Herpes Simpleks Virusu Ensefaliti

(1)

Klimik Dergisi • Cilt 21, Say›:2 • 2008, s:72-75 72

Giriﬂ

Herpes simpleks virusu (HSV), viral ensefalitler içinde en s›k tan›mlanan etkendir (1-3). Ensefalit tablosu genellik-le latent virusun reaktivasyonuna ba¤l›d›r (1,4). Her yaﬂta, her mevsimde ve her iki cinsiyette ortaya ç›kabilmektedir (3,5,6).

HSV ensefalitinin klinik bulgu ve semptomlar› nonspesi-fik olup, birkaç saat veya birkaç gün içinde ortaya ç›kabil-mektedir. Erken tan› ve tedavi mortalite ve morbiditeyi önemli ölçüde azaltmaktad›r (3-9).

HSV ensefaliti tan›s›nda kullan›lan alt›n standard yön-tem, beyin biyopsisinde HSV izolasyonu ve/veya HSV anti-jenlerinin gösterilmesidir. Fakat beyin biyopsisi invazif bir iﬂlem oldu¤u için tercih edilmemektedir (1,5). Tan›da kulla-n›lan en duyarl› mikrobiyolojik yöntem, beyin-omurilik s›v›-s› (BOS)'nda polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ile HSV-DNA saptanmas›d›r. En duyarl› görüntüleme yöntemi ise manyetik rezonans görüntülemede (MRG) temporal lobda karakteristik leptomeningeal tutulumun gösterilmesidir (1,8,10). Elektroensefalografide (EEG) temporal anormallik-ler hastalar›n %80'inde görülür. EEG bulgular› tan› için de-¤erli olmakla birlikte özgül de¤ildir (2,4,5).

Bu yaz›da; atefl, bafl a¤r›s›, nöbet geçirme flikayetleri ile baflvuran, BOS'ta PZR ile HSV-DNA pozitifli¤i saptanan,

Herpes Simpleks Virusu Ensefaliti: Bir Olgu Sunumu

ﬁua Sümer, Nazl›m Aktu¤-Demir, Mehmet Balc›, Onur Ural

Selçuk Üniversitesi, Meram T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Konya

MRG ve EEG bulgular› herpes ensefalitini destekleyen, asik-lovir tedavisi ile komplikasyonsuz iyileﬂen bir olgu sunuldu. Ülkemizde yay›mlanan ve ulaﬂabildi¤imiz olgu sunumlar› gözden geçirildi.

Olgu

Bir hafta önce bafllayan atefl, bafl a¤r›s›, bulant› ve epilep-tik nöbet geçirme flikayetleri ile baflvurdu¤u hastanede BOS bulgular›na göre menenjit tan›s›yla seftriakson 4 gr/gün teda-visi bafllanan, 3 günlük tedaviye ra¤men genel durumunun bozulmas› üzerine üniversitemize sevk edilen 30 yafl›nda ba-yan hasta klini¤imize yat›r›ld›.

Öz ve soygeçmiflinde özellik olmayan hastan›n fizik mu-ayenesinde; atefl 37.8°C, nab›z 86/dakika, tansiyon arteriyel 120/70 mmHg idi. Genel durumu orta, fluuru aç›k, uykuya meyilli, orofarinksi ve tonsilleri hiperemikti. Hastan›n, sinir sistemi muayenesinde ense sertli¤i negatif, Kernig bulgusu pozitif, Brudzinski bulgusu negatif, derin tendon refleksleri normal, Babinski refleksi iki yanl› negatif olarak saptand›. Di¤er sistem muayeneleri do¤ald›.

Laboratuvar incelemelerinde; lökosit say›s›: 9100/mm3

(4000-10 000/mm3_{) idi. Periferik yaymada %57 PMNL, %6}

çomak, %27 lenfosit, %10 monosit saptand›. Hemoglobin, hematokrit, trombosit say›s›, eritrosit sedimantasyon h›z› ve biyokimyasal parametreleri normaldi. C-reaktif protein 17.2 mg/lt (0-5 mg/lt) olarak tespit edildi. Elektrokardiyogram›n-da ve PA-AC grafisinde bir patoloji saptanmad›.

Özet: Herpes simpleks virusu (HSV), akut, sporadik viral ensefalitlerin en s›k tan›mlanan etkenidir. Tedavi edilmeyen olgularda mortalite %70'in üzerindedir. HSV ensefaliti tan›s›nda, kullan›lan en duyarl› mikrobiyolojik yöntem, beyin-omu-rilik s›v›s›nda (BOS) polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ile HSV-DNA saptanmas›d›r. En duyarl› görüntüleme yöntemi ise manyetik rezonans görüntüleme (MRG)'dir. MRG'de temporal lobda karakteristik leptomeningeal tutulum görülür. Elekt-roensefalografi (EEG)'de temporal anormallikler hastalar›n %80'inde saptan›r; tan› için de¤erli olmakla birlikte özgül de-¤ildir. Bu yaz›da, atefl, bafl a¤r›s›, nöbet geçirme flikayetleri ile baflvuran, BOS'ta PZR ile HSV-DNA pozitifli¤i saptanan, MRG ve EEG bulgular› herpes ensefalitini destekleyen, asiklovir tedavisi ile komplikasyonsuz iyileflen bir olgu sunuldu. Ül-kemizde yay›mlanan ve ulaflabildi¤imiz olgu sunumlar› gözden geçirildi.

Anahtar Sözcükler: Herpes simpleks virusu, ensefalit, asiklovir.

Summary: Herpes simplex encephalitis. A case report. Herpes simplex virus (HSV) is the most common causative micro-organism of acute sporadic viral encephalitides. Without treatment the mortality rate is over 70%. Demonstration of HSV-DNA from cerebrospinal fluid (CSF) by polymerase chain reaction (PCR) is the most sensitive microbiologic method for the diag-nosis of HSV encephalitis. The most sensitive radiological method is detection of characteristic leptomeningial enhancement in temporal lobe on magnetic resonance imaging (MRI). Temporal lobe abnormalities can be demonstrated in 80% of the pa-tients in electroencephalography (EEG). EEG is valuable for diagnosis but not specific. In this report, we present a case of herpes simplex encephalitis, who admitted to our clinic with fever, headache, and seizure. We demonstrated HSV-DNA by PCR from CSF. MRI and EEG findings supported the diagnosis of HSV encephalitis. The patient recovered without complication by the treatment with acyclovir. We reviewed the case reports from our country by implication of this case.

(2)

Klimik Dergisi • Cilt 21, Say›:2 73

Lomber ponksiyonla al›nan BOS bulan›k görünümdeydi; bas›nc› hafif artm›ﬂt›. BOS mikroskopisinde 1045 hüc-re/mm3_{, %100 lenfosit saptand›. BOS biyokimyas›nda;}

pro-tein 47 mg/dl (20-45 mg/dl), glikoz 66 mg/dl (eflzamanl› kan glikozu 94 mg/dl), klorür 125 mEq/lt olarak tespit edildi. BOS'un Gram ve Ehrlich-Ziehl-Neelsen boyamas›nda mik-roorganizma görülmedi. Hastan›n tedavisi meropenem 6 gr/gün ve asiklovir 30 mg/kg/gün olarak de¤ifltirildi. Al›nan BOS örne¤inin kültüründe üreme olmad›, Brucella aglütinas-yon testi negatifti. BOS ayr›ca Löwenstein-Jensen besiyerine ekildi ve PZR ile HSV tip 1/2 DNA araflt›r›lmak üzere gön-derildi. EEG ve MRG planland›.

EEG'de, yayg›n hafif zemin düzensizli¤i, sa¤ frontotem-porosantral bölgede teta frekansl› yavafl dalgalarla, düflük amplitüdlü keskin dalgalar›n kar›fl›m›ndan oluflan fokal pa-roksismal aktivite bozuklu¤u izlendi (Resim 1).

Kraniyal MRG'de sa¤ temporal lob medialde insular kor-tekse ve capsula externa'ya uzanan alanda korteksi ve

sub-kortikal alan› tutan T1A'da izointens, T2A'da hiperintens lez-yon alanlar› görüldü. Bu alanlarda kontrast madde tutulumu mevcuttu. Sa¤ temporal bölgede herpes ensefaliti ile uyumlu olabilecek sinyal de¤iﬂiklikleri izlendi (Resim 2 ve 3).

Tedavinin ilk haftas›nda BOS'ta PZR ile HSV tip 1 DNA düzeyi 47 300 kopya/ml tespit edilmesi üzerine meropenem tedavisi kesildi. Asiklovir tedavisine devam edildi. Tedavi-nin 5. gününde ateﬂi düﬂen, komplikasyonsuz olarak izlenen hastan›n asiklovir tedavisi 21 gün tamamland›. Tedavi so-nunda yap›lan kontrol LP'sinde BOS bulgular›n›n tamamen düzeldi¤i gözlendi. Hastan›n bir y›l sonraki kontrolü normal-di.

‹rdeleme

HSV, akut, sporadik viral ensefalitlerin en s›k tan›mlanan etkenidir (1,3,8). Amerika Birleflik Devletleri'nde, sporadik viral ensefalitler içinde HSV ensefalitinin görülme oran› %10-20 olarak bildirilmifltir (1,4,8,11). Rantalaiho ve arka-dafllar› (12)'n›n yapt›klar› bir çal›flmada, 1967-1991 y›llar› aras›nda izlenen 322 eriflkin ensefalitinde en s›k etkenin HSV oldu¤u gösterilmifltir. Ülkemizde olgu sunumlar› mev-cut olmakla birlikte, HSV ensefalitinin görülme s›kl›¤›, mor-talitesi ve morbiditesi hakk›nda yeterli veri yoktur (4-10,13-15) (Tablo 1).

HSV, vücuda orofaringeal mukoza, konjunktiva ve ha-sarlanm›fl deri yoluyla girer (1,8,9). HSV ensefaliti, virusun hematojen yolla veya trigeminal ve olfaktor sinirler yoluyla santral sinir sistemine ulaflmas› sonucu oluflur. Bu klinik tab-lo çocuklarda ve genç eriflkinlerde genellikle primer hastal›-¤a ba¤l› geliflirken, yetiflkinlerde ço¤unlukla reküran HSV infeksiyonu sonras›, latent virusun periferik nöronlardan be-yine retrograd yay›l›m› ile geliflir (1).

HSV ensefalitli olgular›n %95'inin etkeni HSV subtip 1 iken, yenido¤anlarda %80-90 oran›nda HSV subtip 2 etken-Resim 1. Olgunun EEG'sinde yayg›n zemin düzensizli¤i ve

fokal aktivite bozuklu¤u.

Resim 2. Sa¤ temporal lob T1A'da yayg›n izointens lezyon.

(3)

dir (1,9). Her mevsimde, her yaflta ve her iki cinsiyette orta-ya ç›kabilir. Hastal›¤›n orta-yafl da¤›l›m›nda genellikle 5-30 orta-yafl ve 50 yafl üzerinde olmak üzere bifazik seyir görülmektedir (1,8). 30 yafl›ndaki olgumuzda, HSV subtip 1 etken olarak saptand›.

HSV ensefalitinde klinik bulgular halsizlik, atefl ve bafl a¤r›s›ndan oluflan 2-3 günlük bir prodrom dönemi ile bafllar. Psikotik davran›fl bozukluklar›, epileptik nöbetler, hemipleji, konuflma bozukluklar›, amnezi, stupor ve komaya kadar iler-leyebilen a¤›r nörolojik tablo görülebilir (1-4,6,8,9,13). Ol-gumuzda atefl, bafl a¤r›s› ve bulant› flikayetleri ile seyreden bir prodrom döneminin ard›ndan geliflen epileptik nöbet ve fluur bulan›kl›¤› mevcuttu.

Herpes ensefalitinde klinik bulgular gibi laboratuvar bul-gular› da özgül de¤ildir. BOS'ta bas›nç genellikle yükselmifl-tir, lenfositik pleositoz ve protein art›fl› görülür. Erken dö-nemde BOS'ta polimorf nüveli lökosit art›fl› izlenebilir. HSV hemorajik ensefalite neden oldu¤u için BOS'ta genellikle ert-rosit görülür ve bu durum tan›ya yard›mc›d›r (1-3). Olgumu-zun LP'sinde BOS bulan›k görünümde, bas›nç hafif artm›flt›. BOS'un mikroskopik incelemesinde 1045 hücre/mm3_(%100

lenfosit) mevcuttu. BOS proteini hafif artm›ﬂ ve BOS gliko-zu normal olarak saptand›.

HSV ensefaliti tan›s›nda kullan›lan alt›n standard yöntem olan beyin biyopsisinde HSV izolasyonu ve/veya HSV anti-jenlerinin gösterilmesi invazif bir ifllem olmas› nedeni ile ar-t›k kullan›lmamaktad›r (1,5). Virusun hücre kültürlerinde üretilme oran› ise %5'in alt›ndad›r. Anti-HSV antikorlar› ise genellikle semptomlar gelifltikten 1-3 hafta sonra pozitifleflir, dolay›s›yla sadece geriye dönük tan›da yard›mc›d›r. Günü-müzde HSV ensefaliti tan›s›nda kullan›lan alt›n standard yöntem, BOS'ta PZR ile HSV-DNA'n›n gösterilmesidir. Mo-leküler yöntemlerin herpes ensefalitinin tan›s›nda özgüllü¤ü %94-100, duyarl›l›¤› %98 olarak bildirilmektedir. BOS'ta HSV-DNA PZR ile semptomlar›n bafllang›c›ndan 24 saat sonra tespit edilmeye bafllan›r ve tedavi bafllang›c›ndan bir hafta sonraya kadar saptanabilir (8,9). Olgumuza klini¤imize yat›fl›n›n ilk gününde (semptomlar›n bafllang›c›ndan 7 gün

sonra) al›nan BOS örne¤inde, PZR ile HSV-DNA pozitif ola-rak saptand›.

Herpes ensefaliti tan›s›na yard›mc› di¤er yöntemler ara-s›nda MRG yöntemi ve EEG bulunmaktad›r. MRG, herpes ensefaliti düflünülen olgularda ilk planda seçilmesi gereken görüntüleme yöntemidir. HSV ensefalitinde karakteristik olarak temporal lobda fokal hemorajik nekroz meydana gelir. Bu bulgu di¤er ensefalitlerden ay›r›m›nda kullan›l›r (1,4,8,9,11,12). Herpes ensefalitinde temporal lob genellikle ünilateral tutulur ve bazal gangliyonlar korunmufltur. Hemo-raji s›kl›kla postmortem izlenen bir bulgu oldu¤u için görün-tüleme yöntemleri ile saptanamayabilir (1,11,12). Görüntüle-me yönteminde klasik bulgular temporal ve inferior frontal loblarda kortikal ve subkortikal seviyede artm›fl sinyal de¤i-fliklikleridir. Bu de¤ifliklikler, semptomlar bafllad›ktan 48 sa-at sonra MRG ile saptanabilirken, bilgisayarl› tomografide (BT) 3-5 gün sonra izlenebilmektedir (1,9). Olgumuzun yat›-fl›n›n 3. günü çekilen kraniyal MRG'de, sa¤ temporal lob me-diyalde insular kortekse ve capsula externa'ya uzanan alanda korteksi ve subkortikal alan› tutan T1A'da izointens, T2A'da hiperintens lezyon alan› görüldü. Bu alanlarda kontrast mad-de tutulumu mevcuttu. Sa¤ temporal bölgemad-de herpes ensefa-liti ile uyumlu olabilecek sinyal de¤ifliklikleri izlendi.

Herpes ensefaliti olgular›n›n %80'inde temporal lobda fokal anormallikler saptan›r. En karakteristik bulgu, tek ta-rafl› paroksismal lateral epileptiform de¤ifliklikler olmas›na ra¤men difüz, fokal veya keskin dalgalar gözlenebilir (2,4,5). Olgumuzda EEG'de yayg›n hafif zemin düzensizli¤i, sa¤ frontotemporosantral bölgede teta frekansl› yavafl dalgalarla, düflük amplitüdlü keskin dalgalar›n kar›fl›m›ndan oluflan fo-kal paroksismal aktivite bozuklu¤u izlendi.

Tedavi edilmeyen herpes ensefaliti olgular›nda mortalite oran› %70'in üzerindedir. Erken tedavi ile mortalite ve nöro-lojik sekel geliﬂme oran› anlaml› düzeyde azalmaktad›r (4,5,8). Tedavide en etkili ajan asiklovirdir. Herpes ensefali-ti tedavisinde en iyi seçenek, asiklovirin intravenöz olarak 30 mg/kg/gün (3 eﬂit dozda) 21 gün süreyle kullan›m›d›r (1-3,5,7-9,11). Olgumuza intravenöz asiklovir tedavisi 30

Yaﬂ Cinsiyet Tan› Yöntemi Tedavi Prognoz

Alp et al. (4), 2005 43 E PZR,MRG, EEG Asiklovir 20.gün eksitus

Ar›baﬂ ve Türk (5), 1996 20 E MRG, EEG Asiklovir Sekel yok

Ar›nç et al. (6), 2001 45 K MRG, anti-HSV-1 IgM Asiklovir Sekel yok

Mete et al. (7), 2003 37 (Olgu 1) E PZR, MRG Asiklovir Sekel var

30 (Olgu 2) E PZR, MRG Asiklovir 30.gün eksitus

Eren et al. (8), 2005 32 E PZR, MRG, EEG Asiklovir Sekel yok

Karsen et al. (9), 2006 26 E PZR, MRG, EEG Asiklovir Sekel var

Zeytino¤lu et al. (10), 2000 43 (Olgu 1) K PZR, MRG Asiklovir Bilinmiyor

39 (Olgu 2) K PZR, MRG Asiklovir Bilinmiyor

Yüksel et al. (13), 2005 18 K MRG, antiHSV-1 IgM Belirtilmemiﬂ Takip yok

Ayd›n ve Ayd›n (14), 2001 31 E MRG, EEG Belirtilmemiﬂ Sekel var

De¤irmenci et al. (15), 2005 45 K Beyin biyopsisi Asiklovir Sekel var

(4)

mg/kg/gün (3 eflit dozda) baflland›. BOS örne¤inde HSV-DNA'n›n pozitif saptanmas› üzerine, tedavisi 21 güne ta-mamlad›. Olgu komplikasyonsuz olarak iyileflti.

Sonuç olarak bu olgu sunumuyla nadir görülen, mortali-tesi ve morbidimortali-tesi yüksek bir hastal›k olan, herpes ensefali-tinde erken tan› ve tedavinin önemini, ülkemizde yay›mlanan olgu sunumlar›n› gözden geçirerek vurgulamak istedik.

Kaynaklar

1. Corey L. Herpes simplex virus. In: Mandell GL, Bennett JE, Do-lin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Prac-tice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churc-hill Livingstone, 2005:1762-80

2. Serter D. Herpes simplex viruslar. In: Willke Topçu A, Söyletir G, Do¤anay M, eds. ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Mikrobiyolojisi. ‹stanbul: Nobel T›p Kitapevleri, 2002: 1176-86

3. Durmaz-Çetin B, Hasman H. Herpes ensefalitleri. Klimik Derg 2004;17(2): 68-71

4. Alp E, Y›ld›z O, Gökahmeto¤lu S, Coflkun R, Köflklü A, Aygen B. Herpes ensefalitinin erken tan›s›nda moleküler ve görüntüleme yöntemlerinin önemi: bir olgu sunumu. Flora 2005; 10: 145-7 5. Ar›bafl E, Türk Ü. Herpes simpleks virus ensefaliti: bir olgu

su-numu. Flora 1996; 2: 123-6

6. Ar›nç S, Özgünefl N, Ayd›n fien Ö, Yeflilkaya G. Herpes ensefa-liti. Göztepe T›p Derg 2001;16:169-70

7. Mete B, Hakko E, Özaras R, et al. Herpes ensefaliti: 2 olgu su-numu. Flora 2003; 8: 232-6

8. Eren SS, Öztoprak N, Çevik MA, et al. Herpes simpleks ensefa-liti: olgu sunumu. Flora 2005; 10: 148-50

9. Karsen H, Karahocagil MK, Akdeniz H, Ersöz M, Ça¤aç A, Ekin S. Herpes ensefaliti, tan› takip ve tedavi: bir olgu sunumu. Van T›p Derg 2006; 13(4): 131-3

10. Zeytino¤lu A, Altu¤lu ‹, Say›ner A, et al. Herpes ensefalitinin beyin omurilik s›v›s› örneklerinden polimeraz zincir reaksiyonu ile tan›s›. Flora 2000; 5:179-82

11. Crumpacker CS, Gonzalez RG. Case records of the Massachu-setts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 26-2003: a 50 year old Colombian man with fever and se-izures. N Engl J Med 2003; 349(8): 789-96

12. Rantalaiho T, Färkkilä M, Vaheri A, Koskiniemi M. Acute en-cephalitis from 1967 to 1991. J Neurol Sci 2001; 184(2): 169-77 13. Yüksel M, Dokuzo¤uz B, Gül B, et al. Atipik seyirli viral

ense-falit (olgu sunumu). Türk Nöroﬂir Derg 1996; 6: 39-41 14. Ayd›n N, Ayd›n MD. Herpes ensefalitinin uzun dönemdeki

kog-nitif bulgular› ve okskarbazepin tedavisine cevap. Yeni Symposi-um 2001; 39(3): 151-4

15. De¤irmenci E, Bir F, Bir LS, et al. Santral sinir sistemi indeksi-yonlar› ve diagnostik beyin biyopsisi. Türk Klin J Med Sci 2005; 25: 858-61

16. Sauerbrei A, Wutzler P. Laboratory diagnosis of central nervous system infections caused by herpes viruses. J Clin Virol 2002; 25(Suppl 1): 45-51

17. Lakeman FD, Whitley RJ. Diagnosis of herpes simplex encepha-litis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain biopsied patients and correlation with disease. J Infect Dis 1995; 171(4): 857-63

18. Dorsky DI, Crumpacker CS. Drugs five years later: acyclovir. Ann Intern Med 1987; 107(6): 859-74

19. Whitley RJ, Gnann JW. Acyclovir: a decade later. N Engl J Med 1992; 327(11): 782-9