Kuduz Virusu (Rabies virus) Kuduz Virusu (Rabies virus)
Kuduz, rabies virus ile meydana gelen, Kuduz, rabies virus ile meydana gelen, genellikle kuduz bir hayvanın ısırması ile genellikle kuduz bir hayvanın ısırması ile
bulaşan, insan ve hayvanlarda ensefalit bulaşan, insan ve hayvanlarda ensefalit
ile seyreden öldürücü bir hastalıktır ile seyreden öldürücü bir hastalıktır
Çok eski yıllardan beri bilinen zoonotik Çok eski yıllardan beri bilinen zoonotik bir hastalıktır
bir hastalıktır
Esas olarak hayvan hastalığıdır Esas olarak hayvan hastalığıdır
Bütün sıcak kanlı vertebralılar kuduz Bütün sıcak kanlı vertebralılar kuduz virusuna duyarlıdır
virusuna duyarlıdır
-Rhabdoviridae ailesinde, Lyssavirus genusunda bulunur -Görünümü mermi şeklinde olduğu için aileye bu isim (rhabdos=çomak) verilmiştir
-tek bir serotipi vardır -tek bir serotipi vardır
Büyüklük
Büyüklük 170-180 nm boyunda, 70 nm eninde 170-180 nm boyunda, 70 nm eninde Kapsid
Kapsid Helikal simetri gösterir Helikal simetri gösterir Zarf Zarf Zarf yapısı vardır Zarf yapısı vardır
Genom
Genom Linear, tek iplikli, negatif polariteli Linear, tek iplikli, negatif polariteli
RNA RNA
(11000-12000 baz)(11000-12000 baz)Rabies Virus (proteinleri) Rabies Virus (proteinleri)
NN: nükleoproteindir. Virusun major yapısal proteinidir. Antijenik : nükleoproteindir. Virusun major yapısal proteinidir. Antijenik yapı genusa spesifiktir. Buna karşı oluşan antikorlar virusu
yapı genusa spesifiktir. Buna karşı oluşan antikorlar virusu nötralize etmezler
nötralize etmezler
NSNS: Fosfoprotein yapısında olan nükleokapsid proteinidir. Viral : Fosfoprotein yapısında olan nükleokapsid proteinidir. Viral replikasyonda işlev görür
replikasyonda işlev görür
MM: matriks proteinidir: matriks proteinidir
LL: (large) RNA bağımlı RNA polimerazdır: (large) RNA bağımlı RNA polimerazdır
GG: zarf yüzeyindeki glikoproteindir: zarf yüzeyindeki glikoproteindir
G proteini:G proteini:
-Zarf yapısında bulunur -Zarf yapısında bulunur
-Hücreye tutunmada rol oynar -Hücreye tutunmada rol oynar -Antijeniktir
-Antijeniktir -Tipe özeldir -Tipe özeldir
-Nötralizan antikor oluşumuna neden olur. Dolayısıyla bu antijen -Nötralizan antikor oluşumuna neden olur. Dolayısıyla bu antijen
virusa karşı bağışıklıkta çok önemlidir virusa karşı bağışıklıkta çok önemlidir
-Aşı çalışmalarında kullanılır -Aşı çalışmalarında kullanılır
Fiziksel ve kimyasal ajanlara Fiziksel ve kimyasal ajanlara
dayanıklılık dayanıklılık
Lipid eriticiler, tripsin, deterjanlar ve Lipid eriticiler, tripsin, deterjanlar ve yüksek ya da düşük pH’ya dayanamaz yüksek ya da düşük pH’ya dayanamaz
4 4
ooC’de haftalarca -70 C’de haftalarca -70
ooC’de yıllarca canlı kalır C’de yıllarca canlı kalır
UV ya da güneş ışığı ile hızla ölür UV ya da güneş ışığı ile hızla ölür
50 50
ooC’de ısıtılmaya 1 saat dayanır C’de ısıtılmaya 1 saat dayanır
Replikasyon Replikasyon
G proteini ile konak hücreye tutunur G proteini ile konak hücreye tutunur
Hücre yüzeyindeki nikotinik asetilkolin Hücre yüzeyindeki nikotinik asetilkolin reseptörlerine bağlanır
reseptörlerine bağlanır
Endositoz ile girer Endositoz ile girer
Replikasyon sitoplazmada gerçekleşir Replikasyon sitoplazmada gerçekleşir
Taşıdığı RNA polimeraz enzimi ile erken mRNA’lar Taşıdığı RNA polimeraz enzimi ile erken mRNA’lar oluşturur ve ribozomlarda okunur
oluşturur ve ribozomlarda okunur
Oluşturulan ürünler vasıtasıyla yeni progeni virus Oluşturulan ürünler vasıtasıyla yeni progeni virus genomları sentezlenir
genomları sentezlenir
Oluşturulan geç mRNA’ların okunmasıyla yapısal Oluşturulan geç mRNA’ların okunmasıyla yapısal proteinler sentezlenir
proteinler sentezlenir
Nükleokapsid yapıları oluşturulur Nükleokapsid yapıları oluşturulur
Nükleokapsid yapıları sitoplazmik membrandan Nükleokapsid yapıları sitoplazmik membrandan
tomurcuklanmaları sırasında zarf yapılarını kazanarak tomurcuklanmaları sırasında zarf yapılarını kazanarak
dışarıya çıkarlar
dışarıya çıkarlar
Kuduz Virusu Kuduz Virusu
Bütün sıcak kanlı hayvanlar virusa duyarlıdır Bütün sıcak kanlı hayvanlar virusa duyarlıdır
Duyarlılık tüm hayvanlarda aynı değildir Duyarlılık tüm hayvanlarda aynı değildir
(Köpekler orta hassas grupta yer alsa da, insanlarla yakın (Köpekler orta hassas grupta yer alsa da, insanlarla yakın ilişkileri nedeniyle dünyanın pek çok yerinde, özellikle
ilişkileri nedeniyle dünyanın pek çok yerinde, özellikle
gelişmekte olan ülkelerde, hala kuduzun insanlara bulaşında en gelişmekte olan ülkelerde, hala kuduzun insanlara bulaşında en
önemli aracılardır) önemli aracılardır)
Virus enfekte hayvanların; Virus enfekte hayvanların;
sinir sistemi, sinir sistemi,
tükürük, tükürük,
idrar, idrar,
lenf sıvısı, lenf sıvısı,
süt ve süt ve
kanlarında bulunur kanlarında bulunur
Kuduz Virusu Kuduz Virusu
Herhangi enfekte bir hayvanda hastalık Herhangi enfekte bir hayvanda hastalık
yapan ve ısırıkla başka canlıya geçen virusa yapan ve ısırıkla başka canlıya geçen virusa
sokak virusu denir sokak virusu denir
Sokak virusu tavşan beyinlerinde pasajlanırsa Sokak virusu tavşan beyinlerinde pasajlanırsa kuluçka süresi kısalır ve sabit bir hale gelir kuluçka süresi kısalır ve sabit bir hale gelir
(6 gün) (6 gün)
Sinir dokusu dışında üremeyen bu virusa Sinir dokusu dışında üremeyen bu virusa sabit virus denir
sabit virus denir
İlk olarak 1882 yılında Pasteur elde etmiş ve İlk olarak 1882 yılında Pasteur elde etmiş ve ilk kuduz aşısını bu virusla hazırlamıştır
ilk kuduz aşısını bu virusla hazırlamıştır
Kuduz virusu Kuduz virusu
Bir çok hayvan ve insan kaynaklı hücre Bir çok hayvan ve insan kaynaklı hücre kültürlerinde üretilebilir
kültürlerinde üretilebilir
İnsan embriyonik diploid akciğer fibroblast İnsan embriyonik diploid akciğer fibroblast hücrelerinde (WI-38, MRC-5) iyi ürer
hücrelerinde (WI-38, MRC-5) iyi ürer
Patogenez Patogenez
BULAŞ:
BULAŞ:
Enfekte hayvanın tükürüğü ile (ısırık ile) Enfekte hayvanın tükürüğü ile (ısırık ile) Diğer:
Diğer:
Mukozaların inokülasyonu ile Mukozaların inokülasyonu ile
Konjonktiva ile deri ve mukozalardaki çatlaklara ve Konjonktiva ile deri ve mukozalardaki çatlaklara ve
yaralara kuduz hayvanın salyasının bulaşması (Ağız, göz, yaralara kuduz hayvanın salyasının bulaşması (Ağız, göz, burun kontaminasyonu)
burun kontaminasyonu)
Solunum yolu Solunum yolu
Özellikle yarasaların bulunduğu mağaralardaki aerosol Özellikle yarasaların bulunduğu mağaralardaki aerosol halindeki virusun inhalasyonu ile
halindeki virusun inhalasyonu ile
Kuduz virusu ile çalışan laboratuvarlardaKuduz virusu ile çalışan laboratuvarlarda
Enfekte organ ve dokuların transplantasyonu ile Enfekte organ ve dokuların transplantasyonu ile
Kornea nakliKornea nakli
Patogenez Patogenez
(Kuduz hayvan ısırığından sonra) (Kuduz hayvan ısırığından sonra)
Virus;
Virus;
İnokülasyon sahasındaki kas dokuda İnokülasyon sahasındaki kas dokuda kalabileceği gibi
kalabileceği gibi
Doğrudan bölgedeki nöronların gangliozid ya Doğrudan bölgedeki nöronların gangliozid ya da asetil kolin reseptörlerine bağlanabilir
da asetil kolin reseptörlerine bağlanabilir
YANİ; girdiği yerdeki kas dokuda lokal replikasyon YANİ; girdiği yerdeki kas dokuda lokal replikasyon
yapmadan doğrudan sinir sistemine girebilir (kas yapmadan doğrudan sinir sistemine girebilir (kas
dokuda çoğalma aşaması zorunlu değil !) dokuda çoğalma aşaması zorunlu değil !)
Girdiği bölgede günler-aylarca kalabilir
Girdiği bölgede günler-aylarca kalabilir
Patogenez Patogenez
Virus bulaştan sonra kas hücrelerinde çoğalır Virus bulaştan sonra kas hücrelerinde çoğalır
Buradan periferik sinirler yoluyla retrograd olarak omuriliğe Buradan periferik sinirler yoluyla retrograd olarak omuriliğe gider
gider
Hızla MSS’ne yayılır Hızla MSS’ne yayılır
MSS’nde replike olduktan sonra yine periferik sinirler MSS’nde replike olduktan sonra yine periferik sinirler yoluyla tüm doku ve organlara yayılır
yoluyla tüm doku ve organlara yayılır
Virus MSS’ne ulaşmadan önce kas dokuda günlerce Virus MSS’ne ulaşmadan önce kas dokuda günlerce
oyalanabilir ama medulla spinalise bir kez ulaştı mı hızla oyalanabilir ama medulla spinalise bir kez ulaştı mı hızla
MSS’ne gider MSS’ne gider
Dorsal kök ganglionları ve medulla spinalise retrograd aksoplazmik Dorsal kök ganglionları ve medulla spinalise retrograd aksoplazmik transport ile gider
transport ile gider
Beyinde;
Beyinde;
hippocampus, hippocampus,
pontine nukleusunun ganglionik hücreleri ve pontine nukleusunun ganglionik hücreleri ve
cerebellumdaki Purkinje hücrelerini etkiler cerebellumdaki Purkinje hücrelerini etkiler
*Öldürücü ensefalit tablosu oluşturur
*Öldürücü ensefalit tablosu oluşturur
Patogenez Patogenez
MSS’nden efferent nöronlar yoluyla;
MSS’nden efferent nöronlar yoluyla;
baş ve boyun derisine, baş ve boyun derisine,
tükürük bezlerine, tükürük bezlerine,
retina, retina,
kornea, kornea,
burun mukozası, burun mukozası,
adrenal medulla, adrenal medulla,
böbrek parankimi ve böbrek parankimi ve
pankreatik asiner hücrelere yayılır pankreatik asiner hücrelere yayılır
Patogenez Patogenez
Virus beyin ve spinal kordu enfekte Virus beyin ve spinal kordu enfekte ettikten sonra;
ettikten sonra;
Nöron dejenerasyonu Nöron dejenerasyonu
Ensefalit Ensefalit
izlenir izlenir Otopside; beyinde
Otopside; beyinde intrasitoplazmik intrasitoplazmik eozinofilik Negri cisimcikleri
eozinofilik Negri cisimcikleri izlenir izlenir
Negri cisimcikleri Negri cisimcikleri
Enfekte sinir hücresi içinde görülen “spesifik” Enfekte sinir hücresi içinde görülen “spesifik”
oluşumlardır oluşumlardır
Negri cisimcikleri viral nükleokapsid ile doludurlar Negri cisimcikleri viral nükleokapsid ile doludurlar
Bu inklüzyonların görülmesi kuduz için Bu inklüzyonların görülmesi kuduz için
“patognomoniktir” ancak olguların %20’sinde
“patognomoniktir” ancak olguların %20’sinde izlenmezler
izlenmezler
Dolayısıyla negri cisimciklerinin yokluğu kuduz Dolayısıyla negri cisimciklerinin yokluğu kuduz tanısını ekarte ettirmez
tanısını ekarte ettirmez
Önemli Önemli
Virus iyi bir antijenik özelliğe sahiptir Virus iyi bir antijenik özelliğe sahiptir
Ama virusun ısırık bölgesinden MSS’ne Ama virusun ısırık bölgesinden MSS’ne ilerleyişi sırasında yeterli immün yanıt ilerleyişi sırasında yeterli immün yanıt
oluşmaz oluşmaz
Muhtemelen immün sisteme çok az viral Muhtemelen immün sisteme çok az viral antijen sunulması nedeniyledir
antijen sunulması nedeniyledir
Ancak; Ancak; Hastalığın inkübasyon peryodu Hastalığın inkübasyon peryodu
genellikle kuduz aşısıyla aktif immünizasyonu genellikle kuduz aşısıyla aktif immünizasyonu
takiben koruyucu antikor cevabı meydana takiben koruyucu antikor cevabı meydana
gelmesine izin verecek kadar uzundur gelmesine izin verecek kadar uzundur
Dolayısıyla bu dönemde uygulanacak aşılamaya Dolayısıyla bu dönemde uygulanacak aşılamaya bağlı gelişen antikorlar kuduz hastalığı ile
bağlı gelişen antikorlar kuduz hastalığı ile mücadelede çok önemlidir
mücadelede çok önemlidir
Epidemiyoloji Epidemiyoloji
Kuduz esas olarak hayvan hastalığıdır Kuduz esas olarak hayvan hastalığıdır
Hayvandan hayvana birbirlerini Hayvandan hayvana birbirlerini ısırmalarıyla geçer
ısırmalarıyla geçer
Vahşi hayvanın ısırmasıyla evcil Vahşi hayvanın ısırmasıyla evcil hayvana geçer
hayvana geçer
İnsanlar bu evcil veya vahşi İnsanlar bu evcil veya vahşi
hayvanların ısırması sonucu virusu alır
hayvanların ısırması sonucu virusu alır
Klinik Klinik
İnkübasyon peryodu: ortalama 20-90 İnkübasyon peryodu: ortalama 20-90 gün gün
İnkübasyon süresini etkileyenler: İnkübasyon süresini etkileyenler:
-Isırığın yeri -Isırığın yeri
-Isırığın ciddiyeti -Isırığın ciddiyeti
-Isırık sırasında inoküle edilen virus -Isırık sırasında inoküle edilen virus miktarı
miktarı
Klinik tablo 3 bölüme ayrılır Klinik tablo 3 bölüme ayrılır
Prodromal dönem Prodromal dönem
Akut nörolojik dönem Akut nörolojik dönem
Paralitik dönem / Koma Paralitik dönem / Koma
Laboratuvar Tanı Laboratuvar Tanı
Genellikle nörolojik semptomları olan Genellikle nörolojik semptomları olan
hastalarda hayvan ısırığı öyküsü kuduz hastalarda hayvan ısırığı öyküsü kuduz
tanısına yönlendirmek için yeterlidir tanısına yönlendirmek için yeterlidir
Maalesef semptomların ortaya çıkışı ya da Maalesef semptomların ortaya çıkışı ya da antikor izlenmesi gibi enfeksiyon kanıtları antikor izlenmesi gibi enfeksiyon kanıtları
ancak çok geç izlenir ancak çok geç izlenir
Laboratuvar testleri çoğunlukla tanıyı Laboratuvar testleri çoğunlukla tanıyı
doğrulamak ya da postmortem olarak tanıyı doğrulamak ya da postmortem olarak tanıyı
kesinleştirmek için uygulanır
kesinleştirmek için uygulanır
Laboratuvar Tanı Laboratuvar Tanı
Kuduz antijeni ya da nükleik asidinin Kuduz antijeni ya da nükleik asidinin gösterilmesi
gösterilmesi
Virus üretilmesi Virus üretilmesi
Serolojik testler Serolojik testler
Postmortem beyin biyopsisi Postmortem beyin biyopsisi
Şüpheli hayvanın gözlemlenmesi Şüpheli hayvanın gözlemlenmesi
Kuduz antijeni ya Kuduz antijeni ya da nükleik asidinin da nükleik asidinin
gösterilmesi gösterilmesi
Antijen Antijen
gösterilmesinde;
gösterilmesinde;
IF testi IF testi
Genom ortaya Genom ortaya konulmasında;
konulmasında;
RT-PCR RT-PCR
Materyal olarak;
Materyal olarak;
Tükürük Tükürük
Serum (hayvanda) Serum (hayvanda)
BOS BOS
Enseden alınan deri Enseden alınan deri biyopsisi
biyopsisi
Beyin biyopsi ya da Beyin biyopsi ya da otopsi materyali
otopsi materyali
Kornea kazıntısı Kornea kazıntısı
Negri cisimciği Negri cisimciği
Beyin ya da MS’de Negri cisimciklerinin görülmesi Beyin ya da MS’de Negri cisimciklerinin görülmesi kesin patolojik tanıyı koydurur
kesin patolojik tanıyı koydurur
Daha çok keskin sınırlı (bazen yuvarlağa yakın), 2- Daha çok keskin sınırlı (bazen yuvarlağa yakın), 2-
10mm çapında, eozinofilik bir matriks içinde bazofilik 10mm çapında, eozinofilik bir matriks içinde bazofilik
granüller taşıyan yapılardır granüller taşıyan yapılardır
Kuduz virusu antijeni içerirler ve IF ile Kuduz virusu antijeni içerirler ve IF ile gösterilebilirler
gösterilebilirler
Virus üretilmesi Virus üretilmesi
Materyal Materyal : :
Tükürük, Tükürük,
Beyin dokusu, Beyin dokusu,
BOS, BOS,
İdrar, İdrar,
Trakeal Trakeal
sekresyonlar, sekresyonlar,
Postmortem çeşitli Postmortem çeşitli doku ve organ
doku ve organ parçaları
parçaları
Hücre kültüründe ya da Hücre kültüründe ya da
Yeni doğan fare beyninde Yeni doğan fare beyninde Üreyen virus kuduz
Üreyen virus kuduz virusu?
virusu?
-Nötralizasyon testi -Nötralizasyon testi
-Direkt IF ile inceleme
-Direkt IF ile inceleme
Serolojik testler Serolojik testler
Serumda ve BOS’da virusa karşı oluşan Serumda ve BOS’da virusa karşı oluşan antikorlar araştırılır
antikorlar araştırılır - ELISA
- ELISA
- Nötralizasyon testi - Nötralizasyon testi
- IF testi - IF testi
Bununla birlikte antikorlar çoğunlukla hastalığın Bununla birlikte antikorlar çoğunlukla hastalığın
ileri aşamalarına kadar saptanamaz
ileri aşamalarına kadar saptanamaz
Şüpheli hayvanın gözlemlenmesi Şüpheli hayvanın gözlemlenmesi
Kuduz belirtileri gösteren ve şüpheli olarak Kuduz belirtileri gösteren ve şüpheli olarak
nitelenen hayvan nöral dokularının laboratuvarda nitelenen hayvan nöral dokularının laboratuvarda
incelenebilmesi için derhal kurban edilmeli!
incelenebilmesi için derhal kurban edilmeli!
Diğer hayvanlar 10 güne kadar gözlem altında Diğer hayvanlar 10 güne kadar gözlem altında tutulmalı!
tutulmalı!
Kuduz belirtileri gösterildiği anda öldürülerek dokuları Kuduz belirtileri gösterildiği anda öldürülerek dokuları incelenmeli!
incelenmeli!
10 gün sonunda şüphelenilmez ise hastanın kliniği ve halk 10 gün sonunda şüphelenilmez ise hastanın kliniği ve halk sağlığı ekipleri ile birlikte değerlendirilmeli!
sağlığı ekipleri ile birlikte değerlendirilmeli!
Tedavi Tedavi
Kuduz veya kuduz şüphesi olan bir Kuduz veya kuduz şüphesi olan bir
hayvan tarafından ısırılan kişide hayvan tarafından ısırılan kişide
uygulanacak profilaktik tedavi 3 önemli uygulanacak profilaktik tedavi 3 önemli
bölümden oluşur bölümden oluşur
Lokal yara tedavisi Lokal yara tedavisi
Antiserum uygulaması Antiserum uygulaması
Aşı uygulaması Aşı uygulaması
Lokal yara tedavisi Lokal yara tedavisi
Yara su ve sabun ile iyice yıkanır Yara su ve sabun ile iyice yıkanır
Yara yerindeki virus miktarının Yara yerindeki virus miktarının azalması bakımından yararlıdır azalması bakımından yararlıdır
Yaranın dikilmesi önerilmez Yaranın dikilmesi önerilmez
Yara çevresine kuduz antiserumu Yara çevresine kuduz antiserumu uygulaması da önerilmektedir
uygulaması da önerilmektedir
Antiserum uygulaması Antiserum uygulaması
Özellikle ciddi ısırık olgularında mutlaka Özellikle ciddi ısırık olgularında mutlaka yapılması önerilmektedir
yapılması önerilmektedir
Mümkün olduğunca erken uygulanmalıdır Mümkün olduğunca erken uygulanmalıdır İki çeşit antiserum vardır:
İki çeşit antiserum vardır:
Human Rabies Immuno Globulin (HRIG) Human Rabies Immuno Globulin (HRIG) 20 20 IU / kg
IU / kg
Equine Rabies Immuno Globulin (ERIG) Equine Rabies Immuno Globulin (ERIG)
Kuduz aşısı Kuduz aşısı
Günümüzde kuduz virusu ile enfekte Günümüzde kuduz virusu ile enfekte
insan diploid hücre kültürü plaklarından insan diploid hücre kültürü plaklarından
ya da fetal rhesus akciğer ya da fetal rhesus akciğer
hücrelerinden hazırlanan aşı
hücrelerinden hazırlanan aşı (ölü virus (ölü virus aşısı)
aşısı) kullanılmaktadır kullanılmaktadır
İnsan diploid hücre aşısı (Human Diploid İnsan diploid hücre aşısı (Human Diploid Cell Vaccine = HDCV)
Cell Vaccine = HDCV)
Adsorbe kuduz aşısı (Rabies vaccine, Adsorbe kuduz aşısı (Rabies vaccine, adsorbed, RVA)
adsorbed, RVA)
Soğuk kanlı hayvanlar Soğuk kanlı hayvanlar
yılan, yılan,
akrep, akrep,
kertenkele, kertenkele,
