• Sonuç bulunamadı

Preoperative radiotherapy with concomitant fluoropyrimidine-based chemotherapy for resectable locally advanced rectal cancer

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Preoperative radiotherapy with concomitant fluoropyrimidine-based chemotherapy for resectable locally advanced rectal cancer"

Copied!
9
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

Rezeke edilebilir lokal ileri evre rektum kanserinde

floroprimidin bazl› kemoterapi ile efl zamanl› ameliyat

öncesi radyoterapi

Preoperative radiotherapy with concomitant fluoropyrimidine-based chemotherapy for

resectable locally advanced rectal cancer

Beste Melek ATASOY,1Faysal DANE,2Hale ÇA⁄LAR,1Evrim TEZCANLI,3As›m C‹NG‹,4 Ufuk ABACIO⁄LU,1Serdar TURHAL,2Cumhur YE⁄EN4

Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi 1Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›,

2‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› T›bbi Onkoloji Bilim Dal›;3Ac›badem Kozyata¤› Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Klini¤i; 4Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dal›

‹letiflim (Correspondence): Dr. Beste MELEK ATA S O Y. M a rmara Üniversitesi T›p Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›, Tophanelio¤lu Cad., No:13/15, 34660 Altunizade, ‹stanbul, Tu r k e y .

Tel: +90 - 216 - 327 69 56 Faks (Fax): +90 - 216 - 327 69 56 e-posta (e-mail): bmatasoy@yahoo.com

AMAÇ

Rezeke edilebilir lokal ileri evre rektum kanserinde ameliyat öncesi kemoradyoterapi sonras› tedavi cevaplar›, sa¤kal›m süreleri, tümör ve hastalar›n demografik özellikleri de¤erlen-dirildi.

GEREÇ VE YÖNTEM

T3/T4 rektum adenokarsinomu tan›l›, 50 (da¤›l›m, 36-77 yafl) hasta incelendi. Tedavi öncesi 30 (%60) hastada tümör bafllang›c› anal girimden ilk 5 cm içindeydi. Yirmi dört (%48) hastada nod pozitifti. Radyoterapi do¤rusal h›zland›r›c›yla konformal teknikle pelvik alana ortanca 45 Gy uyguland›. Efl zamanl› floroprimidin oral (n=18) veya intravenöz olarak (n=32) olarak verildi.

BULGULAR

Ortanca takip 17 ay, iki y›ll›k lokal kontrol, hastal›ks›z sa¤kal›m ve tüm sa¤kal›m oranlar› s›ras›yla %93,6, %90,3 ve %93,3 idi. Distal tümörlerde sfinkter koruyucu cerrahi oran› %43, tüm hastalarda evre küçülmesi oran› %35 idi. Yedi has-tada tam cevap (ypT0N0) elde edildi. kT4 hastal›k (p=0,01), lenfovasküler- perinöral invazyon (p=0,01) ve pN+ (p=0,02) kötü prognoz göstergesiydi. Derece 3 yan etki oran› %8 idi.

SONUÇ

A m el iyat sonr as› ted av iye benzer son u çl ar› ve sfinkt eri kor um a fl a ns › yla amel iyat önc esi mult im od al ite yakl afl ›m›, lokal ileri ev

-re -rektum kans er i nde ted avi kar ar › nda iyi bir seç enek olab il i r.

Anahtar sözcükler: Kemoradyoterapi; neoadjuvan tedavi; rektum kanseri; Türk nüfusu.

OBJECTIVES

To investigate the treatment results and tumor and patient characteristics in patients with resectable locally advanced rectum cancer (LARC) who were treated with preoperative chemoradiation.

METHODS

T3/T4 rectal adenocarcinoma patients (n=50) were evaluated retrospectively. Tumors were located within 5 cm of the anal verge in 60% of patients. Twenty-four (48%) of the patients had positive lymph nodes. Pelvic radiotherapy was adminis-tered with a median dose of 45Gy in linear accelerator. Concurrent fluoropyrimidine was given orally (n=18) or intravenously (n=32).

RESULTS

Median follow-up was 17 months. Two-year local control, dis-ease-free survival and overall survival were 93.6%, 90.3% and 93.3%, respectively. Sphincter-preserving surgery rate was 43% for distal tumors. Downstaging was observed in 35% with seven ypT0N0 cT4 (p=0.01), lymphovascular-perineural inva-sion (p=0.01) and pN+ (p=0.02) were predictive for a worse prognosis. Grade 3 toxicity was observed in 8% of patients.

CONCLUSION

Preoperative chemoradiotherapy demonstrated similar bene-fit regarding sphincter preservation with that of standard post-operative multimodality therapies in LARC patients.

Key words: Chemoradiotherapy; neoadjuvant treatment; rectal can-cer; Turkish patients.

(2)

Standart tedavisi cerrahi olan rektum adeno-kanserinde lokal ileri hastal›kta tek modaliteyle nüks oranlar›n›n %15’in üzerinde olmas› hastal›k kontrolünde yard›mc› tedavi yöntemlerini gerekli k›lm›flt›r.[1-4]Lokal-bölgesel nüksün s›k rastland›¤› bu hastalarda özellikle ileri evrede lokal-bölgesel ve uzak kontrolün sa¤lanmas›nda birden fazla te-davi yöntemiyle tete-davinin gerçeklefltirilmesi ge-rektirmektedir.[5,6] Ancak cerrahiye eklenecek bu tedavilerin zamanlamas› konusunda tart›flmalar devam etmektedir. Bunda ameliyat öncesi ya da sonras› uygulamalar›n farkl› avantaj ve dezevan-tajlar›n›n olmas› ve sa¤kal›m konusunda birbirine benzer sonuçlar bildirilmesinin etkisi vard›r.[ 7 ] Ameliyat sonras› kemoradyoterapi’nin (KRT ) hastal›¤›n hem lokal kontrolünü hem de sa¤kal›-m›n› iyilefltirdi¤inin gösterilmesiyle 1 9 9 0 ’ d a Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü (NIH) konsen-sus konferans›nda beraberinde nodal tutulum ol-sun olmas›n transmural hastal›k varl›¤›nda stan-dart adjuvan tedavi olarak önerilmifltir.[8]Di¤er ta-raftan ameliyat sonras› KRT’ye göre lokal kontrol ve baz› çal›flmalarda sa¤kal›m› artt›rd›¤› gösteri-len ameliyat öncesi KRT ise organ koruyucu yak-lafl›ma flans tan›mas› ve toksisiteyi azaltmas› gibi nedenlerle tercih edilebilmektedir.[9,10]

Bu çal›flmada, lokal ileri evre rektum kanserle-rinde neoadjuvan KRT ve ard›ndan cerrahi uygu-l a na n h a s t a uygu-l a r d a, tedavi sonuçuygu-lar›n› etkiuygu-leyen özellikleri incelemeyi ve ülkemiz kliniklerinden biri olarak deneyimimizi literatür bilgisi ›fl›¤›nda tart›flmay› amaçlad›k.

GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çal›flma, Marmara Üniversitesi T›p Fakülte-si Radyasyon OnkolojiFakülte-si Anabilim Dal› (n=32) ve Ac›badem Kozyata¤› Hastanesi Radyasyon Onko-lojisi Klini¤i’nde (n=18), 2002-2008 y›llar› ara-s›nda rektum adenokarsinomu tan›s›yla ameliyat öncesi KRT uygulanan hastalar›n geriye dönük in-celemesiyle gerçeklefltirildi. Tüm hastalarda histo-patolojik örnekleme, endoskopik inceleme s›ras›n-da yap›ld›. Tes›ras›n-davi öncesi evreleme aflamas›ns›ras›n-da rektal tufle dahil klinik muayene bulgular›, endo-rektal ultrasonografi (USG), kar›n bilgisayarl› to-mografisi (BT), pelvik/kar›n manyetik rezonans

görüntüleme (MRG), BT efllikli pozitron emisyon tomografi (PET/BT) tetkiklerinden biri ya da bir-kaç› kullan›ld›. Kar›n d›fl› uzak organ taramas›nda PET/BT incelemesi yap›lan 10 hastan›n d›fl›nda toraks BT (n=11) ve arka-ön direkt akci¤er grafisi (n=29) kullan›lm›flt›. Hastalar›n 15’inde bafllang›ç serum karsinoembriyonik antijen düzeyi (CEA) vard›.

Hasta ve hastal›k özellikleri Tablo 1’de görül-mektedir. Hastalar›n 19’u kad›n, 31’i erkek; med-yan yafl 57 (aral›k: 36-77 yafl) idi. Endoskopik in-celemeye göre tümör bafllang›c› anal girimden ilk 5 cm içerisinde olan hasta say›s› 30 (%60) idi. Gö-rüntüleme yöntemlerinden BT, MRG ve/veya PET/BT kullan›larak, 24 (%48) hastada mezorek-tal ve/veya pelvik lenf nodlar›nda patolojik

boyut-Hasta özellikleri Say› Yüzde Yafl Ortanca 57 Aral›k 36–77 Cinsiyet Erkek 31 62 Kad›n 19 38 Primer tümör yerleflimi Anal vergeden ≤5 cm 30 60 Anal vergeden >5 cm 20 40 Sfinkter koruyucu cerrahi

(Ameliyat öncesi de¤erlendirme)

Yap›labilir 34 66 Yap›lamaz 16 34 T evresi T3 32 64 T4 18 36 N evresi N0 26 52 N1 24 48 Tümör diferansiyasyonu Grad 1 5 10 Grad 2 16 32 Grad 3 4 8 Bilinmiyor 25 50 Tablo 1 Hasta özellikleri

(3)

Cerrahi sonras› patolojik örneklemeler Ameri-kan Kanser Cemiyeti ve Uluslararas› Kanser Ce-miyeti (AJCC/UICC) TNM evreleme sistemine göre evrelendirildi. KRT öncesi T evresine göre patoloji spesimenindeki tümör evresinde gerileme ve bafllang›ç klinik/radyolojik nod pozitifli¤i ar-d›ndan cerrahi sonras› pN0 hastal›k downstaging (evre küçülmesi) tan›m›nda kullan›ld›. Patoloji spesimeninde mikroskopik ve makroskopik tümör izlenmemesi ypT0N0 olarak evrelendirildi.

Takip

Tüm tedaviler bittikten sonra hastalar ilk iki y›l, üç ayda bir ve daha sonraki y›llarda alt› ayda bir takip edildiler. Her kontrolde klinik muayene beraberinde karaci¤er ve böbrek fonksiyon testle-rine, tam kan say›m›na ve CEA düzeyine bak›ld›. Evreleme aflamas›nda yap›lm›fl incelemeye uygun görüntüleme yöntemi ve endoskopik inceleme ta-kipler s›ras›nda y›ll›k olarak istendi. Gerekli du-rumda tarama incelemelerinin s›kl›¤› artt›r›ld› ve flüpheli durumda farkl› görüntüleme yöntemleri uyguland›.

‹statistiksel De¤erlendirme

Prognostik belirleyiciler yafl, cinsiyet, tümörün anal girimden itibaren bafllang›ç yeri, RT sonu-cerrahi aras› süre, sonu-cerrahi flekli, kT, kN+, spesi-mende pozitif lenf nodu (ypN+), diferansiyasyon ve lenfovasküler ya da perinöral invazyondan her-hangi birinin varl›¤› (LVI-PNI) idi. Korelasyon analizlerinde Spearman testi kullan›ld›. De¤erlen-dirmede de¤iflken olarak evrede küçülme v e ypT0N0 seçildi; bu faktörler ile ad› geçen prog-nostik belirleyiciler aras›ndaki iliflki lojistik reg-resyon analiziyle ortaya kondu.

Sa¤kal›m tan›mlamalar›nda tan› zaman› bafl-lang›ç olarak al›nd›. Buna göre tan›dan, lokal ve/veya bölgesel nükse kadar geçen süre lokal kontrol (LK), tan› an›ndan lokal ya da uzak prog-resyona kadar geçen süre hastal›ks›z sa¤kal›m (HSK) ve tan› an›ndan hastan›n son kontrol tarihi veya ölümüne kadar geçen süre tüm sa¤kal›m (SK) olarak belirlendi. Sa¤kal›m analizlerinde Kaplan-Meier yöntemi kullan›ld›.[11] Yukar›da be-lirtilen prognostik belirleyiciler kullan›larak yap›-lan tek de¤iflkenli analizde log-rank testinden, çok ta ve özellikte kontrastlanma ya da aktivite art›fl›

saptand›. Bu hastalarda ameliyat öncesi N evresi pozitif olarak de¤erlendirildi (kN+). Ayn› yöntem-ler ve endorektal USG ile rektum distal duvar›n›n afl›larak çevre organlara belirgin invazyon varl›¤› T4 hastal›k (kT4), görüntüleme ve endoskopik yöntemle rektum içinde duvar fiksasyonu ve or-gan invazyonu yapmadan çevre ya¤l› planlarda si-linme olmas› T3 hastal›k (kT3) olarak de¤erlendi-rildi. Tüm hastalarda hastal›k, KRT’ye yönlendi-ren cerrah taraf›ndan rezeke edilebilir olarak de-¤erlendirilmiflti.

Radyoterapi

Tüm hastalar do¤rusal h›zland›r›c›da tedavi edildi. Tedavi hacmi presakral, eksternal iliyak, internal iliyak, obturator ve perirektal lenf nodla-r›; hem proksimal hem de distalde, endoskopik in-celeme ve/veya radyolojik görüntülemede belirle-nen tümörün 3-5 cm uza¤›n› veya anal kanal›n ta-mam›n› içermekteydi. Tan›mlanan bu hacme, 18 MV foton enerjisi kullan›larak üç boyutlu konfor-mal dört alan-kutu tekni¤i (n=46) ya da 6 MV fo-ton enerjisi kullan›larak yo¤unluk ayarl› radyote-rapi (YART) tekni¤i (n=4) ile eksternal radyotera-pi (RT) uyguland›. Günlük fraksiyon dozu 1,8 Gy ve toplam doz 25-28 fraksiyonda ortanca 45 Gy (aral›k: 45-50,4Gy) idi.

Kemoterapi

Hastalar›n tümünde radyoduyarl›laflt›r›c› ola-rak RT ile birlikte floroprimidin bazl› kemoterapi (KT) uyguland›. Efl zamanl› floroprimidin oral (te-gafur-urasil 300 mg/m2, 5/7 gün) ya da intravenöz (‹V) (5-florourasil 200 mg/m2/gün, infüzyonel; 5-florourasil 400 mg/m2/gün+folinik asit 20 mg/m2/gün, RT’nin ilk 4 ve son 4 günü-bolus) ola-rak verildi.

Ameliyat sonras› dönemde 26 hastada oksali-platin ve 5-FU bazl› tedavi, 14 hastada ise oral ve-ya ‹V bolus tarz›nda 5-FU bazl› adjuvan KT orta-lama 4 kür uygulanm›flt›.

KRT Sonras› De¤erlendirme ve Cerrahi Hastalar›n hepsi KRT sonras› 4-6 hafta sonra cerrahi aç›dan de¤erlendirildi. Bu de¤erlendirme-de klinik muayenenin yan›nda pelvik/kar›n MRG (n=20) ve kar›n BT’si (n=11) kullan›ld›.

(4)

de¤iflkenli analizde Cox proportional hazard tes-tinden yararlan›ld›. Anlaml›l›k düzeyini belirle-mede p<0,05 seçildi.

BULGULAR

Tüm hastalarda radyoterapi planland›¤› flekilde ve ortanca 36 günde (aral›k: 33-50 gün) tamam-land›. Hastalar KRT’den sonra cerrahi için de¤er-lendirmeye al›nd›lar. Bu aflamada cerrahiyi red-dettiklerini bildiren 4 (%8) hasta d›fl›nda 46 hasta-ya ortanca 47 gün (aral›k: 21-120 gün) sonra küra-tif cerrahi uyguland›. Cerrahi rezeksiyon 20 (%43,4) hastada abdominoperineal rezeksiyon (APR) ve 26 (%56,6) hastada low anterior rezek-siyon (LAR) fleklindeydi. Distal yerleflimli olup bafllang›çta sfinkter koruyucu cerrahiye (SKC) uygun olmayan 30 hastan›n ikisi cerrahiyi kabul etmezken, geride kalanlardan 13 (%43,3) hastaya LAR uygulanabilmiflti. Proksimal yerleflimli olup APR uygulanan hastalardan dördünde kitlenin anal girime uzakl›¤› 6-7 cm idi. Bir hastada ise primer kitle rektumun 10. cm düzeyinde baflla-maktayd›.

Tüm hastalarda proksimal ve distal cerrahi s›-n›rlar negatifti. Ç›kart›lan lenf nodu say›s› ortala-ma 10 (aral›k: 0-24) idi. Patoloji piyesinde tümör izlenen 39 hastan›n 25’inde (%64,1) histolojik de-receleme orta, sekizinde az diferansiye olarak bil-dirilmiflti. Toplam 46 hastan›n dördünde patoloji raporlar›nda LVI-PNI belirtilmemiflti. Geriye ka-lan hastalardan 16’s›nda (%34,7) pozitif olarak bildirilmiflti. Ameliyat edilen 46 hastan›n hiçbiri-sinde KRT öncesine göre patolojik progresyon iz-lenmezken, 7 (%15,2) hastada tümörde patolojik tam cevap ypT0N0 saptand›. Bu hastalarla birlik-te toplam 16 (%34,7) hastada evre küçülmesi bu-lundu. kT aç›s›ndan da¤›l›m s›ras›yla kT3 %66 (n=33) ve kT4 %34 (n=17) idi. ypT aç›s›ndan da-¤›l›m s›ras›yla ypT0 %15,2 (n=7), ypT1 %2,1 (n=1), ypT2 %13 (n=6), ypT3 %58,6 (n=27) ve ypT4 %13 (n=6) idi. kN+ oran› %48 iken ypN+ oran› %34,7 oldu.

Prognostik Gösterge ve

Sa¤kal›mla ‹lgili Analiz Sonuçlar›

‹ki hastan›n son takip bilgilerine ulafl›lamad›. Bu hastalar›n analizdeki de¤erlendirmelerde son

kontrol tarihindeki durumlar› dikkate al›nd›. ‹ki hastada lokal-bölgesel progresyon izlendi. Bu has-talardan birinde, sakral bölgedeki nüks kitleye yö-nelik terminal dönemde medikal tedaviye cevap olmad›¤› için a¤r› palyasyonu amac›yla tek fraksi-yonda 8 Gy olacak flekilde ikinci kez ›fl›nland›. ‹ki hastada karaci¤er ve kemik metastaz›, iki hastada tek bafl›na karaci¤er metastaz› ve bir hastada akci-¤er metastaz› olmak üzere toplam befl hastada me-tastaz görüldü. Analiz yap›ld›¤› s›rada befl hasta hastal›k progresyonu ile kaybedilmiflti. A n a l i z an›nda 42 (%84) hasta hastal›ks›z olarak takipteydi.

Medyan takip ortanca 17 ay (aral›k: 6-66 ay) idi. ‹ki y›ll›k LK, HSK, SK oranlar› s›ras›yla %93,6, %90,3 ve %93,3 oldu (fiekil 1).

Sa¤kal›m sonuçlar›n›n tek de¤iflkenli analizin-de lokal kontrol aç›s›ndan hiçbir analizin-de¤iflken için fark anlaml› bulunmad›. Buna karfl›l›k, erkek has-talarda kad›n hastalara göre hastal›ks›z sa¤kal›m sonuçlar› anlaml› olarak daha iyiydi (p=0,04). HSK ve SK aç›s›ndan kT3 tümör varl›¤› (p=0,01 ve p=0,02), ypN0 hastal›k durumu (p=0,04 ve p=0,02), LVI-PNI yoklu¤u (p=0,004 ve p=0,001) iyi prognostik göstergelerdi (Tablo 2).

Korelasyon analizlerinde evrede küçülme aç›-s›ndan incelenen faktörlerde anlaml›l›k bulunmaz-ken (Tablo 3) ypT0N0 sa¤lanan hastalar›n hepsi-nin kT3 olmas› anlaml› idi (p=0,03) (Tablo 4).

Sa¤kal›m incelemelerinde evre küçülmesi sap-tanan grup ile evresi de¤iflmeyen grup aras›nda da

fiekil 1. Lokal kontrol (LK), hastal›ks›z sa¤kal›m (HSK) ve genel sa¤kal›m (GSK) sonuçlar›.

100 Zaman (ay) 90 80 70 60 LK HSK GSK 50 40 30 20 10 0 12 24 36 48 60 72 0

(5)

LK (%100 ve %91,1, p=0,42), HSK (%100 ve %86,5, p=0,2) ve SK (%100 ve %90,8, p=0,27)

aç›s›ndan fark görülmedi. ypT0M0 olan ve olma-yan hastalar›n LK (%100 ve %92,8, p=0,74), HSK (%100 ve %89,1, p=0,66) ve SK (%100 ve %92,5, p=0,78) karfl›laflt›r›lmas› da iki grup aras›nda an-laml› fark göstermedi.

Distal yerleflimli olup LAR veya APR yap›lm›fl hastalar›n sonuçlar›n›n karfl›laflt›r›lmas›nda LK (%88,8 ve %100, p=0,16), HSK (%88,8 ve %100, p=0,57) ve SK (%87,5 ve %100, p=0,55) aç›s›n-dan anlaml› fark bulunmad›. Patolojik nodal evre dikkate al›nd›¤›nda pN- ve pN+ olanlar aras›nda HSK (%94,1 ve %81,8, p=0,04) ve SK (%93,7 ve %90,9, p=0,02), aç›s›ndan fark anlaml› idi. Benzer flekilde LVI-PNI olan ve olmayan hastalarda da HSK (%100 ve %76,9, p=0,004 ) ve SK (%100 ve %82,9, p=0,01)) istatistiksel olarak farkl›yd›.

Çok de¤iflkenli analizde ise ad› geçen prognos-tik faktörlerden hiçbirisinin LK, HSK ve SK üze-rine anlaml› etkisi bulunamad›.

Yan Etki Analizi

KRT yan etkilerinin derecelendirilmesinde ge-nel toksisite kriterleri (CTC) v2.0 kullan›ld›.[12] Tüm hastalara RT ile efl zamanl› 5-FU bazl› KT uyguland›. KT uygulama flekli oral (n=18, %36), bolus (n=16, %32) ya da infüzyonel (n=16, %32) idi. Derece 3 ishal geliflen 4 (%8) hastada RT’ye 1-3 gün ara vermek gerekti. Bu hastalar›n üçünde

De¤iflken Hastal›ks›z sa¤kal›m p Tüm sa¤kal›m p

Yafl 57 yafl alt› ya da üstü %87,5 %90,8 0,52 %80 %90,9 0,25

Cinsiyet Erkek ya da kad›n %93,7 %83,3 0,04 %93,3 %91,6 0,08

Yerleflim ≤5 cm ya da >5 cm %94,7 %81,5 0,52 %94,1 %91,6 0,24

RT cerrahi aras› ≤47 gün ya da >47 gün %93,3 %85,1 0,26 %92,8 %92,8 0,72

Cerrahi tipi APR ya da LAR %93,3 %86,5 0,55 %100 %86,1 0,55

kT durumu kT3ya da kT4 %100 %78,5 0,01 %100 %84,4 0,02

kN durumu kN- ya da kN+ %90,9 %88,8 0,98 %88,1 %100 0,88

ypN durumu ypN- ya da ypN+ %94,1 %81,8 0,04 %93,7 %90,9 0,02

Evre küçülmesi Var ya da yok %86,5 %100 0,20 %100 %90,8 0,27

ypT0N0durumu Var ya da yok %89,1 %100 0,66 %100 %92,5 0,78

Diferansiyasyon Grad 2, grad 3 ya da bilinmeyen %86,1 %100 0,28 %92,8 %100 0,17

LVI-PNI durumu Var, yok ya da bilinmeyen %76,9 %100 0,004 %82,9 %100 0,01

RT: Radyoterapi; APR: Abdominoperineal rezeksiyon; LAR: Low anterior rezeksiyon; LVI: Lenfovasküler invazyon; PNI: Perinöral invazyon.

Tablo 2

Tek de¤iflkenli analizde hastal›ks›z sa¤kal›m ve tüm sa¤kal›m aç›s›ndan de¤iflkenlerin incelenmesi

%8 3 , 3 %1 0 0

%8 3 , 3 %1 0 0

Evrede küçülme (downstaging) Var Yok Say› (%) Say› (%) p Toplam say› 16 (34,7) 30 (65,3) Yafl <57 5 (35,7) 9 (64,3) ≥57 11 (36,4) 21 (65,6) Cinsiyet Erkek 10 (34,4) 19 (65,6) Kad›n 6 (35,3) 11 (64,7) Tümör yerleflimi 0-5 cm 11 (42,3) 15 (57,7) 5 cm’in üstü 5 (25) 15 (75) KRT cerrahi aras› <47 gün 9 (30) 21 (70) ≥47 gün 7 (43,8) 9 (56,2) Klinik T evresi kT3 12 (40) 18 (60) kT4 4 (25) 12 (75) Klinik N evresi kN0 6 (33,3) 12 (77,7) kN+ 10 (35,7) 18 (64,2) KRT: Kemoradyoterapi. 0,93 0,95 0,23 0,56 0,31 0,15 Tablo 3

Evre küçülmesi aç›s›ndan de¤iflkenlerin analizi

0,93 0,95 0,23 0,56 0,31 0,15 Tablo 3

(6)

efl zamanl› KT infüzyonel olarak verilmekteyken KT’ye RT sonuna kadar ara verildi. Dermatolojik olarak ilaç erüpsiyonu tan›s› alan bir hastada ve derece 3 tenezm geliflen bir hastada KT devam et-medi. Efl zamanl› KT’yi oral alan iki hastada uyumsuzluk sonucu ilaç düzgün al›namad› ve te-davinin son iki haftas›nda oral KT kesilerek ‹V bolus uygulamaya geçildi. En s›k görülen yan etki ishal hastalar›n 5’inde (%10) derece 1, 18’inde (%36) derece 2, proktit 8’inde (%16) derece 1 ve 9’unda (%18) derece 2 olarak gözlendi. Di¤er yan etkilerden bulant› hastalar›n 4’ünde (%8) derece 1 ve 1’inde (%2) derece 3, genito-üriner yan etkiler 2’sinde (%4) derece 2, halsizlik 3’ünde (%6) dere-ce 1 ve kab›zl›k 1’inde (%2) deredere-ce 1 olarak rapor edildi.

Cerrahi sonras› toplam 6 (%12) hastada yara iyileflmesi komplikasyonu, fistülizasyon ya da akut ileus tablosu görüldü, bu hastalardan ikisinde (%4) yeniden cerrahi giriflim gerekti.

TARTIfiMA

Günümüz rektum kanseri tedavisinde cerrahi, gerek birincil tedavi seçenek ve gerekse en önem-li prognostik gösterge olma özelönem-likleriyle önemini korumakla birlikte tek bafl›na cerrahiyle lokal nüks oranlar› yüksektir. Özellikle ileri evre hasta-l›kta cerrahiye eklenen adjuvan tedavilerin lokal kontrol ve sa¤kal›m sonuçlar›n› artt›rd›¤› gösteril-m i fl t i r.[ 4 , 7 ] Bununla birlikte, adjuvan tedavilerin cerrahiye göre zamanlamas›n› avantaj ve dezavan-tajlar›yla tart›flan çok say›da yay›n mevcuttur. Ça-l›flmam›z›n konusu olan ameliyat öncesi tedavi, ypT0N0 ve evre küçülmesi sa¤lanabilmesi; T4 tü-mörlerin R0 olarak rezeke edilmesi ve sfinkter ko-ruyucu yaklafl›mda art›fl; mikrometastaz ve tümör ekilmesi olas›l›klar›nda azalma ile vaskülaritesi bozulmam›fl tümörde daha iyi oksijenasyonla te-davi etkinli¤ini artt›rmas› gibi olumlu yanlar›yla günümüzde önerilen bir tedavi seçene¤idir.[7,13]

Cerrahiye yard›mc› ameliyat öncesi ve sonras› tedavinin karfl›laflt›r›ld›¤› bafll›ca üç randomize ça-l›flma bulunmaktad›r.[9,10,14]Bunlar aras›nda Alman grubunun[10] çal›flmas›nda 5-FU bazl› efl zamanl› KT ile konvansiyonel RT dozundaki neoadjuvan tedavi benzer flemada ameliyat sonras› tedavi ile karfl›laflt›r›lm›fl ve lokal nüks anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur (%6’ya karfl›l›k %13, p=0,006). Akut (%27’ye karfl›l›k %40, p=0,001) ve geç (%14’e karfl›l›k %24, p=0,0012) yan etki-ler de benzer flekilde ameliyat sonras› dönemdeki-ne göre anlaml› olarak daha iyidir. Ancak, befl y›l-l›k sa¤kal›m sonuçlar› her iki kolda benzerdir (%74 ve %76). Bizim çal›flmam›zdaki iki y›ll›k lo-kal kontrol ve hastal›ks›z ve tüm sa¤lo-kal›m oranla-r› ise s›ras›yla %93,6, %90,3 ve %93,3’dür.

Ameliyat öncesi tedavi ile SKC flans›n›n artt›¤› bildirilmektedir.[15,16] Çal›flmam›zda bafllang›ç tü-mör yerleflimi anal girimden itibaren ilk 5 cm için-de olan ve SKC için uygun olmayan 30 hastam›z vard›r. KRT sonras› bu hastalar›n %40’›nda evre küçülmesi sa¤lanm›fl ve alt›s›na SKC yap›labil-mifltir. Tümörü ilk 5 cm içinde yerleflmifl olup pa-tolojik evre küçülmesi olsun ya da olmas›n LAR yap›lan hasta say›s› ise 13’dür. Sonuç olarak ne-oadjuvan tedavi olmamas› durumunda APR uygu-lanmas› planlanan hastalar›n %43’ünde SKC

ya-ypT0M0 Var Yok Say› (%) Say› (%) p Toplam say› 7 (15,2) 39 (84,8) Yafl <57 4 (28,5) 10 (71,5) ≥57 3 (9,3) 29 (90,7) Cinsiyet Erkek 4 (13,7) 25 (86,3) Kad›n 3 (17,6) 14 (82,4) Tümör yerleflimi 0-5 cm 5 (19,3) 21 (80,7) 5 cm’in üstü 2 (10) 18 (90) KRT cerrahi aras› <47 gün 5 (27,7) 13 (72,3) ≥47 gün 2 (7,1) 26 (92,9) Klinik T evresi kT3 7 (23,3) 23 (77,7) kT4 0 16 (100) Klinik N evresi kN0 6 (20) 24 (80) kN+ 1 (6,3) 15 (93,7) KRT: Kemoradyoterapi. 0,09 0,73 0,39 0,05 0,03 0,78 Tablo 4

(7)

p›labilmifltir. Bununla birlikte sfinkterin korunma-s›n›n ötesinde fonksiyonel bir sfinkter varl›¤›n›n yaflam kalitesine olumlu etki edece¤i aç›kt›r.

Hiçbir hastada progresyon izlemedi¤imiz çal›fl-mam›zda ypT0N0 görülme s›kl›¤› %15,2’dir. ypT0N0 elde edilen tüm hastalar›m›z›n bafllang›ç T evresi kT3’dür. Ameliyat sonras› KRT’ye göre SKC flans›n›n artt›¤› (%39’a karfl›l›k %20, p=0,004) bildirilen Alman çal›flmas›nda da neoad-juvan tedavi özellikle kT3 hastalara önerilmekte-dir.[10] Ayr›ca, ypT0N0 elde edilen hastalar›m›z›n %71,4’ünde (n=5) tümör distal yerleflimlidir. Lite-ratürde gerek evre küçülmesi ve gerekse ypT0N0 durumu aç›s›ndan sa¤kal›m sonuçlar› üzerine olumlu etkisi konusunda farkl› yönde vurgu yapan çal›flmalar bulunmaktad›r.[15-17] Çal›flmam›zda ad› geçen faktörlerin LK, HSK ve SK üzerine anlam-l› etkisi izlenmemifltir (Tablo 2). Bu durumun ça-l›flmam›zdaki s›n›rl› hasta say›s› ve k›sa takip sü-resinden kaynakland›¤›n› düflünmekteyiz.

Çal›flmam›zdaki tüm hastalarda RT uzun süreli olarak planlanm›fl ve ortanca 36 günde tamamlan-m›flt›r. Uzun süreli uygulamada tümör evresinde küçülmenin daha etkin oldu¤u bildirilmifltir.[18] Ça-l›flmam›zda ise hastalar ortanca 47 gün (6-7 hafta) sonra ameliyat edilmifltir. ypT0N0 elde edilen befl hastada cerrahiye kadar geçen süre ortanca de¤er-den k›sad›r (p=0,05).

Çal›flmam›zdaki tüm hastalarda RT planland›¤› dozda tamamlanm›flt›r. Uygulanan KT flemalar›n›n farkl› olmas›na ra¤men hastalar›n %92’sinde efl zamanl› kemoterapi RT sonuna kadar devam et-m i fl t i r. Literatür ile uyuet-mlu olarak en s›k görülen yan etkiler ishal ve proktit olup semptomatik teda-vi ile kontrol edilebilmifltir. Derece 3 yan etki ge-liflen d ö r t hastada ise 1-3 gün RT’ye ara verilmesi-ne ra¤men tedaviyi tamamlam›flt›r. Derece 3 yan etki görülen hastalar›n hepsinde KT infüzyonel olarak uygulanm›flt›r. Buna karfl›l›k efl zamanl› KT, evre küçülmesi olan hastalar›n %50’sinde infüzyo-nel, %25’inde oral ve di¤er %25’inde bolus olarak u y g u l a n m › fl t › r. Literatürde infüzyonel tedavinin et-kin oldu¤unu bildiren çal›flmalar›n yan›nda evre küçülmesi aç›s›ndan oral tedaviyi ‹V tedaviye gö-re daha baflar›l› oldu¤unu bildigö-ren yay›nlar da var-d › r.[ 1 9 - 2 1 ]Bizim çal›flmam›zda ise infüzyonel tedavi

alan grupta istatistiksel anlaml›l›k olmamakla be-raber sonuçlar daha iyidir. Ancak, çal›flmam›zdaki hasta say›s›n›n k›s›tl›l›¤› s›n›rlay›c› bir faktördür. Geç yan etkiler aç›s›ndan cerrahi giriflim gerekti-ren intestinal t›kan›kl›k s›kl›¤› çal›flmam›zda %4 oran›nda olup literatürdekine benzerdir.[ 1 0 , 2 2 ]

Neoadjuvan KRT sonras› tümör regresyonu sa¤lanan ancak APR ihtimali olan dört hasta cer-rahi aflamas›na geldiklerinde torba ile yaflayama-yacaklar›n› belirterek cerrahiyi reddetmifllerdir. Biri takip d›fl› kalan bu hastalardan ikisi analiz an›nda hastal›ks›z olarak izlenmektedir. Bir hasta ise lokal progresyonu olmaks›z›n geliflen karaci-¤er metastaz› nedeniyle halen KT almaktad›r. APR sonras› torba ile yaflama Kuzey ülkelerinde-kine göre Akdeniz ülkesi insanlar›nda daha zor kabul edildi¤i bildirilmektedir.[13] Çal›flmam›zda bu nedeni ileri sürerek cerrahi istemeyen hasta oran› %8’dir.

ypN+ ve LVI-PNI varl›¤›n›n sa¤kal›m aç›s›n-dan prognostik önemi bildirilmektedir.[17,18,23] Ben-zer flekilde çal›flmam›zda LVI-PNI varl›¤› (p=0,01), pN+ (p=0,02), kT4 hastal›k (p=0,01) is-tatistiksel anlaml› birer kötü prognoz göstergesi olarak analiz edilmifllerdir.

Neoadjuvan KRT alan hastalarda ameliyat son-ras› dönemde uygulanan kemoterapinin sa¤kal›ma katk›s›n› tart›flan yay›nlarla birlikte evre küçülme-si saptanan hastalarda yarar›n daha fazla oldu¤u belirtilen çal›flmalar da bulunmaktad›r.[18,23-25] Çal›fl-mam›zda ameliyat sonras› dönemde KT alan ta say›s› 40’d›r. Cerrahiyi kabul etmeyen dört ta KT uygulamas›n› da kabul etmemifltir. Bir has-tada cerrahi sonras› genel durumda bozulma nede-niyle KT bafllamam›flt›r. Bir hasta takip d›fl›d›r. Geriye kalan dört hastada patolojik evre küçülme-si izlenmeküçülme-si nedeniyle KT devam etmemifltir.

Sonuç olarak, ülkemizde lokal ileri evre rek-tum adenokanseri tan›l› hastalar›n ço¤unun onko-loji kliniklerine ameliyat sonras› dönemde refere edildi¤i bilinmektedir. Bununla birlikte, daha iyi lokal kontrol sa¤lama ve sfinkter koruyucu cerra-hiye flans tan›man›n yan›nda KRT’ye patolojik ce-vab› belirleyebilme gibi avantajlar multimodalite ile ameliyat öncesi tedavinin iyi bir seçenek oldu-¤unu göstermektedir.

(8)

KAYNAKLAR

1. Gastrointestinal Tumor Study Group. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. N Engl J Med 1985;312(23):1465-72. 2. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with

preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med 1997;336(14):980-7.

3. Tveit KM, Guldvog I, Hagen S, Trondsen E, Harbitz T, Nygaard K, et al. Randomized controlled trial of postoperative radiotherapy and short-term time-sched-uled 5-fluorouracil against surgery alone in the treat-ment of Dukes B and C rectal cancer. Norwegian Adjuvant Rectal Cancer Project Group. Br J Surg 1997;84(8):1130-5.

4. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001;358(9290):1291-304.

5. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, Redmond C, Deutsch M, Wickerham DL, et al. Postoperative adju-vant chemotherapy or radiation therapy for rectal can-cer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80(1):21-9.

6. Thomas PR, Lindblad AS. Adjuvant postoperative radiotherapy and chemotherapy in rectal carcinoma: a review of the Gastrointestinal Tumor Study Group experience. Radiother Oncol 1988;13(4):245-52. 7. Cammà C, Giunta M, Fiorica F, Pagliaro L, Craxì A,

Cottone M. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: A meta-analysis. JAMA 2000;284(8):1008-15.

8. NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 1990;264(11):1444-50.

9. Roh MS, Petrelli N, Wiand H. Phase III radnomised trial of preoperative versus postoperative mult›modality therapy in patients with carcinoma of the rectum (NSABP R-03). J Clin Oncol 2 0 0 1 ; 2 0 (Suppl 1):123a.

10. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fietkau R; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemora-diotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351(17):1731-40.

11. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J. Am Stat Assoc 1958;53:457-81.

12. Available from: http://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20 _4-30-992.pdf

13. Valentini V, Beets-Tan R, Borras JM, Krivokapi_ Z, Leer JW, Påhlman L, et al. Evidence and research in

rectal cancer. Radiother Oncol 2008;87(3):449-74. 14. Glynne-Jones R, Harrison M. Locally advanced rectal

cancer: what is the evidence for induction chemoradi-ation? Oncologist 2007;12(11):1309-18.

15. Janjan NA, Khoo VS, Abbruzzese J, Pazdur R, Dubrow R, Cleary KR, et al. Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradia-tion in locally advanced rectal cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44(5):1027-38.

16. García-Aguilar J, Hernandez de Anda E, Sirivongs P, Lee SH, Madoff RD, Rothenberger DA. A pathologic complete response to preoperative chemoradiation is associated with lower local recurrence and improved survival in rectal cancer patients treated by mesorectal excision. Dis Colon Rectum 2003;46(3):298-304. 17. Chan AK, Wong A, Jenken D, Heine J, Buie D,

Johnson D. Posttreatment TNM staging is a prognos-tic indicator of survival and recurrence in tethered or fixed rectal carcinoma after preoperative chemothera-py and radiotherachemothera-py. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(3):665-77.

18. Collette L, Bosset JF, den Dulk M, Nguyen F, Mineur L, Maingon P, et al. Patients with curative resection of cT3-4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adju-vant fluorouracil-based chemotherapy? A trial of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25(28):4379-86.

19. Crane CH, Skibber JM, Birnbaum EH, Feig BW, Singh AK, Delclos ME, et al. The addition of contin-uous infusion 5-FU to preoperative radiation therapy increases tumor response, leading to increased sphinc-ter preservation in locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57(1):84-9.

20. Rich TA, Skibber JM, Ajani JA, Buchholz DJ, Cleary KR, Dubrow RA, et al. Preoperative infusional chemoradiation therapy for stage T3 rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32(4):1025-9. 21. de la Torre A, García-Berrocal MI, Arias F, Mariño A,

Valcárcel F, Magallón R, et al. Preoperative chemora-diotherapy for rectal cancer: randomized trial compar-ing oral uracil and tegafur and oral leucovorin vs. intravenous 5-fluorouracil and leucovorin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70(1):102-10.

22. Frykholm GJ, Glimelius B, Påhlman L. Preoperative or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the rectum: final treatment results of a randomized trial and an evaluation of late secondary effects. Dis Colon Rectum 1993;36(6):564-72.

(9)

Thomas H, et al. Postoperative chemotherapy may not be necessary for patients with ypN0-category after neoadjuvant chemoradiotherapy of rectal cancer. Dis Colon Rectum 2006;49(9):1284-92.

24. Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouché O, Chapet O, Closon-Dejardin MT, et al. Preoperative radiother-apy with or without concurrent fluorouracil and

leu-covorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24(28):4620-5.

25. Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, et al; EORTC Radiotherapy Group Trial 22921. Chemotherapy with preoperative radio-therapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355(11):1114-23.

Referanslar

Benzer Belgeler

 Bu ilaçlar yüzeysel (topik) veya hedef alana enjeksiyon şeklinde lokal olarak uygulanabildiklerinden, anestezik etki bir bölge ile (örn. kornea veya kol)

 Lokal anestezi sırasında ortaya çıkan tüm reaksiyonların %1’inin allerjik orijinli olduğu düşünülen reaksiyonlar oluşturmaktadır.  İlaç allerjisi bir ilaca

• Sık görülen bir komplikasyondur. • Mandibuler anestezi sırasında, anestezik solüsyonun retromandibuler bölgeye, parotis locası içine uygulanması sonucu meydana gelir...

GİRİŞ ve AMAÇ: Lokal ileri küçük hücre dışı akciğer karsinomu tanısı almış olan hastalarda tedavi sonrası tümör boyutu yanıtını değerlendirmede

Our aim is to present our experiences with patients operated on for the recurrence of papillary thyroid cancer with the combined use of pre-operative ultrasonographic mapping

We evaluated the benefits and side effects of the first-line short-term infusional 5- Fluorouracil (5-FU) and cisplatin combination regimen in patients with

Conclusion: Additional organ resection rate of the patients with locally advanced gastric cancers that not given neo-adjuvant treatment is high and this occurrence increases

Cullinan ve arkadaşlarının yaptığı faz 3 çalışmada tek ajan FU, FU ve adriamisin kombinasyonu ve FAM kombinasyonu karşılaştırılmıştır (9). Elde edilen sonuçlar