Sepsisin Erken Tan›s› ve Takibinde Prokalsitonin, C-Reaktif
Protein, ‹nterlökin-6, ‹nterlökin-8 ve Endotoksinin Rolü
The Role of Procalcitonin, C-Reactive Protein, Interleukin-6,
Interleukin-8 and Endotoxin in the Early Diagnosis and
Follow-up of the Sepsis
fiua Sümer1
, ‹brahim Erayman2
, Emel Türk Ar›bafl2
1
Düziçi Devlet Hastanesi, Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji, Osmaniye
2Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi, Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Konya
ÖZET
Amaç: Sepsis tan›s›nda alt›n standart, klinik bulgular›n varl›¤›nda kan kültür pozitifli¤inin bulunmas›d›r. Kültür, çok de¤erli bir yöntem olmas›na ra¤men geç sonuçlanmaktad›r. Bu durum araflt›rmac›lar› erken tan›da kulla-n›labilecek belirteçlere yönlendirmifltir. Bu çal›flmada, sepsisin erken tan› ve takibinde prokalsitonin, C-reaktif protein, interlökin-6, interlökin-8 ve endotoksinin rolü araflt›r›lm›flt›r.
Gereç ve yöntem: May›s 2006 – Haziran 2007 tarihleri aras›nda Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi servis ve yo¤un bak›mlar›nda izlenen, sepsis tan›s› alan 36 hasta de¤erlendirilmifltir. Kontrol grubu 20 sa¤l›kl› kifliden oluflmufltur.
Bulgular: Sepsiste araflt›r›lan parametrelerin eflik de¤erleri prokalsitonin için 4.97 ng/ml, CRP için 92.7 mg/dl, IL-6 için 7.8 pg/ml, IL-8 için 2.65 pg/ml ve endotoksin için 1.85 pg/ml olarak bulunmufltur. Hastalar›n 0. ve 7. günlerinde yap›lan takiplerinde lökosit say›s›, sedimentasyon düzeyi, prokalsitonin, C-reaktif protein, interlökin-6, interlökin-8 ve endotoksin düzeyindeki de¤iflim istatistiksel olarak anlaml› tespit edilmifltir.
Sonuç: Sepsisli hasta grubunda en güvenilir enfeksiyon belirtecinin prokalsitonin oldu¤u belirlenmifltir. Duyarl›l›¤› ve özgüllü¤ü prokalsitonine göre daha az olmakla birlikte, C-reaktif protein ve interlökin-6 ölçümünün de sepsis tan›-s›nda hekime yol gösterici olabilece¤i sonucuna var›lm›flt›r.
Anahtar Kelimeler: Sepsis, prokalsitonin, C-reaktif protein SUMMARY
Objective: The gold standartd for the diagnosis of sepsis is a positive blood culture result in association with specific clinical symptoms. However, since blood culture results are usually obtained too late, several markers of infection are investigated for early diagnosis of sepsis. In this study procalcitonin, C-reactive protein, interle-ukin-6, interleukin-8 and endotoxin values were evaluated as early diagnostic parameters of sepsis.
Materials and Methods: The study included 36 sepsis patients admitted to various departments and intensive ca-re units of Selçuk University Meram Medical School Hospital, Konya, Turkey between May 2006 and June 2007 and a control group of 20 healthy individuals.
Results: The cut-off values of the test parameters for the diagnosis of sepsis were found as 4.97 ng/ml for pro-calcitonin, 92.7 mg/dl for C-reactive protein, 67.8 pg/ml for interleukin-6, 2.65 pg/ml for interleukin-8 and 1.85 pg/ml for endotoxin. The variation in leukocyte count, erythrocyte sedimentation rate, procalcitonin, C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8 and endotoxin values measured on the 0 and 7th days of sepsis were found statisticaly significant.
Conclusion: The most reliable marker for the diagnosis of sepsis was found to be procalcitonin. Although speci-ficity and sensitivity of C.reaktive protein and interleukin-6 were lower than procalcitonin, these parameters co-uld also help the clinician in the diagnosis of sepsis.
G‹R‹fi
Sepsis, birçok sistemi tutan, hemodinamik de¤i-flikliklere yol açan, flok, organ fonksiyon bozuklu-¤u ve organ yetmezli¤ine kadar giden, hayat› teh-dit eden bir enfeksiyon hastal›¤›d›r (1,2). Günü-müzde sepsis, yo¤un bak›m ünitelerinde en s›k ölüm nedenidir. Sepsis ve septik floka ba¤l› mor-talite % 30-70 aras›nda bildirilmektedir (3). Sepsiste erken tan› hayat kurtar›c›d›r. Laboratuar bulgular› klinik tan›y› destekler, ancak sepsise spesifik de¤ildir. Sepsis tan›s›nda alt›n standart, klinik bulgular›n varl›¤›nda kan kültür pozitifli¤i-nin bulunmas›d›r. Kültür, çok de¤erli bir yöntem olmas›na ra¤men geç sonuçlanmaktad›r (4,5). Bu durum araflt›rmac›lar› erken tan›da kullan›labile-cek belirteçlere yönlendirmifltir. Bu belirteçlerin, enfeksiyonun ciddiyetini göstermesi, enfeksiyöz durumlar› nonenfeksiyöz durumlardan ay›rmada duyarl›l›¤›n›n yüksek olmas› ayr›ca pratik, hesapl› ve kolay eriflilebilir olmas› gereklidir.
Günümüzde bu amaçla kullan›lan belirteçler aras›nda lökosit say›s›, mutlak nötrofil say›s› ve C-reaktif protein (CRP) say›labilir. Prokalsito-nin (PCT) de son y›llarda bakteriyel enfeksi-yonlar›n tan› ve izleminde kullan›lmaya baflla-nan özgül bir belirteçtir. ‹nterlök6 (IL-6), in-terlökin-8 (IL-8) ve endotoksin, sepsisin erken tan› ve takibinde etkinli¤i halen araflt›r›lan belir-teçler aras›ndad›r.
Bu çal›flmada, sepsisin erken tan› ve takibinde PCT, CRP, IL-6, IL-8 ve endotoksinin rolü araflt›r›lm›flt›r. Sepsisin tan› ve izleminde kul-lan›labilecek en do¤ru belirteçler tespit edil-meye çal›fl›lm›flt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çal›flmada, May›s 2006 – Haziran 2007 ta-rihleri aras›nda Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi servis ve yo¤un bak›mlar›nda izlenen,
sepsis tan›s› alan 36 hasta de¤erlendirilmifltir. Kontrol grubu 20 sa¤l›kl› kifliden oluflmufltur. Hasta ve kontrol grubuna ait yafl, cinsiyet gibi kimlik bilgileri, risk faktörleri, laboratuar ve kültür sonuçlar› hasta izlem formuna kaydedil-mifltir. 18 yafl üzerinde, antibiyotik tedavisi al-mam›fl, sistemik inflamatuvar yan›t sendromu (SIRS) kriterlerine uyan ve kan kültürlerinde üreme saptanan hastalar çal›flmaya al›n›rken, enfeksiyon bulgusu olmas›na ra¤men kan kül-türlerinde üremesi olmayan hastalar çal›flmaya dahil edilmemifltir. Çal›flmam›z için Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Etik Kuru-lu’ndan onay ve çal›flmaya kat›lan kiflilerden bilgilendirilmifl olur formu al›nm›flt›r.
Çal›flmaya dahil olan hastalardan ve kontrol grubundaki sa¤l›kl› kiflilerden 0 ve 7. günlerde kan örnekleri al›nm›flt›r. Tam kan say›m›, eritro-sit sedimentasyon h›z›, CRP ve PCT düzeyi Sel-çuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Merkez Laboratuar›’nda çal›fl›lm›flt›r.
IL-6, IL-8 ve endotoksin incelemesi için çal›fl-maya dahil olan hastalardan ve kontrol grubun-daki sa¤l›kl› kiflilerden 0 ve 7. günlerde al›nan kan örnekleri 5.000 devirde 3 dakika çevrilerek serumu ayr›lm›flt›r. Serum örnekleri -80°C’de dondurularak saklanm›fl ve Sarayönü Devlet Hastanesi Merkez Laboratuar›’nda çal›fl›lm›flt›r. CRP düzeyi nefelometrik olarak (Dade Behring, Marburg; Germany) de¤erlendirilmifltir. CRP düzeyinin ≤5 mg/dl olmas› normal olarak kabul edilmifltir.
PCT düzeyi immunluminometrik yöntemle (BRAHMS-Diagnostica, Berlin - Germany) öl-çülmüfltür. PCT için 0.1ng/ml ve alt›ndaki de-¤erler normal olarak kabul edilmifltir.
IL-6 (ELISA; Human IL-6 Biosource Immuno-assay Kit, California; USA), IL-8 (ELISA; Hu-man IL-8/NAP-1 Biosource Immunoassay Kit, California; USA) ve endotoksin (LAL
Chromo-genic Endpoint Assay, Hycult Biotechnology, Uden; Netherlands) düzeyleri ölçülmüfltür. IL-6 düzeyinin ≤7.8 pg/ml, IL-8 düzeyinin ≤15.6 pg/ml olmas› normal olarak kabul edilmifltir. Endotoksin düzeyi için s›n›r de¤er çal›flmaya göre belirlenmifltir.
Veriler SPSS 13.0 for Windows ( Real State Corporation, England) program›na girilmifltir. Ayn› programda istatistiksel analizler yap›lm›fl-t›r. Çal›flmam›zda istatistiksel yöntem olarak ba¤›ml› gruplarda t-testi kullan›lm›flt›r. Para-metrelerden p de¤eri ≤0.05 bulunanlar anlaml› kabul edilmifltir. ROC analizi ile parametrelerin yüksek duyarl›l›k ve özgüllükte eflik de¤erleri hesaplanm›flt›r.
BULGULAR
Bu çal›flmada sepsis tan›s› alan 36 hasta ve kontrol grubu 20 sa¤l›kl› kifli olmak üzere
top-lam 56 olgu de¤erlendirilmifltir. Sepsis grubu-nun 19’u kad›n ve 17’si erkek olup, yafl aral›¤› 18-84 olarak belirlenmifltir. Kontrol grubunun ise 7’si kad›n, 13’ü erkek olup, yafl aral›¤› 25-52 olarak tespit edilmifltir (Tablo 1).
Sepsis grubunda 0 ve 7. günlerde lökosit say›s›, sedimentasyon, prokalsitonin, CRP, IL-6, IL-8 ve endotoksin düzeyindeki de¤ifliklikler de¤er-lendirilmifltir. Bu grupta çal›fl›lan belirteçlerin hepsi enfeksiyon takibinde istatistiksel olarak anlaml› bulunmufltur (p≤0,001) (Tablo 2). Kontrol grubundaki 20 olgu için lökosit say›s›, sedimentasyon, PCT, CRP, IL-6, IL-8, ve
endo-Tablo 1. Gruplara göre yafl de¤iflimi
n Cinsiyet Yafl
Kad›n/Erkek Ortalama de¤er (min/maks)
Sepsis grubu 36 19/17 58.50 (18/84)
Kontrol grubu 20 7/13 31.00 (25/52)
Tablo 2. Sepsis grubunda 0 ve 7. günlerde lökosit say›s›, sedimentasyon, PCT, CRP, IL-6, IL-8 ve endotoksin düzeyindeki de¤ifliklikler
Sepsis grubu Minimum Maximum Ortalama Ortanca Standart p
(n:36) de¤er de¤er de¤er de¤er deviasyon de¤eri
Lökosit Say›s› (hücre/mm3
) 0. gün 1700 27 600 15663.89 15 950 6758.54 ≤0.001 7. gün 4900 16 000 10597.22 10 600 3183.21 Sedimentasyon (mm/sa) 0.gün 20.00 128.00 79.31 78.00 29.52 ≤0.001 7. gün 11.00 115.00 56.81 65.00 27.10 PCT (ng/ml) 0. gün 5.20 167.00 27.93 16.77 33.14 ≤0.001 7. gün 0.05 4.50 0.77 0.48 0.94 CRP (mg/dl) 0. gün 51.20 203.00 137.97 139.50 49.13 ≤0.001 7. gün 7.28 151.00 52.19 47.60 32.29 IL 6 (pg/ml) 0. gün 5.15 128.00 23.22 17.92 22.54 ≤0.001 7. gün 1.12 11.95 5.72 4.46 3.05 IL 8 (pg/ml) 0. gün 0.72 13.60 4.42 4.03 2.63 ≤0.001 7. gün 0.16 4.81 1.40 0.98 1.24 Endotoksin (pg/ml) 0. gün 0.21 13.21 5.13 4.06 3.52 ≤0.001 7. gün 0.02 4.60 0.89 0.27 1.29
toksin düzeyinde 0 ve 7. günlerde izlenen de¤i-flimler gösterilmifltir. Bu grupta çal›fl›lan belir-teçlerin hiçbiri takipte istatistiksel aç›dan an-laml› bulunmam›flt›r (Tablo 3).
Çal›flmam›zda sepsisli grupta bulunan 36 olgu-ya, belirteçlerin eflik de¤erlerini hesaplanmak için ROC analizi uygulanm›fl ve eflik de¤erler prokalsitonin için 4.97 ng/ml, CRP için 92.7 mg/dl, IL-6 için 7.8 pg/ml, IL-8 için 2.65 pg/ml ve endotoksin için 1.85 pg/ml olarak tespit edil-mifltir (Tablo 4 ve fiekil 1).
Tablo 3. Kontrol grubunda 0 ve 7. günlerde lökosit say›s›, sedimentasyon, PCT, CRP, IL-6, IL-8 ve endotoksin düzeyindeki de¤ifliklikler
Kontrol grubu Minimum Maximum Ortalama Ortanca Standart p
(n:20) de¤er de¤er de¤er de¤er deviasyon de¤eri
Lökosit Say›s› (hücre/mm3)
0. gün 4500 8700 6100 5700 1208.12 0.655 7. gün 4300 9000 6265 6200 1353.47 Sedimentasyon (mm/sa) 0. gün 1.00 13.00 6.00 6.50 3.71 0.811 7. gün 1.00 11.00 5.80 5.50 3.09 PCT (ng/ml) 0. gün 0.02 0.08 0.05 0.04 0.02 0.681 7. gün 0.02 0.09 0.05 0.05 0.02 CRP (mg/dl) 0. gün 3.17 4.13 3.25 3.17 0.26 0.350 7. gün 3.17 4.50 3.30 3.17 0.37 IL 6 (pg/ml) 0. gün 0.61 7.6 4.12 3.85 1.95 0.091 7. gün 0.69 7.1 3.38 3.45 1.81 IL 8 (pg/ml) 0. gün 0.21 7.6 1.41 0.77 1.71 0.326 7. gün 0.15 4.65 1.77 1.18 1.52 Endotoksin (pg/ml) 0. gün 0.01 0.09 0.04 0.05 0.03 0.391 7. gün 0.01 0.09 0.05 0.05 0.02
Tablo 4. Sepsisli grupta PCT, CRP, IL-6, IL-8, endotoksin eflik de¤erinin duyarl›l›¤›, özgüllü¤ü, pozitif prediktif ve negatif prediktif de¤erleri
Eflik de¤er Duyarl›l›k Özgüllük Pozitif prediktif de¤er Negatif prediktif de¤er
Prokalsitonin (ng/ml) 4.97 % 100 % 100 % 100 % 100
CRP (mg/dl) 92.7 % 75 % 75 % 61 % 84
IL-6 (pg/ml) 7.8 % 97.2 % 89 % 81 % 98
IL-8 (pg/ml) 2.65 % 75 % 81 % 67 % 85
Endotoksin (pg/ml) 1.85 % 83 % 68 % 57 % 88
TARTIfiMA
Sepsis, birçok sistemi tutan, hemodinamik de¤i-flikliklere yol açan, flok, organ fonksiyon bozuklu-¤u ve organ yetmezli¤ine kadar giden hayat› teh-dit eden bir enfeksiyon hastal›¤›d›r (1,2). Enfeksi-yon olmaks›z›n sistemik inflamasEnfeksi-yon belirtilerine yol açan yan›k, akut pankreatit, travma gibi du-rumlar da fizyolojik bozukluk ve organ disfonksi-yonu yaparak, sepsisi taklit edebilir (6-11). Günümüzde sepsis, yo¤un bak›m ünitelerinde en s›k ölüm nedenidir. Sepsis ve septik floka ba¤l› mortalite % 30-70 aras›nda bildirilmekte-dir (3). Özellikle yo¤un bak›m hastalar›nda sep-sise ba¤l› akut inflamasyonun klinik bulgular›-n›, enfeksiyona ba¤l› olmayan di¤er klinik du-rumlardan ay›rmak zordur. Teflhiste ve tedavi-deki gecikmeler, geliflen teknolojinin getirdi¤i yeni tedavi yaklafl›mlar›na ve genifl spektrumlu yeni antimikrobiyal ajanlar›n kullan›ma girme-sine ra¤men, mortalitenin yüksek kalmas›n› aç›klamaktad›r (12).
Sepsiste erken tan› hayat kurtar›c›d›r. Laboratu-ar bulgulLaboratu-ar› klinik tan›y› destekler, ancak sepsi-se spesifik de¤ildir. Sepsis tan›s›nda alt›n stan-dart, klinik bulgular›n varl›¤›nda kan kültür po-zitifli¤inin bulunmas›d›r. Kültür, çok de¤erli bir yöntem olmas›na ra¤men geç sonuçlanmaktad›r (4,5). Bu durum araflt›rmac›lar› erken tan›da kullan›labilecek belirteçlere yönlendirmifltir. Bu belirteçlerin, enfeksiyonun ciddiyetini göster-mesi, enfeksiyöz durumlar› nonenfeksiyöz du-rumlardan ay›rmada duyarl›l›¤›n›n yüksek ol-mas› ayr›ca pratik, hesapl› ve kolay eriflilebilir olmas› gereklidir.
Günümüzde bu amaçla en s›k kullan›lan belir-teçler lökosit say›s›, mutlak nötrofil say›s›, sedi-mentasyon düzeyi ve CRP’dir. Di¤er belirteçler aras›nda, bir çok hücre üzerinde çok say›da bi-yolojik aktivitesi bilinen bir sitokin olan IL-6 ve kemokin ailesinin üzerinde en çok çal›fl›lan
üye-si IL-8, gram negatif bakterilerin hücre duvar komponenti olan endotoksin ile bakteriyel en-feksiyonlar›n tan› ve izleminde kullan›lmaya bafllanan özgül bir belirteç olan PCT say›labilir (13-16).
Enfeksiyon göstergelerinden biri olan lökosit ve mutlak nötrofil say›lar› uygulamada en s›k kul-lan›lan akut faz reaktanlar›d›r (6,10). SIRS’l› hastalarda enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz durum-lar› ay›rt etmede lökosit say›s›n›n anlaml› olup olmad›¤› araflt›r›lm›flt›r. Du ve arkadafllar› (12) 51 yo¤un bak›m hastas›nda yapt›klar› çal›flma-lar›nda, SIRS’›n nedenini belirlemede lökosit say›s›n›n yol gösterici olmad›¤›n› belirlemifltir. Ayn› flekilde Oberhoffer ve arkadafllar› (17) da yo¤un bak›mda izlenen 175 hastay› kapsayan çal›flmalar›nda, lökosit say›s› ölçümünün sepsis tan›s› koymak için duyarl›l›¤›n› düflük bulmufltur. Çal›flmam›zda da tek bafl›na lökosit say›s›ndaki de¤iflim de¤erlendirildi¤inde, sepsiste tan› koy-ma aç›s›ndan anlaml› bir fark saptankoy-mam›flt›r. Tedavi takibinde lökosit say›s›ndaki de¤iflimleri karfl›laflt›ran çal›flmalar da mevcuttur. Pettila ve arkadafllar›n›n (18), 61 sepsis flüphesi olan has-tay› kapsayan çal›flmalar›nda, tedavi verilen hastalarda lökosit say›s›ndaki de¤iflimler de¤er-lendirilmifltir. Yaflayan hastalarda tedavi ile lö-kosit say›s›nda anlaml› düflme saptan›rken, ölen hastalarda lökosit say›s›nda art›fl görülmüfltür. Bizim çal›flmam›zda da tedavi ile sepsisli hasta-lar›n lökosit say›s›nda anlaml› düzelme tespit edilmifltir.
Eritrosit sedimentasyon h›z› (ESR), enfeksiyon varl›¤›nda de¤iflim gösteren parametrelerden bi-ridir. ‹nflamasyon s›ras›nda fibrinojen düzeyi yavafl yükseldi¤i için ESR geç yükselir. Fibri-nojenin yar› ömrünün uzun olmas› nedeni ile inflamasyonun sonlanmas›ndan sonra bir süre daha yüksek kalmaya devam eder (13). Bu ne-denle ESR, enfeksiyonlar›n bafllang›c›nda
bak-teriyel, viral enfeksiyon ayr›m›nda faydal› de-¤ildir (13,16). Bizim çal›flmam›zda da bu veriler ile uyumlu olarak, sepsisli hasta grubunda en-feksiyonun bafllang›c›nda ESR düzeyini 20-128 mm/saat aras›nda bulunmufltur. Bu verilere göre ESR düzeyinin sepsiste tan›ya yönlendirme aç›-s›ndan anlaml› olmad›¤› gösterilmifltir. Fakat te-davinin takibinde, 0 ve 7. günlerde al›nan ESR düzeyinde anlaml› düflüfl gözlenmifltir. Sonuç olarak ESR düzeyi ölçümünün sepsis bafllang›-c›nda tan›ya yönlendirmedi¤i, fakat tedavinin etkinli¤ini de¤erlendirmede yard›mc› olabilece-¤i gösterilmifltir.
Son y›llarda bakteriyel enfeksiyonlar›n tan› ve izleminde kullan›lmaya bafllanan PCT 1989 y›-l›nda bulunmufl ve 1993 y›y›-l›nda sepsis ile iliflki-si belirlenmifltir (19). PCT, kaliliflki-sitonin hormonu-nun prekürsörü olan bir polipeptittir (16,20). Ti-roidektomize kiflilerde kalsitonin üretimi olma-mas›na ra¤men, enfeksiyon varl›¤›nda PCT art›-fl› olmas›, PCT’nin tiroid d›art›-fl› üretimini akla ge-tirmektedir. PCT’nin kayna¤› tam olarak bilin-memekle birlikte karaci¤er, akci¤er ve ba¤›r-saklardaki nöroendokrin hücrelerden salg›lana-bilece¤i düflünülmektedir. Ancak tam olarak ne-rede ve hangi mekanizma ile üretildi¤i bilinme-mektedir (16,20,21). Oberhoffer ve arkadafllar› (22) intrasellüler antikor boyas› kullanarak, çeflit-li lökosit tiplerinde (monosit, granülosit, B ve T lenfositler) PCT ekspresyonunu göstermifllerdir. PCT düzeyi, kanda direkt endotoksinlerin uyar›-m›yla veya sitokinlerin etkisiyle artar (18). Ça-l›flmalar bakteri endotoksininin PCT üretimini sa¤layan en güçlü uyaran oldu¤unu göstermek-tedir (16). Dandona ve arkadafllar› (23) sa¤l›kl› kiflilere endotoksin enjeksiyonundan 3-4 saat sonra PCT’nin artmaya bafllad›¤›n›, 6 saat sonra plato düzeyine ulaflt›¤›n› ve en az 24 saat yük-sek kald›¤›n› saptam›flt›r. Endotoksin uyar›m› ile direkt art›fl› nedeni ile PCT, bakteriyel
stimu-lusta akut faz proteinlerinden daha duyarl› bir belirteç olarak öne ç›kmaktad›r (24).
Sa¤l›kl› kiflilerin kan›nda çok düflük düzeyde bulunan bu protein, sepsis varl›¤›nda belirgin art›fl gösterir. PCT de¤eri ciddi enfeksiyonlarda belirgin olarak artarken, lokal ve s›n›rl› enfeksi-yonlar belirgin PCT art›fl›na neden olmazlar (16,21). Sa¤l›kl› kiflilerde PCT’nin normal de-¤eri 0.1 ng/ml’nin alt›nda iken, enfeksiyon s›ra-s›nda bu de¤er 0.5 ng/ml’nin üstüne ç›kmakta-d›r. Sistemik bulgular› olan, bakteriyel, parazi-ter veya fungal enfeksiyonlarda 1 ng/ml’nin üzerinde serum PCT de¤erleri ölçülebilmekte-dir. Ciddi sepsislerde 1.000 ng/ml’ye ulaflabil-mektedir (25).
Bakteriyel uyar›ya verdi¤i yan›t, PCT’i a¤›r bakteriyel enfeksiyonun erken ve duyarl› bir göstergesi haline getirmifltir (25). Harbarth ve arkadafllar› (26) 78 flüpheli sepsis tan›s› olan hastada yapt›klar› çal›flmada, sepsisin erken ta-n›s›nda PCT, IL-6 ve IL-8’i karfl›laflt›rm›flt›r. Sepsiste PCT’nin 1.1 ng/ml eflik de¤eri için du-yarl›l›¤›n› % 97, özgüllü¤ünü % 78 olarak bil-dirmifltir ve tedaviye yan›t› olan kiflilerde PCT düzeyinde anlaml› düzelme saptam›flt›r. Müller ve arkadafllar›n›n (27) yo¤un bak›mda sepsis ta-n›s›nda PCT, CRP ve IL-6’y› karfl›laflt›rd›klar› çal›flmada, sepsiste 1 ng/ml eflik de¤erinde PCT duyarl›l›¤› % 89, özgüllü¤ü % 86 olarak bildi-rilmifltir ve yine tedavi ile PCT düzeyinde h›zl› bir düzelme görülmüfltür. Enguix ve arkadaflla-r›n›n (28) 116 çocuktan oluflan çal›flmas›nda ise neonatal dönem sepsislerinde PCT’nin duyarl›-l›¤›n›n % 98.6, özgüllü¤ünün % 88.9 oldu¤u eflik de¤eri 6.1 ng/ml olarak bulunmufltur. Ayn› çal›flmada, sepsisli çocuklarda PCT’nin duyarl›-l›¤›n›n % 100, özgüllü¤ünün % 100 oldu¤u eflik de¤eri 8.05 ng/ml olarak saptanm›flt›r. Tedaviye yan›t ile PCT düzeyinde anlaml› düflme görül-müfltür. Selberg ve arkadafllar›n›n (29) yapt›¤›
benzer bir di¤er çal›flmada ise sepsisli hastalar-da PCT’nin eflik de¤eri 4.8 ng/ml olarak bildi-rilmifltir. Selberg’in çal›flmas›nda (29) oldu¤u gibi Hatherill ve arkadafllar›n›n (30) çal›flmas›n-da çal›flmas›n-da sepsiste PCT’nin duyarl›l›¤›n›n % 99, öz-güllü¤ünün % 78 oldu¤u eflik de¤eri 5 ng/ml bulunmufltur.
Çal›flmam›zda sepsisli hastalara tan› konuldu¤u 0. gün PCT düzeyi 5.2-167 ng/ml aras›nda olup kontrol grubuna (0.02-0.08 ng/ml) göre istatis-tiksel olarak anlaml› derecede yüksek tespit edilmifltir. Sepsiste PCT’nin duyarl›l›¤›n›n ve özgüllü¤ünün % 100 oldu¤u eflik de¤eri ROC e¤risi kullan›larak 4.97 ng/ml olarak belirlen-mifltir. Sepsisli hastalar›m›z›n tümünde tedavi ile PCT de¤erlerinde istatistiksel olarak anlaml› düzelme saptanm›flt›r. Bulgular›m›z Selberg (29) ve Hatherill’in (30) çal›flmalar› ile uyumlu bulunmufltur.
Enguix ve arkadafllar› (28), neonatal sepsisli hastalarda PCT’nin ortanca de¤erini 50.3 ng/ml, sepsisli çocuklarda ise 45.1 ng/ml olarak bildir-mifltir. Selberg ve arkadafllar› (29) çal›flmalar›n-da sepsis için PCT’nin ortanca de¤eri 3 ng/ml olarak tespit etmifltir. Tunçbilek ve arkadafllar›-n›n (31) ülkemizde yapt›klar› çal›flmada ise sep-sisli hastalarda PCT’nin ortanca de¤eri 5.79 ng/ml olarak saptanm›flt›r. Çal›flmam›zda sep-sisli hastalar›m›zda PCT’nin ortanca de¤eri 16.77 ng/ml olarak bulunmufltur. Sepsiste PCT düzeyinin artt›¤› ve bu art›fl›n olay›n ciddiyeti ile korele oldu¤u bilinmektedir (12). Bizim ça-l›flmam›zda PCT’nin ortanca de¤erlerinde sap-tanan bu farkl›l›¤›n, sepsisin ciddiyetine göre PCT düzeyinde oluflan de¤iflikli¤e ba¤l› oldu¤u düflünülmüfltür.
CRP, akut faz yan›t› s›ras›nda karaci¤er hücrele-rinden salg›lanan, enfeksiyonlar›n tan› ve izle-minde en s›k kullan›lan akut faz reaktan›d›r. CRP yan›t› spesifik bir bulgu de¤ildir ve iyi bir
klinik de¤erlendirme ile birlikte yorumlanmal›-d›r (13). Du ve arkadafllar›n›n (12), SIRS’l› has-talarda enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz etiyolojiyi saptamada belirteçleri karfl›laflt›rd›klar› çal›flma-lar›nda CRP, SIRS bulgular› olan tüm hastalar-da artm›flt›r. Fakat enfeksiyöz ve non enfeksi-yöz kökeni belirlemede hasta gruplar› aras›nda anlaml› bir fark görülmemifltir. Çal›flmam›zda da tedavi bafllang›c›nda sepsisli grupta CRP de-¤eri 51.2-203 mg/dl aras›nda bulunmufltur. Sep-siste tedavi bafllang›c›nda tan›ya yönlendirmede ve sepsisin ciddiyetini belirlemede istatistiksel olarak anlaml› bir fark saptanmam›flt›r. Bu du-rum CRP’nin inflamasyona cevap olarak artan nonspesifik bir belirteç olmas› ile iliflkilendiril-mifltir.
Hatherill ve arkadafllar›n›n (30) 175 çocuk has-tay› içeren çal›flmalar›nda, septik floklu hastalar-da CRP’nin ortanca de¤eri 101 mg/dl olarak be-lirlenmifltir. Sepsiste CRP’nin duyarl›l›¤›n›n % 91 ve özgüllü¤ünün % 62 oldu¤u eflik de¤eri 20 mg/dl olarak bulunmufltur. Çal›flmam›zda ise CRP’nin ortanca de¤eri sepsisli grupta 139.5 mg/dl olarak saptanm›flt›r. Sepsiste CRP’nin du-yarl›l›¤›n›n ve özgüllü¤ünün % 75 oldu¤u ara-l›kta saptanan eflik de¤eri 92.7 mg/dl olarak tes-pit edilmifltir.
CRP, tedaviye cevab›n izlenmesinde yayg›n olarak kullan›lan bir belirteçtir (16). Pettila ve arkadafllar› (18) sepsis flüphesi olan hastalarda yapt›klar› çal›flmada, tedavinin 1. ve 2. günle-rinde CRP düzeyini izlemifltir ve anlaml› bir de-¤ifliklik saptamam›flt›r. Bizim çal›flmam›zda te-davi verilen hastalarda tete-daviye yan›t 0 ve 7. günlerde de¤erlendirilmifltir. Tedavinin izlemin-de sepsisli grupta CRP düzeyinizlemin-de anlaml› düfl-me saptanm›flt›r. Bu durum CRP’nin yar› ömrü-nün uzun olmas›na ve bu nedenle tedavi ile CRP düzeyinde azalman›n PCT’ye göre daha uzun zaman almas›na ba¤lanabilir.
Enfeksiyonlar›n erken tan›s›nda ve takibinde duyarl›l›¤› araflt›r›lan belirteçlerden biri de önemli bir akut faz reaktan› olan IL-6’d›r. Dan-dona ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda (23), sa¤-l›kl› gönüllülere endotoksin verilmesi sonucu, IL-6’n›n h›zla yükseldi¤i, 3. saatte pik yapt›¤› ve sonra azalmaya bafllayarak 8. saatte bazal se-viyesine döndü¤ü gösterilmifltir. Magudumana ve arkadafllar›n›n (4) neonatal sepsis erken tan›-s›nda IL-6 ve CRP ölçümünün yarar›n› sapta-mak üzere yapt›klar› çal›flmada, IL-6’n›n 20 pg/ml eflik de¤eri için duyarl›l›¤› % 78, özgüllü-¤ü % 71 olarak bulunmufltur. CRP ve IL-6 kombinasyonunu de¤erlendiren araflt›rmac›lar, bu kombinasyonun duyarl›l›¤›n› % 96 ve özgül-lü¤ünü % 95 olarak tespit etmifltir. IL-6’n›n sepsis bafllang›c›nda yükseldi¤ini, CRP art›fl›n›n 12-24 saate kadar görülmeyece¤ini, bu nedenle tan›da en iyi yaklafl›m›n bafllang›ç IL-6 de¤erle-ri ile sede¤erle-ri veya 24 saat sonraki CRP ölçümlede¤erle-ri olaca¤›n› bildirmifltir.
Harbarth ve arkadafllar›n›n (26) flüpheli sepsis hastalar›nda PCT, IL-6 ve IL-8’i k›yaslad›klar› çal›flmada, hastalar sepsisin ciddiyetine göre grupland›r›lm›flt›r. IL-6’n›n 200 ng/ml eflik de¤e-ri için duyarl›l›¤› % 67, özgüllü¤ü % 72 bulun-mufltur. IL-6’n›n özellikle multiorgan yetmezli¤i olan kritik hastalarda duyarl› oldu¤u bildirilmifl-tir. Selberg ve arkadafllar›n›n (29) çal›flmas›nda ise SIRS’l› hastalarda IL-6’n›n ortanca de¤eri 98 pg/ml iken, sepsiste IL-6’n›n ortanca de¤eri 382 pg/ml ve ciddi sepsiste IL-6’n›n ortanca de¤eri 520 pg/ml olarak tespit edilmifltir. IL-6’n›n 110 pg/ml eflik de¤eri için duyarl›l›¤› % 86, özgüllü-¤ü % 46 bulunmufltur. Sonuç olarak sepsiste PCT ve IL-6 düzeyinde anlaml› yükseklik bulunmufl-tur ve sepsisin ciddiyeti artt›kça IL-6’n›n duyarl›-l›¤› artm›flt›r. Çal›flmam›zda sepsisli olgularda IL-6’n›n ortanca de¤eri 17.92 pg/ml bulunmufl-tur. Sepsiste IL-6’n›n 7.8 pg/ml eflik de¤eri için
duyarl›l›¤›n› % 97.2, özgüllü¤ünü ise % 89 ola-rak tespit edilmifltir.
Sepsis tan›s› olan hastalarda tedaviye yan›t›n ta-kibinde IL-6’n›n etkinli¤ini araflt›ran Pettila ve arkadafllar›n›n (18) çal›flmas›nda hastalar›n te-daviye yan›t› 1. ve 2. günlerde de¤erlendirilmifl-tir. Yaflayan hastalarda IL-6 düzeyinde tedavi ile anlaml› düflme görülürken, ölen hastalarda IL-6 düzeyinde belirgin art›fl görülmüfltür. So-nuç olarak sepsisli hastalar›n takibinde PCT ve IL-6 düzeylerinin anlaml› oldu¤u bulunurken, CRP ve lökosit say›s›n›n izlemde anlaml› olma-d›¤› görülmüfltür. Çal›flmam›zda olgular›m›z›n 0 ve 7. günlerdeki izlemlerinde, IL-6 düzeyinde sepsisli grupta istatistiksel olarak anlaml› düzel-me saptanm›flt›r.
Enfeksiyonlar›n erken tan›s› ve takibinde duyar-l›l›¤› araflt›r›lan bir baflka sitokin olan IL-8, nöt-rofiller için kemotaktik ve aktive edici bir mole-küldür (32). Nötropenik hastalarda bakteriyemi-nin teflhisinde IL-8 art›fl›n›n önemi, PCT ile kar-fl›laflt›r›labilecek düzeydedir (15,32).
IL-8’in sepsis tan›s›nda kullan›labilece¤ini gös-teren çal›flmalar vard›r. Harbarth ve arkadafllar› (26) çal›flmalar›nda sepsis tan›s›nda PCT, IL-6 ve IL-8’i karfl›laflt›rm›flt›r. IL-8’in 30 pg/ml eflik de¤eri için duyarl›l›¤›n› % 63, özgüllü¤ünü % 78 olarak bulmufltur. Çal›flmalar›n›n sonucunda, IL-8’in düzeyindeki art›fl›n sistemik inflamas-yonda çok anlaml› olmad›¤›n›, organ yetmezli¤i ile seyreden ciddi septik durumlarda IL-8 düze-yinde anlaml› art›fl oldu¤unu belirtmifltir. fiüp-heli sepsis tan›s›yla izlenen olgularda PCT ve IL-6 tan›da daha duyarl› ve özgül bulunmufltur. Bonac ve arkadafllar›n›n (33) çal›flmas›nda ise yenido¤anlar›n ciddi bakteriyel enfeksiyonlar›-n›n erken tan›s›nda PCT ve IL-8 karfl›laflt›r›l-m›flt›r. IL-8’in 65 pg/ml eflik de¤eri için duyarl›-l›¤› % 35, özgüllü¤ü % 100 tespit edilmifltir. Sepsis tan›s› alan ve almayan yo¤un bak›m
has-talar› aras›nda IL-8 düzeyi aç›s›ndan anlaml› bir fark bulunmam›flt›r. Sonuç olarak neonatal sep-sis tan›s›nda PCT ve CRP, IL-8’den daha duyar-l› bulunmufltur. Bu konuda yap›lm›fl olan bir di-¤er çal›flma da Kallio ve arkadafllar›n›n (15) kanser hastalar›ndaki enfeksiyonlar›n teflhisinde IL-8, PCT ve CRP’nin duyarl›l›klar›n› karfl›lafl-t›rd›klar› çal›flmad›r. Bu çal›flmada, IL-8’in 60 pg/ml ve üzerindeki eflik de¤erlerinde duyarl›l›-¤› % 32, özgüllü¤ü % 90 olarak tespit edilmifl-tir. Kallio ve arkadafllar› (15) da PCT ve CR-P’nin tan›da IL-8’den daha güvenilir oldu¤unu belirtmifltir. Çal›flmam›zda sepsisli hasta gru-bunda, IL-8’in ortanca de¤eri 4.03 pg/ml bulun-mufltur. Tedavinin 0 ve 7. günlerinde tedaviye yan›t› izlenen olgular›m›z›n, IL-8 düzeyinde iz-lenen de¤iflimler sepsisli grupta istatistiksel ola-rak anlaml› saptanm›flt›r. Sepsiste IL-8’in 2.65 pg/ml eflik de¤eri için duyarl›l›¤› % 75, özgül-lü¤ü ise % 81 olarak bulunmufltur.
Enfeksiyona ba¤l› sistemik inflamatuar yan›t›, gram negatif bakterilerde endotoksin ad› verilen molekül tetikler (34). Dandona ve arkadafllar› (23) yapt›klar› çal›flmada sa¤l›kl› gönüllülere E. coli endotoksini vererek cevab› gözlemlemifltir. Olgularda 1-3 saat içinde üflüme, titreme, atefl ve miyalji bafllam›flt›r. TNF-alfa düzeyi 1. saatte artmaya bafllam›flt›r, 2. saatte pik yapm›flt›r ve 6. saatte bazal düzeye dönmüfltür. Dandona ve arkadafllar›n›n (23) çal›flmas›na benzer flekilde, Hugh ve arkadafllar› (35) da sa¤l›kl› eriflkinlere E. coli endotoksini vererek yapt›klar› çal›flmala-r›nda endotoksin verilmesinden 1-2 saat sonra sistemik inflamasyonun bafllad›¤›n› göstermifltir. Aikawa ve arkadafllar› (5) yapt›klar› çok mer-kezli çal›flmada sepsiste endotoksinin 1 pg/ml eflik de¤eri için duyarl›l›¤›n› % 14.6 ve özgüllü-¤ünü % 95.2 olarak belirlemifltir. Çal›flmam›z-da sepsisli hasta grubunÇal›flmam›z-da endotoksinin ortanca de¤eri 4.06 pg/ml bulunmufltur. Sepsiste
endo-toksinin 1.85 pg/ml eflik de¤eri için duyarl›l›¤› % 83, özgüllü¤ü % 68 olarak saptanm›flt›r. Enfeksiyonlar›n erken tan›s›nda ve takibinde prokalsitonin, CRP, IL-6, IL-8 ve endotoksinin etkinli¤ini araflt›rd›¤›m›z çal›flmam›zda, sepsisli hasta grubunda en güvenilir enfeksiyon belirte-cinin PCT oldu¤u tespit edilmifltir. Duyarl›l›¤› ve özgüllü¤ü PCT’ye göre daha az olmakla bir-likte, CRP ve IL-6 ölçümü de sepsis tan›s›nda klinisyene yol gösterici olabilir. Çal›flmam›zda de¤erlendirdi¤imiz belirteçlerden PCT, CRP, IL-6, IL-8 ve endotoksin, sepsiste tedaviye ya-n›t›n izleminde kullan›labilir.
Sepsisin erken tan›s› ve takibinde etkinli¤i arafl-t›r›lan belirteçler, sepsisin ciddiyetinin belirlen-mesinde, do¤ru ve etkin tedavinin seçiminde, yayg›n antibiyotik kullan›m›na ba¤l› direncin önlenmesinde, tedaviye yan›t›n izleminde ve bunun sonucu olarak mortalite ve morbiditenin önlenmesinde faydal›d›r.
‹letiflim / Correspondence
Uzm. Dr. fiua Sümer Düziçi Devlet Hastanesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji, Osmaniye
Tel: 0505 874 62 51
e-mail: suasumer@mynet.com, suasumer@gmail.com
Kaynaklar
1. Balk RA. Severe sepsis and septic shock. Crit Care Clin 2000;16:179-92.
2. Alp E, Do¤anay M. Sepsis: Tan›mlar. In: Arman D, Uzun Ö, eds. Sepsis ve Tedavisi. Birinci Bask›. Anka-ra: Bilimsel T›p Yay›nevi, 2004:9-19.
3. Uzun Ö. Sepsis. In: Uzun Ö, Ünal S, eds. Güncel Bil-giler Ifl›¤›nda ‹nfeksiyon Hastal›klar›. Birinci Bask›. Ankara: Bilimsel T›p Yay›nevi, 2002:613-23.
4. Magudumana MO, Ballot DE, Cooper PA, et al. Serial interleukin-6 measurements in the early diagnosis of neonatal sepsis. J Trop Pediatr 2000; 46:267-71. 5. Aikawa N, Fujishima S, Endo S, et al. Multicenter
prospective study of procalcitonin as an indicator of sepsis. J Infect Chemother 2005; 11:152-9.
6. Munford RS. Sepsis, Severe Sepsis and Septic Shock. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelp-hia: Elsevier Churchill Livingstone, 2005:906-26. 7. Lynn WA. Sepsis. In: Armstrong D, Cohen J, eds.
In-fectious Diseases. 1st ed. London: Mosby, 1999:471-514.
8. Matot I, Sprung CL. Definition of sepsis. Intensive Care Med 2001; 27:3-9.
9. Nyström OP. The systemic inflammatory response syndrome: definitions and etiology. J Antimicrob Che-mother 1998; 41:1-7.
10. Do¤anay M. Sepsis. In: Willke Topçu A, Söyletir G, Do¤anay M, eds. ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Mikrobi-yolojisi. ‹kinci Bask›. ‹stanbul: Nobel T›p Kitapevleri, 2002:621-36.
11. Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H, et al. Epide-miology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study. Intensive Care Med 2002; 28:108-21.
12. Du B, Pan J, Chen D, Li Y. Serum procalcitonin and interleukin-6 levels may help to differentiate systemic inflammatory response of infectious and non-infecti-ous origin. Chin Med J 2003; 116:538-42.
13. Yayl› G. ‹nfeksiyon Hastal›klar›nda C-reaktif protein, sedimentasyon ve lökositler. Ankem Derg 2005; 19:80-4.
14. Povoa P. C-reactive protein: a valuable marker of sep-sis. Intensive Care Med 2002; 28:235-43.
15. Kallio R, Surcel HM, Bloigu A, Syrjala H. C-reactive protein, procalcitonin and interleukin-8 in the primary diagnosis of infections in cancer patients. Eur J Cancer 2000; 36:889-94.
16. Çelebi G, Tafltan Y. Bakteriyel enfeksiyonlar için yeni bir gösterge; Prokalsitonin. Pediyatri Arflivi 2002; 37:186-93.
17. Oberhoffer M, Karzai W, Meier-Hellmann A, Bögel D, Fassbinder J, Reinhart K. Sensitivity and specificity of various markers of inflammation for the prediction of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 in pati-ents with sepsis. Crit Care Med 1999; 27:1814-8. 18. Pettila V, Hynninen M, Takkunen O, Kuusela P,
Valto-nen M. Predictive value of procalcitonin and interle-ukin 6 in critically ill patients with suspected sepsis. Intensive Care Med 2002; 28:1220-5.
19. Aouifi A, Piriou V, Bastien O, et al. Usefulness of pro-calcitonin for diagnosis of infection in cardiac surgical patients. Crit Care Med 2000; 28:3171-6.
20. Ertu¤rul Ö, Ertu¤rul MB. Prokalsitonin ve infeksiyon. Klimik Derg 2005; 18:59-62.
21. Carrol ED, Thomson APJ, Hart CA. Procalcitonin as a marker of sepsis. Int J Antimicrob Agents 2002; 20:1-9.
22. Oberhoffer M, Vogelsang H, Russwurm S, Hartung T, Reinhart K. Outcome prediction by traditional and new markers of inflammation in patients with sepsis. Clin Chem Lab Med 1999; 37:363-8.
23. Dandona P, Nix D, Wilson MF, et al. Procalcitonin increase after endotoksin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1605-8.
24. Nijsten M, Olinga P, The TH, et al. Procalcitonin beha-ves as a fast responding acute phase protein in vivo and an vitro. Crit Care Med 2000; 28:458-61.
25. Meisner M, Brunkhorst FM, Reith HB, Schimidt J, Lestin HG, Reinhart K. Clinical Experiences with a New Semi-Quantitative Solid Phase Immunoassay for Rapid Measurement of Procalcitonin. Clin Chem Lab Med 2000; 38:989-95.
26. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, et al. Diag-nostic Value of Procalcitonin, Interleukin-6 and Inter-leukin-8 in Critically Ill Patients Admitted with Sus-pected Sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:396-402.
27. Müller B, Becker LK, Schachinger H, et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28:977-83. 28. Enguix A, Rey C, Concha A, Medina A, Coto D,
Di-eguez MA. Comparison of procalcitonin with C-reacti-ve protein and serum amyloid for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and child-ren. Intensive Care Med 2001; 27:211-5.
29. Selberg O, Hecker H, Martin M, Klos A, Bautsch W, Köhl J. Discrimination of sepsis and systemic inflam-matory response syndrome by determination of circu-lating plasma concentrations of procalcitonin, protein complement 3a and interleukin-6. Crit Care Med 2000; 28:2793-8.
30. Hatherill M, Tibby SM, Sykes K, Turner C, Murdoch IA. Diagnostic markers of infection: comparison of procalcitonin with C reactive protein and leucocyte co-unt. Arch Dis Child 1999; 81:417-21.
31. Tunçbilek S, Baykam N, H›zel K, Dokuzo¤uz B. Fark-l› Bakteriyel ‹nfeksiyonlar›n Tan›s›nda Prokalsitoninin Rolü. Flora 2000; 5:99-103.
32. Openheim JJ, Ruscetti FW. Cytokines. In: Stites DP, Terr AI, Parslow TG, eds. Medical Immunology. 1st ed. Stamford: Appleton&Lange, 1997:146-69. 33. Bonac B, Derganc M, Wraber B, Hojker S.
Interle-ukin-8 and procalcitonin in early diagnosis of early se-vere bacterial infection in critically ill neonates. Pflu-gers Arch 2000; 440:72-4.
34. Baysal B. Bakteriyel enfeksiyonlar›n patogenezi. In: Ustaçelebi fi, ed. Temel ve Klinik Mikrobiyoloji. 1. Bask›. ‹zmir: Günefl Kitapevi, 1999:109-12.
35. Preas HL, Nylen ES, Snider RH et al. Effects of Anti-inflammatory Agents on Serum Levels of Calcitonin Precursors during Human Experimental Endotoxemia.
