Güncel Gastroenteroloji
Kolestatik Karaci¤er
Hastal›klar›nda Do¤al
Seyir ve Prognostik
‹ndeksler (2)
Doç. Dr. Ömer fiENTÜRK, Uzm. Dr. Süleyman URAZ
KOÜ T›p Fakültesi ‹ç Hast. Gastroenteroloji BD, Kocaeli
PR‹MER SKLEROZAN KOLANJ‹T
P
SK, intra- ve ekstrahepatik safra kanallarının obliteratif inflamasyon ve fibrozisi ile karakte-rize, intra-ve/veya ekstrahepatik safra kanal-larında kolanjiografik olarak striktürler veya dü-zensizliklerle birlikte aüaùıdaki bulguların olmadıùı klinik tabloya verilen addır ();• Koledokolitiazis • Safra kanal cerrahisi
• PSK’in prezentasyonunu takiben -2 yıl içerisinde kolanjiokarsinom geliüimi
• AúDS
PSK tümüyle bilier sistemi tutabilen, kronik koles-taz, diffüz inflamasyon ve fibrozis ile karakterli eti-yolojisi bilinmeyen, sonuçta olarak bilier siroz, por-tal hipertansiyon ve karaciùer yetmezliùine yol açan kronik kolestatik bir sendromdur.Her ne ka-dar önceleri oldukça nadir bir hastalık gibi kabul ediliyor idiyse de, günümüzde tanı yöntemlerinin geliüerek yaygınlaüması ve de inflamatuvar bar-sak hastalarının (úBH) bu açıdan daha dikkatli ta-kip edilmesi ve hatta taranması bu hastalıùın da-ha sık ve semptomsuz dönemde yakalanmasına olanak saùlamıütır (2).
PSK Etiyolojisi (3) • Bakteri ve toksin teorisi
• Ülseratif kolit (ÜK) • Toksik safra asidleri • Proinflamatuvar peptit • Bakır
• Viral infeksiyonlar • CMV
• Familyal ve genetik faktörler • HLA doku grupları •úmmunolojik nedenler
• Hümoral immün anormallikler→ p-ANCA • Hücresel immün mekanizmalar→ CD4/CD8 ↑ Hastalıùın etiyolojisi bilinmiyor.PSK’li olguların %65-86 nın birlikte úBH’na, tersine ÜK’li olguların %2-6’sı-nın PSK’e sahip olması çoùu araütırıcıyı portal bak-teriyemi veya çeüitli toksinlerin enterohepatik sir-külasyonu üzerinde durmasına neden olmuütur (3, 4).
reaksi-Hücresel immün mekanizmaların etiyolojide rol oy-nadıùı düüünülmüü, CD 8 (supressor/sitotoksik) T lenfositlerinde azalma, sonuçta CD4/CD8 oranında anlamlı artıü saptanmıütır (3).
PSK’in prezentasyon ve klinik seyri oldukça de ùiü-kenlik gösterir.Sıklıkla erken adult dönemde koles-taz semptomları ile tanınırsa da , infant veya daha ileri yaülarda karaciùer hastalıùı ile iliükisiz semp-tomlarla da tanınabilir.Bazı hastalar akut kolanjit episodları,bazıları progressif kolestaz belirtileri, ba-zı olgular sadece karaciùer testlerinde anormallik (klinik olarak gayet iyi görünürler) gösterirler (). Dickson ve arkadaülarının yaptıùı bir metaanaliz-de (5 çalıüma, 426 olgu) araütırılan hemen hemen tüm deùiükenlerin merkezler arasında farklılıklar gösterdiùi, hastalıùın doùal seyrinin ve prognozu-nun standardize edilmesinin güçlüùü ortaya kon-muütur (5).
PSK’DE DO⁄AL SEY‹R
Günümüzde tanı konduùunda PSK’li hastaların bü-yük bir kısmının asemptomatik olduùu görülmek-tedir.Çalıümaların çoùunda hastalıùın progressif bir seyir gösterdiùi ortaya konmuütur.Gerek semp-tomatik ve gerekse asempsemp-tomatik olgular olsun tüm PSK’li olgularda yaüam süresi aynı yaü, cins ve ırkla karüılaütırıldıùında oldukça azalmıü olduùu görülmektedir. Hastalıùın seyri boyunca PSK’li has-taların %7-30’unda kolanjiokarsinom geliümekte-dir. ÜK’in kolonun premalign lezyonu düüünülmesi gibi PSK de bilier sistemin premalign bir hastalıùı olarak kabul edilmelidir. Tanı konulmasından son-ra hastaların ortalama yaüam süreleri 9-7 yıl ason-ra- ara-sında deùiümektedir. Tanı konulduùunda asemp-tomatik olma oranlarının farklılıùı;
1. Semptomların tanımlanması ile ilgili olabilir(örn. Bazı çalıümalarda yorgunluk hastalıùa özgü bir semptom gibi kabul edilmektedir)
2. Hastalıùın baülama noktası ne zaman? Bazı ça-lıümalarda úBH’nın baülangıcı PSK’in baülangıç noktası olarak alınmaktadır
3. Tarama programlarının yaygın kullanımı ve yi-ne kolanjiografinin günümüzde hem yaygın ve hem de baüarılı bir üekilde uygulanıyor olması özellikleúBH olan hastaların (bunun dıüında da ka-raciùer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin) er-ken tanınması mümkün olmaktadır
4. Son olarak da hastalıùın prognozu gibi prezen-tasyonunda da bölgesel farklılıklar söz konusu ola-bilmektedir (5).
yon sonrası PSK’in ortaya çıkabileceùi ileri sürül-müü. Bu düüünce hastalıklı kolondan bakterilerin etkisi ile oluüan litokolik asidin portal sisteme gire-rek PSK’e yol açtıùından hagire-reketle ortaya atıl-mıü,ancak daha sonraları ispat edilememiütir (3, 4).
Yine inflamasyonlu kolonda meydana gelen pro-inflamatuvar bakteriyel peptidlerin enterohepatik sirkülasyona girmesi ile portal inflamasyonun oluü-tuùu ve sonuçta da PSK’in erken dönemdeki lez-yonlarına benzer nötrofilik kolanjit oluütuùu iddia edilmiütir (3, 4).
Bununla beraber üiddetli ÜK’li olguların PSK geliüi-mi için major bir risk faktörü oluüturmadıùı ve esa-sen PSK’li olguların çoùunun hafif veya sessiz úBH’na sahip olması, PSK’in ÜK geliüiminden önce veya ÜK nedeni ile yapılan proktokolektomiden sonra da geliümesi bu hipotezleri çürütmektedir (3, 4).
Bakırın PSK geliüiminde rol oynayabileceùi düüü-nülmüüse de, zaten nedenden baùımsız olarak kronik kolestazlı olgularda bakır birikimi olmakta-dır.Öte yandan D-penicillaminin de kontrollü klinik çalıümalarda faydası gösterilememiütir (PSK’lı olgu-larda) (3, 4).
Viral enfeksiyonlar patogenezde suçlanmıü, ancak yapılan çalıümalarda PSK’li olgularda bu enfeksi-yonların (hepatit A,B,C, reovirus 3 vb gibi) kontrol grubuna göre fazlalıùı gösterilememiütir (4). CMV, HIV’li hastalarda PSK benzeri sendroma yol açabilir. Ayrıca CMV karaciùer transplantasyonu sonrası rejeksiyon geliüenlerde. "vanishing bile duct syndrome" a yol açabilir.Bununla beraber CMV ile birlikte olan tabloda büyük safra kanalla-rının fibrozisi ve destruksiyonu görülmez, ayrıca da PSK’li hastalarda CMV enfeksiyonu için tipik olan inkluzyon cisimleri de gösterilememiütir (3). Familyal ve genetik predispozisyon patogenezde sorumlu tutulmuü ve birçok çalıümada PSK ile çeüit-li HLA haplotipleri arasında güçlü bir iliüki bulun-muütur (4).
Çeüitli hümöral ve hücresel immün anormallikler PSK’li olgularda tanımlanmıütır.Hümöral immün anormallikler açısından p-ANCA üzerinde en çok durulan konudur.Ancak p-ANCA bugün için ne ta-rama testi olarak ne de hastalıùın klinik, histolojik ve biyokimyasal aktivitesinin belirleyicisi olarak kullanılmamakta, sadece olayın immunolojik yö-nünü gösterdiùi belirtilmektedir (3).
Literatürde bildirilen birkaç çalıümanın dıüında he-men tamamında PSK’in progressif seyirli bir hasta-lık olduùu gösterilmiütir (6-0). Progressif olmadıùı-nı ifade eden (,2) çalıümalardaki bu farklı so-nuçlar muhtemelen daha önce de belirtildiùi gibi; -baülangıç noktası olarak alınan zamanın uy-gun olmayıüından,
-hastaların takiplerinin iyi yapılamamıü olmasın-dan veya da
-bu grupta sıklıkla birlikte varolan úBH’dan kay-naklanıyor olabilir. Diùer yandan bu çalıümalarda olgu sayılarının azlıùı ve çalıümaların retrospektif olarak yapılması diùer önemli noktaları oluütur-maktadır. Hastalık yıllarca sessiz ilerleme gösterir, dolayısıyla da progresyonun saptanması ancak prospektif olarak yapılan karaciùer fonksiyon test-leri ve karaciùer biyopsisi ile mümkün olabilir. PSK’in erken saptanması ortalama yaüam süresini olumlu yönde etkilemektedir. (Örn.úBH olan hasta-larda PSK’in saptanması gibi). Dolayısıyla bu tür çalıümalar (tarama veya minimal karaciùer test anormalliùi gösteren úBH olan hastaların saptandı-ùı çalıümalar) daha yüksek sürvi oranına sahiptir-ler.
Paroyka ve ark’nın (7) 45 asemptomatik olgu üze-rinde yaptıkları çalıümada PSK’in progressif bir se-yir gösterdiùi görülmektedir.Ortalama 75,2 ay ta-kip edilen hastaların %3’inde karaciùer yetmezli-ùi geliütiyetmezli-ùi, %76’sında karaciùer hastalıùı progres-yon gösterdiùi ortaya konmuütur. Sürvi analizinde bu grubun kontrollere göre %2 daha az olduùu (%96’ya %75) bulunmuütur. Çalıümanın sonucu ola-rak semptomu olmayan hastaların 3/4’ünde klinik, biyokimyasal, radyolojik ve/veya histolojik bulgu-lara göre hastalıùın progresyon gösterdiùi, /3 has-tada ise karaciùer yetmezliùi (ölüm veya transp-lantasyon) geliütiùi belirtilmiütir.
Angulo ve ark.nın (0) yaptıùı ve 07 olgunun top-lam 200 kez histolojik olarak deùerlendirildiùi baü-ka bir çalıümada evre I’den itibaren olguların his-tolojik progresyon gösterdiùi bulunmuütur.
Asemptomatik olguların progresyonunda univari-ate analizde birçok faktör etkiliymiü gibi görünme-sine karüın, multivariate analizde fizik muayene bulgularının anlamlı olmadıùı, laboratuar bulgu-larından ise sadece AST ve alkalen fosfataz düzey-lerinde artma ile albümindeki azalmanın progres-yonu göstermede anlamlı olabileceùi bulunmuü-tur (7).
Hastalıùın seyri boyunca olguların %7-30’unda ko-lanjiokarsinom geliüir.Bunun tanınması zordur. Çünkü klinik ve radyolojik olarak kolanjiokarsinom benign inflamatuvar striktür gösteren durumlara oldukça yakın benzerlik gösterir.Ayrıca uygun se-rolojik markırın bulunmaması, bilier sitolojik ve his-tolojik çalıümaların da çoùu olguda erken tanı koymada yeterli hassasiyeti göstermemeleri nede-niyle tanıda gecikmeler olmaktadır.Bunlara ilave-ten PSK’li hangi olguların kolanjiokarsinom geliüimi için risk taüıdıùı da bilinmemektedir.
Her ne kadar baülangıçta uzun süreli ÜK ve sirotik dönemdeki PSK’li hastalarda kolanjiokarsinomun daha sık olarak geliütiùi ileri sürülmüü ise de sonra-ki çalıümalarda bu doùrulanamamıütır. CA 9-9 kolanjiokarsinomun varlıùında tanıda faydalı ise de, PSK’li hastalar için kolanjiokarsinomun erken tanı ve taranmasında herhangi bir faydası yoktur. PSK ile beraber kolanjiokarsinom olan olgularda 2 yıllık sürvi %0’un altındadır (,3,4).
PROGNOST‹K MODELLER
Klinik, biyokimyasal ve histolojik özellikler temel alınarak sürvinin tahmin edilmesi hem etkili bir te-davinin yapılması ve hem de karaciùer transplan-tasyonunun planlanması bakımından oldukça önemli bir noktayı oluüturur.
úleri istatistiksel yöntemler kullanarak çeüitli klinik deùiükenler dikkate alınmak suretiyle deùiüik kli-nikler farklı prognostik modeller geliütirmiülerdir.Bu deùiükenlerle risk skorunun üiddeti belirlenebilir ve sonuçta hastanın hastalıùının herhangi bir döne-minde sürvi açısından durumu ortaya konabi-lir.Aüaùıdaki tabloda deùiüik merkezlerin bu amaçla kullandıùı deùiükenler görülmektedir.
Mayo Clinic (6) (n=174) Yaü Bilirubin Histolojik Evre Hemoglobin únflam. Barsak Hast. Swedish (9) (n=305) Yaü Bilirubin Histolojik Evre Multicenter (5) (n=426) Yaü Bilirubin Histolojik Evre Splenomegali King’s College (8) (n=126) Yaü Hepatomegali Histolojik Evre Splenomegali Alkalen fosfataz
Tablodan da anlaüılacaùı üzere tüm modellerde histolojik evre kullanılan parametrelerden birini oluüturmaktadır ki bunun için karaciùer biyopsisi-ne gereksinim vardır.Bu ise invaziv bir iülem olup
yelpazede ele alınarak oluüturulmuütur.Dolayısıyla bu model hastalıùın her dönemine uygulanabi-lir.Bu nedenle de Child-Pugh sınıflamasının duyar-lı olmadıùı pek fazla ilerleme göstermemiü olgular-da oldukça fayolgular-dalı sonuçlar verir.
• Mayo modeli ara derecelere sahiptir (örn. risk skorunda bir ünite artma mortaliteyi aynı oranda etkiler-hangi risk faktörünün arttıùına bakmaksı-zın)
• Child-Pugh skorunun aksine Mayo modelindeki deùiükenler tedavi yaklaüımlarından oldukça az etkilenirler.
• Mayo modeli oldukça dar güvenlik aralıùında sürvi tahmini yapabilir (6, 8).
Child A ve Child B grubundaki hastaların Mayo risk grubuna göre yeniden deùerlendirildiùi karüı-laütırmalı bir çalıümada Child A ve B’deki hastala-rın bu modele göre birbirinden rahatlıkla ayrılabi-len 3 ayrı (farklı prognostik özellikler gösteren) gru-ba ayrılabildiùi gösterilmiütir (6).
PSK’in doùal seyrinin belirlenmesinde son olarak Mayo grubu daha önceki çok merkezli çalıümanın verilerine kendi serilerini de katmak suretiyle "Re-vize edilmiü yeni Mayo modeli" geliütirmiülerdir.Bu modelde; yaü, total bilirubin, albümin, AST ve va-ris kanaması öyküsü anlamlı deùiüken olarak bu-lunmuütur (8).Aüaùıdaki tabloda yeni modele gö-re deùiükenlerin katsayıları ve risk hesaplaması görülmektedir.
sözkonusu modelin kullanılabilirliliùini kısıtlamak-tadır.
Diùer yandan bu modellerde kullanılan bazı de-ùiükenler subjektif bir kavram gibi farklı üekillerde yorumlanma potansiyeline sahiptir.Örn. spleno-megali veya úBH gibi.Bunların tanımlanmasındaki kriter nedir? Fizik muayene mi?, ultrasonografi mi? veyaúBH için klinik, endoskopik, radyolojik vs…So-nuçta bu kısıtlayıcı faktörler yeni model arayıüları-nı da beraberinde getirdi.
Bu amaçla esasen fonksiyonel karaciùer rezervinin saptanması için ortaya konan, daha sonra çeüitli kronik karaciùer hastalıklarının prognozunda da kullanılmaya baülanan Child-Pugh sınıflamasının PSK’li hastaların sürvilerinin deùerlendirilmesinde de kullanılabileceùi ileri sürüldü (5).
úlk olarak Cleveland Clinic’ten Shetty ve ark. (5) 208 PSK’li hasta üzerinde yaptıkları çalıümada orta-lama 70 aylık takip sonrası Child-Pugh sınıflaması-nın PSK’li hastaların sürvilerini doùru bir üekilde tahmin edebileceùi ileri sürüldü. Bunun üzerine Child skorunun deùerlendirilmesine yönelik diùer çalıümalar gündeme gelmiütir.
Esasen Child-Pugh sınıflaması dekompanse karaci-ùer sirozu olan hastalar üzerine odaklanmıütır ve baülangıçta varis kanaması gözlenen hastalarda üant operasyonunun deùerlendirilmesi amacıyla kullanıma girmiütir.Dolayısıyla da temelinde ilerle-miü karaciùer hastalıklarındaki riski belirlemek ya-tar.Bu nedenle de daha az ilerleme gösteren has-talarda karaciùer hastalıùının durumunu göster-mede çok faydalı olmayabilir.Bu sınıflama ile ol-guları mortalite riskine göre ayırma oldukça geniü bir aralıkta mümkündür, net sonuç vermez.Bu du-rum üöyle ifade edilmektedir.Bir deùiükende bir ünite artma (örn.asit) baüka bir deùiükende (örn.bi-lirubin) bir ünite artma gibi aynı prognostik öneme sahiptir, ara dereceler yoktur. Dolayısıyla da aynı Child-Pugh skoru olan hastalar farklı mortalite riski-ne sahip olabilirler. Ayrıca Child-Pugh skoru teda-vi ile deùiüikliùe uùrar (örn. Asit veya ensefalopa-tinin derecesinde azalma Child-Pugh skorunu de-ùiütirir).Son olarak da laboratuarlar arasında stan-dardizasyon olmaması nedeniyle Child-Pugh sko-runda farklı sonuçlar ortaya çıkabilir (örn. PT’nın farklı tromboplastin reajenleri kullanılması sonucu farklı sonuçlar verebilir) (6,7).
Child-Pugh skorunun bu dezavantajlarına karüın Mayo modeli PSK için bazı avantajlara sahiptir: • Mayo modeli hastalıùın üiddetindeki geniü bir
Deùiüken Katsayı p Yaü 0.03 (0.0-0.05) <.0 Log total bilirubin 0.54 (0.30-0.77) <.0 Albümin -0.84 (-.35-0.32) <.0 Log AST 0.54 (0.4-0.94) <.0 Varis kanaması .24 (0.57-.92) <.0
R=0.03 (yaü [yıl] )+0.54 log (bilirubin [mg/dL]) +0.54 logAST [U/L]) +.24 (varis kanaması [0/]) -0.84 (albümin [g/dl])
Daha sonra bulunan deùer "bilinen survival fonksi-yon" kullanılarak herhangi bir zamandaki (örn..yıl, 2.yıl…gibi) sürvi oranını hesaplamamızı saùlar. t S0 (t) 0.963 2 0.99 3 0.873 4 0.833 S (t)= S0(t)exp (R-.00)
ûöyle bir örnek verilebilir;
Örnek. 40 yaüında PSK’li hasta , bilirubin 4.6 mg/dL, AST 69 U/L , albümin 3.0 g/dL ve varis ka-nama öyküsü var.
R = 0.03 (40)+0.54 log e(4.6)+0.54 log e(69)+.24
()-0.84(3.0) R = 3.00
S (t) = S0(t)exp (R-.00)
yıllık sürvi: S () = 0.963exp (3.00-.00)
= % 76
4 yıllık sürvi: S (4) = 0.833exp (3.00-.00)
= % 26
Bu örnek formülle hesaplanabileceùi gibi, Mayo kliniùin web sayfasından yararlanılarak veriler gi-rilip otomatik olarak da hesaplanabilir.
Prognozun belirlenmesinde MR kolanjiogarfi de kullanılmıütır. MR kolanjiografinin kullanıldıùı bir çalıümada intrahepatik kanallarda high-grade striktür (>%75) (low-grade göre) 3 yılda %9 sürvi-de azalma, intrahepatik kanallarda diffüz striktür (kanalların >25) (lokalize striktüre göre) 3 yılda %6 sürvide azalma göstermiütir (9,20).
PSK VE TRANSPLANTASYON
Kronik karaciùer hastalıklarında karaciùer transp-lantasyonu endikasyonları net olarak belirlenmiü olmasına karüın, bu iülemin zamanlamasına yöne-lik belirsizyöne-lik halen devam etmektedir. Transplan-tasyonun majör bir cerrahi iülem olduùu dikkate alınırsa erken yapılması durumunda gereksiz er-ken ölümle (prematüre mortalite) karüılaüma riski ortaya çıkmakta, iülemin geciktirilmesi durumun-da ise bu kez de hastalıùın oluüturduùu, altta ya-tan hastalıùa baùlı olarak transplantasyon iülemi-nin yapılamaması durumu ile karüı karüıya kalın-maktadır. Dolayısıyla cerrahi iülem için optimal za-manlama çok önemlidir (2).
Bugün için PSK’te transplantasyon aüaùıdaki endi-kasyonlarda yapılmaktadır (2):
1. Malignitenin ekarte edilmesinden sonra Mayo risk skoru >4,8 bulunduùunda
2. Siroz ve portal hipertansiyon komplikasyonları (varis kanaması, refrakter asit veya portosistemik ensefalopati)
3. Günlük yaüamı etkileyen semptomlar
(yorgunluk,kaüıntı ve tekrarlayan bakteriyel kolo-anjit)
PSK’DE TRANSPLANTASYON SONRASI
PROGNOZ
PSK için ortaya konmuü olan çeüitli prognostik mo-deller incelendiùinde (multivariate analiz sonrası) burada kullanılan parametrelerin transplantas-yondan sonra sürvi belirlemede etkili olmadıkları saptanmıütır.Bu amaçla transplantasyon sonrası sürvi üzerine etkili olabilecek transplantasyon ön-cesi çeüitli deùiükenler araütırılmıü ve çeüitli mer-kezlerin yaptıùı çalıümalarda farklı parametreler bulunmuütur.
(22) (23) (21)
úBH Yaü Yaü
Renal disfonksiyon Renal disfonksiyon Renal disfonksiyon Asit Child C Child C
Safra yolları CA Performans durumu Performans durumu Üst karın cerrahisi Kötü beslenme geçirme
Konu ile ilgili Neuberger ve ark.nın (22) yaptıùı son çalıümada úBH’nın prognoz üzerine (karaciùer transplantasyonu sonrası) olan etkisi araütırılmıü-tır.Bu çalıümaya kadar úBH’nın transplantasyon sonrası sürvi üzerine olan etkisi tanımlanmıü deùil-dir.Bununla beraber sadece bir çalıümada transp-lantasyon yapılan úBH’lı hastaların üiddetli rejeksi-yon için daha fazla riske sahip oldukları ve de da-ha çok yeniden transplantasyona ihtiyaç göster-dikleri bulunmuütur (ÜK ve Crohn ayırıcı tanısı ya-pılmaksızın) (24).
Neuberger ve ark.nın (22) çalıümasında ÜK’in transplantasyondan sonra daha iyi prognoz gös-terdiùi, Crohn’un ise transplantasyon üzerine etkisi-nin olumsuz olduùu bulunmuütur.Bu farklılıùı has-tanın daha önce karın cerrahisine maruz kalma veya farklı anti-inflamatuvar ilaçların kullanılması (transplantasyon öncesi) ile tam olarak izah etmek mümkün deùildir. Belki de ÜK’in sadece kolonda sınırlı olması, oysa Crohn’un iyileümeyi veya im-mün cevabı etkileyebilecek tarzda genel bir arte-rit olması nedeniyle olabilir.
Transplantasyon sonrası PSK’in sonuçları genel olarak diùer kolestatik hastalıklarınkinden daha kötüdür (25).
14. Thompson HH, Pitt HA, Tompkins RK, Longmire WP. Pri-mary sclerosing cholangitis. A heterogeneous disease. Ann Surg 1982; 196: 127-36.
15. Shetty K, Rybicki L, Carey WD. The Child-Pugh classifica-tion as a prognostic indicator for survival in primary scle-rosing cholangitis. Hepatology 1997; 25: 1049-53. 16. Kim WR, Poterucha JJ, Wiesner RH, LaRusso NF, Lindor
KD, Petz J, Therneau TM, et al. The relative role of the Child-Pugh classification and the Mayo natural history model in the assessment of survival in patients with pri-mary sclerosing cholangitis. Hepatology 1999; 29: 1643-48.
17. Conn HO. A peek at the Child-Turcotte clasification. Hepa-tology 1981; 1: 673-676.
18. Kim WR, Therneau TM, Wiesner RH, Poterucha JJ, Benson JT, et al. A revised natural history model for primary scle-rosing cholangitis. Mayo Clin Proc 2000; 75: 688-694. 19. Craig DA, MacCarty RL, Wiesner RH, Grambsch PM,
La-Russo NF. Primary sclerosing cholangitis: Value of cholan-giography in determining the prognosis. AJR 1991: 959-64 20. Ismail T, Angrisani L, Powell JE, Hübscher S, Buckels J, et
al. Br J Surg 1991; 78: 564-567.
21. Wiesner R, Porayko M, Hay JE, LaRusso N, Steers J, Krom R, Dickson ER. Liver transplantation for primary sclerosing cholangitis: impact of risk factors on outcome. Liver Transplant Surg 1996; 2(Suppl I): 99-108.
22. Neuberger J, Gunson B, Komolmit P, Davies MH, Christen-sen E. Pretransplant prediction of prognosis after liver transplantation in primary sclerosing cholangitis using a cox regression model. Hepatology 1999; 29: 1375-79. 23. Ricci P, Therneau T, Malinchoc M, Benson J, Petz JL,
Klint-malm G, et al. A prognostic model for the outcome of liver transplantation in patients with primary sclerosing cho-langitis. Hepatology 1997; 25: 672-77.
24. Narumi S, Roberts JP, Emond J, Lake J, Ascher N. Liver transplantation for primary sclerosing cholangitis. Hepa-tology 1995; 22: 451-457.
25. Goss JA, Schackleton C, Farmer D, Amaout W, Seu P, et al. Orthotopic liver transplantation for primary sclerosing cholangitis-a 12 year, single-center experience. Ann Surg 1997; 225: 472-481.
KAYNAKLAR
1. Farrant JM. Definition of primary sclerosing cholangitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 1999; 6: 329-332.
2. Majole CBLM, Huibregtse K, Reeders JWAJ. Primary sclero-sing cholangitis. Abdom Imaging 1997; 22: 194-198. 3. Menon KVN, Wiesner RH. Etiology and natural history of
primary sclerosing cholangitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 1999; 6: 343-351.
4. Lee Y-M, Kaplan MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995; 322: 924-933.
5. Dickson ER, Murtaugh PA, Wiesner RH, Grambsch PM, Fle-ming TR, Ludwig J, et al. Primary sclerosing cholangitis: Refinement and validation of survival models. Gastroente-rology 1992; 103: 1893-1901.
6. Wiesner RH, Grambsch PM, Dickson ER, Ludwig J, Mac-Carty RL, et al. Primary sclerosing cholangitis: natural his-tory, prognostic factors and survival analysis. Hepatology 1989; 10: 430-6.
7. Porayko MK, Wiesner RH, LaRusso NF, Ludwig J, MacCarty RL, et al. Patients with asymptomatic primary sclerosing cholangitis frequently have progressive disease. Gastroen-terology 1990; 98: 1594-1602.
8. Farrant JM, Haylar KM, Wilkinson M, Karani J Portmann B, et al. Natural history and prognostic variables in pri-mary sclerosing cholangitis Gastroenterology 1991; 100: 1710-17.
9. Broome U, Olsson R, Loof L, et al. Natural history and prognostic factors in 305 Swedish patients with primary sclerosing cholangitis . Gut 1996; 38: 610-15.
10. Angulo P, Larson DR, Therneau TM, LaRusso NF, Batts KP, Lindor KD. Time course of histological progression in pri-mary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3310-3313.
11. Helzberg JH, Petersen JM, Boyer JL. Improved survival with primary sclerosing cholangitis: a review of clinicopatholo-gic features and comparison of symptomatic and asymp-tomatic patients. Gastroenterology 1987; 92: 1869-1875. 12. Aadland E, Schrumpf E, Fausa O, Elgjo K, Heilo A, Aakhus
T, Gjone E. Primary sclerosing cholangitis: a long-term fol-low-up study. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 655-664. 13. Snook JA, Kelly P, Chapman RW, Jewell DP. Fibrolamellar
hepatocellular carcinoma complicating ulcerative colitis with primary sclerosing cholangitis et al. Gut 1989; 30: 243-45.
