ÇOCUKLUK ÇAĞI HASTALIKLARINDA ORAL PREDNİZOLON TEDAVİSİ İLE OLUŞAN YAN ETKİLER

ÇOCUKLUK ÇA⁄I HASTALIKLARINDA

ORAL PREDN‹ZOLON TEDAV‹S‹ ‹LE OLUfiAN YAN ETK‹LER

SIDE EFFECTS OF ORAL PREDNISOLONE TREATMENT

IN CHILDHOOD DISEASES

Deniz Tanr›verdi YÜKSEL MD*, Ülker ERTAN MD*, Ahmet Ya¤mur BAfi MD*, Mutlu YÜKSEK MD* * Dr. Sami Ulus Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi

ÖZET

Bu çal›flmada klini¤imizde Mart 1998-Haziran 2000 tarihleri aras›nda oral prednizolon tedavisi bafllanan 52 olgu (25 k›z, 27 erkek, ort.yafl:11y›l) oral glukokortikoid kullan›m› ile oluflabilecek yan etkiler aç›s›ndan incelenmifltir. Oral glukokortikoid tedavisi alan hastalar›n %92,4’ünde steroide ba¤l› oluflabile-cek yan etkilerin geliflti¤i ve en çok tedavinin 2-4.haftas›nda bu yan etkilerin gözlendi¤i tespit edildi. Görülme s›kl›¤› s›ras›na göre: Cushingoid yap›, lökositoz, göz içi bas›nç art›fl›, hipertansiyon, psikiyatrik komplikasyonlar, osteoporoz, dermatolojik komplikasyonlar, enfeksiyon riskinde art›fl, karaci¤er fonksiyon test-lerinde bozukluk, hepatomegali, hiperglisemi, gastrointestinal bozukluk literatürle uyumlu oranlarda tespit edildi. Sonuç olarak, oral glukokortikoid kullan›m› ile oluflabilecek yan etkilerin neler oldu¤u, nelerden etkilendi¤i ve ne zaman meydana gelece¤ini bilerek hastalar›n buna göre düzenli kontrollerinin sa¤lan-mas› ve uygun destekleyici tedavilerle yan etkilerin en aza indirgenmesi mümkündür.

Anahtar kelimeler: Oral glukokortikoid tedavisi, yan etki, çocukluk ça¤›.

SUMMARY: In this study between March 1998-June 2000, 52 patients (25 female, 27 male, average age:11year) evaluated for side effects of oral glucocorti-coids. Oral prednisolone taking patients had %92,4 side effects those developed especially between 2-4. weeks. The most common side effects were orderly: Cushingoid habitus, leukocytosis, intraoculer pressure increase, hypertension, psychiatric reactions, osteoporosis, dermatologic complications, increased inci-dence of infections, liver functions changes, hepatomegaly, hyperglycemia, gastrointestial disorder those are corelated with literature. In conclusion; If we know what are the side effects of glucocorticoids, which factors have influence on them and when do they happen, with regular controlles and proper supportive med-ications the side effects of them could be minimilized.

Key words: Oral glucocorticoid therapy, side effects, childhood.

F‹Z‹KSEL TIP

G‹R‹fi

Kortikosteroidler, çok etkili bir antiinflamatuar ve immünsup-resif ajan olarak genifl bir kronik hastal›k spektrumunda kulla-n›lmaktad›rlar. Yararlar›n›n yan›s›ra bir çok yan etkisinin de ol-du¤u bilinmektedir (1,2,3). Bu yan etkiler; cushingoid habitus, hipertansiyon, osteoporoz ve spontan kemik fraktürleri, intra-oküler bas›nç art›fl›, katarakt, aseptik kemik nekrozu, miyopa-ti, enfeksiyon riskinde art›fl, psikiyatrik komplikasyonlar, der-matolojik komplikasyonlar, büyüme geliflme gerili¤i, hipergli-semi ve diyabet, metabolik ve hematolojik bozukluklar, gast-rointestinal yan etkiler (peptik ülser, pankreatit, karaci¤erde ya¤l› infiltrasyon, intestinal perforasyon), santral sinir sistemi komplikasyonlar› (pseudotümör serebri, konvülsiyon efli¤inde düflüfl) ve adrenal supresyon olarak bildirilmifltir (1,4,5,6,7). Bu çal›flmada, oral prednizolon tedavisi alan 52 pediatrik has-tada kortikosteroid kullan›m›na ba¤l› oluflan yan etkilerin

ge-liflme insidans›, bu yan etkilerin neler oldu¤u ve nelerden et-kilendi¤i araflt›r›lm›flt›r.

GEREÇ ve YÖNTEM

Mart 1998-Haziran 2000 tarihleri aras›nda pediatri servisinde yatarak a¤›zdan prednizolon tedavisi bafllanan, 3-17 yafl aras› (ort.yafl: 11y›l) 25 k›z, 27 erkek, toplam 52 hasta de¤erlendiril-di. Hastalar›n 16’s› juvenil romatoid artrit (JRA) (17), 28’i Ro-matizmal kardit (AER-K) (19), 3’ü Otoimmün Hepatit (OIH) (23), 2’si Dermatomiyozit (DM) (26) ve di¤erleri olarak adlan-d›r›lan iki hasta vaskülit (32) tan›s›n› ald›. Tüm hastalara bafl-lang›çta 2mg/kg/gün (60mg/gün maksimum)’dan oral predni-zolon tedavisi, günde dört eflit doza bölünerek verildi. 2mg/kg/gün bafllang›ç tedavisi en az iki, en çok sekiz hafta kullan›ld›. Bu tedaviye kademeli olarak dozun azalt›lmas› flek-linde devam edilerek minimum 0,3mg/kg/gün doza kadar inil-di. Hastal›¤›n yeniden aktivasyon kazand›¤› durumlarda doz

yeniden maksimuma ç›k›ld›. Tedavi süresi en k›sa dört hafta, en uzun oniki ay idi. Remisyona giren hastalarda haftal›k %25’lik doz azalt›lmas› suretiyle tedaviye son verildi. Steroid dozu ve süresi; 0-2 hafta, 2-4 hafta, 4-6 hafta, 6-8 hafta, 2-4 ay, 4-6 ay, 6-12 ay olacak biçimde zaman dilimlerine denk düflen kg’a toplam doz olarak hesapland› ve yan etkiler bu zaman di-limlerine göre kaydedildi. Prednizolon tedavisi s›ras›nda ilac›n al›m›ndan yar›m saat önce proflaktik olarak her hastaya anti-asit preparatlar kullan›ld› ve hastalar›n diyetlerinin tuzsuz ol-mas›na özen gösterildi. Yatarak tedavi alan hastalardan her hafta hemogram, periferik yayma, karaci¤er ve böbrek fonksi-yon testleri, elektrolit ve açl›k kan flekeri için kan örnekleri sa-bah saat 08.00-09.00 aras›nda al›narak de¤erlendirildi (42). Günlük düzenli fizik muayeneleri yap›lan hastalar›n günde en az dört kez arteriyel kan bas›nçlar› ölçüldü. Kan bas›nc›n›n ya-fla ve cinsiyete göre 90 persentilin üzerinde saptanmas›, yük-sek kan bas›nc› olarak de¤erlendirildi (35). Hastalar›n tan› ön-cesi ve tedavinin yaklafl›k ikinci haftas›nda göz muayeneleri yap›ld›. Uzun süreli tedavi alan hastalara ise alt› ayda bir rutin göz muayenesi yap›ld› ve Mentor firmas›n›n Tonopen cihaz› ile yap›lan göz içi bas›nc› ölçümlerinde 21mmHg ve üstünde-ki de¤erler yüksek kabul edilerek göz içi bas›nc› artm›fl olarak de¤erlendirildi (14). Tedavinin 2.,4. ve 6.ay›nda direk kemik grafileri ve y›lda bir kez kemik mineral dansitometrisi istendi. Konvansiyonel röntgen grafilerinde %30’dan fazla kemik kitle-sindeki azalma olan hastalar ve y›lda bir yap›lan dual enerji X-ray absorpsiyometri (DEXA) ile lomber vertebra kemik mine-ral dansitesi T-skoru: –2,5’un alt›nda olanlar osteoporoz olarak de¤erlendirildi (22,24). ‹statistiksel Analiz: Her hasta için bir-den fazla yan etki söz konusu oldu¤undan ve çapraz tablolar-da hücrelere düflen gözlem say›s› beklenenden az oldu¤u (%20’den fazla) için Chi-kare Testi anlaml› bulunmay›p yüzde-ler üstünden de¤erlendirme yap›ld› (SPSS-7,5 Aplication Gu-ide).

BULGULAR

Oral Prednizolon kullanan 52 hastadan sadece dört tanesinde (%7,6) hiçbir yan etki gözlenmedi. Di¤er 48 hastada toplam 149 yan etki gözlendi, bu yan etkilerin 37 tanesi cushingoid yap› (%71), 19 tanesi göz içi bas›nç art›fl› (%36,5), 35 tanesi lö-kositoz (%67,3), 10 tanesi psikiyatrik komplikasyonlar (%19), 12 tanesi hipertansiyon (%23), 8 tanesi dermatolojik kompli-kasyonlar (%15,3), 7 tanesi enfeksiyon riskinde art›fl (%13,4),

9 tanesi osteoporoz (%17,3), 3 tanesi hepatomegali (%5,7), 1 tanesi gastroentestinal komplikasyonlar (%1,9), 6 tanesi kara-ci¤er fonksiyon testlerinde bozukluk (%11,5) ve 2 tanesi hi-perglisemi (%3,8) yan etkileri olarak gözlendi.

Hastalar›n cinsiyetlerine göre yan etkilerin da¤›l›m› aç›s›ndan bir fark olmad›¤› (erkeklerde %53,7 k›zlarda %46,3) tespit edil-di. Tablo-1’de yan etkilerin hastal›k gruplar› ile olan iliflkisi gö-rülmektedir. Cushingoid yap› (%73), göziçi bas›nç art›fl› (%36,8), lökositoz (%51,4), hipertansiyon (%41,7), dermatolo-jik yan etkiler (%35,7), KCFT’de bozukluk (%50) 2-4. haftada en s›k görülmektedir. Psikiyatrik yan etkiler(%60) ve enfeksi-yon riskinde art›fl (%42,9) 0-2.haftada en s›k görülmektedir. Osteoporoz (%33,3) 2-4.aylarda ve 6-12. aylarda en s›k görül-mektedir.

TABLO. I: Yan etkilerin hastal›k gruplar› ile olan iliflkisi

JRA AER-K DM OIH Di¤er Toplam Cushingoid yap› 12 19 2 2 2 37

%32,4 %51,4 55.4 %5.4 %5.4 %100 Göz içi bas›nç art›fl› 6 8 2 1 2 19

%31.6 %42.1 %10.5 %5.3 %10.5 %100 Lökositoz 9 22 2 2 35

%25,7 %62,9 %5,7 %5,7 %100 Psikiyatrik yan etki 2 5 1 1 1 10

%20 %50 %10 %10 %10 %100 Hipertansiyon 2 6 2 2 10 %16,7 %50 %16,7 %16,7 %100 Dermatolojikyanet. 1 5 1 1 8 %12,5 %62,5 %12,5 %12,5 %100 Enfeksiyon riski 2 1 1 2 1 7 %28,6 %14,3 %14,3 %28,6 %14,3 %100 Osteoporoz 8 1 9 %88,9 %11,1 %100 Hepatomegali 1 2 3 %33,3 %66,7 %100

GIS yan etkisi 1 1

%100 %100 KCFT bozuklu¤u 1 3 1 1 6 %16,7 %50 %16,7 %16,7 %100 Hiperglisemi 2 2 %100 %100 Toplam 44 70 16 9 10 149 %29,5 %47 %10,7 %6 %6,7 %100

Hastalarda cushingoid yap› oluflumu en erken ikinci haftada gözlendi. Tipik aydede yüzü, buffao hörgücü ve gövdesel obezite mevcuttu. Göz içi bas›nç art›fl› en erken 7.günde tes-pit edildi. Mentor firmas›n›n Tonopen cihaz› ile yap›lan ölçüm-lerde, 21mmHg ve üstündeki de¤erler yüksek kabul edilerek

göz içi bas›nc› artm›fl olarak de¤erlendirildi. En fazla 27 mmHg de¤erinde yükseklik gözlendi. Lökositoz bulgusu en erken dördüncü günde tespit edildi. Lökositoz de¤erleri 14.800-48.000/mm3_{aras›nda de¤iflmekteydi. Beraberinde enfeksiyon}

bulgusu olmaks›z›n periferik yaymada %60-92 oran›nda seg-ment hakimiyeti mevcuttu. Psikiyatrik komplikasyonlu on has-tan›n alt›s›nda depresyon, ikisinde anksiyete, bir hastada tre-mor ve bir hastada kayg› belirtileri oldu¤u ve en erken 5.gün’de bulgular›n ç›kt›¤› hastanemiz çocuk psikiyatrisi servi-since tespit edildi. Hipertansiyon en erken 6. gün en geç dör-düncü ayda tespit edildi. Tansiyon arteriyel de¤erleri 130/80-160/120 mmHg aras›nda de¤iflmekteydi. Dermatolojik kompli-kasyonlar, akantozis nigrikans, pitriyazis versikolor, tinea cor-poris, akneiform papüller, hirsutizm, alopesi areata, telenjekta-zi, günefl hipersensivitesi (yüzde flushing), strialar, konfluent ve retikülated papüllomatozis olarak dermatoloji konsültas-yonlar› ile tespit edildi ve bu komplikaskonsültas-yonlar›n en erken 12.gün, en geç alt›nc› ayda bulgu verdi¤i gözlendi. Enfeksiyon riskinde art›fl komplikasyonu, en erken birinci haftada gözlen-di. ‹ki hastada oral moniliyazis, iki hastada varicella zoster, zo-na zoster, otitis media, aftöz lezyonlar, tinea corporis ve glute-al abse tespit edildi. Osteoporoz çglute-al›flma grubundaki hastglute-ala- hastala-r›n %17,3‘ünde tespit edildi. Bu komplikasyon en fazla 2-4.ay ve 6-12. ay zaman aral›klar›nda gözlendi. Osteoporoz tespit edilen hastalar›n %88,9‘u JRA tan›l› idi. Hepatomegali tespit edilen üç hastan›n fizik muayene bulgular›n› bat›n ultrasonu do¤rulad›. En fazla midklaviküler hattan kosta kenar›ndan 4-5cm ele gelen karaci¤erin ultrasonografik olarak diffüz ya¤l› görünümü mevcuttu. Düzenli antiasit proflaksisi alan bütün hastalardan sadece bir tanesinde gastrointestinal komplikas-yon geliflti. Hastada tedavinin 13. gününde kar›n a¤r›s› gelifl-mesi üzerine bak›lan gaitada gizli kan(+) tespit edildi. Karaci-¤er fonkiyon testlerinde bozukluk (KCFT) tespit edilen alt› hastan›n ikisinde karaci¤erde ya¤l› infiltrasyon tespit edildi. En erken 11.gün en geç 54. günde KCFT’de yükselme tespit edil-di. Hiperglisemi komplikasyonu sadece iki hastada geliflmifl olup en erken 4. ayda tespit edildi. Açl›k kan flekeri 129-154 mg/dl aras›nda de¤iflmekte idi. Her iki hastan›n da HbA1C de-¤eri %6’n›n alt›nda normal olarak tespit edildi.

TARTIfiMA

Antiinflamatuar ve immünsüpresif amaçl› s›kça kullan›lan oral glukokortikoidlerin yararlar›n›n yan›s›ra bir çok yan etkiye ne-den oldu¤u bilinmektedir. Bu yan etkiler; cushingoid habitus,

hipertansiyon, osteoporoz ve spontan kemik fraktürleri, intra-oküler bas›nç art›fl›, katarakt, aseptik nekroz, miyopati, enfek-siyon riskinde art›fl, psikiyatrik komplikasyonlar, dermatolojik komplikasyonlar, büyüme geliflme gerili¤i, hiperglisemi ve di-yabet, metabolik ve hematolojik bozukluklar, gastrointestinal yan etkiler (peptik ülser, pankreatit, karaci¤erde ya¤l› infiltras-yon, intestinal perforasyon), santral sinir sistemi komplikas-yonlar› (pseudotümör serebri, konvülsiyon efli¤inde düflüfl) ve adrenal supresyon olarak bildirilmifltir (1,4,5,6,7). Bu çal›flma-da ise kortikosteroide ba¤l› yan etki olarak, cushingoid habi-tus, göz içi bas›nç art›fl›, psikiyatrik komplikasyonlar, hipertan-siyon, dermatolojik komplikasyonlar, osteoporoz, enfeksiyon riskinde art›fl, hepatomegali, hiperglisemi, lökositoz, gastroin-testinal komplikasyon ve karaci¤er fonksiyon testlerinde bo-zukluk tespit edilmifltir. Çocukluk ça¤›nda, sistemik glukokor-tikoid kullan›m›na ba¤l› oluflan yan etkiler, genelikle yafla ve cinsiyete ba¤›ml› de¤ildirler (1,4,7,8). Sadece psikiyatrik yan etkilerde k›z çocuklar›nda etkilenimin daha fazla oldu¤u ileri sürülmektedir (3). Bizim çal›flmam›zda da cinsiyet gruplar›n›n, steroide ba¤l› geliflen yan etkilerin üzerinde anlaml› bir fark oluflturmad›¤› görülmektedir. Toplam yan etkilerin %53,7’si er-kek, %46,3’ü k›z çocuklar›nda gözlenmifltir.

Sistemik kortikosteroid tedavisi alan hastalarda iyatrojenik cus-hing oluflumunun literatürdeki görülme insidans› %13-71 ara-s›nda de¤iflmektedir (2,4,9,10). Bizim çal›flmam›zda bu oran %71 olarak bulunmufltur. Uzun süre glukokortikoid al›m›ndan sonra görülen aydede yüzü, buffalo hörgücü ve gövdesel obe-zite, ekstremitelerde atrofiye ba¤l› zay›fl›k, ciltte incelme, stri-alar, hirsutizm ve akne; tipik olarak eksojen cushingoid yap›y› oluflturmaktad›r (7,8,11,12). Steroid kullan›m›n›n ilk 2-8. hafta-s›nda cushingoid yap› oluflmaya bafllar(2,4,13). Bizim hastala-r›m›zda da literatürde tarif edilen yap›da eksojen cushingoid habitus oluflmufl ve %73 oran›nda en çok 2-4. haftada olufltu-¤u tespit edilmifltir.

Glukokortikoidlerin sistemik veya topikal kullan›m›n›n göz içi bas›nç art›fl›na (bas›nç 21mmHg ve üzeri) neden oldu¤u bilin-mekte ve e¤er beraberinde görme alan› bozuklu¤u mevcutsa aç›k aç›l› glokom ad›n› almaktad›r (14). Literatürde %4,1-33,3 insidans›nda steroid glokomu rapor edilmifltir (15,16,18). Bi-zim çal›flma grubumuz pediatrik hastalardan olufltu¤undan do-lay›, görme alan› muayenesi sa¤l›kl› bir flekilde yap›lamad›¤›n-dan intraoküler hipertansiyonu olan her hasta, göz içi bas›nç art›fl› olarak de¤erlendirildi. Literatürle uyumlu olarak göz içi

bas›nç art›fl›n› %36,5 oran›nda tespit ettik. Tedavinin bafllang›-c›ndan birkaç gün sonra göz içi bas›nc› artmaya bafllar ve ge-nellikle her iki göz etkilenir (4). Göz genelde sakin, a¤r›s›z ve beyazd›r. Tedaviye cevap verir. Miotikler, epinefrin ve karbo-nik anhidraz inhibitörleri bas›nc› düflürür. Steroidin azalt›lmas› ile göz içi bas›nc› normale döner (1,4). Bizim çal›flma grubu-muzdaki göz içi bas›nç art›fl› olan hastalar›n tümünde her iki gözde de bas›nç artm›fl olarak tespit edilmifltir. Hastalar›n bu yan etkiye iliflkin hiçbir yak›nmas› olmam›flt›r. Göz içi bas›nç art›fl› %36,8’lik oranla en s›k 2-4. haftada gözlenmifltir. Medi-kasyonda topikal antiglokom ilaçlardan timolol gurubu göz damlas› kullan›l›p, en erken birinci haftan›n sonunda tedaviye cevap al›nm›flt›r. Sadece iki hastada steroid dozunu azaltmak zorunda kal›nm›flt›r.

Osteoporoz, uzun süreli glukokortikoid kullan›m›na ve kümü-latif steroid dozuna ba¤›ml› bir komplikasyondur (20,21,22). Bizim çal›flmam›zda, bu komplikasyonun en çok 2-4.ay ve 6-12. ayda (%33,3) ortaya ç›kt›¤› gözlendi. JRA’l› çocuklarda os-teoporoza s›kca rastlan›ld›¤› bilinmektedir. Hastal›¤›n erken dönemlerinde etkilenen eklemin kronik inflamasyonu etraf›na lokalize olan osteoporoz, ilerleyen zamanda genel kemik kit-lesine yay›lmaktad›r. Osteoporozun bu hastal›kta olufl meka-nizmas›nda, hem kronik hastal›¤›n kendisi, hem de uzun dö-nemde kümüle olan kortikosteroid tedavisi birlikte suçlan-maktad›r. Ayr›ca JRA’l› çocuklarda azalm›fl fiziksel aktivite, gü-nefle az ç›kma, diyetle yetersiz kalsiyum ve vitaminD al›m› so-nucunda, kemik formasyonundaki azalma da osteoporoza kat-k›da bulunmaktad›r (24). Bu çal›flmadaki hastalar›n %17,3’ün-de osteoporoz saptanm›fl olup, bu hastalar›n %88,9’unu JRA’l› çocuklar oluflturmaktad›r. Glukokortikoid tedavisi alan her hastada osteporozu önlemek için, steroid dozunun ihtiyac›n minimumuna indirilmesi, fiziksel aktivitenin art›r›lmas›, diyetle kalsiyum al›m›n›n art›r›l›p sodyum al›m›n›n k›s›tlanmas›, gün-de 400IU vitaminD ve 500-1000mg kalsiyum al›m›n›n sa¤lan-mas› önerilmektedir (1,4,7,8). Bizim hastalar›m›z›n tümüne kalsiyumdan zengin sodyumdan fakir diyet, günde 400IU vita-minD ve 500-1000 mg kalsiyum verildi, ayr›ca fiziksel aktivite-lerinin art›r›lmas› önerildi.

Hipertansiyon, glukokortikoidlerin kardiyovasküler sistemdeki en önemli yan etkisidir. Sistemik glukokortikoid kullan›m›na ba¤l› geliflen hipertansiyon, yüksek dozda tedavi alan hastalar-da görülmektedir (25). En az 7,5mg/gün 14gün tehastalar-davi alanlar-da %4-25 oran›nalanlar-da hipertansiyon geliflti¤i ve steroidin

kesilme-si ile kan bas›nc›n›n normale döndü¤ü bildirilmifltir (4). Bizim çal›flma grubumuzda %23 oran›nda hipertansiyon yan etkisi-nin geliflti¤i ve %41,7’lik oranla en çok 2-4 haftal›k sürede göz-lendi¤i tespit edilmifltir. Hipertansiyon geliflen 12 hastan›n be-flinde antihipertansif tedaviye yeterli yan›t al›namamas› sonu-cunda, steroid dozunun azalt›lmas› ile bütün kan bas›nc› de-¤erleri normale döndü. Yap›lan baflka bir çal›flmada kortikos-teroid kullan›m›n›n %20 oran›nda hipertansiyona neden oldu-¤u bildirilmifltir (10).

Sistemik kortikosteroid kullan›m›na ba¤l› oluflan psikiyatrik komplikasyonlar literatürlerde s›kca rapor edilmifltir (27,29). Ciddi duygulan›m bozuklar›, depresyon, mani, anksiyete, aji-tasyon, artm›fl enerji, uykusuzluk, psikoz, halüsinasyon, disor-ganize düflünce yap›s›, deliryum, kognitif fonksiyonlarda bo-zukluk olarak, bu psikiyatrik yan etkiler say›labilir (3,27,28,29). Bizim steroid alan 52 hastam›zdan on tanesinde (%19) psikiyatrik yan etki gözlendi: Bu hastalar›n alt› tanesin-de tanesin-depresyon, iki tanesintanesin-de ansiyete, bir tanesintanesin-de yo¤un kay-g› belirtileri ve bir hastada tremor bulgular› mevcuttu. Nörop-sikiyatrik yan etkiler yafl ile iliflkili de¤ildir, ancak k›z çocukla-r›nda etkilenimin daha fazla oldu¤u bildirilmifltir (3). Bizim psikiyatrik komplikasyonlu hasta grubumuzda k›z-erkek etki-lenim oranlar›n›n eflit olarak gözlendi¤i tespit edilmifltir. Semp-tomlar s›kl›kla tedavinin ilk iki haftas›nda ortaya ç›kar (4,27,30). Bizim hastalar›m›zda da literatürle uyumlu olarak steroid tedavisinin en çok ilk iki haftas›nda (%60) psikiyatrik komplikasyonlar gözlemlenmifltir. Psikiyatrik semptomlar›n te-davisinde ilk esas steroid dozunun azalt›lmas›d›r. Antipsikotik-ler (nöroleptikAntipsikotik-ler), mood stabilizatörAntipsikotik-leri (lityum, valproik asit) tedavide fayda sa¤larken, trisiklik antidepresanlar›n semptom-lar› kötülefltirdikleri bildirilmifltir (27). Bizim hastasemptom-lar›m›za an-tipsikotik ve anksiyolitik tedavisi baflland› ve bütün hastalar fayda gördü.

Glukokortikoidlerin sistemik kullan›m›na ba¤l› olarak gözle-nen dermatolojik yanetkilerin ço¤u adölesan dönemde ortaya ç›kar. Bunlar, akneiform papüller, hirsutizm, cildin atrofiye u¤-ramas› sonucu strialar, kolay oluflan ekimozlar, moniliyazis, ti-nea versikolor, herpes simpleks, hiperpigmentasyon, akanto-zis nigrikans, telenjektaziler, maküler erüpisyon olarak bildiril-mifltir (1,4,8,9,31). Bizim hastalar›m›zdaki kortikosteroidin sis-temik kullan›m›na ba¤l› geliflen dermatolojik komplikasyonla-r›n %75’i 8-13 yafl grubunda gözlenmifltir. Bu komplikasyonlar, steroid aknesi, strialar, günefl hipersensivitesine sekonder

yüz-de flushing, akantozis nigrikans, konfluent ve retikülated pa-püllomatozis, tinea corporis, tinea versikolor, telenjektazi, hir-sutizm ve alopesi areata olup, dermatoloji konsültasyonlar› so-nucunda teflhis ve tedavi edilmifltir. Uzun süreli sistemik glu-kokortikoid al›m› sonucunda bu yan etki oluflur (1,4,9,31). Bi-zim hastalar›m›zda en erken 12. günde, en geç 6.ayda ortaya ç›kan bu yan etkilerin %37,5’i 2-4.haftada gözlemlenmifltir. Tek doz k›sa etkili glukokortikoid kullan›m›ndan maksimum alt› saat sonra dolafl›mdaki nötrofil say›s› artarken, lenfomono-siter hücrelerin say›s› azal›r ve bu etki 24 saat sürer. Quddu-si’nin 1998’de yay›nlad›¤›, uzun süreli kortikosteroid kullanan vakas›nda, iyatrojenik cushingoid bulgular›n›n yan› s›ra, hasta-da steroide sekonder kronik lökositozis geliflti¤i ve beyaz kü-re say›s›n›n mm3_{de 12.000-14.000 aras›nda de¤iflti¤i}

bildirilmifl-tir(12). Nakamato’nun da benzer bir yay›n›nda, uzun süreli glukokortikoid kullanan romatoid artritli bir hastada karakte-ristik cushingoid yap› geliflti¤i ve laboratuar testlerinde beyaz küresinin 15.500/mm3_{olmas›n›n, bu iyatrojenik cushing}

tablo-sunun bir parças› oldu¤u belirtilmifltir(11). Bizim çal›flmam›z-daki hastalar›n %67,3’ünde lökositozis tespit edilmifl olup, be-yaz küre say›m› 14.800-48.500/mm3_{de¤erleri aras›nda}

de¤ifl-mekteydi. Bu hastalar›n periferik yayma incelemesinde %60-92 oran›nda nötrofil hakimiyeti tespit edildi. Lökositozis en çok 2-4.haftada (%51,4) gözlenmifltir.

Glukokortikoid kullanan hastalarda, inflamasyonun bask›lan-mas› için inflamatuar hücrelerin fonksiyonlar›nda azalma ve hücresel immünsupresyon sonucunda enfeksiyonlara yatk›nl›k ve latent enfeksiyonlar›n aktive olmas› ile sonuçlanabilecek bir risk söz konusudur. Yaklafl›k bir aydan uzun süren tedavilerde risk artar (33). Bizim hastalar›m›z›n %13,4’ünde enfeksiyon ris-kinde art›fl tespit edildi ve bu risk en fazla ilk iki haftada %42,9 oran›nda gözlendi. Bölünmüfl dozlarda günlük tedavi ile immün bask›lanman›n derecesi artt›¤›ndan risk artar, alter-natif tek dozluk tedavi ile lökosit kineti¤i ve monositer fonk-siyonlar korundu¤undan enfeksiyon riski azal›r (9,33). Bizim hastalar›m›z›n tedavilerinin verilifl flekli, günlük dört bölünmüfl dozda idi. Hastalar›m›zda oral monilyazis, varicella zoster, zo-na zoster, tinea corporis, yayg›n aftöz lezyonlar, otitis media ve gluteal abse tespit edildi. Tedavi olarak intravenöz antibakte-riyel ve antiviral ajanlar, topikal antifungal ilaçlar kullan›lmas›-n›n yan› s›ra, suçiçe¤i ve zona zoster enfeksiyonlar› esnas›nda steroid dozu %75 oran›nda tedricen azalt›ld›. Literatürlerde de suçiçe¤i enfeksiyonlar› esnas›nda steroid dozunun azalt›lmas›

gerekti¤i, tedavide asiklovir ve ilk 72 saatte verilen varicella immünglobülininin önemli derecede mortaliteyi azaltt›¤› bildi-rilmektedir (33,34).

Kortikosteroid tedavisi ile peptik ülser geliflimi aras›nda istatis-tiksel anlaml› bir iliflki olmad›¤› yap›lan klinik çal›flmalarla gös-terilmifltir (36). Bizim çal›flma grubumuzdaki hastalardan sade-ce bir tanesinde (%1,9) gastrointestinal komplikasyon geliflmifl olup, kortikosteroid tedavisinin 13. gününde 2mg/kg/gün dozda tedavi al›rken, kar›n a¤r›s› geliflmifl ve gaita inceleme-sinde gizli kan varl›¤› tespit edilmifltir. 17 yafl›ndaki poliartikü-ler JRA’l› bu hasta, yandafl ilaç olarak tolmetin ve haftada iki kez metotreksat tedavisi almakta ve steroid tedavisinin bafl-lang›c› ile birlikte antiasit proflaksisi kullanmakta idi. Hastan›n semptomlar› antiülseratif famotidin tedavisi ile tamamen dü-zeldi. Peptik ülser geliflme riski, steroid ile beraber ülserojenik nonsteroid antiiflamatuar ilaç (NSAID) alan romatoid artritli hastalarda daha yüksektir (4,6,37).

Kortikosteroid kulan›m› ile karaci¤er hücresinde DNA sentezi-nin inhibisyonu ile hepatositlerin proliferasyonun bask›lanma-s›na karfl›n, karaci¤erin kütlesi artmaktad›r. Bunun sebebi ste-roidin indükledi¤i RNA art›fl› ile protein birikimi, glikojen sen-tataz›n aktivasyonu ile glikojen birikimi ve su art›fl›d›r (40). Ay-r›ca sistemik kortikosteroid kullan›m› ile vücutta lipid metabo-lizmas› de¤iflmekte ve adipöz dokularda lipoliz artmaktad›r. %21 hastada hiperlipidemi, orta oranda kolesterolde art›fl ve hipertrigliseridemi geliflmektedir. Karaci¤erde ya¤l› infiltrasyon geliflebilmekte ve hatta bu ya¤l› karaci¤erden kaynaklanan mikro ya¤ embolileri aseptik kemik nekrozuna neden olabil-mektedir (4,6,39). Steinberg ve ark. insanlarda kortizonun te-davi dozlar›nda kullan›lmas› ile karaci¤erde ya¤l› infiltrasyon geliflti¤ini ve bunun da hepatomegaliye neden oldu¤unu göz-lemlemifllerdir (40). Bizim çal›flma grubumuzdaki hastalar›n üç tanesinde (%5,7) hepatomegali gözlendi. Hepatomegali yapa-bilecek di¤er nedenler ekarte edildikten sonra, yap›lan abdo-minal ultrasonografi ile hepatomegali do¤ruland› ve diffüz ya¤l› karaci¤er görünümü rapor edilmekte idi. Hastalardan sa-dece bir tanesinde karaci¤er fonksiyon testlerinde hafif yüksel-me tespit edildi. Steroid dozunun azalt›lmas› ile yaklafl›k iki ayda karaci¤er boyutlar› normale döndü. Kortikosteroid teda-visi alt›nda hepatomegalisi olmayan befl ve hepatomegalisi olan bir hasta ile birlikte toplam alt› hastada (%11,5) KCFT’de bozukluk tespit edildi. Bu yan etki en fazla 2-4. haftada göz-lemlenmifltir. KCFT’deki bozukluk hafif derecede olup en

faz-la ofaz-larak üç kat›na ç›km›flt›r.

Glukokortikoid tedavisinin, karbonhidrat metabolizmas›n› bo-zarak ve periferal dokularda insülinin etkisini antagonize ede-rek, serum glukoz düzeyinin artmas›na neden oldu¤u bilin-mektedir. Steroide ba¤l› geliflen diyabet genelde hafiftir ve uzun süreli tedavi alan hastalarda meydana gelir. Glukoz into-lerans› tedavinin erken dönemlerinde oluflmaya bafllar, e¤er bu dönemde oral glukoz tolerans testi yap›lacak olursa insülin rezistans› oldu¤u gösterilebilir (1,4,6). Bizim çal›flma grubu-muzdaki hastalar›n iki tanesinde (%3,8) glukoz intolerans› ge-liflti¤i tespit edildi. Hastalardan birinin hiperglisemisi 4. ayda ortaya ç›kt› ve steroid dozu azalt›lmas›, sabah tek doz prog-ram›n›n uygulanmas› ve diyetinin kalorisinin ayarlanmas› ile kan flekeri normale döndü. Di¤er hastada ise tedavinin 3.ay›n-da glukoz intolerans› olufltu, ancak herhangi bir te3.ay›n-davi prog-ram› uygulamadan kan flekeri kendili¤inden normale döndü. Her iki hastada hiperglisemiye neden olabilecek yandafl baflka ilaç kullanm›yordu. Perlman yapt›¤› bir çal›flmada, steroid kul-lan›m›na sekonder hiperglisemisi geliflen 17 hastay› incelemifl ve bu hastalarda kriter olarak steroid tedavisinin bafllang›c›n-dan sonra hiperglisemi geliflmesini ve açl›k kan flekerinin 120mg/dl’nin üstünde olmas›n› kabul etmifltir. Bu hastalarda ortalama 26 günde glukoz intolerans›n›n geliflti¤i, onbir hasta-ya bafllananan insülin tedavisinden üçünün kal›c› oldu¤unu tespit etmifl ve steroid tedavisi ile geliflen glukoz intolerans›n›n insidans›n› %1,1 olarak rapor etmifltir (41). Kuddusi ve Brow-ne yay›nlad›klar› iyatrojenik cushing vakas›nda di¤er kompli-kasyonlar›n yan› s›ra hastada insülin rezistans›n›n geliflti¤i ve bunun sonucunda hastada hiperglisemi ve glukozürinin olufl-tu¤unu bildirmifllerdir (12). Erken tan›l› steroide ba¤l› geliflen diyabetin kontrolü sa¤lanabilirse, steroid tedavisinin kesilme-sine gerek yoktur. Steroid tedavisi devam ederken diyabet kendili¤inden düzelebilir veya steroid tedavisi kesildikten son-ra diyabet kal›c› olabilir (41).

Çal›flma grubumuzdaki hiçbir hastada, literatürde tan›mlanm›fl olan posterior supkapsüler katarakt, spontan kemik fraktürü, aseptik kemik nekrozu, miyopati, pankreatit, intestinal perfo-rasyon, pseudotümör serebri, hipopotasemi, hipernatremi, hi-pokalsemi, hiperürisemi, metabolik alkaloz komplikasyonlar› gözlenmedi.

Yüksek doz uzun süreli tedavi alacak hastalarda, hastal›k kontrol alt›na al›nd›ktan sonra, gün afl›r› sabah tek doz tedavi

program›na geçilmesi yan etki insidans›n› azaltmaktad›r (5,9,12,13). Bu tedaviyle birlikte destekleyici tedavi uygulan-mal›d›r: Diyetin ayarlanmas› (al›nan kalorinin hesaplanmas›, yüksek proteinli, sodyumdan fakir, kalsiyum ve potasyumdan zengin), antiülser profilaksinin kullan›m› yan etkilerin azalma-s›n› sa¤lar. Al›nan kalorinin kontrolü karbonhidrat ve lipid me-tabolizmas›ndaki de¤iflikliklerin minimuma inmesini sa¤lar ve diyabet, akne, obezite, hipertansiyon oluflumunu önler. Yük-sek proteinli diyet periferal protein y›k›m›n› azalt›r. Fizik teda-vi ile egzersiz programlar›n›n sa¤lanmas›, teda-vitaminD ve kalsi-yum replasman›n›n sa¤lanmas› osteoporoz oluflumunu önler (9,12,13). Glukokortikoid tedavisi öncesi hastalar, bir hafta ön-ceden tüberkülin deri testi (PPD) ve gö¤üs radyografisi ile tü-berküloz aç›s›ndan taranmal›, PPD testi pozitif ise isoniazid proflaksisi verilmelidir. Strongyloides yönünden gaita incele-mesi yap›lmal›d›r (33). Yine tedavi öncesi hastalar diyabet, os-teoporoz, peptik ülser, psikolojik bozukluklar ve hipertansi-yon yönünden incelenmelidir (13). Sonuç olarak, oral gluko-kortikoid kullan›m› ile oluflabilecek yan etkilerin neler oldu¤u, nelerden etkilendi¤i ve ne zaman meydana gelece¤ini bilerek hastalar›n buna göre düzenli kontrollerinin sa¤lanmas› ve uy-gun destekleyici tedavilerle yan etkilerin en aza indirgenmesi mümkündür.

KAYNAKLAR

1. Seale PJ, Compton MR. Side-Effects of Corticosteroid Agents. The Med J Australia 1986;144: 139-142.

2. Boon LM, MacDonald DM. Complications of Systemic Corticosteroid Therapy for Problematic Hemanjioma. Plastic and Reconstructive Surgery 1999;104:1616-1623.

3. Milgrom H, Bender BG. Psychologic Side Effects of Therapy With Corticosteroids. Am. Rev. Respir. Dis 1993;147:471-473.

4. Truhan AP, Ahmed AR. Corticosteroids: A Review With Emphasis On Complications of Prolonged Systemic Therapy. Annals of Allergy 1989; 62:375-386.

5. Shapiro GG. Corticosteroids in Treatment of Allergic Disease: Principles and Practice. Pediatric Clinics of North America 1983;30: 955-971.

6. Azarnoff DL, Dujovne CA. Clinical Complications of Corticosteroid Therapy: A Selected Review. Steroid Therapy. In: Azarnoff DL (eds.), 1.th Edition, Philadelphia: W.B. Saunders Comp.1975: 27-41. 7. Spahn JD, Kamada AK. Special Considerations in The Use of

Glucocorticoids in Children. Pediatrics in Review 1995;16:266-272. 8. Hollister JR, Bowyer SL. Advers Side Effects of Corticosteroids.

Semin. in Resp. Med. 1987;8: 400-5.

9. Uchino M, Araki S. High Single-dose Alternate-day Corticosteroid Regimens in Treatment of Polimyositis. Journal of Neurology 1985; 232:175-178.

10. Kwong FK, Sue MA. Corticosteroid Complications in Respiratory Disease. Ann. of All. 1987;58: 326-30.

11. Nakamoto Y, Tabuchi Y. Cushing’s Syndrome Found Duri Longterm Glucocorticoid Treatment of Rheumatoid Arthritis in an Elderly Woman. Nippon Ronen Igakkai Zasshi (Art. in Jap.) 1992;29:54-58. 12. Kuddusi S, Browne P. Cushing Syndrome Due To Surreptitious

Glucocorticoid Administration. Arch. Intern. Med. 1998;158:294-296. 13. Goldfien A. Adrenocorticosteroids & Adrenocortical antagonists. Basic & Clinical Pharmacology. In: Katzung BG(eds.), 7.th Edition, Stamford: Appleton & Lange 1998: 635-652.

14. McCarty GR, Schwartz B. Reduced Plasma Cortisol Binding to Albumin in Ocular Hypertension and Primary Open-angle Glaucoma. Current Eye Research 1999;18: 467-476.

15. Willamson J ve Ark. Posterior Subcapsular Cataracts and Glaucoma Associated With Long-term Oral Corticosteroid Therapy. British Medicine Journal 1969;53: 361-364.

16. Godel V ve Ark. Systemic Steroids and Ocular Fluid Dynamics I-II. Acta Ophthal. 1972;50: 655-676.

17. Cassidy JT, Petty RE(eds). Juvenile Rheumatoid Arthritis. Textbook of Pediatric Rheumatology (3.edition) Philadelphia: WB Saunders Comp. 1995:131-227.

18. Bernstein HN, Schwartz B. Effects of Long-term Systemic Steroid on Ocular Pressure And Tonographic Values. Arch. Ophthal. 1962; 68:742-753.

19. The Special Writing Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young of the American Heart Association. Guidelines for the diagnosis of Rheumatic Fever. Jones criteria, 1992 update. JAMA 1992; 268: 2069-73.

20. Evans SF, Davie MWJ. Vertebral Fractures and Bone Mineral Density in Idiopathic, Secondary and Corticosteroid Associated Osteoporosis in Men. Ann. Rheum. Dis. 2000;59:269-275.

21. Gulko PS, Mulloy AL. Glucocorticoid Induced Osteoporosis: Pathogenesis, Prevention and Treatment. Clinical and Experimental Rheumatology 1996;14:199-206.

22. Özön A, Yordam N. Osteoporoz. Kronik Hastal›k ‹zlem-4 Katk› Pediatri Dergisi 1999;20:561-579.

23. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. New Engl J Med 1996;334:897-93. 24. Cassidy JT, Langman CB. Bone Mineral Metabolism in Children With

Juvenile Rheumatoid Arthritis. Pediatric Clinics of North America, Pediatric Rheumatology 1995;42:1017-1033.

25. Sholter DE, Armstrong PW. Adverse Effects of Corticosteroids on the Cardiovascular System. Can. J. Cardiol. 2000;16:505-511.

26. Cassidy JT, Petty RE. Dermatomyositis. In: Cassidy JT, Petty RE(eds.),Textbook of Pediatric Rheumatology (3.edition) Philadelphia: WB Saunders Comp. 1995:131-227.

27. Brown ES, Khan DA. The Psychiatric Side Effects of Corticosteroids. Annals of Allergy, Asthma & Immünology 1999;83:495-504. 28. Forget H, Lacroix A. Cognitive Decline in Patients With Cushing’s

Syndrome. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2000;6:20-29.

29. Patten SB, Neutel CI. Corticosteroid-induced Advers Psychiatric Effects: Incidence, Diagnosis and Management. Drug Saf. 2000; 22: 111-122.

30. Satel SL. Mental Status Changes in Children Receiving Glucocorticoids: Review of the Literature. Clinical Pediatrics 1990; 29: 382-388.

31. L’Eplattenier JL, Binswanger U. Dermatological Complications in Immunosuppressed Patients After Kidney Transplantation. Schweiz Med. Wochenschr.(Art. in Germ.) 1980;110:1307-1313.

32. Cassidy JT, Petty RE. Vasculitis. In: Cassidy JT, Petty RE (eds.), Textbook of Pediatric Rheumatology (3.edition) Philadelphia: WB Saunders Comp. 1995:365-422.

33. Aucott JN. Glucocorticoids and Infection. Endocrinol. and Metab. Clin. of North Am.1994;23:655-670.

34. Pizzo PA, Lewis LL. Infections in the Hospitalized and Immunoincomponent Child. Krugman’s Infectious Disease of Children. In: Katz SL, Gershon AA, Hotez PJ(eds.), 10.th Edition, Missouri: Mosby-Year Book 1998: 213-235.

35. Report of the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children. Pediatrics 1987;79:1.

36. Conn HO, Poynard T. Corticosteroids and Peptic Ulcer: Meta-analysis of Adverse Events During Steroid Therapy. Journal of International Medicine 1994;236:619-632.

37. Spiro HM. Is The Steroid Ulcer A Myth?. New Eng. J. Med. 1983; 309: 45-47.

38. Loeb JN. Corticosteroids and Growth. Physiology in Medicine 1976; 295: 547-552.

39. Fisher DE. The Role of Fat Embolism in Etiology of Corticosteroid-induced Avascular Necrosis: Clinical and Experimental Results. Clinical Orthop. And Related Res. Number 1978;130:68-80. 40. Steinberg H, Welb WM. Hepatomegaly With Fatty Infiltration

Secondary to Cortisone Therapy Case Report. Gastroenterology 1952; 21: 304-307.

41. Perlman K, Ehrlich R. Steroid Diabetes in Childhood. Am. J. Dis. Child. 1982;136:64-68.

42. Nicholson JF, Pesce MA. Laboratory Medicine and Reference Tables. In: Nelson WE, Behrman RE, Kliegman RM. Nelson Textbook of Pediatrics. (15. Edition) Philadelphia: WB Saunders Comp 1996:2031-84.