durumlarda, kemoterapinin ardından profilaktik CSF uygulaması febril

nötropeni oranını %50 azaltmaktadır.

• Beklenen febril nötropeni oranının daha düşük olduğu durumlarda CSF kullanımının faydası gösterilememiştir.

• Tedavi amacının palyasyon olduğu durumlarda profilaktik CSF eşliğinde kemoterapi uygulaması yerine doz azaltılması daha uygun bir yaklaşımdır.

39

Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: Evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 2000;18: 3558-85.

(40)

• Sekonder Profilaksi

• Küratif amaçlı kemoterapi uygulamasından sonra;

• febril nötropeni gelişen veya

• nötropeni nedeniyle tedavi gecikmesi olan hastaların takip eden kemoterapi kürlerinin ardından CSF profilaksisi verilmesi endikedir.

• Tedavinin palyatif olduğu durumda ise CSF eklenmesi yerine doz azaltılması daha uygundur

Febril Nötropenide CSF kullanımı

40

(41)

• Febril nötropeni tedavisinde CSF'lerin tedaviye eklenmesinin nötropeni süresini kısalttığı, ancak

• morbidite,

• ateş süresi,

• IV antibiyotik kullanımı ve

• tedavi maliyetine olumlu etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Febril Nötropenide CSF kullanımı

41

(42)

• Genel durumu bozulan, nötropeninin uzaması beklenen hastalarda aşağıdaki özel durumlardan herhangi birinin varlığında CSF

Febril Nötropeni. Dr. Nizameddin KOCA SBU Bursa Yüksek İhtisas SUAM İç Hastalıkları Kliniği

Febril Nötropeni

Dr. Nizameddin KOCA

SBU Bursa Yüksek İhtisas SUAM

İç Hastalıkları Kliniği

Sunum Planı

• Febril Nötropeni Tanımı

• Nötropenik Hastada Klinik Değerlendirme

• Nötropenik Hastada Risk Değerlendirmesi

• Febril Nötropenide Etken Ajanlar

• Ampirik Antibiyotik Tedavisi

• Tedavi Modifikasyonları

• Febril Nötropenide CSF kullanımı

2

Febril Nötropeni

• Nötrofil düzeyi 500/mm 3 'ün altında olan veya 48 saat içinde

500/mm 3 'ün altına düşmesi

beklenen hastada ateşin oral veya aksiller tek bir ölçümde 38.3°C ve üstünde olması veya bir saat süreyle 38.0-38.2°C arasında ölçülmesi

olarak tanımlanmıştır.

• Nötropenik hastalarda inflamasyon azaldığı için çoğu kez enfeksiyonun tek belirtisi ateş olmaktadır.

• Bu hastalarda ortaya çıkan enfeksiyonlar hızlı ve mortal

seyredebileceğinden tanınması ve acil müdahale edilmesi gereken bir durumdur.

3

Nötropenik Hastada Klinik Değerlendirme

• Febril nötropenik hastalar, başlangıç ve izlem sırasında başlıca 3 grupta değerlendirilmektedir.

• Nedeni bilinmeyen ateş: Gösterilebilmiş klinik ve laboratuvar enfeksiyon bulgusu olmayan ateş (%40)

• Klinik olarak tanımlanmış enfeksiyon: Pnömoni, perianal enfeksiyon gibi

klinik olarak belirlenmiş ancak mikrobiyolojik olarak patojenin gösterilemediği enfeksiyon (%30).

• Mikrobiyolojik olarak tanımlanmış enfeksiyon: Kan kültüründe (%10-20) ve/veya klinik odakta (%20) mikrobiyolojik olarak etkenin belirlendiği

enfeksiyon.

4

Enfeksiyon Odağı

• Orofarenks (%25)

• Solunum sistemi (%25)

• Cilt, Yumuşak doku ve Intravasküler kateterler (%15)

• Gastrointestinal sistem (%15)

• Perineal bölge (%10)

• Üriner sistem (%5)

• Burun ve sinüsler (%5)

5

Nötropenik Hastada Klinik Değerlendirme

• Bu hastalarda görülen semptom ve bulgular silik olabileceğinden en ufak bir şikayet bile dikkate alınarak o bölgenin değerlendirmesi

ayrıntılı olarak yapılmalıdır.

• Anamnez

• Yutma güçlüğü, Perineal ağrı, Lokalize ağrı, Deri döküntüsü, İshal, Öksürük

• Fizik Muayene

• Orofarenks, rektum, Solunum sistemi, cilt, girişim bölgeleri (Kİ asp/bx), kateter yerleri

6

Nötropenik Hastada Klinik Değerlendirme

• Tetkikler

• Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, elektrolitler, CRP, Prokalsitonin

• PA Akciğer Grafisi

• Kültürler

• Kan, idrar, kateter kültürleri

• Anamnez ve fizik muayenede dikkati çeken bölgelerden kültür ve yayma değerlendirmesi

7

Nötropenik Hastada Risk değerlendirmesi

• Febril nötropeni’de %2-10 arası hastada ölümle sonuçlanan ciddi komplikasyonlar gelişir.

• Yüksek risk grubundaki hastalar;

• Hipotansiyon

• Solunum yetmezliği

• Yoğun bakım ünitesine yatış

• Yaygın damar içi Pıhtılaşma

• Konfüzyon veya mental durumda bozulma

• Akciğer grafisinde görülen ve tedavi gerektiren konjestif kalp yetmezliği

• Transfüzyon gerektiren ciddi kanama

• Tedavi gerektiren aritmi veya EKG değişiklikleri

• İleri tetkik ve tedavi gerektiren böbrek yetmezliği

8

Risk değerlendirmesi

• Hastaların yaklaşık %70’inde ajan patojen tanımlanamasa da ampirik antibiyotik tedavisine yanıt alınır. Hiçbir komplikasyon gelişmeden ateş ve nötropeni düzelir.

• Bu sebeple ampirik tedaviden fayda görüp hızla düzelecek düşük riskli hastaların önceden belirlenebilmesi önem taşımaktadır.

• Bu amaçla MASCC tarafından 7 bağımsız faktörden belli ağırlıklar kullanılarak sayısal bir risk skor indeksi oluşturulmuştur.

9

MASCC Risk Değerlendirmesi

Evet Hayır Skor

Solid organ tümörü veya Lenfoma? 4 0

Dehidratasyon veya IV sıvı ihtiyacı var mı? 0 3

Hipotansiyon var mı? (SKB<90 mmHg) 0 5

Hastanın kliniği Semptom yok 5 0

• Nötrofil düzeyi 500/mm ³ 'ün altında olan veya 48 saat içinde

500/mm ³ 'ün altına düşmesi