G‹R‹fi ve AMAÇ: Non alkolik ya¤l› karaci¤er hastal›¤› (NAFLD) son dönem karaci¤er hastal›-¤›na ilerleyebilen ve önemi her geçen gün daha da artan klinik ve patolojik bir durumdur. NAFLD’ye metabolik sendrom (MS) s›kl›kla efllik edebilmekte ve bu durum prognozu olumsuz yönde etkilemektedir. Bu çal›flman›n amac› polik-lini¤imizde NAFLD tan›s› alan hastalar›m›zda MS s›kl›¤›n› ve MS bileflenlerin da¤›l›m›n› incele-mektir.
METOD: ‹ç hastal›klar› poliklini¤imizde en az 3 ayd›r sebat eden alanin aminotransaminaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransaminaz (AST) yük-sekli¤i bulunan, iki radyoloji uzman› taraf›ndan ultrasonografik görünüm itibariyle NAFLD lehine bulgu saptanm›fl, viral hepatit mark›rlar›, otoim-mün hepatit mark›rlar›, monotest, seruloplazmin, alfa-1 antitripsin tetkikleri yap›larak kronik karaci-¤er hastal›¤›n›n dikaraci-¤er nedenleri d›fllanm›fl ve bu flekilde NAFLD tan›s› alm›fl 28 hasta çal›flmaya dahil edildi (Grup I). Kontrol grubu olarak yafl ve cinsiyet aç›s›ndan hasta grubu ile benzerlik gös-teren 28 sa¤l›kl› gönüllü (Grup II) al›nd›. Olgula-r›n açl›k kan flekeri, lipid profili, ALT, AST, total protein, albümin, ürik asit testleri incelendi, arter-yel kan bas›nc› de¤erleri, vücut a¤›rl›klar›, boyla-r›, bel çevreleri ölçülerek kaydedildi. Alkol kullan›-m› bulunan, viral ve/veya otoimmün hepatiti bu-lunan, böbrek yetmezli¤i, KOAH, karaci¤er siro-zu, DM tan›lar› bulunan, NAFLD‘ye neden
olabi-lecek ilaç kullanan hastalar çal›flma d›fl› b›rak›ld›. MS tan›s›nda NCEP ATP III’ün 2005’de revize edilen tan› kriterleri kullan›ld›. ‹statistiksel analiz-ler için SPSS for Windows 16.0 program› kulla-n›ld›.
BULGULAR: NAFLD’li 28 olgunun 21’i kad›n, 7’si erkek, yafl ortalamas› 49.57±7.85’di. Kontrol grubunun 24’ü kad›n, 4’ü erkek, yafl ortalamas› 47.00±7.09’du. Yafl ve cinsiyet aç›s›ndan gruplar aras›nda istatistiksel anlaml› farkl›l›k bulunmad› (p>0.05). Gruplar vücut a¤›rl›¤›, boy, beden kitle indeksi aç›s›ndan benzer bulunmakla birlikte, NAFLD’li hastalar›n bel çevreleri kontrollere göre anlaml› yüksek bulundu (p<0.05). Açl›k kan fle-keri, trigliserid, LDL, total kolesterol, ALT, AST, serum albümin, ürik asit düzeyleri hasta grubun-da istatistiksel anlaml› yüksek, HDL anlaml› dü-flük bulundu (p<0.05). Sistolik kan bas›nc› ve di-yastolik kan bas›nc› Grup I’de Grup II’ye oranla istatistiksel anlaml› yüksek bulundu (p<0.05). Grup I’de MS s›kl›¤› %75 (21 hasta), Grup II’de %21.43 (6 hasta) idi; gruplar aras›ndaki fark ileri derecede anlaml› bulundu (p<0.001).
SONUÇ: NAFLD’li hastalar MS bileflenlerinin tü-mü aç›s›ndan yüksek risk alt›ndad›r. Tedavide tüm bu bileflenlerin kontrolü ayr› ayr› hedeflen-meli, kilo kontrolü yan›nda bel çevrelerinin ideal seviyelere getirilmesi de mutlaka tedavi hedefle-rinin aras›nda yer almal›d›r.
Anahtar kelimeler: Non alkolik ya¤l› karaci¤er
NON ALKOL‹K YA⁄LI KARAC‹⁄ER HASTALI⁄I OLAN
VAKALARIMIZDA METABOL‹K SENDROM B‹LEfiENLER‹N‹N
DA⁄ILIMI
Gül BABACAN ABANONU1, Arzu AD‹K1, Cumali KARATOPRAK2, Nalan OKURO⁄LU1,
Refik DEM‹RTUNÇ1
1. Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, 3. ‹ç Hastal›klar› Klini¤i, ‹stanbul. 2. Bezmialem Vak›f Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesi, ‹ç Hastal›klar› A.B.D, ‹stanbul.
hastal›¤›, metabolik sendrom, bel çevresi. DISTRIBUTION OF METABOLIC SYNDROME COMPONENTS IN PATIENTS WITH NON-AL-COHOLIC FATTY LIVER DISEASE
INTRODUCTION: In recent years, Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), which can progress end-stage liver disease has an increasing clinical and pathological condition. Metabolic syndrome (MS) is often able to accompany NAFLD and ad-versely affect the prognosis of this condition. The purpose of this study was to determine the pre-valence of MS and its components in our sub-jects with diagnosis of NAFLD.
METHODS: We included 28 patients that persis-tently elevated alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) levels for at least 3 months. Subjects that tested nega-tive for markers of viral hepatitis, autoimmune hepatitis, monotest, ceruloplasmin, alpha -1 an-titrypsin were included and NAFLD was diagno-sed by two radiologists with ultrasound examina-tion (Group I). As a control group, 28 healthy vo-lunteers included with age and gender match with the cases (GroupII). Fasting blood glucose, lipid profile, ALT, AST, total protein, albumin, uric acid, blood samples were examined. Arterial blo-od pressure, bblo-ody weight, height, waist circumfe-rence measured and recorded. Exclusion criteri-as: The use of alcohol, autoimmune hepatitis, vi-ral hepatitis, comorbid situations like renal failu-re, COPD, patients with diabetes and patients using drugs that can causes NAFLD. The revised NCEP ATP III diagnostic criteria was used for the diagnosis of MS. SPSS for Windows 16.0 prog-ram was used for statistical analysis.
RESULTS: 28 patients with NAFLD (21 women and 7 men) mean age was 49.57±7.85. In the control group (24 women and 4 men) mean age was 47.00±7.09. Age and gender did not differ significantly between the groups (p>0.05). Body weight, height and body mass index were similar in both groups while NAFLD patients had signifi-cantly higher waist circumference compared with controls (p<0.05). Fasting blood glucose, trigl-ycerids, LDL, total cholesterol, ALT, AST, serum
albumin, uric acid levels were significantly higher in NAFLD patients and HDL were significantly lo-wer (p<0.05). Both systolic and diastolic blood pressure were significantly higher in Group I (p<0.05). The prevalence of MS found signifi-cantly higher in Group I (75% in Group I (21 pa-tients) and 21.43% in Group II (6 papa-tients) (p<0.001).
CONCLUSION: NAFLD is associated with grea-ter risk for all components of MS. While mana-ging NAFLD all of these components should be consider. As well as weight control, bringing back to the ideal levels of waist circumference should be one of the goals of the treatment.
Key words: Non-alcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome, waist circumference Girifl ve amaç:
Non alkolik ya¤l› karaci¤er hastal›¤› (NAFLD) son dönem karaci¤er hastal›¤›na ilerleyebilen, önemi her geçen gün daha iyi anlafl›lan klinik ve patolojik bir durumdur1. Bat› toplumlar›nda
tah-mini NAFLD prevalans› %20-30 aras›nda de¤ifl-mekte olup2,3, bu oran morbid obezlerde
%90’la-ra kadar ç›kmaktad›r4.
NAFLD hastal›¤›n›n patogenezi tam olarak bilin-mese de, uzun y›llard›r iki vurufl hipotezi olarak adland›r›lan bir model ile aç›klanmaya çal›fl›l-maktad›r. ‹lk vurufl hepatositlerde trigliserid biriki-midir ve temelinde insülin direnci yatar, karaci¤e-ri ikinci vuruflu oluflturan inflamatuar sitokinlere, adipokinlere, oksidatif stres ve mitokondriyal dis-fonksiyona karfl› duyarl›laflt›r›r. ‹kinci vuruflla bir-likte steatohepatit ve/veya fibrozis ortaya ç›k-maktad›r5,6.
Daha önceden kriptojenik siroz tan›s›yla izlenen birçok hastan›n klinik ve demografik özelliklerinin NAFLD ile örtüfltü¤ü gözlenmifltir, dolay›s›yla gü-nümüzde bu hastalar›n önceden fark edilmemifl NAFLD hastalar› olduklar› düflünülmektedir7,8.
NAFLD obezite, hiperlipidemi, diyabet ve insülin direnci gibi metabolik sendrom (MS) kompo-nentleri ile s›kl›kla birlikte bulunur1,9. Yap›lan
ça-l›flmalarda NAFLD hastalar›nda karaci¤erdeki ya¤lanma derecesi artt›kça MS görülme oran› da
artmaktad›r10,11. Metabolik sendromun efllik etti¤i
durumlarda tedavinin daha agresif yap›lmas› ve hastalar›n daha yak›ndan takibi gereklidir. Bu ça-l›flman›n amac› poliklini¤imizde NAFLD tan›s› alan hastalar›m›zda MS s›kl›¤›n› ve MS bileflen-lerin da¤›l›m›n› incelemektir.
Materyal-Metod:
Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hasta-nesi iç hastal›klar› polikliniklerinde en az 3 ayd›r sebat eden alanin aminotransaminaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransaminaz (AST) yük-sekli¤i bulunan, iki radyoloji uzman› taraf›ndan ultrasonografik görünüm itibariyle non alkolik ya¤l› karaci¤er hastal›¤› (NAFLD) lehine bulgu saptanm›fl, viral hepatit mark›rlar›, otoimmün he-patit mark›rlar› (Anti Nükleer Antikor, Antimito-kondriyal antikor, Anti-smoot muscle antikor gibi), monotest, seruloplazmin, alfa-1 antitripsin tetkik-leri yap›larak kronik karaci¤er hastal›¤›n›n di¤er nedenleri d›fllanm›fl ve bu flekilde NAFLD tan›s› alm›fl 28 hasta çal›flmaya dahil edildi. Kontrol grubu olarak, dahiliye polikliniklerimize genel ya-k›nmalarla baflvurmufl, sistemik hastal›¤› olma-yan, yafl, cinsiyet ve beden kitle indeksi (BK‹) aç›s›ndan hasta grubu ile benzerlik gösteren 28 sa¤l›kl› gönüllü çal›flmaya (Grup II) al›nd›. Bütün olgulardan 10-12 saatlik gece açl›¤›n› taki-ben, sabah saat 08:00-08:30 saatlerinde açl›k kan flekeri, lipid profili, ALT, AST, total protein, al-bümin, ürik asit testleri için kan örnekleri al›nd›. Hastalar ayr›nt›l› sistemik muayeneden geçirile-rek, mmHg cinsinden Tansiyon Arteryel (TA) de-¤erleri, kilogram cinsinden vücut a¤›rl›klar›, met-re cinsinden boylar›, cm cinsinden bel çevmet-releri (önde umblikus, yanlarda her iki spina iliyaka an-teriyor süperiyor hizas›ndan) ölçülerek kaydedil-di.
Alkol kullan›m› bulunan, viral ve/veya otoimmün hepatit mark›rlar›nda pozitiflik saptanan, son 6 ay içinde NAFLD‘ye neden olabilecek ilaç (kortikos-teroid, amiodarone, methotrexate, kalsiyum ka-nal blokörleri, khlorokin, yüksek doz östrojen gi-bi) kullanan, böbrek yetmezli¤i, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›, karaci¤er sirozu, diyabetes mellitus tan›lar› bulunan hastalar çal›flma d›fl›
b›-rak›ld›. Metabolik sendrom (MS) tan›s›nda Natio-nal Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III)’ün 2005’de re-vize edilen tan› kriterleri kullan›ld›12. Afla¤›daki
kriterlerden en az 3 tanesine sahip olundu¤unda MS tan›s› konuldu:
(1) Trigliserid 150mg/dl veya trigliserid yüksek-li¤ine karfl› ilaç tedavisi alt›nda olmak,
(2) HDL (High Density Lipoprotein) erkekler için <40 mg/dl veya kad›nlar için <50 mg/dl veya özellikle bu duruma spesifik lipid tedavisi al›yor olmak,
(3) Açl›k kan flekeri 100mg/dl veya antidiyabe-tik tedavi al›yor olmak,
(4) Sistolik ve/veya diyastolik kan bas›nc›
130/85mmHg veya antihipertansif tedavi al›-yor olmak,
(5) Bel çevresi erkekte >102 cm, kad›nda >88 cm olmas›.
‹statistiksel De¤erlendirme:
Çal›flma verileri de¤erlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Soci-al Sciences) for Windows 16.0 program› kullan›l-d›. Tan›mlay›c› istatistiksel metodlar›n (ortalama, standart sapma) yan›s›ra normal da¤›l›m göste-ren parametrelerin gruplar aras› karfl›laflt›rmala-r›nda Student t testi; normal da¤›l›m gösterme-yen parametrelerin gruplar aras› karfl›laflt›rmala-r›nda Mann Whitney U testi kullan›ld›. Niteliksel verilerin gruplar aras› karfl›laflt›rmalar›nda Ki-Ka-re testi kullan›ld›. Sonuçlar %95’lik güven aral›-¤›nda, anlaml›l›k p<0.05 düzeyinde de¤erlendiril-di.
Bulgular:
Çal›flma NAFLD tan›s› alm›fl 28 hasta (Grup I) ve 28 sa¤l›kl› gönüllü (Grup II) üzerinde yap›ld›. NAFLD’li 28 olgunun (Grup I) 21’i kad›n (% 75.00) ve 7’si erkek (% 25.00) olup; yafl ortala-mas› 49.57±7.85’di.
Sa¤l›kl› kontrol grubunun (Grup II) 24’ü kad›n (% 85.71) ve 4’ü erkek (% 14.28) olup; yafl ortala-mas› 47.00±7.09’du.
ista-tistiksel anlaml› farkl›l›k bu-lunmad› (p>0.05) (Tablo 1). Grup I ve Grup II aras›nda antropoimetrik ölçümlerden vücut a¤›rl›¤›, boy, beden kitle indeksi aç›s›ndan ista-tistiksel anlaml› farkl›l›k sap-tanmazken (p>0.05); NAFLD’li hastalarda bel çevresi sa¤l›kl› kontroller-den anlaml› yüksek bulundu (p<0.05) (fiekil 1).
Biyokimyasal parametrelerden total protein dü-zeyleri hasta ve kontroller aras›nda anlaml› fark-l›l›k göstermezken (p>0,05); açl›k kan flekeri, trigliserid, Low Density Lipoprotein (LDL), total kolesterol, ALT, AST, serum albümin, ürik asit dü-zeyleri hasta grubunda istatistiksel anlaml› yük-sek, High Density Lipoprotein (HDL) anlaml› dü-flük bulundu (p<0.05).
Sistolik kan bas›nc› ve diyastolik kan bas›nc› or-talamalar› Grup I’de Grup II’ye oranla istatistiksel anlaml› yüksek bulundu (p<0.05).
Tablo 2’de gruplar›n antropoimetrik ölçümler, bi-yokimyasal parametreler, sistolik TA, diyastolik TA ortalamalar› aç›s›ndan karfl›laflt›r›lmas› görül-mektedir.
Grup I’de MS s›kl›¤› %75 (21 hasta), Grup II’de MS s›kl›¤› %21.43 (6 hasta) idi; gruplar aras›nda-ki fark ileri derecede anlaml› bulundu (p<0.001) (Tablo 3).
Sigara kullanma oran› Grup I’de %35.71 (10 has-ta), Grup II’de %25 (7 hasta) idi; gruplar
aras›n-daki fark anlaml› bulunmad› (p>0.05). Tart›flma:
Bu çal›flmaya iç hastal›klar› poliklini¤imizde NAFLD tan›s› alm›fl, baflka sistemik hastal›¤› olmayan 28 hasta ile, hasta grubu ile yafl, cin-siyet, BK‹ aç›s›ndan benzerlik gösteren 28 sa¤-l›kl› kontrol grubu dahil edilmifl, gruplar aras›n-da MS s›kl›¤› ve bileflenlerinin aras›n-da¤›l›m› incelen-di.
Çal›flmam›zda hasta grubunda metabolik sen-drom s›kl›¤› %75, kontrol grubunda %21.4 bu-lundu. Metabolik sendromun Türk toplumunda-ki s›kl›¤› büyük çapl› itoplumunda-ki farkl› çal›flmada %3713
ve %35 (kad›nlarda % 41.1, erkeklerde % 28.8)14 olarak saptanm›flt›r. Çal›flmam›zda
kontrol grubunun sistemik hastal›¤› olmayan sa¤l›kl› gönüllülerden seçilmifl olmas› nedeniy-le MS s›kl›¤›n›n toplumumuzdaki genel MS s›k-l›¤›ndan düflük bulundu¤unu düflünmekteyiz. NAFLD’li hastalar›m›zda ise MS s›kl›¤› hem ge-nel popülasyondaki ortalamalardan hem de sa¤l›kl› kontrol grubundan oldukça yüksektir. Literatür incelendi¤inde sürpriz olmayacak bir flekilde NAFLD ile MS’un yak›n bir iliflki içinde oldu¤unu görmekteyiz. Marchesini ve ark., karaci¤er biyop-sisi yap›lan 164 hastadan non alko-lik steatohepatit (NASH) saptanan-lar›n %88’inde ve basit karaci¤er ya¤lanmas› olanlar›n %67’sinde MS saptam›fllard›r10. Dokuz
merkez-den ikiyüzotuz hastan›n incelendi¤i yak›n zamanda yay›nlanm›fl bir baflka çal›flmada ise NAFLD’li has-talarda MS prevalans› %53
bulun-mufltur15. Tersten
bak›ld›¤›n-da bak›ld›¤›n-da, MS’lu hastalarbak›ld›¤›n-da NAFLD’nin s›kl›kla var oldu-¤unu görmekteyiz. Chitturi ve ark. karaci¤er biyopsisi ile ta-n›s› do¤rulanm›fl 66 NASH hastas›nda metabolik sen-drom s›kl›¤›n› WHO kriterler16
ile %87 olarak belirlemifller-dir17. Kore toplumunda
yap›-lan yak›n tarihli bir çal›flmada ise NAFLD’de MS prevalans› %26.4, MS’da NAFLD preva-lans› %61.5 bulunmufltur18.
Bizim çal›flmam›z, NAFLD’li hastalar›m›zda MS s›kl›¤›n›n literatürde bildirilenden daha yüksek oldu¤unu göstermek-tedir.
Bu çal›flmada NAFLD hasta-lar›nda MS komponentlerin-den açl›k kan flekeri, triglise-rid, LDL, total kolesterol, sis-tolik kan bas›nc›, diyassis-tolik kan bas›nc› ortalamalar› sa¤-l›kl› kontrol grubuna göre an-laml› yüksek, HDL düzeyleri ise anlaml› düflük bulundu. Yani bu hastalar MS’un her bir bilefleni aç›s›ndan yüksek risk alt›ndayd›lar. Marchesini ve ark., NAFLD’li hastalar›n %90’›n›n MS tan› kriterlerinin (bu çal›flmada MS tan›s›nda NCEP ATPIII)19 kriterleri
esas al›nm›flt›r) 2 veya daha fazlas›na, %33’ünün 3 veya daha fazlas›na sahip oldu¤u-nu bildirmifllerdir(10). Yap›lan birçok çal›flma ile NAFLD’nin diyabetes mellitus20,
obezi-te21, hipertansiyon22,
hiper-trigliseridemi ve/veya
hiperli-pidemi23 ile birlikteli¤i gösterilmifltir.
Günümüz-de art›k NAFLD metabolik sendromun karaci-¤er üzerindeki tezahürü olarak kabul edilmek-tedir24.
Bu çal›flman›n dikkat çeken bir baflka noktas› ise hasta ve kontrol grubunun boy, vücut a¤›rl›-¤›, BK‹ aç›s›ndan benzer olmalar›na ra¤men bel çevrelerinin NAFLD’li grupta anlaml› yük-sek bulunmufl olmas›d›r. 2007 y›l›nda yap›lm›fl bir çal›flmada obez hastalar›n %75’inde NAFLD saptanm›fl, özellikle santral obezitenin NAFLD gelifliminde risk teflkil etti¤i gösterilmifl-tir21. Hae Jin Kim ve arkadafllar› 2004 y›l›nda
yapt›klar› çal›flmalar›nda NAFLD’nin hem nor-mal kilolu hem de fazla kilolu bireylerde, hem insülin direncinin, hem de trigliserid yüksekli¤i ve hiperürisemi gibi çesitli metabolik bozukluk-lar›n prediktörü oldu¤unu göstermifllerdir. Ayn› çal›flmada normal kilolu hastalarda bel çevresi, insülin direnci, kad›n cinsiyeti ve trigliserid yük-sekli¤inin NAFLD ile ba¤›ms›z birliktelik göster-di¤i belirtilmifltir25.
Yapt›¤›m›z çal›flmada NAFLD hastalar›nda ürik asit düzeyleri sa¤l›kl› kontrollerden istatistiksel olarak anlaml› düzeylerde yüksek bulundu. Ül-kemizde Fenkçi ve arkadafllar› obez kad›nlar üzerinde yapt›klar› çal›flmalar›nda, fliddetli he-patosteatozu olan grupta ürik asit düzeylerini yüksek bulmufllar; viseral adipoz doku, insülin dienci ve serum ürik asit yüksekli¤inin obez hastalarda NAFLD’nin ana belirleyicileri oldu-¤unu göstermifllerdir26. Yine ülkemizde yap›lan
bir baflka çal›flmada MS’u olan hastalarda ürik asit düzeyleri sa¤l›kl› kontrollerden yüksek bu-lunmufl; MS’lu hastalardan NAFLD tan›s› olan-larda ürik asit de¤erlerinin daha da yüksek ol-du¤u gösterilmifltir27.
Günümüzde NAFLD tedavisinde henüz kabul edilmifl standart bir ilaç tedavisi bulunmamak-ta, hastalar›n alkol ve hepatotoksik ajanlardan kaç›nmas›, diyet ve egzersiz ile kilo kontrolü ve efllik eden metabolik sendrom bileflenlerinin uygun flekilde tedavi edilmesi önerilmektedir28. Bu çal›flma NAFLD’li hastalar›m›zda MS s›kl›-¤›n›n literatürde bildirilenden daha yüksek oranlarda oldu¤unu göstermekte, sa¤l›kl› popü-lasyonda BK‹ normal olsa bile bel çevresi ge-niflli¤inin NAFLD varl›¤› konusunda uyar›c› ola-bilece¤ine iflaret etmektedir. Bu hastalar›n te-davisinde MS bileflenlerinin tümünün kontrolü
ayr› ayr› hedeflenmeli, kilo kontrolü yan›nda bel çevrelerinin ideal seviyelere getirilmesi de mut-laka tedavi hedeflerinin aras›nda yer almal›d›r.
KAYNAKLAR
1- Angulo P, Lindor KD. Non-alcoholic fatty liver disease: Quan-drenial review. The Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2002, 17 suppl. 186-190.
2- Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. He-patology 2004; 40:1387–95.
3- Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, Tiribelli C, Marchesini G, Bel-lentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty li-ver disease: the Dionysos nutrition and lili-ver study. Hepatology 2005; 42:44–52.
4- Machado M, Marques-Vidal P, Cortez-Pinto H. Hepatic histo-logy in obese patients undergoing bariatric surgery. J Hepatol 2006; 45:600–6.
5- Dowman JK, Tomlinson JW, Newsome PN. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease.QJM. 2010 Feb;103(2):71-83 6- Kowdley KV, Caldwell S. Nonalcoholic steatohepatitis: a twentyfirst century epidemic. J Clin Gastroenterol 2006;40: 2-4. 7- Caldwell SH, Oelsner DH, Jezzani JC, Hespendheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic cirhosis. Clinical Characteri-zation and risk factors for underling disease. Hepatology, 1990; 29: 664-669.
8- Clark JM, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease: an un-derrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA 2003; 289:3000–4.
9- Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Lango D, Jame-son JL. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steato-hepatitis. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw-Hill Medical Publishing Division. 16. Edition. 2005; 1869-1870. 10- Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerelli F, Lenzi M, Ma-nini R, Natale S, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metabolic syndrome. Hepatology, April 2003: Vol 37, no 4, 917-923.
11- Hamaguchi M, Kojima T, Takada N, Nakagawa T, Taniguchi H, Fuzi K, et al. The metabolic syndrome as a predictor of no-nalcoholic fatty liver disease. Annals of Internal Medicine. No-vomber 2005; Vol 143, Number 10, 722-728.
12- Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, Gordon DJ, Krauss RM, Savage PJ, Smith SC Jr, Spertus JA, Costa F; American Heart Association; National He-art, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulati-on. 2005 Oct 25;112(17):2735-52.
13- Onat A, Sansoy V. Metabolic syndrome, Major culprit of co-ronary disease among turks: Its prevalence and impact on coro-nary risk. Turk Kardiyol Dem Arfl 2002;30:8-15.
14- Metabolik Sendrom Araflt›rma Grubu. METSAR sonuçlar›. XX.Ulusal Kardiyoloji Kongresi. Antalya, 2004.
15- Francque S, De Maeght S, Adler M, Deltenre P, de Galocsy C, Orlent H, Van Steenbergen W, Bastens B, Wain E, Langlet P, Lasser L, Verlinden W, Van Marck E, Henrion J; Steering Com-mittee of the Belgian Association for the Study of the Liver. High
prevalence of advanced fibrosis in association with the metabo-lic syndrome in a Belgian prospective cohort of NAFLD patients with elevated ALT. Results of the Belgian NAFLD registry. Acta Gastroenterol Belg. 2011 Mar;74(1):9-16.
16- Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classi-fication of diabetes mellitus and its complications, part 1: diag-nosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15:539-553.
17- Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC, Holmes Walker J,Hui JM, Fung C, et all. NASH and insulin resistance: Insulin hypersecretion and specific association with insulin resistance syndrome. Hepatology, 2002; 35:497-499.
18- Oh HJ, Kim TH, Sohn YW, Kim YS, Oh YR, Cho EY, Shim SY, Shin SR, Han AL, Yoon SJ, Kim HC. Association of serum alanine aminotransferase and Á-glutamyltransferase levels within the reference range with metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. Korean J Hepatol. 2011 Mar;17(1):27-36.
19- Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497.
20- Jimba S et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with impaired glucose metabolism in
Japanese adults. Diabet Med 2005; 22: 1141–1145
21- Marchesini G and Marzocchi R . Metabolic Syndrome and NASH. Clin Liver Dis 2007;11: 62–72
22- Donati G et al. Increased prevalence of fatty liver in arterial hypertensive patients with normal liver enzymes: role of insulin resistance. Gut 2004;53: 1020–1023
23- Marchesini G et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2000; 50: 1844–1850 24- Assy N et al. Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic patients. Dig Dis Sci 2000; 45: 1929–1934
25- Kim Hae J, Kim Hyeong J, Lee KE, Dae JK, Kim SK, Ahn CW, et all. Metabolic significance of nonalcoholic fatty liver disease in nonobese, nondiabetic adults. Arch Intern Med, 2004; 164: 2169-2175.
26- Fenkçi S, Rota S, Sabir N, Akda¤ B. Ultrasonographic and biochemical evaluation of visceral obesity in obese women with non-alcoholic fatty liver disease. Eur J Med Res. 2007; 12: 68-73.
27- Amasyal› E, K›l›çl› F, Ac›bucu F, Korkmaz S, Yönem Ö, Uygungelen B, Say R, Arslan M. Metabolik sendromda ürik asit düzeyi ile nonalkolik ya¤l› karaci¤er hastal›¤› aras›ndaki iliflki. Cumhuriyet T›p Derg 2011; 33: 164-171.
28- Tsochatzis E A, Papatheodoridis G V. Is there any progress in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease? World J Gastrointest Pharmacol Ther 2011 February 6; 2(1): 1-5
