TEDAVİSİNDE METİLFENİDAT KULLANIMININ ZAMAN BAĞIMLI KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ ÜZERİNE ETKİSİ
İ. Türkay Özcan*, Fevziye Toros**, Hasan Pekdemir***,
D ilek Çiçek****, Ahmet Çamsarı****, Mustafa Yurttaş*, Burak Akçay*, İbrahim Konukçu*
ÖZET
Amaç: D ik k a t e k sik liğ i h ip e r a k tiv ite b o z u k lu ğ u (DEHB) ta n ısı k o n a n ve m e tilfe n id a t k u lla n ıla n h a s ta g r u b u n d a k lin ik a n la m ifa d e e d e n ö n em li k a r d ia k e tk ile n im s ık o lm a m a kla b era b er bildirilm iş olup, m e tilfe n id a tın s e m p a to m im e tik e tk i ile sis to lik ve d ia s to lik k a n b a sın c ın d a v e k a lp h ız ın d a a r
tış ya p tığ ı b irço k ça lışm a d a gö sterilm iştir. B izim b u ça lışm a yı p la n la y ıp y a p m a m ız d a k i te m e l a m a ç D E H B ta n ısı k o n a n h a s ta p o p u la s y o n u n d a m e tilfe n id a tın h o lte r p a ra m e tre le ri ile z a m a n bağım lı k a lp h ızı d eğ işken liğ i (KHD) (tim e d o m a in h e a r t ra te variability) ü ze r in d e k i etkin liğ in in araştırılm asıydı.
Yöntem: B u ça lışm a ya M ersin Ü niversitesi Tıp F a k ü lte si Ç o c u k P sik iy a trisi P olikliniğine O cak 2 0 0 3 - O ca k 2 0 0 4 tarihleri a ra sın d a ilk k e z b a şv u ra n , 4 2 D EH B ta m lı v e 31 D EH B ta n ısı k o n m a y a n ç o c u k v e ergen alındı. D E H B ta m lı 4 2 o lg u d a ki z a m a n bağım lı KHD b ulguları D E H B ta n ısı k o n m a y a n ve h e rh a n g i b ir ilaç ted a visi a lm a y a n 31 ç o c u k v e ergenin b u lg u la n ile ka rşılaştırıldı. Sonuçlar: H er ik i g r u b u n b azal değerleri a ra sın d a belirgin fa rk lılık y o k tu . A n c a k 12 h a fta s ü r e ile ortalam a 1 0 m g m e tilfe n id a t k u lla n ım ı so n ra sı h a sta la rd a z a m a n bağım lı KHD p a ra m etrelerin in , ted a vi ö n c e si ve k o n t ro l g r u b u n a göre azaldığı sa p ta n d ı. Tartışma: M etilfenidat, D EH B ta m lı ç o c u k ve ergenlerde z a m a n bağım lı KHD panam etnelerini a za ltm a k ta d ır. B u n e d e n le özellikle a ritm i g e lişm e r is k i b u lu n a n olan olgularda ve m e tilfe n id a t ile b irlik te m e r k e z i s in ir s is te m in i e tk ile y e n ilaçlarla b irlik te k u lla n ım ın d a o lu şa b ile c e k y a n etkileri s a p ta m a k için y a k ın k a r d iy a k izle m gereklidir.
Anahtar sözcükler: M etilfenidat, d ik k a t ek sik liğ i h ip e r a k tiv ite b o zu k lu ğ u , k a lp h ızı d eğişkenliği SUMMARY:THE EFFECT O F METHYLPHENIDATE O N TIM E D O M A IN H EART RATE VARIABI
L IT Y IN THE TREATMENT O F ATTENTION D EFICIT A N D H YPERACTIVITY DISORDER Objective: A lth o u g h n o t so fr e q u e n t, clinically m e a n in g fu l cardiac a d verse effects, in c lu d in g in c r e a s e in h e a r t rate, sy sto lic a n d d ia sto lic blood p r e s s u r e w ith its s y m p a to m im e tic effect, h a s been sh o w n in a n u m b e r o f s tu d ie s w ith th e u s e o f m e th y lfe n id a te in a tte n tio n d eficit a n d h y p e ra c tiv ity d i
so rd e r (ADHD). T h e a im o f th is s t u d y w as to a s s e s s th e e ffe c t o f m e th y lp h e n id a te on tim e d o m a in h e a r t ra te va ria b ility (HRV) in ca ses w ith ADHD. Method: 4 2 ch ild a n d a d o le s c e n t p a tie n ts w ith AD H D a n d 31 n o n AD H D ca ses w ho h a v e b een a tte n d e d fo r th e fir s t tim e to U n iversity o f M ersin F a c u lty o f M edicine, D e p a r tm e n t o f C hild P sy c h ia try b etw een J a n u a r y 2 0 0 3 - J a n u a r y 2 0 0 4 w ere in c lu d e d in th e s tu d y . T im e d o m a in H R V fin d in g s o f 4 2 p a tie n ts w ith AD H D w ere co m p a re d w ith fin d in g s o f 31 c h ild a n d a d o le sc e n ts w ho are n o t on a n y m e d ic a l tre a tm e n t. Results: No d ifferen ce w as fo u n d b e t
w een th e g ro u p s fo r th e b a sa l p a ra m e te r s. F ollow ing 12 w e e k s o f tr e a tm e n t w ith a n average o f 10 m g m e th y lp h e n id a te use, tim e d o m a in H R V p a ra m e te r s in AD H D g ro u p d e c lin e d c o m p a red to b a sa l p a ra m e te r s a n d th e co n tro l group. Conclusion: M e th y lp h e n id a te d ecrea sed th e tim e d o m a in H R V p a ra m e te r s in AD H D group. Therefore, close cardiac follo w -u p is n e c e s s a r y fo r th e d etec tio n o f sid e effects o f m e th y lp h e n id a te e sp ecia lly in p a tie n ts w ho are u n d e r r i s k fo r d evelo p in g cardiac a ry th m ia s a n d in p a tie n ts u s in g m e th y lp h e n id a te to g e th e r w ith d ru g s e ffectin g cen tra l n e rv o u s sy s te m . K ey words: M e th y lp h e n id a te , a tte n tio n d eficit h y p e r a c tiv ity disorder, h e a r t r a te variability
GIRIŞ
D ikkat eksikliği hiperaktivite b ozukluğu (DEHB) tedavisinde kullanılan m etilfenidat, sempatom im etik ve psikostim ulan etkili bir ilaç
* A ra ş. Gör. Dr., M ersin Üniv. Tıp Fak. K ardiyoloji A na- bilim Dalı, M ersin
** idi. Doç. Dr., M ersin Üniv. Tıp F ak. Ç ocuk P sikiya tri
s i A n a b ilim Dalı, M ersin
*** Doç. Dr., M ersin Üniv. Tıp Fak. K ardiyoloji A n a b ilim Dalı, M ersin
**** id . Doç. Dr., M ersin Üniv. Tıp F ak. K ardiyoloji A n a b ilim Dalı, M ersin
tır ve katekolaminlerin salındıkları bölgeden ge
ri alimini bloke ederek etki eder. Metilfenidat santral etkisini norepinefrinden ziyade daha çok dopam in üzerinden gösterm ektedir (Rapport ve Moffitt 2002). Ancak m etilfenidatın kardiovas- küler etkileri noradrenerjk yol ile sem patik sis
tem üzerinden oluşm aktadır (Volkow ve ark.
2003). ökadrenerjk yolun yani sem patik siste
m in aktivasyonu Pj reseptörleri aracılığı ile hem kalbin kontraktilitesinde hem de dakika atım hı-
Ç ocuk ve G ençlik R u h Sağlığı D ergisi : 11 (3) 2 0 0 4
zında artış yapar, ayrıca a 1 reseptörleri aracılığı ile periferik arterlerde yaptığı vazokonstriksiyon nedeni ile kan basıncı artışına da yol açar (Willi
ams 1997). Bir çok çalışma ile m etilfenidatın sempatom im etik etkisi ile sistolik ve diastolik kan basıncı, kalp hızı ve Q dispersiyonunda ar
tış oluşturduğu gösterilmiştir (Rapport ve Mof- fitt 2002, Pekdem ir ve ark. 2003).
Kalp hızı değişkenliği (KHD) (time dom ain he
art rate variability), zam an içerisindeki sinüs hı
zındaki siklik değişiklikler olarak tanım lanır (Kayıkçıoğlu ve Payzin 2001). KHD bize sem pa
tik ve parasem patik denge hakkında bilgi ver
m ektedir (Malik M 1998). Bu çalışmada DEHB tanılı olgularda metilfenidatın 24 saatlik Holter izlemi ile zam an bağımlı KHD üzerindeki etkin
liğinin araştırılması amaçlanmıştır.
YÖNTEM
Bu çalışmaya Mersin hiversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Psikiyatrisi Polikliniğine Ocak 2003 - Ocak 2004 tarihleri arasında ilk kez başvuran, klinik görüşmeler, psikom etrik incelemeler ve DSM-V (APA 1994) tanı ölçütlerine göre 6-15 yaş arasındaki 42 DEHB tanısını alan ve 31 DEHB tanısı alm ayan çocuk ve ergen alındı.
DEHB ve kontrol grubundaki çocuklar ile onla
rın ailelerine çalışma hakkında önceden bilgi ve
rilerek çalışm aya katılm a k o n u su n d a sözel onamları alındı.
Çalışmada, psikotik bozukluğu, otistik bozuklu
ğu, işitme ve görme engelleri ve zeka geriliği olan olgular çalışma dışı bırakıldı. DEHB ve kontrol grubundaki çocukların kardiyolog polik
liniğinde kardiolojk m uayeneleri yapılarak, hi- peraktivite sem ptom larına yol açabilen tiroid fonksion bozukluklarını ekarte edebilmek için serbest T3, serbest T4 ve TSH düzeylerine bakıl
dı. Havale ve epilepsi öyküsü olan deneklerden psikostim ulan ilaç tedavisine başlam adan önce gerekli nörolojk konsültasyonlar istendi ve uy
gun görülenlere EEG çekildi. Ayrıca hasta gru
buna tam kan sayımı, kan biyokimyası (açlık kan şekeri, kan üre nitroğn, kreatinin, sodyum , po
tasyum , klor, m agnezyum , kalsiyum, aspartat
aminotransferaz, alanin aminotransferaz, laktat dehidrogenaz, kreatinin fosfokinaz) incelemeleri yapılarak patolojk incelemeleri olanlar çalı şma dışı bırakıldı. Çalışmada ayrıca kalp kapak has
talığı, perikardiyal veya myokardiyal kalp hasta
lığı, konğnital kalp hastalığı, ritim ve ileti bo
zukluğu olanlar, antiaritm ik ilaç alanlar, kalp hı
zı, elektrokardiyografide Q aralığını veya sem- patik-parasem patik sinir sistemi aktivitesini et
kilediği bilinen ilaç kullananlar çalışma dışı bıra
kıldı.
DEHB tanılı 42 olgudaki zam an bağımlı KHD bulguları DEHB tanısı olmayan ve herhangi bir ilaç tedavisi alm ayan 31 çocuk ve ergenin bul
guları ile karşılaştırıldı. DEHB olan deneklerde tedavi başlam adan önce, 12 hafta ortalam a (2x5 mg) 10mg m etilfenidat kullanım ı sonrası ve kontrol grubunda polikliniğe baş vurduklarında 1.04 Flash Card Digital Holter kayıt cihazı ile 24 saat kayıt yapıldı. Holter cihazı tüm olgularda sabah metilfenidat dozu alındıktan hem en sonra takılıp ertesi gün sabah aynı saate kadar kayıt yapılmıştır. Kayıtlar Holter for W indows version 3.6F bilgisayar (bhth East M onitoring inc, A.B.D.) ile analiz edildi ve KHD zam an ölçüm (time-domain methods) param etreleri ölçüldü.
Kalp hızı değişkenliğinin ölçülmesi
KHD 24 saatlik elektrokardiyografi kayıtlarında
ki normal atımlar arasındaki aralıkların analizi esasına dayanır. Yani sinoatriyal düğüm den çı
kan ardışık iki normal kalp vurusu arasındaki aralıklar (normal-normalMralığı) değerlen
dirilir. Bu amaçla çok sayıda indeks geliştiril
miştir. Bunlardan en sık kullanılanlar tablo 1'de özetlenmiştir (Task Force of the European Soci
ety of Cardiology and the öfth American Soci
ety of Pacing and Electrophysiology, 1996). N aralıkları arasındaki farklardan hesaplanan in
deksler (RMSSD, pND) kısa süreli ölçümler olup kalp hızındaki yüksek frekanslı varyasyon
ları yansıtırlar. Bunlar kalp hızındaki diürnal ve başka etkilerden kaynaklanan etkilerden tam a
m en bağımsız olup vagal yoldan düzenlenen otonom tonüsdeki değişiklikleri yansıtırlar (Kle- iger ve ark.1992). N ralığından doğrudan he- saplanabilen değişkenlerde (SDNSDAN
Tablo 1: Kalp hızı değişkenliği param etreleri
Değişken Tanım
Ortalama NN (ms) İki normal kalp vuruşu arasındaki ortalam a çevirim uzunluğu SDN (ms) İnceleme boyunca b ütü n öhtervallerinin farkı
SDANN (ms) Çalışma süresi boyunca 5 dakikalık kayıtlarda ortalam a Nhtervallerinin standart sapması
SDNN index 5 dakikalık kayıtlarda b ütü n öhtervallerinin standart sapm alarının ortalaması
Triangular index Tüm öbterval sayısının m od uzunluğundaki öbtervali sayısına bölüm ü
RMSDD (ms) 24 saatlik kayıtta ardışık öfralıklarmm farklılıklarının karelerinin topla
m ının karekökü
NN50 sayısı Tüm kayıtlar boyunca aralarında 5D m sden fazla fark olan kom şu N intervali sayısı
pNN50 (%) ND sayısının toplam ının tüm Nayısına bölüm ü
SDNbdeksi) diürnal etkile şim söz konusudur ve kalp hızında solunum a bağlı oluşan kısa süre
li değişikliklerin katkısı azd ır (Kleiger ve ark.1992).
KHD ölçümleri üzerinde farklı araştırmacılar ta
rafından çok sayıda değişik zam an birimleri in
celendiğinden bu karm aşayı giderm ek amacıyla A vrupa Kardiyolog Derneği ve Kuzey Amerika Elektrofizyoloj Derneği tarafından 1996 yılında KHD kılavuzu yayınlanm ıştır. Bu kılavuzda önerilen standardizasyona göre zam an ölçümle
rinden 4 tanesinin rutinde kullanımı önerilmiş
tir. Bunlar, genel KHD'yi yansıtan SDNe tri
angular indeks, uzun dönem kom ponentleri be
lirten SDANe kısa dönem kom ponentleri be
lirten rMSSD'dir. Bunların normal değerleri tab
lo 2'da gösterilmiştir (Task Force of the Europe
an Society of Cardiology and the Nfth Ameri
can Society of Pacing and Electrophysiology, 1996). Ancak diğer zam an bağımlı KHD para
m etrelerinden SDNhdex ve pND sık kulla
nılmakla beraber önerilen tam bir standardizas
yon yoktur (Task Force of the European Society of Cardiology and the oNrth American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996, Malik M 1998, Kayıkçıoğlu ve Payzin 2DD1).
Tablo 2: Kalp hızı değişkenliğinin sık kul
lanılan indekslerinin normal değerleri.
2 4 s a a tlik k a y ıtla r d a z a m a n s a l ö lç ü m le r
N o r m a l d e ğ e r ( o r ta la m a ± s ta n d a r t s a p m a )
SDNms) 141 ± 39
SDANms) 127 ± 35
rMSSD (ms) 27 ± 12
Triangular indeks 37 ± 15
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analiz için SPSS (SPSS nc, versiyon 1D.D, Chcago, Ilions, ABD) paket program kulla
nıldı. Değişken değerler standart sapma, katego
rik değerler yüzde olarak ifade edildi. DEHB grubu ve kontrol grubu bazal karakteristikleri student t testi ve chi-suare testi ile kar şılaştırıl- dı. Metilfenidat tedavisi öncesi, sonrası DEHB gurubu ve kontrol grubu KHD param etreleri tek yönlü ANVA testi ile kar şılaştırıldı. Gruplar arası farklılığı belirlemek için Bonferroni test ile Post-hoc analiz uygulandı. Tüm analizlerde p<0.05 anlamlı olarak kabul edildi.
Tablo 3: DEHB olan deneklerde tedavi başlam adan öncesi, 12 hafta m etilfenidat kullanımı sonrası Tedavi öncesi
(n=42)
Tedavi sonrası (n=42)
Kontrol Grubu (n=31)
P değeri
Kalp hızı (atımdakika) 84 78 81 0,04
SDNfos) 148,2±29,7 139,9±34,0 146,5±36,4 0,06
SDANms) 108,2±28,4 89,7±34,9 114,4±44,1 0,09
SDÖhdex 72,9±13,7 64,0±24,6 72,9±21,5 0,02
Triangular index 36,4±10,1 32,5±11,9 39,5±13,2 0,04
RMSDD (ms) 62,2±16,0 50,9±26,6 64,0±27,4 0,03
pN0 (%) 25,9±10,3 21,7±11,0 28,5±11,3 0,02
BULGULAR
Çalışmaya alm an 42 DEHB ve 31 kontrol grubu
n u n yaş ortalam aları (11.1 ± 2 ve 10.2 ± 2.1, p&.114) ve cinsiyet oranları kız 8 (%19), erkek 34 (%81) ve kız 11 (%35) erkek 20 (%65) p&.137]ti.
H astaların tedavi öncesi ölçülen bazal kalp hızı, SDJSSDANBDIihdex, triangular index,
RMSDD ve pN0 param etreleri benzerdi. An
cak 12 haftalık m etilfenidat tedavisi sonunda öl
çülen bu KHD param etrelerinde anlamlı derece
de azalma olduğu tespit edildi (Tablo 3). Hasta
ların kontrol holter tetkikleri bazal holter tetkik
leri ile karşılaştırıldığında önemli bir supravent- riküler ve ventriküler aritmi saptanm am ıştır.
TARTIŞMA
Zman bağımlı KHD, otonom sinir sisteminin sem patik ve parasem patik kısımlarının dinam ik bir göstergesi olup 24 saatlik elektrokardiyogra
fi kayıtlarındaki normal atımlar arasındaki ara
lıkların analizi esasına dayanm aktadır (Task Force of the European Society of Cardiology and the hkth American Society of Pacing and Elect
rophysiology, 1996). Sempatik ve parasem patik denge hakkında bilgi verdiğinden kardiyak oto
nom tonusün bir ölçüsü ve kardiyorespiratuvar sistemin bir göstergesi olarak değerlendirilm ek
tedir. N m alde, kalp hızı, arteryel kan basıncı ve stroke volüm ü gibi kardiyovasküler değiş
kenler kalp atımı tem elinde dalgalanm alar gös
terirler ve bu durum fizyolojk bir olaydır. Bu değişkenliğin nedeni olarak parasem patik siste
m in sinüs nodu üzerindeki etkisinin farklılığı gösterilm ektedir (Mathias ve Bannister 1999, Williams 1997, Pagani ve ark. 1986, Goldberger ve ark. 2001). Kalpte otomatisite intrensek olarak pacem aker dokulara bağlı olsa da kalp hızı ve ritmi, otonom sinir sisteminin etkisi altındadır.
Ayrıca fiziksel ve m ental stres, egzersiz, solu
num ve metabolik nedenlere bağlı olarak kalp hızında otonomik tonusla ilgili değişiklikler ol
m aktadır (Kayıkçıoğlu ve Payzin 2001, Pekdemir ve ark 2003).
Sempatik ve parasem patik sistem kalp hızı d ü zenlenmesi üzerinde dinam ik bir etkileşime sa
hiptir (Adamopoulos ve ark. 1998, Kawada ve ark. 1999, Tsuj ve ark. 1994, Lombardi ve ark.
2001). Sempatik sinir sistemi kalp hızı ve atım volüm ünde artm a gösterir iken parasem patik sistem kalp hızı ve atım volüm ünde azalma gös
term ektedir. (Williams ve ark. 1997). Kalp hızına parasem patik etki vagus sinirinin uyarılması so
nucu asetilkolin salgılanmasıyla oluşur. Kalp hı
zına sem patik etki adrenalin ve noradrenalin aracılığıyla olmaktadır. Efferent vagal aktivite aynı zam anda kardiyak afferent sem patik siste
m in tonik dizginleyicisinin etkisi altındadır. Si- noatriyal nodla ilişkili efferent sem patik ve vagal aktiviteler her kardiyak döngüde eşzamanlıdır.
Bu olay santral olarak vazom otor ve respiratuar m erkezler ile periferik olarak arteriyel basınç ve solunum hareketleri tarafından düzenlenir. Bu da kalp periyodunda kısa ve u zun dönemli dal
galanm alara neden olm aktadır (Kayıkçıoğlu ve Payzin 2001) Azalmış vagal tonus ile artm ış sem patik tonus veya kardiyak otonomik regülasyo-
n u n değişmesi sonucu KHD azalır ve kalp hızı artar. Benzer şekilde artmış vagal tonus veya azalmış sem patik tonus sonucu kardiyak otono- m ik regülasyon değişmesiyle KHD ve kalp hızı azalabilir (Adamopoulos ve ark. 1998). Azalmış KHD, otonomik sinir sistemindeki (parasem pa
tik ve sempatik) dengesizliği gösterir ve birçok hasta grubunda m align aritm ilerin ve mortalite- nin bağımsız bir göstergesi olduğu gösterilmiştir (Kleiger ve ark. 1987, Tsuj ve ark. 1994, Lombar
di ve ark. 2001, Pekdem ir ve ark 2004).
Sempatomimetik ve psikostim ulan etkili bir ilaç olan metilfenidat, santral etkisini norepinefrin- den ziyade daha çok dopam in üzerinden göster
m ektedir (Rapport ve Moffitt 2002). Ancak me- tilfenidat, amfetam in ve kokain gibi psikostimu- lan ilaçların kardiovasküler etkileri ise noradre- nerjk yol yani sem patik sistem üzerinden olu ş- m aktadır (Volkow ve ark. 2003). Çalışmamızda 12 hafta m etilfenidat alan bireylerde tedavi ön
cesi ve kontrol grubu değerlerine göre KHD pa
ram etrelerinden SDJNlDANBDMdeks, triangular indeks, RMSDD ve pND değerleri
nin belirgin olarak azalmış olduğunu gördük.
Bu KHD param etreleri değerlerindeki azalma m uhtem elen m etilfenidatın periferik norepinef- rinerjk etkisine bağlı olu şan artmış sempatomi- m etik aktivite nedeniyledir (Volkow ve ark.
2003). Ancak hiçbir olguda patolojk sayılacak KHD param etresine (Tablo2) ulaşılmadığı göz
lendi ve ek olarak hastaların kontrol holter tet
kikleri bazal holter tetkikleri ile karşılaştırıldı
ğında önemli bir supraventriküler ve ventriküler aritmi tespit edilmedi.
Sonuç olarak çalışmamızda KHD param etreleri ile otonom sinir sisteminde oluşan değişiklikleri inceledik ve metilfenidat alan DEHB'li hastaların KHD param etrelerinde patolojk sayılacak de
ğerlere ulaşm asa da sağlıklı bireylere göre azal
m a gördük. Bu nedenle özellikle aritmi gelişme riski olan olgularda m etilfenidat kullanım ı ve m etilfenidat ile birlikte otonom sinir sistemini et
kileyen ilaçların kullanım ında oluşabilecek si- ner|k yan etkiler kardiyolo|k açıdan yakın takip edilmelidir.
KAYNAKLAR
A d a m o p o u lo s S, R o sa n o GMC, P o n ik o w sk i P ve ark.
(1998) Im paired baroreflex se n s itiv ity a n d sy m p a th o v a - g a l balance in s y n d r o m e X A m J Cardiol 82: 862-868.
A m e r ik a n P sikiya tri Birliği (1994) D S M IV T anı İÇûeri B a ş v u r u Elkitabı, Çeviren: Köroğlu E, M ed iko m a t B a s ım Mym S a n ve Tic L td fit., A n ka ra .
G oldberger JJ , C hallapalli S ve ark. (2001) R elationship o f h e a r t rate variability to p a r a s y m p a th e tic effect. Cir
culation 103:1977-1983.
K a w a d a T, S u g im a ch i M, S h ish id o T ve ark. (1999) S i
m u lta n e o u s identification o f sta tic a n d d y n a m ic v a g o sy m p a th e tic interactions in regulating h e a r t rate. A m J P hysiol 277: 857-8 6 5 .
K ayıkçıoğlu M, P a y zin S (2001) K alp h ızı değişkenliği.
T rk Kardioloji D ergisi 29:238-245.
K leiger RE, Miller JP, B igger J T J r ve ark. (1987) D ecre
a s e d h e a r t rate variability a n d its a sso cia tio n w ith inc
r e a s e d m ortality a fte r a c u te m yocardial infarction. A m J Cardiol 59: 256-262.
K leiger RE, S te in PK, B o sn e r M S ve ark. (1992) Tim e d o m a in m e a su re m e n ts o f h e a rt rate variability. Cardiol Clin 10:487-498.
Lom bardi F, M akikallio TH, M yerburg R J ve ark. (2001) S u d d e n cardiac d ea th : role o f h e a r t rate variability to id en tify p a ite n ts a t risk. C ardiovasc R e s 20:210-217.
M alik M (1998) H ea rt rate variability. Curr O pin Cardiol 13: 36-44.
M a th ia s CJ, B a n n iste r R (1999) In vestig a tio n o f a u to n o m ic disorders. A utonom ic Failure içinde. C J M athias, R B a n n iste r (eds) 4 th ed. O xford u n iv e rsty p res. N e w Yrk.
169-192.
P agani M, Lom bardi F, G u zze tti S ve ark. (1986) P ow er sp ectra l a n a ly s is o f h e a r t rate a n d arterial p r e s s u r e v a riabilities a s a m a rk e r o f sy m p a th o -va g a l interaction in m a n a n d conscious dog. Circ R e s 59:178-193.
P ekd em ir H, Toros F, Ç a m sa rı A ve ark. (2003) D ik k a t e k sik liğ i h ip era ktivite b o zu klu ğ u te d a v isin d e m etilfeni- d a t kullanım ının ka rd iy o v a sk le r fo n k s iy o n la r zerin e etkisi. Ç ocuk ve G ençlik R u h Sağlığı D ergisi 10(1): 9-16.
P ekd em ir H, Çamsan A, A k k u ş MN ve ark. (2003) Im p a ired cardiac autonom ic fu n c tio n s in p a tie n ts w ith e n v i
ronm ental a s b e s to s exposure: a s tu d y o f tim e d om ain h e a rt rate variability. J Electrocardiol 36(3):195-203.
P ekd em ir H, Ç içek D, Ç a m s a n A ve a r k (2004) The rela
tio n sh ip b e tw e e n p la s m a e n d o th elin -1, nitric oxide le
vels a n d h e a r t rate variability in p a tie n ts w ith coronary slo w flo w . A n n o f N o n in va sive Electrocardiol 9(1):24-33.
R a p p o rt MD, M offitt C (2002) A tten tio n d eficit/h yp era cti- vity d iso rd er a n d m eth ylp h e n id a te. A review o f he- ig h t/w e ig h t, cardiovascular, a n d so m a tic com plaint s id e effects. Clin P sychol R ev 22: 1107-1131.
T a s k Force o f th e E uropean Society o f Cardiology a n d th e N orth A m erica n Society o f Pacing a n d E lectrophysi
ology (1996) H ea rt rate variability: s ta n d a r d s o f m e a s u rem ent, physiological interpretation, a n d clinical use.
Circulation 9 3:1043-1065.
T su ji H, V en d itti F J Jr, M a nders E S ve ark. (1994) R e d u c e d h e a rt r a te variability a n d m ortality r i s k in a n elderly cohort. T he F ra m in g h a m H ea rt S tu d y . Circulation 90:
878-8 8 3 .
V olkow ND, W ang GJ, F ow ler J S ve ark. (2003) Cardi
o va scu la r e ffe c ts o f m e th y lp h e n id a te in h u m a n s are a s so c ia te d w ith in crea ses o f d o p a m in e in brain a n d o f ep i
n ephrine in p la s m a . P sychopharm acol 166(3): 264-2 7 0 . W illiam s GH, (1997) The h e a rt in endocrine a n d nutriti
on a l disorders. H ea rt D isea se içinde. E B ra u n w a ld (ed.) S a u n d e rs, Philadelphia, 5 th edition, 1887-1913.
