F ABAD Farın. Bil. Der.
8, 121 - 131, 1983
F ABAD J. Phamı, ScL
a,
121 - 131, 1983(]Jili11tfel ' Ua tauud rn
İlaç Etken Maddelerinin Plazma .
Seviyelerini Yansıtan Bir Sıvı: Tükrük
Fatma ÖZAYDIN(•)
Ayşegül ARI - ULUBELEN ( •)
özet : !laç etken maddelerinin plazma ve tükrük seviyeleri ara·
s1:ıdaki ilişki çeşitli çalışmalara konu olmuştur. Son yıllarda hastadan
almışının kolaylığı da göz önüne alınarak, organizmada etken madde
kcıısantrasyonundaki değişimlerin izlenmesinde plazma yerine tükrük·
ten yararlanılması düşünülmektedir. Etken maddenin tükrükte sapta·
n::ın miktarının, plazmada proteine bağlı olmayan serbest etken madde konsantrasyonunu yansıttığı bildirilmektedir. Etken maddenin yalnız·
c1 serbest şeklinin farmakolojik etkinlik gösterdiği göz önüne alındı·
!;n•da tükrük analizinin farmakokinetik çalışmalardaki önemi görül·
mektedlr. Ancak verilerden henüz her etken madde için tükrük anali·
zinin plazma analizinin yerini alamayacağı anlaşılmakta ve daha ileri
çslışmalara gerek duyulmaktadır.
SALIVA : A FLUID WHICH REFLECTS DRUG PLASMA LEVELS Summary : It has been observed that drug concentrations in sa·
liva are often proportional to the contentrations of drug in plasma.
The ease of collection
oi
saliva samples has led to the idea of substi·tuting saliva for plasma in pharmacokinetic studies and drug monitor·
ing, Since it is known that the active substance which is determined in saliva reflects the unbound fraction of the drug and that only the unbound fraction is able to produce pharmacologic effects, saliva con·
centrations may be of great importance in pharmacoklnetic studies.
Eecause of the discrepancies in saliva to plasma concentration ratios of various drugs, it is evident that there is still need for further inves·
tigations before saliva can be substituted for plasma in pharmacokine·
tic studies.
( *) 1.ü. Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi Bölümü, Beyazıt •
tstanbul.
121
. -
..: .. ". }~tRtŞ , ..
': · ~ ~ ·Tükrükle:: atılan ilaç konsant-
rasyonunun plazmadaki ilaç ko'.1- santrasyonu ile orantılı (tükrük/.
·p-lazma koniıiiıfrasyoiıları oranı;
T/P) ,olması·, sçın yıllarda pek çol<;
elken maddenin bu yönden incelen-
diği çalışmalara konu olmuştur.
Billn1iği gibi bir etken ma~de~in
plazmadaki konsantrasyonı,ıı; ~ ·d·ğ3.
ıt~~m:ıdajt~ toplam miktarının bir
de, kısmen plazma. protein_lerine
bağlı, kısmen de se:best halde _bu- lunur. Etken maddeiifo. yalnız. pr6- teinlere bağlı olmayan kısmı farma- kolojik aktivite gösterir. Proteine
bağlanma derecesi her etken mad- denin molekül yapısına bağlı ola- rak değişeceği gibi bireyler arasın
da da farklılıklar gösterebilirler.
au durum bireylere bağlı .özellik- lerden, bazı hastalıklardan veya birlikte kullanılan ilaçların etkileş
mesinden doğabilir (1, 6- 8). örne-
ğin, antipirin plazma proteinlerine çok az bağlanır. Araştırmalar anti- pirinin plazma ve tükrük konsant·
rasyonlarının eşit olduğunu göster- mektedir. Bu b'ulgµ, tükrükteki ·et- ,gpstergeşldir. 'r\ikrük ise hayret ve- ·•
rici şekilde kan kimyasını yansıtan
bir biy.olo.jik sıvıdır. Organizmada
.cer~yan_ eden biyoki_myasaJ reaksi- yonlara bağh olarak" meydana ge- len ürünler, toksikolojik önemi ·o- lan maddeler· ve organizmaya· gi.
·reıi Üaç etken maddeleri' . tÜkrükte.
'sa~tanabilİ~
.(1).Orneğ°i~·; _' .ka~<ı.ı:lki
üre:_-ve adrenokortikal ·fonksiyon :ta•
yinin'de gerekli olan kortizoLdüzey-. _
.ıerinh1 sapfanmasnida tükrükten · ···
~ara'r.1a~ıl~bil~ceği
.bil~iril~e.ktedir
··· : ken madde · miktarının pl~znı.ada
proteine bağlı. olmayan etken mad-
de mil!.larını. yansıttığını göster~
mekte ve bu biyolojik sıvının öne- mi ort2 ya çıkmaktadır ( 7; 8). ·
..
Ti:JKRÜK, BİLEŞİMİ VE
ÖZELLİKLERİ · , Tükrük, 3 çift büyük tükrük
:(2, · 3). Toksİkolojik yönden tükrük
6n~llzi, calışm;ı koşullari.ncia -işçi
~ağıı~;n~ zararlı ·m~dd~lerin
saptan-.pıasırida kolay ve dogru sonuç ve- lren · bir. yöntem ol~rak görülme!c-
~edfr. R'admly~m
veya civaİle
ça- fışan işçilerde görülen._"metaı birlki- minin tükrük analizi ile saptanabi-~eceğ{ bildirilmiştir -(4, 5). · ·'
·. · bezinin ve çok ·sayıda -küçük bez-
.. Organizmaya giren Haç· ,etkell
;maddelerinin bir çoğu plazma ya-
.nında- tükrükte de saptanİD:ıştır.
.Tükrükte saptanan .:.'etkeii ~madde ·
miktarının,_ .. p]az;p.~da. Ptoteine _bağ-_ ....
!anmamış etken madde miktarına eşdeğe.r o~duğli görülmektedir: ; J31·:-
lindlğl üzere plazmada etken mad-
. !erin salgısıdır. Büyük tükrük bez, leri glandula parotis, glandula sub- maxilaris veya mandibularis ve glandula sublingualistir (9).
_ Tük!üğün şalgılannıası sinir sistemi tarafından kontrol edilir ve bir refleks tiyarılı:ı;.ı_as~dır. ,Uyarıcı psişik, mekanik veya' kimyasal kay- ri-akıi olabilir:· TükrüğÜri • bileşimi
.I!!n _%9~:~ -~.7_ si. sud_~r ~ __ Plazm~_.
ya kıyasla qaf.ıa .. ~üşilk _ kons_antras~
xo.n_larda, olmald~ berab~r genelde vilcut sıvılarında bulu.IJ.ırn: f!lektro
litleri içerir. Bunlar sodyum~:potas
yum, klorür ve bikarbonat gibi iyon-
lardır .. En -önemli organik. bileşen
ler! ise m\j.sin ·ve amilaz (ptyalin) dir. Toplam·. ·protein konsantrasyo- nu plazmanınkinin %1
t
kadardır.pH sı 5 - 8 arasında değişir. (1, 7-9).
Farklı bezler tarafından salgı
lanan tükrük salgıları . farkl~.lıklar
gösterdiği gibi. tükr.ük b~Jeşimi bazı etkenlere bağlı olarak ·da .değişir.
. . .
. '
...Bu etkenler şöyle sıralanabilir : u-
yarım tipl, şiçl.d,et\, süresi, saati, diyet, . yaş, cinsiyet, hastalıklar ve :farmakolojik
(8).
ETKEN MADDENİN.
TÜKRÜGE GEÇİŞ
MEKANİ,ZMASI
günün
çeşitli
ajanlar
!laclarrri 'tü~üğe geçiş · fueka- n!zİnası ilaciff yapısina gör~ değiŞ
kenlik gösterii. Burada maddenin môlekül oüyüıi:lüğil, yağdaki çözü- hürlÜğü,·
pK."·
ve plazma protei~:ieril:ıe ·bağlanma derecesi' önemli rol oynar. Geçiş mekanizması genel
.cılara~ yağda çözünebilen maddele-
riµ pasif .difileyonu ile açıklanabi
lir.
Bu durumda, etken maddenin .. ..~ü.krüğe .. geçm~ oranı p~ . partisyon hipotezi ile önceden tahmin edile- bHir .. Yağ_da çözünen asit ve baz kar~kterdeki m·addelerin . tükrüğe difüzyonu,. bunl.atın tükrük . ve plazmadaki iyonizasy.on dereceleri-
·' .
ne . . bağİıdır. .. . Çünkü etken maddenin .
.
. yalnız iyoni~e olmayan fraksiyon- farı biyolojik membranlar} · ·geçebi:lir. Yağda çözüne·n nötral bir etken madde için tükrükteki konsantras~
yon, p\azmada,·J~·ı:Qteine ·:P.~ğ).~nma
mış madde konsantrasyonuna· .eşit
.tir. Bµ durumda .T /P oranı 1 e ya
kın .. bir .değer olaralt bulunur. T /P
oranının z+ıYıJ asitler;için ı den·kü- çük, ::ı?.yıf-.bazlar için is~ 1 den bil
.yük elması beklenir. Çünkü ortala-
-ma tı.5 olan tükrük pH sı, ortala-
ma 7.5 olan plazma pH sından dü-
_şükt.tir (1, 6•8;·10). Nitekim zayıf
asit bir madde olan fenobarbitalin iyon\zMyort .detece·si, iki sıvı ara-
sındaki pH farkından :dolayı plaz- mada tükrüktekinden daha yük-
s~ktir."
Bunaba-ğiı
. ..'oıa:rak
.. ~ tükrüitkons3.:'lt.rasyonunun ,. plazma kon·
santrasyoiıundan daha düşük
pidii-
·ğu bildiriı~'iŞ,ti~· (S). Bazı ~;aşt1rı
c;ı~r t~fafıhd~~ b~iİk
·rı~da~;ı_kuı- 1~nan ii:ast~la~da götÜıeıi ağız
~• 1 -;İm;~-
M - ·
lÜğuıiun, bu tip ma4delerin tilkrük bezi dokiısundıi y'üksek oranda·
hl·
rikmesi sonuch meydana
i;ldiği
.teorisi: ileri sürülmektedir . (6) :. Ay-
rıca, -sü~fonam~d gnıbu ilaçlarla :Ya-
pılan deneyl~lf~ serbest haldeki et- kel]. mad~eleriıı T/P· tıranlan .ile pK0 değerleri · arpşıı:ıdaki ilişki .in-
celenmiş ,,ve geçişin .~ksek ·ölçüde tükrül:t J>H -sına bağıµılı olduğu· bil-
dirilmiştir (11).
.. .J'olar olmayan maddelerden
ayrı o!arak baz; pqlar m~dllelerin
de tilkrüğe geçtiği bilinmektedir.
o
halde etkek .... maddetıhı tUkruğe .;...
membrandan -oldugu kadar memb- randaki su ·dolu porlardan da· geç- tiği düşünülebilir. Hayvanlarda ya~
pılan deiieyief
tse
inicfciei'erın tük~rÜğe geceoffi:iie "yefenekierı ıie mo~
le'küı · büytikİükleri arasında bağlan~
tı oıiiuğtınu 1iösterı1riştir "'{
8, ·
12ı. 123İlaçlar tükrüğe yalnız pasif difüzyonla geçmeyip aktif trans·
port mekanizması ile de geçebilir- ler. Buna ait en iyi örnek lityum- dur. Li.tyumun tükrükteki konsant- rasyonu, plazmadaki konsantras- yonun 2 - 3 katıdır (10). Aktif trans·
port mekanizmasının penisilin ve fenitoinin de tükrüğe geçişinde rol
oynadığı ileri ı:ürülmektedir (13, 14).
TÜKRÜK ÖRNEKLERİNİN 'l'OPLANMASI
Etken maddenin plazma sevi- yelerini izlemek amacıyla hastadan kan alınmasının endişe, ağrı, deri- de lritasyon ve enfeksiyon gibi olumsuz yönleri vardır. Hastanın
çocuk veya yaşlı o·lması ise duru·
mu daha da güçleştirir. Oysa tük rükte bu sınırlayıcı etmenler en
düşük düzeydedir (7, 10).
İnsandan tükrük örneklerinin
alınması için, denekten küçük cam kaplara tükürmesi istenir. örnekler tüm salgı bezlerinin toplamından olabi•eccği gibi, bir beze ait salgıyı
topla:n2k için de değişik yöntem ve aletler geliştirilmişıir. Bileşimi
en .'lz değişken salgının parotid be- zi tarafından salgılandığı bildiril- mektedir (7, 15).
Deneklerde11 örnek alınması esnasında tükrük salgısının uyarıl
ması amacıyla denekten katı para- fin (paraffin \\'ax), parafilm, tef- lon çiğnemesi istenir veya ağzına
cam bllya verilir. Ayrıca ağıza sit- rik asit püskürtülmesi veya subku·
tan t.larak 8 -12 mg pilokarpin zer·
124
kedilmesi önerilmiştir. Böylece ıo
sa sürede daha büyük hacimde ör- nek alınabilir. Ancak, kullanılacak
yöntem iyi seçilmelidir. örneğin,
çiğnenecek madde parafilm gibi hidrofobik ise lipofilik. etken mad deleri tutabileceği dikkate alınm-:ı lıdır (7, 8).
Tükrüğün uyarılmasının kıs·.ı
sürede büyük hacimde örnek .ıl
maktan başka yararları da vardır.
örneğin, uyarılmadan salgılanaıı tükrüğün pH s1 uyarılmış i:ükrü-
ğün pH sına nazaran daha geni.5
aralıklarla değişir. Ayrıca, uyarıla·
rak salgılanan tükrük kullanıldı
ğında, T/P oranının bireyler arası değişkenliğinin digoksinde olduğ..ı
gibi azaldığı görülmüştür (16). Ma- mafih, etken maddelerin tükrükle
atılmasının pasif difüzyonda oldu·
ğu hallerde teorik olarak madde- nin, uyarılmış tükrük salgısıyla
plazma arasında dengeye ulaşama
yacağı ve sonuç olarak çok küçük 'r /P oranları elde edileceği de ileri
sürülmüştür (8).
Genellikle etken maddenin i- naktive olmaması için alınan tük- rük örneklerinin derhal dondurul~
ması istenir. Özellikle penisilinlerle
yapılan çalışmalarda bu işlem ge- reklidir (13). Oral yolla verilen et- ken maddenin ağız mukozasını kon- tamine edip etmediği diğer bir ö, nemli noktadır. Kontaminasyon, et- ken maddenin ağız mukozasına kıs~
mi adsorpsiyonundan ileri gelir ve TIP C\ranının yüksek bulunmasın-:ı
sebep olur (17).
TÜKRÜK VE PLAZMADA YAPILAN ÇALIŞMALARA AİT
ÖRNEKLER
Bu bölümde, tükrükte çeşitli araştırıcılar tarafından etken mad.
denin farmakokinetik özelliklerinin
araştırılması veya organizmada iz- lenimi ve denetimi amacıyla üze- rinde en çok çalışılmış 8 örnek se-
çilmiştir. Bunlar sırasıyla fenitoin, fenobarbital, primidon, etosüksimid karbamazepin olmak üzere 5 anti- epileptik madde; digoksin, prokai- namid ve teofilindir.
Fenitoin
Fenitoinin epileptik hastalarda plazma konsantrasyonunun ıo. 20 µg/ml olması istenir (18, 19). pK
değeri 9.2 olduğundan plazma ve •
tükrükte çok az bir kısmı iyonize halde bulunur ve tükrüğe geçiş o-
ranı pH ya bağlı değildir ('20). Tük·
rüğe geçişi pasif difüzyonla olur (21 ). Ancak aktif transport meka-
nizmasının da etkili olduğu ileri sürülmektedir (14). Araştırıcılar,
fenitoinin tükrükte plazma seviyesi- nin hassasiyetle saptanabileceğini
bildirmektedirler (21 . 23). , Ayrıc:ı,
tükrük salgısının uyarılmasının
T /P oranını etkilemediği de bil·
dirilmektedir (21). Bu özelliklerinin sonucu olarak fenitoin için tükrük ve plazma konsantrasyonları ara-
sında sağlıklı bir ilişki olması bek·
!enir. Yinelenen dozla yapılan ça-
lışmalar bunu doğrulamaktadır (20, 22, 24).
Yalnız ağız mukozasının kon- taminasyonuna bağlı olarak yüksek
T /P değerleri saptanabilir (25).
Maddenin aynı anda alınan tükrük ve zerebrospinal sıvı örneklerindeki
konsantrasyonları eşittir (24, .26).
Diğer yandan kan kimyasında·
ki değişimlere bağlı olarak böbrek
bozukluklarında plazmadaki serbest fenitoin miktarı artmakta ve has-
tanın izlenmesi .gerekmektedir. Böy- lece tükrük analizi fenitoin. plazma
miktarının saptanmasına ve özel- likle böbrek bozukluğu olan hasta- larda dozun ayarlanmasına yardım cı olmaktadır (8).
Fe'1obarbltal
Fenobarbital için önerilen opti- mum plazma konsantrasyonlan 10 ·.ıs µg/ml dir. pK. sı 7.3 oldu
ğund<ın, tükrükteki konsantrasyo- nu, plazma ve tükrükteki iyonizııs,
yon derecelerine bağlıdır (8). Dola-
yısıyla yinelenen dozla tedavide bi- reyler arasında T/P oranlarında
sapmalar görülmüştür. Genellikle tükrük konsantrasyonları plazma- daki serbest fenobarbital konsant-
rasyonlarından düşüktür (18, 22) Serebrospinal sıvı ile tükrük ara,
sındaki pH farkından dolayı sereb- rospinal sıvı plazma konsantrasyon-
ları oranı T/P oranından büyüktür (24, 26) .. Belirtilen bu nedenlerden
dolayı tükrük konsantrasyonları.
fenobarbital için plazma ve sereb- rospinal sıvı seviyelerini yansıtan sağlıklı neticeler vermez, dolayısıy.
la yöntemin fenobarbital için kul-
lanılması şimdilik uygun değildir.
l"l'imldon
Primidon, organizmada feno-. '125
barbital ve fenil etil malonamid olmak üzere -iki aktif rnetabolite
dönüşür. Genellikle kararlı durum- da metabolitlerin konsantrasyonla-
rı primidon konsantrasyonundan oldukça yüksektir. ·Dolayısıyla me- tabolit konsantrasyonu ile antikon- vülsan - etkf ilişkilidir ... -Bundan -
do.
-!-ayı primidon tedavisinde plazma-
daki fenobarbital - konsantrasyonu esas alınır. Aucak -primidonun -an·
tikonvülsan etkisi ihmal edilmeme- lidir (8, 18. 19).
K2rarlı durumda primidonun plazma ve tükrük konsantrasyonla-
rı arasında sağlıklı bir bağlantı var-
dır (23, '24, 26). Madde plazma pro- teinlerine bağlanmadığı için bu oran 1 e yakındır 08, lj}_), Serebros- pinal _ sıvı/plazma konsantrasyonla-
rı or_anı T/P oranı ile aynıdır (26).
Mamafih daha düşük bir serebros_- pinal sıvı/plazma oranı da bildi- ril mişti.r (24). -
Sonuç olar~k, primidonun plaz- ma s_eviyel!!rinin indirekt tayinin- de_ tukrükten yararlanılabilir. Fa- kat, primidon tedavisinde yararlan- ma geniş ölçüde fenobarbitalle il- gili sorunların çözümüne bağlıdır (8).
Etosüksimid
Etosüksimid için istenilen opti- mum plazma konsantrasyonları 40 . 80/100 µg/pıl arasında değişir (18_.
19) .. plazma konsantrasyonu · 11.3. 42.7 µg/ml arasında iken, T/P _ora-
nı l e yaklaşır. Yani tükrük kon
santrasyonlarınd-an plazma kon-
126
santrasyonu saptanabilir (23). Bu durum pK0 değerü:ı.in 9.5 olmasının
ve plazma proteinierine :bağlanma
masının_, doğal bi,r sonµcudur (8, 18, 19). Ancak, tedavide plazma seviyesinin izlenme ve denetiminde tükrük analizinden yararlanılabil
mesi _için 40 - 80/100 ;ı,g/ml plazma
k,onşantrasyonların da da _ sağlıkh
bir 'f /P oranı elde edilmelidir (8).
Karbamazepin -
Tedavide jstenilen .etkiyi sağla
yabilmesi için karbamazepinin plaz- ma konsantrasyonu 4 -.1.2 µg/mı a-
rasında olmalıdır 08, 19). T/P ora-
nının kararlı durumda 0.2 -8 µg/
mı- plazma konsantrasyonları ara-
sında lineer ve tükrük pH sı ile tükrük salgılanma hızından bağım·
sız· ölduğti bildirilmektedir (27). R arb_ainazepin plazma -protein- _lerine %73_-76 oranında bağlan
maktadır. Buradan. tükrük -konsant- rasyonlarının plazmada prot~inlere
bağlanmamış serbest karb~mazepin
-miktarlarını y.!nsıttığı sonucu_ çı
kar. Nitekim serum ye serebrospi- nal sıvıda saptanan_._ miktarın tük- rükte1<i miktarla eşdeğer olması_ bu- nu_ doğrulamaktadır (18, 19, 24). Karbamazepinin aktif _ _ metaboHti olan 10, 11 -epoksikarbamazepinin de ::ı.ntikonvülsan etkisi vardır. Kli- nik bakımdan karbamazepin ve me-
tabolitin~n _toplam konsantrasyon~
!arı bilinmelidir (19). Bu açıdan ,-
tükrük analizinin karbamazepin :- çin geçerliliği 10, 11 - epoksikarba·
maze!)in iCiri geİiştirilecek kantita- Hf -analiz yöntemlerine bağlıdır.
Digoksin
'Kardiyotonik olarak kullanılan
digo(.sinin, tedavide plazma kon-
santrasyonlarının genellikle 0.5 - 2.0 ng/ml olmasi ve sürekli izlen- mesi istenir. Çünkü digoksinle u.
_zuıi . süre tedavi. gören hastalarda
serum digoksin . düzeylerinde bir
yük~elme görülmektedir. Bu yük- selme tedavi dozunun iki katına
kadar ulaşabilir (8). Çeşitli . araş tırmacılar · digo.ksin için serum ve
_tükr~k konsantrasyonları arasında
ylnelenen dozla tedavide lineer bir
·ilişki_' olduğtİnu. bildirmektedirler
(8, 18, 28). Ancak bildirilen T /P
oranları incelendiğinde bunları~ı 0.77 1.85 arasında değiştiği görül- mektedir (8).
Tükrük salgısının parafilm çiğ
nenerek artırılması digoksin için T/P oranındaki sapmayı azaltmak- ta fakat tükrük konsantrasyonunun
düşük bulunmasııia sebep olmakta-
dır. Digoksiiıin plazma proteinine
bağlanma derecesindeki değişmele
rin· T /P oranını etkilemediği bildi· rilmektedir (8, 16). ·
Sonuç olarak digoksiİı için
ıükrü1<: analizinin denek serileriyle
yapılan çalışmalarda iyi sonuç ver-
diği fakat bireysel ölçümler için az önem· taşıdığı · düşünülmektedir ( 8).. Diğer yandan, sağlıklı kişilere
digoksin verildiğinde tükrükteki konsantrasyon
· ne
PTQ indeksleriara~ında sağlıklı bir ilişki·· olduğu gözlenmiştir '(29). Bu bulgu digok sin için tükrük analizini yeni ·bir temele oturtabilecek niteliktedir.
Prokainamid ·
Antiaritmik olarak kullanılan
prokainamid 12 µg/ml üzerindeki
plazm::ı. konsantrasyonlarında fok- sik olduğundan hastanın izlenmesi istenir. Yarılanma süresinin kısa
olması hastadan sık sık· kan alııi·
masını gerektiril'. Bu nedenle, tük- tük analizi yönteminin kullanılm~
sı düşünülmüş ve tükrÜk lle plaz- ma konsantrasyonları araslndaki i·
lişki incelenmiştir.
Prokainamid, pK~ değeri 9.4 o·
lan zayıf baz karaktern ·bir mad·
de old_uğundan, tükrüğe geçişi tük-
rük pH sındaki değişimlerden et- kilenmektedir. T/P oranında, buna
bağlı olarak, hem kararlı durumda hem de tek doz verifmesincien son- ra sapmalar görülür C30; 31). ·Ayrı
ca, prokainamid için 'İ' /P oranının, tükrüğün salgılaıima hızındaki de-
ğişimlerden de etkilendiği bildiril-
miştir ( 31).
Diğer taraftan prokaina~idin
aktif metaboliti olan N-asetil-pro-
k;ıinaı:nidin (8, 10) . tükrükteki - .du·
rumu henüz incelenmemiştir. Sonuç olarak, T/P oranında görülen sap- malar nedeniyle prokainamid için tükrük analizi yönteminin kullanıl
ması uygun .değildir. Ancak, · ana madde ve metabolit konsantrasyon·
lan toplamının saptanabilmesi b.ü-
yük "olasılıkla klinik açıdan daha
yararlı bilgiler verecektir.
Teofilin
S0lunum ve dolaşım sistemleri yetersizliklerinde . kullanılan teofi-
127
linin, tedavide plazma konsantras- yonunun 10 µg/ml olması istenir 20 .µg/ml üzerindeki plazma kon-
santrasyonlarında ise toksik belir- tiler görülür. Ayrıca, yarılanma sü- resi kısa olduğundan plazma sevi- yesinin izlenmesi için hastadan sı!t sık kan alınması gerekir (8, 10, 32).
Birçok araştırıcı tarafından teofi·
Jin için tükrük analizi yönteminin
kullanılabileceği bildirilmiştir ( 8, 33, 34). Ancak, T
/P
oranına ait bul- gular kıyaslandığında bunlar ara-sında farklılıklar olduğu görülür.
Bu farklılıklar, T/P oranının heJll bireyler arasında hem de aynı bi- rey için sapmalar göstermesinden
doğar (8).
Gerek tek doz verildikten son- ra, gerekse yinelenen dozlarda ilk birkaç saatte saptanan T /P oranla-
rının yüksek olduğu görülmüştür (8, 32 -34). Bunun nedeni ağız mu
kozasının kontaminasyonuna bağ
lanamaz. Çünkü aynı durum mad- de rektal yolla verildiğinde de gö2·
lenmiştir. Eliminasyon fazında ise nispeten sabit T/P oranları bulun-
muştur. Ancak gene de bireyler ara
sı ve aynı bireyde saptanan değer
ler arasında farklılıklar görülmek- tedir. Bu sapmaların teofilinin tük rükteki konsantrasyonunun zama- na bağlı olmasından ve tükrüğe ak- tif transport mekanizmasıyla geç- mesinden ileri geldiği düşünülmek
tedir (8, 32).
Sonuç olarak T/P oranını et- kileyen faktörler açıklığa kavuş
madan teofilin tedavisinde tükrük 128
ten yararlanma olanakları sınırlı·
dır.
TÜKRÜGÜN PLAZMA
YERİNE KULLANILMASI Hastadan alınışındaki kolaylık
ve et.ken maddenin plazma pro-
teinlerine bağlanmamış konsant-
rasyonlarını yansıtması bakımın-
dan, farmakokinetik çalışmalarda
ve hastanın izlenmesinde tükrük·
ten yararlanılması düşünülmekte
dir. P. ncak bunun gerçekleşmesi
için maddenin plazma ve tükrük- leki konsantrasyonları oranının
(T/P) belli bir plazma konsantras- yonu aralığında sabit olması gere- kir. Araştırmalar, bu yöntemin he- nüz sınırlı sayıda etken madde için
uygulanabileceğini göstermiştir.
Çün!<ü bir çok etken madde için sapta_nan T/P oranları, bireyler a
rasınfa veya aynı biııey için fark
lı so~ıuçlar vermektedir.
T /P oranı, kararlı durumda veya etken madde tek doz olarak verildikten sonra saptanabilir. Ge nelliklc kararlı durumda yapılan
analizlerden daha iyi sonuçlar alın
mışt-.r. Etken madde tek doz ola.
rak verildikten sonra yapılan anaı
!izlerde ise T /P oranında eliminas·
yon fazında absorbsiyon fazına na
zara.ı daha az sapma görülmüştür (7). Bu nedenle bir çok etken mad denin T/P· oranının özellikle ab sorpsiyon fazında sapma gösterme·
si gözönüne alınarak analizin teo.
rik olarak absorpsiyon ve elimi nas.
yon hızlarının eşit olduğu karar-
lı durumda yapılması önerilmekte- dir (17).
T/P oranlarında görülen bu sapmalar -çeşitli nedenlere bağlan maktadır. T/P oranının fenobarbi talde olduğu gibi pH ya; teofilin- de olduğu gibi zamana bağımlı ol-
ma~ı örnekler arasındadır (8, 32).
Bazı etken maddelerin aktif meta- bolitlerinin tükrükte henüz sap-
tanmamış veya saptanamamış ol-
ma3ı yanında, etken maddelerin
ağız mukozasında kısmi adsorpsiyo- nu, tükrüğe geçişte pasif difüzyon-
ıa birlikte aktif transport mekaniz-
masının rol oynaması, tükrük ör·
neklerinin alınması sırasında kul-
lanıı-ın yöntem de T/P oranında
sapmalara neden olmaktadır (7, 8, 13, 14, 16 -19, 22 - 34).
S0nuç olarak, belirtilen bu sap· ma nedenleri çözümlenmeden tük-
rüğün farmakokinetik çalışmalarda
ve hastanın izlenmesinde kullanıl
ma clanakları sınırlıdır. Gelecek ça·
lışm-;ılardan bu sorunlara açıklık
getirmesi beklenmektedir.
(Geliş Tarihi : 15.9.1982'•
KAYNAKLAR
ı. P!akogiannis, F.M. ve Cutin.
A .• r., «Basic Conc~pts in Bio · pharmaceutics», New Yo.·k, Brooklyn Medical Press, 1977.
2. Okuda, K., Akai, T. ve Tani, A., «The Relationship Betweeıı
Urea Concentration in Blood and Saliva», Rinsho Kagaku, 9, 411 - 419, 1980; C.A., 94, 188127, 1981.
3. Hiramatsu, R., «Direct of Cortisol in Hu·man
Assay Saliv:\
by Solid Phase Immunoassay and Its Clinical Applications», Clin. Chim. Acta, 117, 239 - 249, 1981; C.A., 96, 46362, 1982.
4. Joselow, M.M., Ruiz, R. ve Goldwater, L.J., «Use of Sali- vary Fluid in Biochemical Mo- nitoring», Am. Hyg. Ass. J., 30, 77 -82, 1969.
5. Gervais, L., Lacasse, Y., Bro- deur, J. ve P'An, A., «Presence of Cadmium in the Saliva ol
Aduıt Male Workers», Toxicol Lett., 8, 63 - 66, 1980; C.A., 95 174649, 1981.
6. Curry, S.H, «Drug Disposition and Pharmacokinetics», Lan- don, Blackweıı Scientific Publi-.
cations, 1977.
7. Breimer, D.D. ve Danhof, M.,
«Saliva, A Fluid for Measuring Drug Concentrations», Phar- macy Int., 1. 9 - 11, 1980.
8. Danhof, M. ve Breimer, D.D.,
«Therapeutic Drug MonitorinP, in Saliva», Clin. Pharmacokin., 3, 39 - 57, 1978.
9. Derman, H. ve Emiroğlu, F.,
«Özet Fizyoloji», 1.ü. Yayınla
rı, No. 1347, 1968.
10. Gibaldi, M., «Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokine·
ticsıı, Philadelphia, Lea and Fe- biger, 1977.
11. Gruneisen, A. ve Witzgall, H.,
«Abhangigkeit der Speichelkon- -::entration Korperfremder Stof- fe von der Blutwasserkonzent- ration an dem Model von Funf Sulianomiden», Eur. J. Clin Pharmacol., 7, 77 · 79, 1974.
129
12.· Bnrgen, · A.SN., «The Secretio.'1 Gf, Non-' electrolytes in Parotid SaJiva», J. Cellular Physiol., 48, 113 - 138, 1956 ..
13. Borzelleca, J.F.; Cherrick, H.M.,
«The Excretion of Drugs in Sa
1.iva : Antibiotics», .J. Oral Ther.
Pharmacolı., '2, 180~·187, 1965.
14. Allen, M.A., Wrenn, J.M., Put- ney, J.W., Borzelleca, J.F., «A Study of the Mechanism of Transport of Diphenylhydanto- in in the Rat Submaxillary Gland in vitro», J. Phannacol.
Exp. Ther., 197, 408 -· 413, 1976.
15. Oberg, S.d., Izutsu, K.T. ve Truelove, E.L., «Human Parotid Saliva Protein Composition, Dependence on Physiological
Fiıctors», Am. J. Physiol., 242, 6231 -6236, 198'2; C.A., 96, 119672, 1982.
16. Jusko, W.J., Gerbracht, L., Golden, L.H. ve Koup, J.R., :<Digoxin Concentratlons in Se- rum and Saliva», Res: Commun.
Cbeın. Pathol. Pharmacol., 10, 189;, 192, 1975.
17. P0sti, .J., «Saliva/Plasma Con- centration Ratios During Ab-
~orption : Theoretical Conside- rations and Pharmacokinetic Implications», Pharm. Acta Helv., 57, 83 - 92, 1982.
18. Fadic .. M.J .. , «Pla,sma Level M•J-
ııitoring .of Anticonvulsants», Clin. Pharmacokin., 1, 52.-66, 1976.
l!). ·rıvidberg, E.F. ve Dam, M.,
"Clinical Pha:rmacokinetics of
130
l\nticonvulsaııts>~. Clin. Phar- macokin., i, 161 - 188, 1976.
20. Bochner, F., Hooper; W.D., Sut- herland, J.M., Eadie, M.J., ve Tyrer, J.H., «Diphenylhydanfo-
in Concentrations in · Saliva», Arch. Neurol., 31, 57 -59, 1974.
2ı: Paxton, J.W., Whiting, B. ve S+ephan, K.W., «Phenytoin Concentrations in Mixed, Pa- rotid and Submandibular Sali- va; Measured by Radioimmu- noassay», Br. J. Clin. Pharma- coJ., 4, 185 - 191, 1977.
22. Cook, C.E, Amerson, E., Poole, W.K., Lesser, P. ve O'Tuama, L., i<Phenytoin and Phenobar- bital Concentrations in Saliv:ı
and Plasma Measured by R3.- d ;.oimmunoassay», Clin ... Phar- macol. Ther., 18, 742 -747, 1976.
23. Horniiıg, M.G., Brown, L., Mow- lin, J., 'Lertratanangkoon, K., Kellaway, P. ve Zion, T.E.,
«Use of Saliva in Therapeutic Drug Monitoring», Clin. Chem., 23, 157 -164, 1977.
24. Troupin, A.S .. ve Frjel, P., «An- ticonvulsaıit Level in Saliv-oı, Serum and Cerebrospinal Flu- id», Epilepsia'; 16, 223- '227,· 1975.
25. Paxton, J.W. ve Foute, S.,
<:Aberrantly High Phenytoin Concentrations in Saliva:», Br.
.J. Clin. Pharıtıacol.,. 8, 508 -509, 1979.
26. Schmidt,D. ve Kupferberg, H.J.,
«Diphenylhydantoin and Primi- done Concentrations in Saliv<ı,
Plasma and Cerebrospinal Fln- id», Epilepsia, 16, 735 -741, 1975
27. Westenberg, H.G.M., De Zeeuw, R.A., Van der Kleijn, E. ve Oei, T.T., «Relationship Retween Carbamazepine Concentrations in Plasma and Saliva», Clin Chim. Acta, 79; 155 -161 1977.
28. Huffman, D.H., «Relation Bet- ween Digoxirı Concentrations in Serum and Saliva», Clin.
Pharmacol. Ther., 17, 310 - 312 1975.
29. J"oubert, P.H., Aucamp, B.N. ve Muller, P.O., «Digoxin Concen- . rations in Serum and Saliva · Relationship to ECG Changes.>, Brit. J. Clin. Pharmacol., 3, 1053- 1056; 1976.
30. Koup, J.R., Jusko, W.J. ve Gold- farb, A.L., «PH - dependent Sec- retion of Procainamide into · Saliva», J. Pharm. Sci., 64, 2008 -2010, 1975.
31. G<].leazzi, R.L., Benet, L.Z. \7e
"
Sheiner, L.B , «.Relationship Between the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Pro- cainamide», Clin. Pharmacol.
Ther.,. ~.O. 278 -289, 1976.
32. Knop, H.J., Kalafusz, R., Knols, A.J.F., Van deı;; ~leijn, E., «Pre- liminary Report on the S/P Ratio of Theophylline After Administration of Theophylline Derivatives in Suppositories», Pharm. Weekblad, 110, 1297 - 1299, 1975.
33, Levy, G., Ellis, E.F. ve Koysoo- ko, R., «Ind.irect Plasma Moni- toring in Asthmatic Childrem, Pediatrics1 53, 873_- 876, 1974.
34. Koysooko, R., Ellis, E.F. ve Levy, G., «Relationship Bet- ween Theophylline Concentra- t.ions in Plasma and Saliva of Man», Clin. Pharmacol. Ther., 15. 454 - 460, 1974.
-131
