Güncel Gastroenteroloji
L
aktuloz semisentetik bir disakkarittir. únce bar-saktaki enterositlerin mikro villuslarında bulu-nan fırçamsı kenarda Laktuloz’u hidrolize ede-cek disakkaridaz enzimi yoktur.Yani üst gastrointestinal sistem ve ince barsaklar-da Laktulozu parçalayacak (dijesyon) enzim yok-tur. Bu nedenle deùiüime uùramadan lümende ka-lır ve kolona doùru peristaltik aktivite ile ilerler. Laktuloz’un ince barsaklardan pratik olarak absor-be olmadıùı kabul edilirse de ihmal edilebilecek kadar (%0.25-2) absorbe olduùu ortaya konmuütur. Kalın barsaùa gelen Laktuloz kalın barsak bakteri-yel florası tarafından fermantasyona uùratılır ve ortaya kısa zincirli yaù asitleri ve deùiüik gazlar (H2, CO2, CH4) çıkar. Laktulozun bakteriyel ferman-tasyonundan açıùa çıkan ürünlerin kolon fizyoloji-sinde meydana getirdiùi etkiler nedeniyle Laktuloz bir çok alanda kullanıma girmiü durumdadır. úlk kez 930 yılında Montgomery ve Hudson tara-fından kimyasal bir reaksiyon sonucu Laktozdan elde edilmiütir. Doùada normal olarak Laktuloz bu-lunmaz. Süt ürünlerinin ısıtılması sonucu katalizatör olmaksızın laktozun izomerizasyonu sonucu Laktu-loz teüekkül ettiùi görülmektedir. UHT sütte %0.5 oranında Laktuloz teüekkül eder. Pastorize sütte ise Laktuloz oluümaz. Semisentetik bir ürün olan Laktu-loz galaktoz ve fruktoz [β-(-4) galactosido-fructose] monosakkaritlerinden oluüan bir bileüiktir. Laktuloz (4-0-β-D-galacto pyranosyl-D-fructose) laktozun bir izomerizasyon ürünü olduùundan her ikisinin de basit formülü aynıdır. (C2H22 O) ve moleküler aùırlıùı 342.3’dür. úzomerizasyonun katalizasyonu için alkali hidroksitler ve borik asit kullanılır.
Likit Laktuloz (syrup), sarımtırak, kokusuz, berrak, tadı tatlı’dır. Tadının tatlı olmasında bu üründe az-da olsa bulunan diùer üekerlerin de rolü vardır. Kuru Laktuloz beyaz, kokusuz, kristal halinde toz-dur. Tadı tatlıdır (sukroza göre tadı 0.6-0.8 dir). Toz üekli suda erirken, metanolde az, eterde ise hiç eri-mez. Kuru Laktulozun erime noktası 68.5 ile 700C
arasındadır. 950’li yıllardan beri Laktuloz tıp ala-nında kullanılmaktadır. Ayrıca "bifidus factor" adı altında prebiyotik olarak da kullanıma girmiüti. Fa-kat o devirde prebiyotik kavramı olmadıùı için Laktuloz hep tıbbi bir ürün olarak kabul edilmiütir. Prebiyotik olarak genel kabul görmemesinde se-misentetik bir ürün olmasının da payı vardır. Diùer prebiyotikler ilaç deùil gıda elemanı veya katkısı-dır. Laktuloz diùer prebiyotiklere kimyasal ve fizyo-lojik olarak benzerlik gösterse de baülangıç yılla-rındaki yaklaüım devam etmektedir. Fakat útalya, Japonya, Hollanda gibi ülkelerde Laktuloz gıda maddesi, içecek katkısı olarak, çocuk mamalarına konularak veya saf prebiyotik olarak satılmaktadır. Laktuloz tatlı tadı nedeniyle bazı hastalar tarafın-dan tolere edilememektedir. Oldukça nadir olarak tadı nedeniyle hastalar Laktulozu bırakmaktadır. Piyasada bulunan likit Laktuloz’un içimini kolay-laütırmak için bazı firmalar "flavour" ilave etmekte-dir. Bu hoü tat ve koku veren maddelere karüı aler-jik veya hipersensitivite reaksiyonlarının oluüabile-ceùi düüünülmektedir.
Laktuloz - Prebiyotik
(Lactulose)
Prof. Dr. Ali ÖZDEN
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal› Baflkan›, Ankara Güncel Gastroenteroloji
Madde Likit g/l Toz (g/100g) Lactulose 634-700 > 95.5 Galactose 50 2.5 Lactose 90 2.0 Epilactose 70 .5 Tagatose 30 3.0 Fructose 0 .0
Laktulozun Likit ve Toz Formunda Bulunan Karbonhid-ratlar
Çoùu prebiyotiklerin aksine olarak Laktuloz doùa-da bulunmaz. Doùal olarak üekerlerin hidrolizi ya da enzimatik sentezi ile husule gelmez. Bununla birlikte süt ısıtılınca sütteki laktozdan katalize ol-maksızın izomerizasyon sonucu çok az miktarda Laktuloz husule gelir. Laktozun aksine Laktulozu β--4-glycosidic baùından parçalayan enzim insan ince barsak fırçamsı kenarında yoktur. Beyaz ırk kökenli batı toplumlarında laktozu, galaktoz ve glukoza parçalayan enzim ince barsaklarda yeter-li miktarda vardır. Bu nedenle alınan laktoz (süt üe-keri) dijesyona uùrar ve absorbe olur. Laktuloz ise kayda deùer miktarda absorbsiyona uùramadı-ùından olduùu gibi kolona gelerek sakkarolitik in-testinal flora tarafından metabolize edilir. Laktuloz laktik asit bakterileri ve çok sayıda patojenik (pro-teolitik) türler için uygun besin maddesidir. Laktulozun Tarihi
930 Kimyasal olarak hazırlandı (Lactoketose) 958 Petuely Bifidojenik aktiviteye sebep
olduùunu bildirdi. (Bifidogenic faktor). úntestinal florada bifido bacterilerin çoùalmasını uyarmakta.
959 Mayerhofer ve Petuely Laktulozun çocuklar için ideal bir laksatif olduùunu bildirdiler. 964 Duphalac adı altında Hollanda’da piyasaya
çıktı.
965 Ingelfinger Hepatik Ansefalopati’de etkili olduùunu ileri sürdü.
966 Bircher Laktuloz ile Hepatik Ansefalopati’yi baüarılı üekilde tedavi ettiùini rapor etti. 970 Sheila Sherlock uluslar arası karaciùer
kongresinde “I have tried it, and it works” olarak fikrini söyledi.
97 Bircher Laktulozun non-iyonik amonyaùın kana diffüzyonunu azalttıùını rapor etti. 974 Bown ve arkadaüları Laktulozun kolon
pH’ını 5 ve daha aüaùıya düüürdüùünü bildirdiler.
975 Hoffman Salmonella taüıyıcılıùının tedavisinde laktulozun baüarılı olduùunu gösterdi.
977 Conn ve arkadaülarının çalıümalarının sonucunda Laktuloz Hepatik Ansefalopati tedavisinde standart tedavi olarak kabul edildi.
979 Josimovic Laktulozun kolon kanserinin önlenmesinde yeri olabileceùini ileri sürdü (prevantif ajan)
980 Kist Salmonella enteriti tedavisinde Laktulozun etkili olduùunu bildirdi. 98 Thornton ve Heaton Laktulozun safranının
litojenisitesini azalttıùını rapor ettiler
99 Laktulozun vaginal mycosis (tekrarlayıcı) de etkili olduùu bildirildi.
993 Üriner sistem enfeksiyonlarından korunmada etkili olduùu gösterildi. Kolon adenomlarında prevantif tedavide yeri olduùu bildirildi.
994 Antidiyabetik etkisi ileri sürüldü. 995-2005 Prebiyotik-Symbiotik konusundaki
yayınlar birbirini izlemektedir.
Kalın Barsakta Fermantasyon ve Kısa Zincirli Yaù Asitleri Teüekkülü
fermantasyon kolonik aktivitenin en önemli kısmı-nı teükil eder. Kolonda bulunan mikroorganizma-lar çoùalmalarını ve fonksiyonlarını gerçekleütir-mek, yaüamlarını devam ettirebilmek için gerekli olan enerjiyi lümende bulunan karbonhidratları parçalayarak saùlarlar. Kolonda karbonhidratla-rın bakteriyel fermantasyonu sonucu kısa zincirli yaù asitleri, H2, CO2ve bazı insanlarda CH4te üek-kül eder. únsanda, kolonda bulunan kısa zincirli yaù asitlerinin baülıcaları; C2(acetate), C3 (propi-onate) ve C4(butyrate) gibi Alifatik monokarboksi-lik asitlerdir. Formate (C), valerate (C5), hexanote (C6) ve dallı yaù asitlerinden isobutyrate (iC4), iso-valerat (iC5) ise aminoasit fermantasyonu sonucu az miktarda husule gelir.
Laktat ve succinate gibi fermantasyon ara ürünü olarak açıùa çıkan organik asitler de daha sonra kısa zincirli yaù asitlerine metabolize olurlar. Kısa zincirli yaù asitleri zayıf asitlerdir. pKa deùer-leri 4.76-4.87 arasındadır.Bu nedenle kısa zincirli yaù asitlerinin %95’inden fazlası kolonun fizyolojik pH (pH 6-8)’sında dissosiye üekildedir. Kısa zincirli yaù asitlerinin konsantrasyonu ince barsakta ol-dukça düüüktür. Fakat kolonda veya gaita da ise hakim anyon olup konsantrasyonu 80-30 mmol/L
dir. Kısa zincirli yaù asitlerinin teüekkülü için subst-ratın en çok olduùu çekumda konsantrasyon en yüksektir. Distal kolona doùru konsantrasyon düü-mektedir. Kolonik pH ise saù kolonda en düüük iken distale doùru pH artar.
Kısa zincirli yaù asitleri kolon epiteli tarafından ko-laylıkla absorbe olur. Kısa zincirli yaù aüitleri lokal olarak kolon mukozasında ya da sistemik olarak (karaciùer, periferik dokular) enerji kaynaùı olarak kullanılır. Kolonda uçucu yaù asitlerinin absorbsi-yonu, lüminal bikarbonat birikimi ve sodyum, su absorbsiyonun artıüı ile birliktedir. Mikrobial fer-mantasyon absorbe olabilme özelliùi olmayan maddeyi hızla absorbe olabilir kısa zincirli yaù asit-lerine dönüütürmektedir. Böylece kolonik içeriùin osmotik basıncını düüürmekte su ve elektrolit ab-sorbsiyonunu arttırmaktadır. Ayrıca dıükı olarak atılacak materyali kolon lümeninde kalori kayna-ùına dönüütüren mikrobial aktivitedir.
Laktuloz’un Fermantasyonu
Laktuloz kolona gelince bakteriyel disakkaridaz ta-rafından dijesyona uùratılır. Sonra organik asitler den baülıca asetat ve laktat’a metabolize olurken H2ve CO2teüekkül eder. Laktuloz çekuma gelince süratle5-45 dakikada etkili üekilde fermantasyo-na uùrar ve portal plazma kısa zincirli yaù asidi konsantrasyonu peak deùerine ulaüır. Kolonda te-üekkül eden gazlar absorbe olur ve solunum hava-sı ile atılır, bir kısmı da anal yoldan çevreye atılır. Vücudumuzda H2 tamamiyle absorbe olmayan karbonhidratların bakteriyel fermantasyonu sonu-cunda oluüur. únce barsaklarda aüırı bakteri çoùal-masının olmadıùı durumlarda nefes H2miktarı öl-çümü karbonhidrat malabsorbsiyonu için marker olarak kullanılabilir.
Test dozu Laktuloz ile yapılan H2nefes testi ile da-ha sonra yapılacak farklı karbonhidratlar ile yapı-lan test sonuçları karüılaütırılarak kantitatif bir de-ùerlendirme de yapılabilir.
Kolonda fermante olabilir karbonhidratların bu-lunması kolondaki içeriùin asidifiye olmasına ne-den olur. pH sensitif radiotelometrik ölçümler her-gün 30-40 ml Laktuloz alınmasıyla saù kolonda pH’ın bazal deùer olan 6’dan 4.85’e düütüùünü or-taya koymaktadır. Barsak içeriùi sol kolon ve rek-tuma ulaütıùı zaman ortalama pH yükselmektedir. Bu kısa zincirli yaù asitlerinin absorbsiyonundan ve lümene bikarbonat sekresyonundan kaynak-lanmaktadır.
Laktuloz diyareye yol açmayacak dozda (2x20g/gün) verildiùi zaman gaita β-galactosidaz aktivitesi anlamlı üekilde artmaktadır. Aynı za-manda çekal içerik pH’ı da süratle düümektedir. Aynı zamanda Laktuloz ve onun ürünü hexoselar (galaktoz, fruktoz) lümende kaybolurken kısa zin-cirli yaù asitleri ve laktat konsantrasyonu artmak-tadır. Laktulozun bakteriyel fermantasyonuna flo-ra adapte olabilir ve daha etkin bakteriyel fer-mantasyon daha yüksek Laktuloz dozlarının diya-re yapıcı etkisini önleyebilir.
Kolon florasındaki bakteriler fermante olabilen karbonhidratları (Laktuloz vs) büyüme ve çoùal-mayı saùlayan enerji kaynaùı olarak kullanmak-tadır.
Kolon florasındaki bakterilerin çoùalmasında nitro-jen kaynaùı olarak kolona ulaüan proteinlerin yıkı-mı ve putrefikasyonundan açıùa çıkan "Amonia" nın kullanıldıùı düüünülmektedir.
Laktuloz’un Kullanımı
Diùer prebiyotiklerin aksine Laktuloz esas olarak tıbbi bir ilaç olarak kullanılmıütır. 958’de Petuelly yaptıùı bir araütırmada “bifudus factor” olduùunu B. Bifudusun çoùalmasını stimüle ettiùini ortaya koymuütur. O zaman prebiyotik özelliùi böylece or-taya konmuütu.
Bebekler için hazırlanan süt formüllerine Laktuloz ilave edilirse bebeklerin kolonik mikroflora yapısı-nın, anne sütü ile beslenen bebeklerin florasına benzediùini, bebek üayet Laktuloz içermeyen "for-mula milk" ile beslenirse bebeklerin florasının yetiü-kin florasına benzediùini, araütırmalar 959’da or-taya koymuütur. Bu bulgulara dayanarak Japon-lar bebek ürünlerine Laktuloz koymaya baülayan ilk ülkedir. Avrupa’da hala bebekler için hazırla-nan “formula milk”lerde major karbonhidrat kay-naùı Laktulozdur. Laktuloz 00’den fazla ülkede medikal bir ürün olarak piyasada bulunmaktadır. Yaygın üekilde Konstipasyon ve Hepatik Ansefalo-pati tedavisinde kullanılmaktadır. Bazı ülkelerde Salmonella taüıyıcılıùında da kullanım için ruhsat-lanmıütır. Kullanımda dozajlarda farklılıklar görül-mektedir. Buna muhtemelen bireysel yanıtın da farklı olması neden olarak gösterilebilir. Genellikle doz, konstipasyon için günde 0-40 gram, Hepatik Ansefalopati’de ise tablonun ciddiyetine baùlı ola-rak 90 g/güne kadar çıkmaktadır.
miktarının da arttıùını göstermektedir. Hangi yükleme yapılırsa yapılsın Laktuloz PEG’den daha az diyareye neden olmuütur. Laktuloz 45g/gün ve-ya 95g/gün dozunda verildiùi zaman ve PEG’in eqimolar osmotik yükü ile mukayese edildiùinde günlük gaita su miktarının 600g/gün kadar azaldı-ùı saptanmıütır.Verilen Laktuloz miktarı 45gram/ gün’ü geçince gaitada fekal karbonhidrat atılımı progresif olarak artmaktadır. Böylece doz artımına baùlı olarak osmotik basıncın artımı da diyarenin artmasına katkıda bulunmaktadır. Laktuloz dozu 25g/gün’e çıkarıldıùı zaman PEG’in diyare yapıcı etkisi ile Laktuloz’unki arasındaki fark azalmakta-dır.
Deneklerde 45, 95, 25g/gün Laktuloz verildiùi za-man gaitada .2 ve 45 gram karbonhidrat görül-mektedir. Bu bulgular kolon mikroflorasının Laktu-lozu günlük metabolize etme kapasitesinin yakla-üık 80 gram olduùunu göstermektedir.
Kolon florasının normal olarak diyareye neden ol-maksızın günde 40-60 gram tek doz karbonhidratı kısa zincirli yaù asitlerine metabolize edebileceùi düüünülmektedir.
Kolon Florasının Fermantasyon Kapasitesi Eüiùinde Bireysel Farklılıklar
únsan kalın barsaùı, lümeninde bulunan fermante olabilme özelliùine sahip karbonhidratları önemli miktarda iüleme yeteneùine sahiptir. ûayet kolon florasının fermante etme kapasitesi aüılırsa deùiüi-me uùramamıü osmotik olarak aktif (üeker) kar-bonhidrat osmotik diyareye neden olabilir. Yapılan bir çalıümada bir denek 25 gram Laktulo-zu tolere ederken diùeri 60 gram tolere etmiütir. Ki-üisel farklılıklar mannitol (çok az absorbe olan üe-ker-alkolü) yüklemede de görülmüütür. Biri 22 gram tolere ederken diùeri 64 gramı tolere etmiütir. Bu bireysel farklılıklar kısmen bakteriyel floranın fermantasyon kapasitesinin farklı olması ile izah edilebilir.
Kolonik florada bulunan mikroorganizmaların en-zimatik indüksiyonu karbonhidratları fermante et-me kapasitesini arttırmaktadır ya da kolonik mik-roflora populasyonu deùiümektedir. Laktuloz diya-re husule getirmeyen dozda 2x20 gram belli südiya-re aldıktan sonra diyare husule getirecek doz, 60 gra-mı bile tolere edilebilmektedir. Bu kolon florasının adaptasyon kapasitesini ortaya koymaktadır. Muntazam olarak ince barsaklarda absorbe olma-yan karbonhidrat alınınca kolon mikro florasının fermantasyon kapasitesi artmaktadır. Normalde Konstipasyon Tedavisinde Laktuloz
Laktuloz kabızlık tedavisinde laksatif olarak kulla-nılmaktadır. Laktuloz’u ince barsaklarda dijesyona uùratacak disakkaridaz bulunmadıùından disak-karit malabsorbsiyonu olarak ele alınabilir. Kar-bonhidratın indüklendiùi bir diyare gibi ele alına-bilirse de hala fizyopatolojisi tam anlaüılmıü deùil-dir. Yakın zamana kadar kısa zincirli yaù asitleri-nin az absorbe olduùu lümende kalarak kolonu ir-rite ettiùi ve luminal osmotik basıncı da arttırarak intestinal motiliteyi uyardıùı, su, elektrolit absorbsi-yonuna da mani olarak etki ettiùi düüünülmektey-di. Çok eskilerde disakkarit malabsorbsiyonlarında görülen diyarelerde bakteriyel fermantasyon esas mekanizma olarak kabul edildiùinden "fermanta-tive diyare" ismi kullanılmaktaydı.
Daha sonra yapılan araütırmalar kısa zincirli yaù asitlerinin etkin üekilde kolondan absorbe olduùu-nu ve bu absorbsiyoolduùu-nun belirgin üekilde sodyum ve su absorbsiyonunu arttırdıùını buna karüılık lü-mene bikarbonat sekresyonunu arttırdıùını ortaya koydu. Absorbe olamayan karbonhidratların intra kolonik fermantasyonu sonucu açıùa çıkan kısa zincirli yaù asitlerinin absorbsiyonu da luminal os-motik basıncı azaltmaktadır.
Karbonhidrat Malabsorbsiyonun’da Kolonun Kompansatuvar Rolü
Karbonhidratın indüklediùi diyarenin ciddiyetinin azaltılmasında kolonik fermantasyonun koruyucu rolü, non fermantabl osmotik yükleme ile ferman-te olabilen karbonhidrat yükleme sonucu fekal su miktarında ortaya çıkan deùiüiklikler mukayese edilerek ortaya konmuütur.
Absorbe olmayan, fermante olmayan elektriki olarak nötral olan polyethylen glycol’un (PEG) ve Laktuloz’un izoosmolar yüklemesini arttırarak, nor-mal saùlıklı bireylerde yapılan çalıünor-malar; PEG’in osmotik yükü arttıkça lineer üekilde gaitada su Kolonik Anne Biberon Biberon Floradaki Sütü Formülü Formülü+
Türler Laktuloz
Bifidobacterium Spec 09 00 09
Tüm Anaeroblar 09 0 09
Tüm Aeroblar 07-8 08 07-8
Farklı Besinlerle Beslenen Çocukların Barsak Florasında ki Major Komponentler (Bakteri sayısı / gram gaita)
çekuma absorbe olmadan gelen karbonhidratla-rın fermantasyonu sonucu pH düüer.
Disakkaridaz yetmezliùinde ya da aüırı Laktuloz alımı sonucunda ise pH düüüüü çok belirgindir ve pH 4-5’e kadar düüer. Kolonda pH’ın kritik seviye-nin altına düümesi bakteriyel fermantasyonu da inhibe etmektedir ve böylece kısa zincirli yaù asidi teüekkülü de azalır. Kolonun buffer-tamponlama sisteminin de pH ayarlanmasında rolü vardır. Laktuloz Laksatif Etkisini Fermante Olmamıü Karbonhidratın Osmotik Etkisiyle mi
Göstermektedir?
Hekimlerin çoùu karbonhidrat malabsorbsiyonun-da görülen diyarenin absorbe olmamıü ve ferman-te olmamıü üekerlerin osmotik etkisi ile husule gel-diùinde inanırlar. Bunu gösteren çalıümalar olmak-la birlikte burada da bireysel farklılıklar mevcuttur. Kalın Barsaùın Sıvı Absorbsiyon Kapasitesi Laktulozun laksatif etkisi muhtemelen multifaktori-yeldir. Bu faktörler kolona olduùu kadar ince bar-sak üzerine de etkilidir. Normal koüullarda hergün yaklaüık 500ml kadar sıvı kolona gelmektedir. Disakkarit malabsorbsiyonunda lümende kalan disakkarit’in osmotik etkisi nedeniyle artan volüm-de sıvı lümende tutulur. Laktaz yetmezliùinde lak-toz yüklemesi ve normal saùlıklı kiüilerde Laktuloz yüklemesinde distal ileum içeriùinin tetkiki, kolona giren osmotik yükün üçte ikisinin endojenöz elekt-rolitlerden oluütuùunu göstermektedir. Kalın bar-sak stres durumunda yani normalin üstünde kolo-na sıvı geldiùinde mevcut duruma adapte olma konusunda yüksek kapasiteye sahiptir. Normal ko-lona yavaü devamlı infüzyon yapılırsa (izotonik sı-vı) su absorbsiyonu kolonda artar. Yavaü-devamlı .4-2.8 ml/dakika izotonik infüzyonu ile kolonda su absorbsiyonu günde 5-6 litreye çıkabilmektedir. Hızlı infüzyon 8.3ml/dakika tek doz 250 ml sıvı kolo-na verilince gaita miktarını etkilemez iken aynı hız-da 500ml verilince sıvının absorbtif kapasitesi aüıl-dıùı için likit gaita çıkarılır. Belli volümde içerik proksimal kolona gelince proksimal kolon kontrak-te olur ve içeriùi distale doùru gönderir. Laktuloz 60 gram alındıùı zaman ince barsaklardan ekstra .65 litre kadar sıvı kolona gelir bu da kolonik ye-tersizliùe neden olarak ani dıükılama görülür. Konstipasyon Tedavisinde Laktulozun Muhtemel Etki Mekanizmaları
• Laktuloz ince barsaklarda dijesyon ve absorbsi-yona pratik olarak uùramadıùından lümen içinde
kalarak osmotik basıncı arttırır ve su tutar (ince barsakta lümene su geçer). Kolona geçen sıvı mik-tarını arttırır.
• Kolonda bakteriyel floranın fermantasyon kapa-sitesi aüılırsa lümende kalan karbonhidratın osmo-tik etkisiyle.
• Laktuloz’un laksatif etkisi doz iliükili olduùu kadar bireysel farklılıklara baùlıdır.
• Laktuloz dozu arttırdıkça feçes miktarı artmakta-dır.
Mayerhofer ve Petuely 959’da ilk kez çocuklarda-ki kabızlıkta kullanılmasını önermiütir. Uzun süre kullanımda görüldü ki; laktuloz hem güvenli hem de etkili olup bu nedenle kronik konstipasyon te-davisinde etkili olarak kullanılmaktadır. Birçok lak-satifde görülen yan etkilere sahip olmaması nede-niyle de her geçen gün kullanımı artmaktadır.
HEPAT‹K ANSEFALOPAT‹ VE
LAKTULOZ
HEPAT‹K ANSEFALOPAT‹
Hepatik Ansefalopati kompleks nöropsikiatrik bir sendromdur. Artmıü nöral inhibisyon ile karakteri-zedir. Bu sendrom karaciùer hücre yetmezliùi, art-mıü porto-sistemik üantlar, birçok metabolik deùi-üiklikler ile birlikte olup genellikle geriye dönebilir (reversibl).
Hepatik Ansefalopati’nin patogenetik mekanizma-sı tam açıklıùa kavuümamıütır. Metabolik ansefalo-patilerden en iyi tanımlananlar arasında yer al-maktadır. Patogenez karanlıkta olduùundan bir çok faktör tartıüılmaktadır.
1. AMONYAK (Ammonia)
Saùlıklı kiüilerde ammonia teüekkülü ile, ammonia detoksifikasyonu arasında bir denge mevcuttur. Ammonia sentezi baülıca barsaklar, adale ve böb-reklerde gerçekleümekle birlikte çoùu barsaklarda teüekkül eder.
a. únce barsak mukoza hücrelerinin temel enerji kaynaùı glutamin amino asididir. Glutamin gluta-minaz enzimi ile glutamat ve amonyaka dönüüür. Glutamat da daha sonra yine amonyak açıùa çı-kararakα-ketoglutarat’a çevrilir.
b. Adalelerde amonyak teüekkülü adale faaliyeti ile oranlıdır. ústirahatte amonyak teüekkülü ve yıkı-mı denge halindedir. Adaleler fazla amonyak gel-mesi ya da adalede fazla teüekkül etgel-mesi
durum-larında glutamin sentetaz aracılıùı ile glutamin sentez ederek amonyaùı detoksifiye ederler.
c. Kalın barsaùın normal bakteriyel florası protein-lerin ve ürenin yıkımını sahip oldukları enzimlerle gerçekleütirirken amonyak açıùa çıkar. Amonya-ùın en önemli kaynaùı kolondur.
d. Normal koüullarda böbreklerde az miktarda amonyak husule gelir. Fakat hipopotasemi ve id-rarın kalevi olduùu durumlarda amonyak sentezi artmaktadır.
e. Normal karaciùerde proteinlerin yıkımı süresin-de amonyak husule gelirse süresin-de bu süratle süresin- detoksifi-ye edilir. Bu nedenle kan amonyak sevidetoksifi-yesine hiç-bir etkisi olmaz.
Kandaki amonyaùın kaynaùı, nitrojen içeren (pro-tein, aminoasit, nükleik asit, aminler) maddelerin hücrelerdeki metabolizması sonucu oluüan amon-yak ve intestinal flora tarafından sentez edilen amonyaùın absorbsiyonu sonucu kana geçen amonyaktır. Nitrojen içeren (protein, aminoasit, nükleik asit, aminler) maddelerin hücrelerdeki me-tabolizması sonucu oluüan endojen amonyak ve bakteriyel floranın nitrojen içeren (proteinler, üre vs) maddeleri metabolize etmesi sonucu oluüan in-testinal amonyak absorbe olarak kan amonyaùını oluütururlar. Karaciùerin en önemli görevlerinden biri kandaki amonyaùı üre ve glutamine çevirerek detoksifiye etmektir. Böbreklerde teüekkül eden amonyak (NH4+) amonyum iyonu üeklinde itrah edilirken az da olsa "re-absorbe" olmaktadır. Amonyak kanda fiziksel olarak çözünmüü olarak bulunur. Kandaki amonyak, amonyum iyonları ile bir denge içinde (NH3/NH4+) bulunur. Bu durum pH baùımlıdır. pH artınca (alkalozis) difüzyona uù-rayabilen toksik ammonia (NH3) miktarı artmaktadır. Amonyak kan beyin bariyerini geçerek santral si-nir sistemini etkilemektedir. Bu gaz halinde amon-yaktır (serbest amonyak), yaùda eridiùinden kan beyin bariyerini geçebilmektedir. Periferik kan do-laüımında normal pH’da total amonyaùın yaklaüık %’’i gaz halinde NH3’dir. Oysa %99’u iyonize (NH4+) haldedir. Non iyonize amonyak pH 6’da %0., pH 7’de %, pH 8’de %0, pH 9’da % 50 oran-dadır. Siroz olgularında alkalozisin sık görüldüùü bilinmektedir.
Normal fizyolojik koüullarda amonyak üretimi ile amonyak detoksifikasyonu arasında bir denge
mevcuttur. Normalde periferik kan seviyesi 30 mik-ro-mol/litre (Non-toksik seviye). Portal sistemde amonyak seviyesi en yüksektir çünkü barsaklar-dan kaynaklanan amonyaùı içermektedir. Kalın barsak, ince barsak, mide (Hp pozitiflerde), adale, böbreklerde açıùa çıkan amonyak karaci-ùer tarafından üreye çevrilerek temizlenir. Üre, böbrekler kısmen de gastrointestinal kanaldan atı-lır. Bir kısım amonyak adalede detoksifiye edilir (NH3+ glutamate glutamin). Bu reversibl de-toksifikasyon beyin ve karaciùerde de görülür. Por-tal kan sisteminde bulunan amonyaùın %70-80’i karaciùerde üre ve glutamine çevrilmektedir. Karaciùer sirozunda portal ven basıncı arttıùından kollateral dolaüımlar geliüir. Eksternal kollateraller; özofagus, fundus varisleri, caput medusa, spleno-renalüantlar, internal kollateraller ve hepato-por-tal anastomozlar gibi. Böylece intestinal kaynaklı amonyaùın bir kısmı bu yollar ile doùrudan siste-mik dolaüıma geçer. Bir kısmı da karaciùere gelir, karaciùer hücre yetmezliùi olduùundan (siroz) amonyak, üre ve glutamine çevrilip detoksifiye edilemez (%80 oranında) ve kan amonyak seviye-si artar. Hepatik Ansefalopatinin en sık nedeni ka-raciùer sirozudur. Hepatik Ansefalopatili olguların %90’nında kan amonyak seviyesi yükselirken % 0’unda normaldir. Bu nedenle Ansefalopatiden sorumlu baüka faktör ya da mekanizmaların oldu-ùu tartıüılmaktadır. Hepatik Ansefalopati karaciùer sirozunun en sık görülen komplikasyonlarındandır. Porto-sistemik kollateral geliüen olguların %30-70’inde gösterilebilir ansefalopati geliüme riski var-dır. Karaciùer sirozu olup Hepatik Ansefalopati semptom ve bulguları olmayan olgularda da amonyak kan seviyesinin normal sınırın üzerinde saptanabileceùi unutulmamalıdır.
Karaciùer sirozunda klinik seyir kronik ve progresif-tir. En sık komplikasyonları; varis kanaması, asit, sarılık, pıhtılaüma bozuklukları, böbrek yetmezliùi ve Hepatik Ansefalopatidir. Olguların yaklaüık %40’ında açık ansefalopati geliüme riski vardır. Subklinik ansefalopati ise olguların %30-70’inde saptanabilir.
İnce Barsak Üre
Kolon Adale NH+ 4 Karaciğer Böbrek NH+ 4 Üre Glutamin Sentetaz
Glutamin Glutamat + Amonyak
Astroglial hücrelerde üiüme görülür bu muhteme-len hücrelerin fonksiyonlarının bozulması ile sonla-nır.
2. Merkaptanlar: Sülfür içeren aminoasitlerin (Met-hionin vs) bakteriyel yıkımı sonucu açıùa çıkarlar ve "Foeter hepaticus" a neden olurlar. Merkap-tan’lar Na+
/K+ATPaz’ı inhibe ederek nörotoksik
et-kiye neden olurlar. Amonyaùın nörotoksik etkisini de potansiyalize etmektedirler.
3. Phenol’ler: Aromatik aminoasitlerin (phenylala-nine, thyrosin) barsakta metabolizması sonucu açı-ùa çıkan ürünlerdir. Nörotoksik etki gösterdikleri öngörülmektedir.
4. Kısa ve Orta Zincirli Yaù Asitleri: Normalde fiz-yolojik olarak intestinal flora kısa ve orta zincirli yaù asitlerini üretmektedir. Muhtemelen karaci-ùerde de teüekkül etmektedir. Bunlar Na+/K+
ATPaz’ı ve karaciùerde üre sentezini inhibe etmek-tedir. Beyin tryptophan alımını muhtemelen arttır-maktadırlar. Fakat amonyak hariç diùer nörotok-sik maddelerin kan seviyesi ile Hepatik Ansefalo-pati arasında korelasyon yoktur.
5. Kan-beyin Bariyerinde Permeabilite Artıüı; kan beyin bariyeri, beyini vücudun diùer kısımlarında olan metabolik deùiüikliklerden koruyan kompleks fizyolojik sistemdir. Akut karaciùer yetmezliùinde kan beyin bariyeri permeabilitesi non-spesifik üe-kilde artmıütır. Bu durum serebral ödem ve intra kranial basınç artıüı ile sonlanır. Kronik karaciùer hastalıùında da kan-beyin bariyerinde permeabi-lite deùiüikliklerinin olduùu gösterilmiütir. Nötral amino asitlerin geçiüi artarken, glukoz, keton ci-simlerinin, bazik amino asitlerin geçiüi azalmakta-dır. Serebral glutamin sentezi arttıùı için beyinden atılıüı da artmaktadır. Bu durum nötral aminoasit-lerin beyine geçiüinin artıüıyla birliktedir.
6. Nörotransmitter ve Reseptörlerdeki de ùiüiklik-ler:
a. "False Neurotransmitter" Hipotezi:
Karaciùer sirozunda amino asitlerin metabolizması bozulmuütur. Plazmada aromatik aminoasitlerin dallı aminoasitlere göre oranı artmıütır. Beyinde de aromatik aminoasitler ve tryptophan artarken dal-lı amino asitler (valin, leucin, isoleucin) azalmıütır. Ayrıca intraserebral amonyaktan dolayı artan glutamin sentezi ve eliminasyonu da aromatik aminoasitlerin beyine geçiüini uyarmaktadır. Aro-matik aminoasitler (Thyrosin, phenylalanine, tryptophan) nöral transmitter sentezi için öncü maddelerdir. Bu öncü maddelerin aüırı geçiüi ve Hepatik Ansefalopati ve Amonyak úliükisi
• Hepatik ansefalopatili olguların %90’nında kan amonyak seviyesi yüksektir.
• Amonyak seviyesinin düümesi ile semptomlarda düzelme görülür.
• Hepatik Ansefalopatili kronik karaciùer hastalıùı olanlarda, portosistemik kollateralleri olanlarda amonyak yeterli detoksifiye edilemediùinden be-yine ulaümaktadır.
• Amonyak konsantrasyonu ile Hepatik Ansefalo-patinin ciddiyeti arasında korelasyon vardır. • Amonyak sentezinin arttıùı durumlar ansefalopa-tiyi provake ederken, amonyak seviyesi dü üürü-lünce, klinik semptom ve bulgular düzelmektedir. • Amonyak serebral enerji metabolizmasını, nö-rotransmisyonu, nöral aktivite kontrolünü, astrog-lia fonksiyonlarını bozarak nöronal hücre fonksi-yonlarını etkilemektedir.
• Beyinde amonyak glutamine çevrilerek detoksifi-ye edilir. Beyinde sadece astroglia glutamin sen-tetaz içermektedir. Glutamin Astroglia’da birikince glial hücreler üiümektedir. Astrosit üiümesinde sito-kinlerin, benzodiazepinlerin, hiponatreminin de si-nerjik etkisi olabilir.
• Akut karaciùer yetmezliùinde görülen açık beyin ödemi glial üiüme ile karakterizedir. Yeni çalıüma-larda Hepatik Ansefalopatide (Kronik Karaciùer hastalıùında) de glial hücrelerde üiüme olduùu bil-dirilmiütir.
Hiperamonyakemi nörotoksik etki göstermektedir. Mekanizması tam açıklıùa kavuümamıütır. Beyin-de amonyak glutamat ve glutamine çevrilerek detoksifiye edilir. Bu ATP baùımlı bir iülem oldu-ùundan önemli enerji kullanımı-tüketimi ile olur.
bunların metabolizması sonucu tyramin, octopa-mine, phenylethanolamin gibi maddeler açıùa çı-kar bunlar da yalancı nörotransmitter gibi rol oy-nayabilirler. Bunlar nöral reseptör için gerçek nö-rotransmitter ile yarıüırlar. Octopamine intestinal bakteriyel metabolizma sonucu da açıùa çıkmaktadır. b. Gama-Amino Butyrik Asit:
γ amino buturik asit (GABA) → nöronlar, astroglia üzerindeki reseptörler üzerine etki eden majör inhi-bitör nörotransmitterdir. Benzodiazepin’ler ve bar-bitüratlarda GABA Reseptör kompleksine ba ùla-nırlar. Hepatik Ansefalopati’li hastalarda beyinde GABA reseptör agonistlerinin seviyesi artmıütır. Bu da GABA erjik etkinin artıüı ile sonuçlanır. Bu du-rum benzodiazepinlerin nörodepresif etki yaptıùını açıklar. Hepatik Ansefalopatide benzodiazepin an-tagonistlerinin klinik tabloyu iyileütirmesini de bu teori ile açıklayabiliriz.
GABA reseptörler beyinde nöronlarda ve astrosit-lerde bulunur. Bu reseptörlerin aktivasyonu nöro-depressant etki oluüturur. Hepatik Ansefalopatide beyin ve kanda endojen benzodiazepinler ve ili üki-li maddeler (endozepinler) ortaya çıkmaktadır. Bunlar GABA reseptörler üzerinde agonistik etki göstermektedirler.
c. Serotonin (5-Hydroxy-Tryptamin; 5-HT):
Hepatik Ansefalopati’de Tryptophan "uptake"inin artmıü olduùu bunun da serotonin (5-HT) artıüına neden olduùu bilinmektedir. Bunun sonucu olarak da serotonin metaboliti olan 5-Hidrosi indol asetik itrahı artmıütır. Beyinde serotonin resöptör dansite-si azalmakla birlikte reseptörlerin affinitedansite-si artmıütır. 7. Hepatik Ansefalopatide Diùer Teoriler: Hepatik Ansefalopati’de bazı katekolamin nörotrasmitterle-rinde de deùiüiklikler olabileceùi öngörülmektedir. Özellikle noradrenalin seviyesinde bazı deùiüiklik-lerin olabileceùi ileri sürülmektedir. Çinko eksikli-ùinde üre siklusundaki enzimlerin aktivitesinin azaldıùı gösterilmiütir. Hepatik Ansefalopati’de çin-ko eksikliùinin de katkısı olabileceùi ileri sürülmek-tedir.
Hepatik Ansefalopati olgularında bazal ganglion-larda nükleer magnetik resonansda (NMR) man-ganez birikimi olduùu gösterilmiütir. Hiperintense bazal ganglionlar Taùırlıklı NMR’de ortaya kon-maktadır. Manganezin (Mn) % 98’i karaciùerden safraya atılır. Kronik karaciùer hastalıklarında bu iülem bozulur. Amonyak gibi Mn kanda artmaya baülar ve beyinde globus pallidusta birikir. Bu da Alzheimer Tip II astrositozis yol açar.
Hepatik Ansefalopati reversibl serebral fonksiyon bozukluùudur. Astrositler kan beyin bariyerindeki kompleks yapıda önemli bir iülem üstlenmiülerdir. Onlardaki morfolojik deùiüiklikler bu sistemi etkile-mektedir. Astrositler nöronal hücreler ile sıkı temas halinde olduùu gibi nörotransmitterlerin metabolik süreçlerinde de rol oynarlar. Ayrıca nörotransmit-terlerin beyindeki konsantrasyonlarının regülasyo-nunda da iülevleri vardır.
Hepatik Ansefalopatiyi presipite eden ya da pro-vake eden birçok faktör mevcuttur. Bu nedenle za-man zaza-man eksazerbasyonlar olur. Genellikle risk faktörleri ortadan kaldırılınca klinik tablo düzelir. Kan amonyak seviyesini arttıran koüullar (amon-yak teüekkülünün artıüı, amonyak detoksifikasyo-nunun bozulması), nörodepressant ajanlar (Benzo-diazepin, alkol) hepatik Ansefalopatiyi provake et-mektedir. Hepatik Ansefalopatiyi provake eden faktörler arasında sinerjik etki de bahis konusudur.
Beyinde Amonyak Artıüı Volüm Açıùı • Artmıü amonyak üretimi Diüretik
Proteinden zengin diyet Massif asit parasentezi Gastrointestinal kanama Kusma, Diyare
Kabızlık Kanama
Hiponatremi Hipopotasemi Enfeksiyon, Hp pozitif gastritis
• Beyine artmıü amonyak geçiüi úlaçlar Metabolik Alkaloziz (Diüretik) Opiumlar
Kusma Tranklizan
• Transjugular úntra Hepatik Hipnotik Porto-sistemiküant (TúPS) Barbitürat • Hipoksi Benzodiazepinler
Antipsikotikler Alkol
HEPAT‹K ANSEFALOPAT‹
TEDAV‹S‹NDE LAKTULOZ
Bircher’in öncü çalıümalarıyla Laktuloz 966’dan beri baüarı ile kullanılmaktadır. Laktuloz’un Hepa-tik Ansefalopatideki etki mekanizması tam olarak da anlaüılmıü deùildir.
Hepatik Ansefalopati tedavisinde Laktuloz bugüne dek kullanılan standart tedavilerden daha baüarı-lıdır. Bu nedenle günümüzde tüm dünyada Hepatik Ansefalopati’yi Provake eden Faktörler
Hepatik Ansefalopatinin profilaksisinde ve tedavi-sinde standart seçenek haline gelmiütir.
Subklinik durumdan hepatik komaya kadar de ùi-üen durumlarda Laktuloz kullanılmaktadır. Ko-mada olan olgularda Laktuloz nazogastrik tüp ile verildiùi gibi, lavman yoluyla da verilmektedir. Hepatik Ansefalopatide Laktuloz’un etki yeri kolon olmakla birlikte hayvan deneyleri Laktuloz’un glu-taminerjik ammonianın ince barsakta da teüekkü-lünü azalttıùını ortaya koymuütur.
Konstipasyon tedavisinde 46 yıldır kullanılan Lak-tuloz, Porto-sistemik Ansefalopatide ise 39 yıldır kullanılmaktadır. Porto-sistemik Ansefalopatide (Hepatik Ansefalopati) kullanılan doz konstipas-yonda kullanılanın 2-4 katı kadardır. Genellikle Porto-sistemik Ansefalopatili olgular kronik Laktu-loz kullanımında kalan ve hekim kontrolünde olan hastalardır. Bugüne dek insanlarda Laktuloz’un mutajenik, genotoxic, teratojenik etkisini ortaya koyan kesin bir bulgu saptanmamıütır. Hayvan deneyleri de güvenirliùini teyit etmiütir. Bugünkü bilgilerimize göre dijesyona uùrayan bu disakkari-tin kolondaki biyodegradasyonu sonucunda tok-sik bir ara ürün oluümamaktadır.
Laktuloz en güvenilir laksatiflerden biridir. En sık görülen yan etki geçici gaz ve üiükinliktir. Laktu-loz’a devam edilirse ya da doz azaltılırsa bu yakın-malar kaybolur. Laktuloz yüksek dozda alınırsa hafif diyare görülebilir. Bu durum sadece Laktu-loz’un alımını izleyen ilk beü saatte görülür. Normalde kolona gelen materyalin bakteriyel me-tabolizması sonucu ortaya çıkan ürünler absorbe olurlar ve karaciùer tarafından iüleme tabi tutulur-lar. Karaciùer hastalıùı nedeniyle fonksiyonları ye-tersiz hale gelir ve portal sistemden gelen madde-leri iüleyemez bu nedenle de bu maddeler sistemik dolaüıma geçer. Karaciùerin hastalıùı sonucu geli-üen portal hipertansiyon nedeniyle geligeli-üen porto-sistemik üantlar aracılıùı ile intestinal kanaldan özellikle kolondan absorbe olan ürünler doùrudan sistemik dolaüıma geçerler. Kolon orjinli metabolit-lerden biri ya da bir çoùu kan-beyin bariyerini ge-çerek nöral inhibisyona neden olarak Hepatik An-sefalopatiye yol açmaktadır. Kolon içeriùinin bak-teriyel metabolizması sonucu ortaya çıkan bu tok-sik metabolitlerden hangisinin patojenik faktör ol-duùu kesin olarak ortaya konmuü deùildir. Patoge-nezde rolü olduùu düüünülen 3 faktörün de karaci-ùer yetmezliùinde ve Hepatik Ansefalopatide kan-da yükseldiùi görülmekte ve bu ürünlerin hepsiyle hayvanlarda deneysel çalıümalarda karaciùer
koması yaratılabilmektedir. Bunlar: ) Ammonia 2) Kısa ve orta zincirli yaù asitleri 3) Mercaptanlar. Bunlardan Amonyaùın merkezi rolü oynadıùı dü-üünülmektedir.
Laktuloz’un Amonyak ve Nitrojen Metabolizması Üzerine Etkisi
Kolonda amonyak nitrojen metabolizmasında merkezi yeri iügal eder. Çünkü proteinlerin, peptid-lerin, aminoasitlerin bakteriyel metabolizması sonucu ortaya çıkan nihai ürün AMONYAK aynı zamanda bakterilerin kendi gereksinimleri olan nitrojenlerin üretiminde kullandıkları baülangıç maddesidir. Aktif kolonik fermantasyonun olmadıùı durumlarda kolonda teüekkül eden amonyaùın çoùu absorbe olur ve karaciùerde üre’ye çevrilir.
Laktulozun Hepatik Ansefalopatide kullan ımında-ki ilk yıllarda Laktuloz’un bakteriyel metabolizması sonucu kolon pH’sının düütüùü ve bunun asiti tole-re edebilen lactobacilli ve diùer asidofilik bakteri-lerin çoùalmasını kolaylaütırırken Ammonia oluüu-mundan sorumlu asidofobik, proteolitik bakterile-rin çoùalmasını önlediùi düüünüldü. Fakat daha sonra yapılan araütırmalar bunu teyit etmedi. Lak-tuloz tedavisinde kan amonyak seviyesindeki dü-üüüü izah etmek için sayısız araütırma yapılmıütır. Bunlardan birinde kolon asidifiye edilince úyonize Amonianın, iyonize olmayan Ammonia’ya oranı artmaktadır. Non-iyonize amonyak azaldıùı için absorbsiyonu da azalır. Böylece gaita ile atılan Amonia miktarı artarken kan amonyak seviyesi düümektedir.
Bazı araütırıcılar Laktuloz kullanımı ile kolonda bakteri proliferasyonunun arttıùını, artan bakteri populasyonunun da amonyaùı nitrojen kaynaùı olarak kullandıklarını ya da kolonda pH’nın düü-mesi sonucu genel olarak bakterilerde metabolik bir inhibisyon olduùu bu nedenle amonyak üreten bakterilerin de amonyak üretemediùini ileri sür-mektedir. Diùer bazı araütırıcılar ise Laktuloz kulla-nımında fekal nitrojen atılımının arttıùını bunun ) Kolondaki nitrojen içeren maddelerin bakteriyel katabolizmasının azalmasından 2) Bakterilerin kar-bonhidrat orijinli enerji üretimini tercih etmelerin-den 3) pH’nın düümesiyle birlikte genel bakteriyel metabolizmanın inhibe olmasından 4) Laktuloz’un kolon transit zamanını kısaltmasından kaynaklan-dıùını ileri sürmektedirler.
LAKTULOZ
• Hepatik Ansefalopati tedavisinde en uygun tedavidir. • Gastrointestinal florayı deùiütirerek Amonyak oluüumunu
ve absorbsiyonunu azaltır.
• Prebiyotik olarak etkisini gösterir, endojen bakterilerin çoùalmasına yol açar (Gut Flora Therapy). Probiyotik bakterilerin çoùalmasını saùlamaktadır.
• Laktuloz’un kolondaki bakteriyel fermantasyonu sonucu oluüan organik asitler nedeniyle kolon pH’ı asit tarafa kayar.
• Laktuloz ile kolonik pH’ın düümesi nedeniyle üreaz üreten barsak florası baskı altında kalır (Klebsiella spp, Proteus spp). Buna karüılık üreaz üretmeyen aside dayanıklı Lactobacilli ve Bifidobacteria türlerinin çoùalmasını uyarır. Böylece kolon lümeninde amonyak üretimi azalır. • Kolon asidifikasyonu NH3’ın absorbsiyonunu (non-iyonik)
azaltır.
• Hepatik Ansefalopatide amonyak anahtar rolü oynar. Hepatik Ansefalopatide amonyaùa karüı kan-beyin bariyerinde permeabilite artmıütır. Amonyak serebral kan akımını ve glukoz metabolizmasını da etkilemektedir. Kısa ve Orta Zincirli Yaù Asitlerinin Hepatik
Ansefalopati Patogenezindeki Yeri
Deneysel çalıümalar kısa ve orta zincirli yaù asitle-rinin Hepatik Ansefalopatide rolü olduùunu ortaya koymaktadır. Deney hayvanlarında kısa zincirli yaù asitlerinin (acetate, propianate, butyrate, valerate ve hexonate) ve orta zincirli yaù asitleri-nin (heptanoate, octanoate) narkotik etkisi göste-rilmiütir. Bu yaù asitlerinin sodyum tuzlarının intra-venöz veya intraperitoneal uygulanması ile rever-sibl koma husule getirilebilmektedir. Karbon zinciri uzadıkça ansefalopatik etkisi artmaktadır. Bu ne-denle acetatın toksik etkisi hemen hemen hiç yok-tur. Karbon zinciri arttıkça kan-beyin bariyerini geçme etkisi de artmaktadır. únsanlarda Octano-ate’ın hem normal kiüilerde hem de sirotiklerde kan-beyin bariyerini geçtiùi gösterilmiütir.
Kısa zincirli ve orta zincirli yaù asitlerinin hangi mekanizma ile beyin fonksiyonlarını etkilediùi tam açıklıùa kavuümamıütır. Yapılan çalıümalar bu yaù asitlerinin serebral Na+/K+ATPaz aktivitesini
in-hibe ettiùini göstermektedir. Narkotik etki ve inhi-bitör etki karbon zinciri arttıkça artmaktadır. Bu en-zimin inhibisyonu ile intrasellüler sodyum artmak-ta muhtemelende nöral ileti bozulmakartmak-tadır. Fulminant hepatik yetmezlikli ve Porto-sistemik Ansefalopatili olgularda kısa zincirli yaù asitleri konsantrasyonu perifer kanında yükselmektedir. Hepatik Ansefalopatide amonyak merkezi rolü oy-namakla birlikte kısa zincirli yaù asitlerinin ve Mer-captanların da rolü vardır. Birbirlerinin etkilerini potansiyelize edici oldukları düüünülmektedir. Hepatik Ansefalopatide Laktuloz’un Kısa Zincirli Yaù Asitleri Üretimi Üzerine Etkileri
Kısa zincirli yaù asitleri Hepatik Ansefalopatide major rol oynamamakla birlikte diùer toksik ajan-larla sinerjistik etki göstermektedir. Amonyak ve Mercaptan’lar gibi ana nörotoksik ajanların etkisi-ni arttırmaktadırlar.
Laktuloz muhtemelen bakteriyel metabolizmayı non-toksik kısa zincirli (Asetat vs) yaù asitleri üreti-mine kaydırmaktadır.
Hepatik Ansefalopati Tedavisinde Laktuloz’un Muhtemel Etki Mekanizması
1. Bakteriyel çoùalmayı (kolonda) arttırır. Bakteri-ler de kendi gereksinimBakteri-leri için enerji temini ve protein sentezi için Amonyaùı kullanırlar.
2. Laktuloz kolonda pH’ı düüürerek Ammonia üre-ten bakteriler de dahil olmak üzere bakteriyel me-tabolizmayı azaltır.
3. Laktuloz kolon transit zamnını kısaltır. Böylece kolon lümenindeki toksik madde üretimi için kulla-nılacak içerik ve absorbe edilebilecek hale gelmiü toksik ajanlar süratle dıüarı atılır.
4. Laktuloz non-toksik kısa zincirli yaù asiti üretimi-ni arttırır.
Laktuloz etkisiyle gaita ile nitrojen atılımı artarken kanda amonyak konsantrasyonu düüer. Hepatik Ansefalopati tedavisinde oral Laktuloz’un yanı sıra lavman yoluyla da Laktuloz verilmesi tedavide baüarıyı arttırmaktadır.
LAKTULOZ’UN D‹⁄ER KULLANIM
ALANLARI
Salmonella Taüıyıcılıùında Laktuloz
Laktuloz Salmonella (non-typhoid) taüıyıcılarında etkili bir prebiyotik olarak kullanılmaktadır. Salmo-nella taüıyıcılarında kullanılan doz 60 gram/gün kadardır. Bu dozda kolonik pH süratle düüer. Asidik kolon Salmonella’nın varlıùını devam ettirmesine uygun bir ortam deùildir. Bu alanda kullanım için bir kaç ülkede verilen ruhsatlı izin vardır.
Laktuloz için Potansiyel Endikasyonlar
Laktuloz’un kaydedilmiü endikasyonları dıüında kullanımı için yeterli veriler oluümuütur. Önümüz-deki yıllarda Laktuloz bir çok hastalıkta kullanım-da yer alacaktır. Bu potansiyel kullanım alanları-nın çoùunda preventif amaçlı olarak kullanılacak-tır.
1. Laktuloz’un Hipolipidemik Etkisi:
4 Haftalık Laktuloz alımını takiben Kolesterol %7 oranında düümüütür. Laktuloz + Lignin, safranın li-tojenik indeksini ve Kolesterol serum seviyesini yal-nız Lignin’den belirgin üekilde daha fazla düüür-müütür. Daha sonra yapılan çalıümalarda Laktu-loz’un safranın litojenik aktivitesini anlamlı üekilde düüürdüùü bu nedenle kolesterol taülarının oluüu-munu önlemek için kullanılabileceùi bildirilmiütir. 2. Laktuloz ve Kolon Kanseri:
Laktuloz’un kolorektal kanser karsinogenezinde koruyucu rolü gündeme getirilmiütir.
Laktuloz kolon bakteriyel florasında yaptıùı deùi-üikliklerle 7-α dehydroxylaz aktivitesinin düümesi-ne düümesi-neden olmaktadır. 7-α dehydroxylaz sekonder safra asitlerinin oluümasına yol açan enzimdir. Se-konder safra asitleri co-karsinogen olarak kabul edilir. Ayrıca sekonder safra asitleri enterohepatik sirkülasyona girerek devamlı bir döngü oluütura-rak safra asitleri ve kolesterol sentezini etkilerler. Bakteriyel orijinli 7-α dehydroxylaz ve diùer potan-siyel olarak toksik enzimlerin teüekkülü laktuloz uy-gulamasından sonra azalır. Potansiyel karsinojen olan "Ammonia" gibi toksik maddelerin Laktuloz uygulanmasından sonra azalması Laktuloz’un pro-tektif etkisini ortaya koymaktadır. Laktuloz kullanı-mında kolonda oluüan "butyrate"’ın DNA-protektif etkisi olduùu hipotezi gündemdedir. Kısa zincirli yaù asitlerinin anti-inflamatuvar etkileri nedeniyle únflamatuvar Barsak Hastalıklarında kullanımı araütırma konusu olarak güncelliùini korumakta-dır. Laktuloz polipektomiden sonra adenomaların nüksünü önlemede placebodan daha etkili oldu-ùu gibi Antioksidatif vitaminler (A, C, E) kadar da etkilidir. Laktuloz’un bu etkilerinde; kolon transit za-manının kısalması, sterollerin atılımının gaita ile artması, sonuç olarak da kolesterol absorbsiyonu-nun, sekonder safra asitlerinin ve diùer toksinlerin azalması rol oynar. Butyrat’ın protektif etkisinin de önemli olduùu bir gerçektir.
3. Prebiyotik Olarak Laktuloz’un Tümör Geliüimini Önlemesi ve úmmünolojik Etkisi
Bifidobacteria ile tümör geliüiminin önlenmesi ko-nusunda yapılan çalıümalar umut vericidir. Hatta 2-amino-3-methylimidazo(4.5-f)-quinolone ile in-düklenerek oluüturulan karaciùer ve meme kanse-rinde de önleyici rolünü gösteren çalıümalar yapıl-mıütır. Deney hayvanlarında Laktuloz’un di-methylhydrazine ile oluüturulan kanseri de önledi-ùini gösteren veriler vardır. Japon bilim adamları-nın bifidobacterium’un kanser geliüimini önleme-deki etkisini gösteren bir çok çalıüması vardır. Bu çalıümalarda bifidobacteria’nın çok sayıda spesi-fik-non spesifik ANTúTUMOR ve immunolojik faktö-rün oluümasında rolü olduùu bildirilmiütir. Bifido-bacterilerin çoùu Laktuloz’u çok iyi metabolize edebilmektedir, bu nedenle bu yararlı faktörlerin bifidobacteria tarafından üretilmesi için Laktuloz prebiyotik olarak kullanılmaktadır.
Yaüamın erken devresinde bebeklerde görülen atopik dermatitlerde son zamanda prebiyotikler kullanılmaktadır. Bu bebeklerde prebiyotiùi özel-likle de Laktuloz’u tercih etmek daha etik olabilir. Çünkü Laktuloz bebekler için de güvenli bir prebi-yotiktir ve probiyotik özelliklere sahip kolonik bak-terilerin çoùalmasını indüklemektedir.
Enzim Ürün Potansiyel Etki Azoredüktaz Aromatik Enzimler Kanserojenik,
Mutajenik
7-α-dehydrogenaz Desoxycholic Asit Hücre Proliferasyonu Beta-glukoridaz Agylycon (Laksatif) Kanserojen, Mutajen Nitro-redüktaz I-Aminopyren Mutajenik
Ureaz Ammonia Co-carcinogen Kolonik Bakteri Enzimleri ile Ortaya Çıkan Ürünler ve Potansiyel Etkileri
4. Laktuloz’un Direkt úmmunolojik Etkisi
Laktuloz oral alındıktan sonra kendisini hidrolize edecek enzim ne üst gastrointestinal sistemde ne de ince barsaklarda vardır. Bu nedenle absorbe ol-madan kolona geçer. Fakat yapılan çalıümalar göstermiütir ki çok az da olsa Laktuloz absorbe ola-rak (%0.25-2) karaciùer yoluyla sistemik dolaüıma geçmektedir. Sistemik dolaüıma geçen az miktar-daki Laktuloz immunolojik reaksiyon için (§30μg/ml) yeterlidir. Laktuloz intravenöz olarak ya da invitro kullanıldıùı zamanda spesifik
immu-nolojik etki göstermektedir. Hayvanlarda galakto-zamin ile husule getirilen karaciùer nekrozu ve inf-lamatuvar reaksiyonlar intravenöz Laktuloz veril-mesi ile önlenebilmektedir. Laktuloz endotoksinle-rin indüklediùi monosit orijinli tümör nekrosis faktör üretimini anlamlı üekilde azaltmaktadır. Bu konu-daki araütırmalar devam etmektedir.
5. Laktuloz’un Anti-endotoksin Etkisi
Gastrointestinal kanalda travma, yanık, cerrahi, stress ve inflamatuvar barsak hastalıklarında (Crohn, Ülseratif Kolitis) permeabilite artmaktadır. Ayrıca kolonda oluüan toksinler de sistemik dolaüı-ma geçerek infladolaüı-matuvar reaksiyonları tetikle-mektedirler. Cerrahi öncesi Laktuloz verilmesi pos-toperatif endotoksine baùlı komplikasyonları azalt-maktadır.
6. Laktuloz’un enfeksiyonlardan korunmada yeri var mıdır sorusu tartıüılmaktadır. Laktuloz’un üriner enfeksiyon, pnömoni, vajinal mantar enfeksiyon-larından korunmada anlamlı üekilde etkili olduùu-nu gösteren soolduùu-nuçlar bildirilmektedir.
7. Laktuloz’un Kan ûekeri ve únsülin Salınımı Üzeri-ne Etkisi; Laktuloz’un kan üekeri düüürücü etkisi gösterilmekle birlikte mekanizması tam ortaya konmamıütır. Bazı çalıümalarda ince barsaklardan glukozun absorbsiyonuna mani olduùu (%40) gös-terilmiüse de bazı araütırıcılar endotoksinlerin pankreastan insülin salınımını azalttıùını, Laktu-loz’un endotoksinleri azaltarak etki gösterdiùini bil-dirmektedirler.
8. Laktuloz’un gıda katkı maddesi olarak kullanımı gündemdedir. Laktuloz doùal olarak hiç bir gıda-da bulunmamaktadır. Laktuloz’u gıda sanayiinde kullanım alanı bulacaùını söyleyebiliriz. Yoùurt, bi-küvi, kek, çikolata vs katkı maddesi olarak kullan-mak için tat, koku, renk vs. üzerine çalıümalar de-vam etmektedir.
9. Laktuloz’un Veterinerlikte Kullanımı;
Son zamanlara bu konu gündeme getirilmiü ve önemli araütırmalar yapılmaktadır. Artık günü-müzde gittikçe artan sayıda ülke hayvan beslen-mesinde ve yetiütirilmesinde antibiyotik kullanımı-nı yasaklamıütır. Laktuloz’un bu yeri dolduracaùı düüünülmektedir. Böylece hayvanlarda enfeksi-yonlar önlenebilecek ve enfeksiyon taüıyıcılıkları tedavi edilebilecektir. Ayrıca hayvanların geliüimi de artacaktır. Laktuloz’un en büyük avantajı, kim-yasal artık bırakmaması, bakteriyel direnç geliüi-mine yol açmamasıdır.
Laktuloz’un Potansiyel Kullanım Alanları • Hipolipidemik olarak
• Kolesterol taüı oluüumunun önlenmesinde • Kolo-rektal kanserlerin önlenmesinde
• Anti-inflamatuvar olarak (únflamatuvar Barsak Hastalıkları)
• Adenomların polipektomiden sonra nüksünü ön-lemek için
• Anti endotoksin etkisi nedeniyle preoperatuvar ve hepato-renal sendromda
• Enfeksiyonlardan korunmada (üro-genital) • Kanüekerini düüürmek için
• Gıdalara katkı maddesi olarak koyma
• Veterinerlikte hayvan yetiütirme ve beslenmesin-de yaygın olarak kullanılan antibiyotiklerin yerini alması olası görülmektedir.
Laktuloz’un Teühis Amaçlı Kullanımı
Laktuloz, H2Nefes testiyle oro-çekal transit zamanı belirlemek için kullanılır. Elde edilen veri ) laktaz yetmezliùi ve 2) únce barsak bakteriyel aüırı çoùal-ma’sında yapılan H2nefes testlerinin de ùerlendiril-mesinde kullanılır.
H2Nefes testinin temel prensibi dijesyona u ùrama-mıü (ya da dijesyona uùramayan) disakkaritlerin bakteriyel fermantasyonu sonucu hidrojen te üek-kül etmesine dayanır. Teüekkül eden H2 hızla ab-sorbe olur ve solunum havası ile atılır. Laktuloz bu tanısal iülemde standart olarak kullanılır.
Nefes örneklerinde H2,0-25 gram Laktuloz içildik-ten sonra 2-3 saatlik sürede 0-30 dakikalık aralık-larla ölçülür. Açlık durumunda, testten sonra H2 pi-ki genellikle 80-0 dakika sonra görülür. Test edi-leceküeker, baülıca LAKTOZ testi- ertesi gün uygu-lanır ve pik H2konsantrasyonu belirlenir. Laktoz in-tolerant kiüilerde "peak" deùeri iki üeker solusyonu-nun alımından sonra aynı zamanda ortaya çıkar. únce barsak aüırı bakteri çoùalmasında Laktuloz testi uygulanabilir. Pozitif olgularda erken H2 piki görülür. Onu Laktuloz’un çekuma ulaümasıyla bir-likte oluüan daha büyük pik izler.
Oro-çekal transit zamanının tayini için Laktuloz ve diùer dijesyona uùramayan karbonhidratlar kulla-nılabilir. Böylece mide-ince barsak fizyolojik aktivi-tesi konusunda bilgi edinilir. Fakat aç karnına ve-rilen "un-digestible" karbonhidrat solusyonu nor-mal karıüık yiyecekten daha hızlı olarak hareket
eder. Bu nedenle normal gıdaların transiti hakkın-da göreceli bilgi verebilir.
Laktuloz, intestinal permeabilite ölçümünde diùer üekerler ile birlikte kullanılmaktadır. Permeabilite-nin arttıùı durumlarda Laktuloz absorbsiyonu arta-caùından kanda ve idrarda saptanabilirliùi de ar-tacaktır.
Laktuloz’un Fizyolojik Özellikleri
Laktuloz’un 957’den beri prebiyotik özelliklere sahip olduùu bilinmektedir. Onun prebiyotik özel-likleri konusunda sayısız araütırma yapılmıütır. Açlık durumunda Laktuloz yaklaüık .5 saat içinde çekuma ulaüır. Laktuloz çekuma ulaüınca hızla bakteriyel metabolizmaya uùrar ve orta derecede osmotik basınç artar, doz baùımlı olarak çekumda pH düüer. Osmotik basıncın yükselmesi, pH’ın düü-mesi kolonik peristaltik aktiviteyi arttırır. Kolonik transit zamanını düüürmeyen küçük laktüloz dozla-rında gaita pH’ı etkilenmez. Laktuloz’un bakteriyel metabolizmasında majör nihai ürün laktik asit ve kısa zincirli yaù asitleridir. Oluüan luminal fiziko-üi-mik deùiüiklikler hem bakteriyel metabolizmayı hem de bakteriyel kompozisyonu deùiütirir. 24 sa-atten kısa bir sürede Hepatik Ansefalopatide kan amonyak seviyesi düüer.
Laktuloz’un prebiyotik etkisi yeni çalıümalar ile te-yit edilmiütir. Laktuloz uygulamasından sonra ka-lın barsakta Bifidobacteria, Lactobacilli ve bazı Streptococcus türleri artarken, Bacteroides, Clostri-dia, Coliform ve Eubacteria anlamlı üekilde azal-maktadır. Mikrofloradaki bu farklı çoùalma kendi-ni enzimatik aktivitedeki (gaita) %50-70’lik düüüüle de ortaya koymaktadır.
Post menapozal kadınlarda yapılan bir çalıüma, Laktuloz kullanımının kalsiyum absorbsiyonunu arttırdıùını ortaya koymuütur. Fakat kalsiyumun üriner atılımı deùiümemiütir. Bu bulgu Laktuloz ile beslenen hayvanlardaki kemiklerin güçlenmesi, daha dayanıklı hale gelmesi bulgusu ile örtüümek-tedir. Laktuloz kalsiyum absorbsiyonu yanı sıra magnezyum, demir, çinko absorbsiyonunu da art-tırmaktadır.
Laktuloz’un Prebiyotik Etkileri: • Barsak içeriùinin asitleütirilmesi, • Ammonia tüketimi, atılması, • Barsak peristaltizmini arttırmak,
• Barsak lümeninde osmotik basıncın artması, • Gaitanın su içeriùinin artması, yumuüaması, • Barsak "eco system"inin stabilizasyonu,
• Toksin üretiminde aracı olan enzimlerin inhibisyo-nu,
• Safra taüı oluüumunun önlenmesi, • Serum lipit seviyesinin düüürülmesi,
• Barsakta toksinlerin daha kısa kalmasını saùlar, • Kanser geliüimin önlenmesi (kolorektal kanser, belki de diùer kanserler),
• Gastrointestinal enfeksiyonların önlenmesi (Rotavirus, candida vs.),
• Urogenital enfeksiyonların önlenmesi, • Radyasyon Enteritis’inin önlenmesi,
• Anti-endotoksik etki (çok sayıda kullanım alanı), • Kanüekeri-únsülin kontrolü,
• Mineral absorbsiyonunun iyileütirilmesi,
• únflamatuvar hastalıkların önlenmesi ve tedavi-sinde (únflamatuvar Barsak Hastalıùı ve divertiküli-tis vs.).
Asit Placebo Laktuloz
Laktik Asit 4,7 9,6 Asetik Asit 54,8 7,3 Propionik Asit 3,0 ,
Bütirik Asit 5,4 4,4
Saùlıklı Bireylerde 4 Hafta Laktuloz 2x0g ve Placebo (mmol/l) Verildikten Sonra Gaita’da Uçucu Yaù Asitleri Konsantrasyonu
• Tadı uygun hale getirir. • Kalite, farklılık verme • Stabilize edici • Suda iyi erir
• Sükroz’unkine benzer viskozite
• Göreceli tatlılık (Sükroz’unkinin 0,6-0,8 i kadar) • Düüük enerji deùeri (2,0kcal/gram)
• Diüte "plaque" oluüumuna neden olmaz
Laktuloz (Toz ûeklinin) un Kimyasal, Fiziksel ve Bazı Fizyolojik Özellikleri
KAYNAKLAR
1. Clausen MR, Mortensen PB, Lactulose, Disaccharides and Colonic Flora. Drugs 1997; 53 (6): 930-942.
2. Cummings JH, Macfarlane GT. The control and consequ-ences of bacterial fermentation in the human colon. J. Appl. Bacteriol 1991; 70: 443-59.
3. Carolli N, Salviolo GF, Manenti F. Absorption of lactulose in man. Digestion 1972; 6: 139-145.
4. Schuman C, Medical, Nutritional and Tecnological Proper-ties of Lactulose. Eur. J. Nutr. (Suppl I), 2002; Vol: 41, 17-25.
5. Petuely F. Der Bifudusfaktor. Dt. Med. Wschr. 1958; 82; 1957-60.
6. Mac Gullivary PC, Finlay HVI, Binns TB. Use of lactulose to create a prepondarance of lactobacilli in the istestine of bottle fed infants. Scottish Med. J. 1959; 4: 182-89. 7. Bircher J, Müller J, Guggenheim P, Haemmerdi UP.
Treat-ment of chronic porto systemic encephalopathy with Lac-tulose Lancet, 1966; 1: 890-92.
8. Gerber T, Schomerus H. Hepatic Encephalopathy in Liver Cirrhosis. Drugs 2000; 60 (6): 1353-1370.
9. Liu Q, Duan ZP, HaKD, Bengmarks, Kurtovic J, Riordan MS. Synbiotic Modulation of Gut Flora. Effect on Minimal Hepatic Encephalopathy in Patients with Cirrhosis. Hepa-tology 2004; 39; 1441-1449.
10. Rao KVR, Norenberg MD. Cerebral Energy Metabolism in Hepatic Encephalopathy and Hyperammonemia. Metabo-lic Brain Disease 2001; 16: 67-78.
11. Layrargues GP. Movement Dysfunction and Hepatic En-cephalopathy. Metabolic Brain Disease 2001; 16: 27-36. 12. Tamura Y. Lactulose as a Growth Promoting factor for
Bi-fidobacterium. The Colon as MetabolicOrgan: C. Schu-man; Scientific Product Monograph Lactulose: 17-20. 13. Jalan R, Turjanski N, Rabinson SDT, Koepp MS,
Richard-son MP, WilRichard-son JA, Bell JD, Brooks DJ. Increased availabi-lity of central benzodiazepine receptors in patients with Chronic Hepatic Encephalopathy and alcohol related cirr-hosis. Gut, 2000, 46; 546-552.
14. Yurdaydın C. Blood Ammonia determination in Cirrhosis still confusing after all these years? Hepatology 2003; 38:5:1307-1310.
15. Özden A, Uzunalimoğlu Ö, Balcı M.K., Aydoğdu S, Başpı-nar E, Sipahi N. Prevalence of lactase deficiency in Turkey. The Turkish Journal of Gastroenterology 1992; 3: 3; 445-449.
16. Özden A, Gastro-intestinal sistem ve Probiyotik, Prebiyo-tik- Synbiyotik. Güncel Gastroenteroloji 2005; 9-3: 124-133.
