SEMİH ÖZEREN

P R O F. D R . S E M I H Ö Z E R E N

GEBELIKTE DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI

HEPARIN (LMWH)

KULLANIMI

• Akılcı farmakoterapi basamaklarının tanımlanması

• Klinik sınıflara farmakoterapi modülü konulması

• Yöntemin faydasının gösterilmesi (bilimsel araştırma)

• Kanıta dayalı tıp eğitimi

TIP EĞİTİMİ

• Preklinik

– Temel farmakoloji – Klinik farmakoloji

• Klinik

– Farmakoterapi eğitimi

FARMAKOLOJİ

TC’DE DURUM

• Ezberci, didaktik bir öğretim modeli

• Farmakolojinin önemsiz görülmesi

• İlaç kullanımının kıdemli asistan, hocadan öğrenilmesi, taklit edilmesi

• Yanlıların nesilden nesile aktarımı

• İlaç represantlarının, firmaların, bazen de hastaların baskı ve yönlendirmesi

TANI & TEDAVI

• Tanı kesin olmalıdır.

• Tedavi için kanıtlar olmalıdır.

• İlacın bireye uygunluğu, compliance, yan etkiler ve kontrendikasyonlar iyi bilinmelidir.

• Polifarmasiden, ampirik tedaviden kaçınılmalıdır.

HASTANIN YAKINMASI ? TANI

TEDAVİ

SONUÇ

SONRAKİ BASAMAK

1. Tedavi hedeflerini belirle 2. Tedavi (ilaç) seçimini yap

3. Tedavinin hastaya uygunluğunu belirle

1. Reçete yaz

2. Hastayı bilgilendir

3. Sonraki randevu zamanını belirle

{ {

{

KARAR

{

sonlandır/değiştir/sürdür

1. Basamak: Hastanın sorununu sapta 2. Basamak : Terapötik hedefleri belirle

3. Basamak : Hastaya-özel tedavi (p-treatment)’nin uygunluğunu sorgula

4. Basamak : Tedaviye başla

5. Basamak : Hastaya gerekli bilgi ve uyarıları ver 6. Basamak : Tedaviyi izle (bitir)

Akılcı ilaç kullanımı

(WHO Guide to Good Prescribing)

Etkinlik Güvenlilik Uygunluk Maliyet

Reçeteleme

LMWH

• Low Molecular Weight Heparin (LMWH):

• Faktor Xa ve faktör IIa (thrombin) yı inhibe eder

• Düşük molekül ağırlığı vardır. Xa > Iia

• Antithrombin III – den bağımsız etkileri vardır.

• Trombositlere sıkı bağlanmaz

LMWH VS UFH

• Unfraksiyone heparin (UFH)ile kıyaslandığında :

• Plazma proteinlerine daha az bağlanır.

• Absorbsiyonu daha iyidir.

• Yarı ömrü daha uzundur.

• Çoğu hastada doz ayarlaması gerekmez.

LMWH AVANTAJLARI

• Genellikle monitörizasyon gerektirmez.

• Thrombocytopenia insidansı azdır.

• osteoporosis insidansı azdır

• Hasta kendi kendine uygulayabilir.

LMWH

• Bemiparin (Zibor)

• Dalteparin (Fragmin)

• Enoxaparin (Clexane)

• Tinzaparin (Innohep)

ENDİKASYONLAR

• Derin ven trombozu tedavisi

• Derin ven trombozu profilaksisi

• Akut koroner sendrom

• Hemodiyaliz

• Obstetrics (off-label use)*

DVT RISKI

Kalıtsal trombofili

• Antitrombin eksikliği (%30)

• Protein S veya C (8 kat) postpartum

• Homozygous factor V Leiden (prevalence 15.8%21-17.0%;22 relative risk 41.321)

• combined defects of factor V Leiden and prothrombin gene mutation (prevalence 4.0%; relative risk 9.221)

• Heterozigotlar düşük risk

Faktör 5 %1, Prot 1/500

• Edinsel trombofili (antiphospholipid syndrome)

• Tekrarlayan venöz tromboz riski %70 dir.

Gebelik

4-5 kat risk artışı

AVRUPA’DA

ACOG (2011)

• All women undergoing cesarean delivery should undergo thromboembolism prophylaxis at the time of delivery, according to an ACOG Practice Bulletin published in the September 2011 issue of Obstetrics & Gynecology

ACOG

• Heparin compounds are the preferred anticoagulants in pregnancy.

• To minimize postpartum bleeding complications, a reasonable strategy is to resume anticoagulation therapy no sooner than 4 to 6 hours after vaginal delivery, or 6 to 12 hours after cesarean delivery.

• Warfarin, low molecular weight heparin (LMWH), and unfractionated heparin are compatible with breast-feeding because they do not accumulate in breast milk and do not lead to anticoagulation in the infant.

• Level C ACOG recommendations (based primarily on consensus and expert opinion) include the following:

• Women with a history of thrombosis who have not been thoroughly evaluated for possible underlying causes should receive testing for antiphospholipid antibodies, as well as for inherited thrombophilias.

• For women with acute thromboembolism during the current pregnancy, or for those at high risk for VTE, including women with mechanical heart valves, therapeutic anticoagulation is recommended.

• For women in whom restarting anticoagulation is planned after delivery, pneumatic compression devices should be left in place until the woman is ambulatory and anticoagulation therapy is resumed.

• In the last month of pregnancy, or sooner if delivery appears imminent, women receiving either therapeutic or prophylactic anticoagulation may be converted from LMWH to unfractionated heparin, which has a shorter half- life.

• Neuraxial blockade should be withheld for 10 to 12 hours after the last prophylactic dose of LMWH, or 24 hours after the last therapeutic dose of LMWH.

• For all women not already receiving thromboprophylaxis, placement of pneumatic compression devices before cesarean delivery is recommended. However, an emergency cesarean delivery should not be delayed for the placement of compression devices.

RCOG ÖNERİLERI

RCOG ÖNERİLERI

KULLANIM

•Hasta iyi monitörize edilmezse ciddi yan etkiler çıkabilir.

•LMWH etkileri normal heparinden daha uzun sürer.

•Etkiler protamin ile kısmen geri döndürülebilir.

•anti-Xa assay ile izlem doz ayarlaması için yardımcı olabilir.

•AMA kanama riskini belirlemede güçlü değildir.

YAN ETKİLERİ

• Kanama (%1-10)

• Major kanama

(%0.5)Retroperitoneal, intrakranial kanama bildirilmiştir.

• Enjeksiyon bölgesinde reaksiyonlar

(hematom ve/veya ekimoz),

• Reversible

thrombocytopenia

• Allerjik reaksiyonlar

• Başağrısı

• KC enzimlerinde reversible yükselme

• hyperkalaemia

• Osteporoz ?

DOZ

• Ağırlık

• Böbrek fonksiyonu (renal klerens)

• Yaş

GEBELİK

• Pre-konsepsiyonel danışma

• Gebelik tanısı konar konmaz ideal olarak 6. haftadan önce başlanır.

• Postpartum devam edilmelidir.

RPL

RPL

• Bir gebelik kaybından sonra başarılı gebelik oranının %75’den fazla olacağı unutulmamalıdır.

• Cappens ve arkadaşları 1 kayıptan sonra %77

Faktör 5 Leiden ve protrombin 20210A taşıyıcılarında %76 Oranında başarılı gebelik saptamışlardır.

Coppens M, van Mourik JA, Eckmann CM, BuÅN ller HR, Middeldorp S. Current practice of testing for hereditary thrombophilia in theNetherlands. J Thromb Haemost 2007; 5: 1979–8.

• Bu ve benzeri çalışmalardan sonra tekrarlayan gebelik kaybı olup antenatal danışma ve psikolojik destek verilen kadınlarda %86 oranında başarılı gebelik olacağı farkedilmiştir.

Stray-Pedersen B, Stray-Pedersen S. Etiologic factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habitual abortion. Am J Obstet Gynecol

1984;

DURDURULAN PRT

Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulyak K, Mol BW, Folkeringa N, Nahuis M, Papatsonis

DN, BuÅN ller HR, van der Veen F, Middeldorp S. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl JMed 2010; 362: 1586–96.

MULTICENTER RKT

Clark P, Walker ID, Langhorne P, Crichton L, Thomson A,Greaves M, Whyte S, Greer IA. SPIN: the Scottish Pregnancy Intervention Study: a multicentre randomised controlled trial of low molecular

weight heparin and low dose aspirin in women with recurrent miscarriage.

Blood 2010; 115: 4162–7.

2011 International Society on Thrombosis and Haemostasis

While these trials show that women with two or more RPL,

in general, should not receive antithrombotics for prevention of RPL, they do not exclude such an effect in women with a

specific heritable thrombophilia.

It is noteworthy that many assisted conception units now use LMWH pragmatically, following embryo transfer because of possible beneficial effects, that could improve success rates.

Conclusion

These data show that antithrombotic intervention should not be recommended for unexplained RPL in general. However, there may be specific groups such as those with an heritable thrombophilia, or with three or more losses, or second

trimester losses that might benefit and where further trials are required. Further there is a need to explore antithrombotics in women undergoing assisted conception to assess a possible effect on implantation.

• Kalıtsal trombofililerle RPL arasında ilişki yoktur.

• APS ile kuvvetli ilişki vardır ve ASA + LMWH tedavisi etkindir.

• Hastalar bir tedavi almak istemektedirler.

• Nisbeten güvenilir olduklarından ve tesadüfi başarılar tedavinin yaygınlaşmasına yol açmıştır.

• Heparin for Pregnant Women with Thrombophilia

[NCT01019655] and TIPPS: Thrombophilia in Pregnancy Prophylaxis Study [NCT00967382] çalışmalarının sonuçları beklenmektedir.

2012 Blackwell Publishing Ltd First published online 26 March 2012 British Journal of Haematology, 2012, 157, 529–542

COHRANE 1

PUBLISHED ONLINE: 20 APR 2005

Intervention Review

Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant

Authors' conclusions

Combined unfractionated heparin and aspirin may reduce pregnancy loss by 54%. Large, randomised controlled trials with adequate allocation

concealment are needed to explore potential differences between unfractionated heparin and LMWH.

COHRANE 2

PUBLISHED ONLINE: 17 AUG 2013

Intervention Review

Heparin for assisted reproduction Authors' conclusions

The results of this Cochrane review of three randomised controlled trials with a total of 386 women suggested that peri-implantation LMWH in assisted reproduction treatment (ART) cycles may improve the live birth rate in women undergoing assisted

reproduction. However, these results were dependent on small low quality studies with substantial heterogeneity, and were sensitive to the choice of statistical model. There were side effects reported with use of heparin, including bruising and bleeding, and no reliable data on long-term effects. The results do not justify this use of heparin outside well-conducted research trials.

These findings need to be further investigated with well-designed, adequately

powered, double-blind, randomised, placebo-controlled, multicentre trials. Further investigations could also focus on the effects of the local (uterine) and not systemic application of heparin during ART.

COHRANE 3

PUBLISHED ONLINE: 24 JUL 2013

• 14 çalışma analiz edilmiş.

• Yazarların görüşü

• Plasental yetmezliğe sekonder olarak gelişen gebelik

komplikasyonları için riskli kabul edilen kadınlara verilen

heparin tedavisi perinatal mortalite, preterm doğum ve DDA lı bebek oranlarında anlamlaı azalma sağlamış.

• Bu görüşü desteklemek için RKT lara gereksinim vardır.

Sabır ve dikkatiniz için teşekkür ederim.

Prof. Dr. Semih ÖZEREN