DENEYSEL HAYVAN MODELİNDE ANJİYOTENSİN
1-7 PEPTİD AGONİSTİ AVE0991’İN EREKTİL
DİSFONKSİYON VE ENDOTEL DİSFONKSİYONUNA
ETKİSİ
Tez Yöneticisi:
Doç. Dr. Murat OLUKMAN
Dr. Deniz COŞKUNSEVER
Uzmanlık Tezi
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
İZMİR
2014
TEŞEKKÜR
Tezimin başlangıcından itibaren değerli fikirleri ile bana yol gösteren tez danışmanım Sn. Doç. Dr. Murat Olukman’a teşekkür ederim.
Tüm uzmanlık öğrenciliği eğitimim süresince deneyim ve bilgilerini benden esirgemeyen başta Anabilim Dalı Başkanımız Sn. Prof. Dr. Cenk Can, değerli hocalarım Sn. Prof. Dr. Sibel Göksel, Sn. Prof Dr. Mehtap Köksal, Sn. Prof. Dr. Aytül Önal ve Sn. Doç. Dr. Ayşe Erol’a teşekkür ederim. Tüm tezim boyunca birlikte çalıştığımız Hayvan Bakım Laboratuarı personelimiz Sn. Yüksel Özmen’e ve çalışma arkadaşım Sn. laborant Gürhan Mutlu ve Sn. Fatma Gül Çelenk’e teşekkür ederim. Tezim süresince ayrıca destek olan Sanofi firmasından Sn.Nurşah Ömeroğlu’na teşekkür ederim.
Benim bugünlere gelmemde sonsuz fedakârlık ve emekleri olan, şuan aramızda olmasa da manevi desteğini her zaman yanımda hissettiğim kötüsüyle iyisiyle bu dünyada var olmama olanak sağladığı için, çocukluğumu ve gençliğimi benimle yaşayıp baba olmanın ötesinde arkadaşım olup iyimserliği sevmeyi öğrettiği için, ileride hayatta olmasa da çocuklarıma örnek olarak anlatabileceğim bir dedelerinin olduğunun bana verdiği mutluluk için değerli babam Şakir Coşkunsever’e, doğduğum günden itibaren anne sıcaklığını ve koruyuculuğunu bana yaşatan canım annem Müzeyyen Coşkunsever’e ve hekim olmamda en çok desteği olan sevgili ablam Serap Coskunsever’e teşekkürü bir borç bilirim.
Son olarak hayat arkadaşım Anıl Murat Öztürk’e insanlığı, dostluğu ve sevgisi için teşekkür ederim.
Dr. Deniz COŞKUNSEVER İzmir, Temmuz 2014.
İÇİNDEKİLER
I. ÖZET ... 1
II. GİRİŞ VE AMAÇ ... 3
III. GENEL BİLGİLER ... 5
3.1. Diabetes Mellitus ... 5
3.2. Diyabet ve Endotel Disfonksiyonu ... 16
3.3. Diyabet ve Erektil Disfonksiyon ... 20
3.4. Renin-Anjiyotensin Sistemi ... 23
3.5. Ras Komponentlerine Yeni Bakış Açıları ... 24
3.6. RAS ve Diyabet ... 28
3.7. AVE 0991 ... 35
IV. GEREÇ VE YÖNTEM ... 40
V. BULGULAR ... 44
VI. TARTIŞMA ... 50
1. I. ÖZET
Bu çalışmada streptozotosin (55mg/kg/i.p tek doz) enjeksiyonu yoluyla diyabet modeli oluşturulan erkek Wistar sıçanlarında Anjiyotensin 1-7 nonpeptid agonisti AVE0991 (576 ug/kg/gün i.p) tedavisinin diyabetin bir komplikasyonu olan erektil disfonksiyona ve endotel disfonsiyona etkisinin değerlendirilmesi amaçlandı (EGE-TIP-YEREL ETİK KURUL-2010-99).
Diyabetin komplikasyonlarının oluşması ve ilerlemesinde Renin-Anjiyotensin sistemi ve metabolitlerinin önemli bir rol alması sebebiye, bu metabolitlerden biri olan Anjiyotensin 1-7 agonisti AVE0991’in etkilerini diyabet ve komplikasyonlarındaki rolü açısından değerlendirdik.
Çevre dokulardan tamamen temizlenerek hazırlanan dokular, Krebs solüsyonu içeren sıcaklığı 37°C’de sabit tutulmuş, %95 O2 ve %5 CO2 karışımıyla sürekli olarak gazlandırılan
bir banyo ortamında 2 gr ön germ altında asıldı ve dengelenme periyodu olarak 1 saat beklendi.
Aort ringlerinde submaksimal fenilefrin kasılmasını takiben asetilkolin, sodyumnitropurissid, Y-27632 ile elde edilen gevşeme yanıtları diyabetik sıçanlarda bozulmuş ancak tedaviyle anlamlı sonuçlar elde edilmiştir.
Kavernöz doku submaksimal fenilefrin kasılmasını takiben sırasıyla 2, 4, 8, 16, 32 ve 64 Hz frekansında (0.5 ms, 40 V) elektiksel alan stimülasyonu 2 dakika aralıklarla 15 sn boyunca uygulanarak gevşeme yanıtları elde edildi. Ardından NO etkisini değerlendirmek için 100mM L-NAME ile 20 dk inkübe edilerek yanıtlat karışılaştırıldı. Ayrıca submaksimal fenilefrin ile önceden kastırılmış dokularda Y-27632 ve sodyumnitropurissid yanıtları değerlendirilmiştir. EFS yanıtlarında gruplar arası anlamlılık saptanamamsıyla beraber L-NAME sonrası uygulanan EFS yanıtlarında tedavi grubunda anlamlılık saptanmıştır. SNP ve Y-27632 gevşeme yanıtlarında ise artan dozlarda gruplar arası anlamlılık gözlenmiştir.
Sonuç olarak aort endoteli ve korpus kavernozumda varlığı saptanan Anj 1-7’nin nonpeptid reseptör antagonistiyle tedavinin diyabetin komplikasyonlarının tedavisinde yeni bir ışık olabileceği tespit edilmiştir.
2. II. GİRİŞ VE AMAÇ
Diyabet tüm dünyada milyonlarca insanı etkileyen insülin sekresyonu ve/veya insülin aktivitesindeki değişiklikler sonucu hiperglisemiyle seyreden kronik metabolik bir hastalıktır (1). Hastaların çoğunun yaşam kalitesi primer hastalıktan daha çok komplikasyonlar nedeniyle bozulmaktadır (2). Diyabet nedeniyle meydana gelen vasküler reaktivite bir çok önemli kardiyovasküler komplikasyonun oluşmasına neden olmaktadır (2). Ancak diyabette oluşan vasküler reaktiviteye katkıda bulunan mekanizmalar hala tam olarak açıklanamamıştır (2). Diyabette hiperglisemi nedeniyle oluşan endotel disfonksiyonu oldukça karakteristiktir (2) Diyabetin birçok mikro ve makrovasküler komplikasyonu (retinopati, nefropati, hipertansiyon, atreskleroz ve okluziv vasküler hastalıklar v.b) mevcuttur (2).
Diyabetin komplikasyonlarından önemli bir tanesi de Erektil Disfonksiyon (ED)’dur. Diyabetik erkeklerde normal popülasyona göre daha erken yaşta ve yaklaşık 3 kat daha sık görülmektedir. Günümüzde diyabetik ve/veya diyabetik olmayan ED tedavisinde pek çok farklı yöntem uygulanmaktadır (1). Bunlardan bazıları fosfodiesteraz inihibitörleri, dopamin agonistleri, alfa-adrenoreseptör antagonitleri gibi oral ajanlar, intrakavernozal vazoaktif (papaverin, fentolamin, prostoglandin) madde enjeksiyonları,intraüretral alpsortadil uygulaması, vakumlu ereksiyon aygıtı, testeteron terapisi ve cerrahi tedavidir (1).
Diyabetik erektil disfonksiyonun oluşmasından artmış glikasyon son ürünleri, artmış serbest oksijen radikalleri, bozulmuş NO sentezi, RhoA/Rho Kinaz yolağının upregüle olması, bozulmuş cGMP bağımlı protein kinaz-1 ekspresyonu ve nöropatik hasar gibi pek çok farklı mekanizma sorumludur (1).
Kan basıncının düzenlenmesinde önemli bir role sahip olan Renin-Anjiotensin-Sistemi (RAS), kardiyovasküler homeostazın, hidroelektrik dengenin ve hücre fonksiyonlarının sağlanmasında gereklidir (3). Diyabetin komplikasyonlarının ve dolayısıyla ED’nun oluşmasında da (RAS)‘ın aktivasyonu oldukça önemli bir role sahiptir (2). Yapılan çalışmalarda RAS peptidlerinin korpus kavernozumda bulunduğu ve aktif olduğu belirtilmiştir
(4). RAS’ın önemli bir komponenti olan vazokonstrüktör etkili bir ajan olan anjiotensin 2’nin artması NADPH oksidazın, serbest oksijen radikallerinin artmasına ve buna bağlı olarak RhoA/Rho kinaz yolağının aktivasyonuna neden olmaktadır (5). Yapılan çeşitli çalışmalar losartan tedavisinin bu etkileri ortadan kaldırdığı yönünde olmuştur (5). Ang 2 seviyelerindeki artış vazokonstsrüksiyon, endotel disfonksiyonu ve insülin rezistansı gibi sonuçlar doğurmaktadır (5). Bu nedenle çeşitli çalışmalarda Ang 2 ve reseptör antagonistlerinin ED’daki etkileri araştırılmıştır. (5)
Son yıllarda yapılan çalışmalarda RAS’de bulunan bir diğer molekül olan Anjiotensin (1-7)’nin etkileri üzerinde (6). Ang (1-7) Ang 2’ni aksine vazodilatör, antiproliferatif ve antitrombotik etkilere sahiptir (6). Ang (1-7) direk olarak ACE2 enzimi aracılığıyla Ang 2’den oluşmaktadır. Ang (1-7) vasküler yataktaki etkilerini G-coupled protein yapıda olan’Mas’reseptörleri aracılığıyla gerçekleştirmektedir. Son yıllarda Ang (1-7)-Mas aksinin beyin, kan damarları,böbrek ve kalp gibi çeşitli organlarda aktif olduğu ve kardiyovasküler kontrolde önemli yanları olduğu bulunmuştur (6). Aynı zamanda korpus kavernozumdaki gevşeme üzerine olan etkilerini de Kalsiyum-aktive potasyum kanalları üzerinden NO aracılı olarak göstermektedir (7).
Son yıllarda yapılmış çalışmalar gösteriyor ki ACE inhibitörleri ve AT1 reseptör antagonistleri Ang (1-7) seviyesini artırmaktadır (4). Bundan yola çıkarak ACE2-Ang (1-7)-Mas yolağının kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde hedef olabileceği düşünülmektedir (4). Bu hedeflerden bir tanesi Ang (1-7) reseptör agonisti olan AVE0991’dir (4). Non-peptid yapıda olan AVE0991 Ang (1-7) reseptörü olan Mas agonistidir. Oral yoldan aktif olan bu molekül damar,böbrek ve kalp gibi çeşitli organlarda Ang (1-7) mimetik etki yaratmaktadır (4). Aynı zamanda yapılan çeşitli çalışmalar AVE0991’in kardiyoprotektif etkilerini ortaya koymuştur (8). Biz de bu çalışmada hem damar yatağında hem de korpuz kavernozumda bulunan Ang (1-7)’nin ve non-peptid yapıdaki reseptör agonisti AVE0991’in diyabetik erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılabilecek potansiyel terapötik değeri olan ajanlar olabileceği düşünmekteyiz.
3. III. GENEL BİLGİLER
3.1. Diabetes Mellitus Tanım:
Diabetes Mellitus, beta hücrelerinden sekrete edilen insülinin miktarında eksiklik (veya insülinin yokluğu) ya da periferik dokuda insüline duyarsızlık nedeni ile ortaya çıkan hiperglisemi ile karakterize metabolik bir hastalıktır.
Sedanter yaşam ve obezitenin yaygınlaşması, hastalığın tüm dünyada sıklığının giderek artmasına neden olmuştur. Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü (WHO), diyabeti epidemik hastalıklar grubuna almıştır. Ülkemizde prevalansı %7,2’dir (9).
Tanı kriterleri:
ADA -1997 önerilerinin yayınlanmasından bu yana gerçekleştirilen çalışmaları ve yapılan yorumları dikkate alarak, Diabetes Mellitus Tanı ve Sınıflaması için Uzmanlar Komitesi’nin 2003 yılı raporuna göre Diyabet ve Bozulmuş glukoz regülasyonu için tanı
kriterleri (19):
Kategori Açlık Plazma Glukozu OGTT 2. saat Plazma Glukoz
Normal <100 mg/dl <140 mg/dl IFG* 100-125 mg/dl -
IGT▪ - 140-199 mg/dl Diabet ≥126 mg/dl ≥200 mg/dl *IFG: Bozulmuş açlık glukozu
Başta retinopati olmak üzere komplikasyonların başladığı sınır olarak tespit edilmesi ile ≥ 126 mg/dl açlık kan şekeri değeri, diyabet olarak yorumlanmaktadır. Klasik diyabet semptomlarının varlığı durumunda günün herhangi bir saatinde ölçülen kan şekeri değerinin ≥ 200 mg/dl bulunması, diyabet tanısı koydurur. OGTT, diyabet tanısında geliştirilen yeni kavramlara rağmen, altın standart olma özelliğini korumaktadır. Açlık kan şekeri değerleri normal sınırlarda bulunan, bununla birlikte diyabet şüphesi devam eden kişilere OGTT uygulanmalıdır. Standart OGTT (75 gr. glukozla) değerlendirilmesinde incelenen ana kriter 2. saat kan şekeri değeridir.
Sınıflandırma (19):
I - TİP 1 DİABETES MELLİTUS: ß hücre yıkımı, mutlak insülin eksikliği vardır.
A- Otoimmun
B- İdiopatik (Non-Otoimmun)
II -TİP 2 DİABETES MELLİTUS: İnsülin rezistansının ön planda olduğu durumdan
insülin sekresyon defektinin ön planda olduğu duruma kadar değişiklik gösterir.
III-DİĞER SPESİFİK TİPLER:
A-ß Hücre Fonksiyonlarına İlişkin Genetik Defektler
a-MODY 1 (Kromozom 20q, HNF-4α) b-MODY 2 (Kromozom 7p, Glukokinaz) c-MODY 3 (Kromozom 12q, HNF-1α) d-MODY 4 (Kromozom 13q, IPF-1) e-MODY 5 (Kromozom 17q, HNF-1ß) f- Mitokondrial DNA mutasyonları
B-İnsülin Etkisine İlişkin Genetik Defektler
a-Tip A insülin direnci b-Leprechaunism
c-Rabson-Mendenhall Sendromu d-Lipoatrofik Diyabet
e-Diğerleri
C-Ekzokrin Pankreas Hastalıkları
a-Pankreatit b-Travma,Pankreatektomi c-Neoplazi d-Kistik fibroz e-Hemokromatoz f- Fibrokalküloz pankreatopati g-Diğerleri D-Endokrinopatiler a-Akromegali b-Cushing Sendromu c-Glukagonoma d-Feokromositoma e-Hipertiroidi f-Somatostatinoma g-Aldosteronoma h-Diğerleri
E-İlaç veya Kimyasal Ajanlara Bağlı Diyabet a-Vacor b-Pentamidin c-Nikotinik asit d-Glukokortikoidler e-Tiroid hormonu f- Diazoksid g- ß-adrenerjik agonistler h- α-adrenerjik agonistler ı- Tiazid grubu diüretikler i- Dilantin j- İnterferon-α tedavisi k-Diğerleri F-İnfeksiyonlar a-Konjenital Rubella b-Sitomegalovirüs (CMV)
c-Diğerleri (Coxachie, Kabakulak, Adenovirüsler vb.)
G-İmmun Kaynaklı Nadir Diyabet Formları
a-“Stiff Man” Sendromu
b-Otoimmun insülin Sendromu (İnsülin antikorları) c-Anti-insülin reseptör antikorları
d-Diğerleri
H-Diğer Genetik Sendromlar
b-Klinefelter Sendromu c-Turner Sendromu
d-Wolfram Sendromu (DIDMOAD) e-Friedreich ataksisi f- Huntington koreası g-Laurence-Moon-Biedl Sendromu h-Myotonik distrofi ı- Porfiria i- Prader-Willi Sendromu
j- Diğerleri (Alström Sendromu vb.) HNF: Hepatosit nükleer faktör
MODY: Maturity onset diabetes of the young
DIDMOAD: Diabetes insipitus, Diabetes mellitus, Optik atrofi, Deafness = Sağırlık (Wolfram Sendromu)
IV- GESTASYONEL DIABETES MELLITUS: Patofizyoloji ve klinik:
TİP 1 Diabetes Mellitus:
Tüm diyabetli hastaların %10’unu oluştururlar. Daha çok çocukluk çağı ve genç erişkinlerde görülen form olan Tip 1 diyabette ana neden, genetik olarak yatkın bireylerde bir dizi olay sonucunda progressif beta hücre yıkımı gelişmesidir (10,11). Bu durumda hastanın hayatiyeti için sürekli olarak ekzojen insülin kullanımı gereklidir. Tip 1 diyabette beta hücre destrüksiyonunu uyaran ana sebep otoimmun aktivasyondur (12,13). Otoimmun diyabetin göstergeleri olan ICA, AntiGAD, IAA, IA-2 gibi antikorların tespit edilmesi bu hastalarda tanının kesinleştirilmesi, özellikle de erişkin yaşta başlayan ve seyrek görülen formu olan LADA (latent autoimmune diabetes in adult)’nın tespiti bakımından önemlidir (14,15,16). Son yıllarda beyaz ırka mensup olmayan bazı olgularda otoimmuniteye ilişkin göstergelerin
saptanamaması Tip 1 diyabette otoimmunite etyolojisine dayanmayan bir alt grubun varlığını düşündürmüş ve bu tablo İdiopatik Tip 1 diyabet olarak tarif edilmiştir.
Otoimmun Tip 1 diyabetin doğal seyrinde hemen her olguda 4 farklı evre gözlenir: Progressif insülin sekresyon defekti ile seyreden preklinik beta hücre otoimmunitesi, klinik diyabet başlangıcı, geçici remisyon evresi, akut ve kronik komplikasyonların geliştiği ve uzun dönem klinik diyabet evresi.
TİP 2 Diabetes Mellitus:
Diyabetlilerin % 90’dan fazlasını oluşturur. Tip 2 diyabetli hastaların önemli bir bölümü asemptomatiktir ve ancak komplikasyonların gelişmesinden sonra tanınmaktadır. Bu nedenle diyabet riski olan kişilerin Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA)’nin önerdiği şekilde araştırılması gerekir. Açlık kan şekeri sonucuna göre, şüphe devam ediyorsa OGTT yapılmalıdır (17).
Asemptomatik bireylerde diyabet araştırma kriterleri:
1- 45 yaş ve üzerindeki herkes 3 yılda bir taranmalıdır.
2- Daha genç yaştaki kişiler aşağıdaki faktörlerden birinin varlığında incelenmelidir. Obez (BKİ > 25 kg/m² veya ideal tartının %120’sinden daha kilolu olan),
Birinci derece yakınlarında diyabet olan,
Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler
Daha önce gestasyonel diyabet tanısı konulmuş ya da 4 kg’dan daha iri bebek doğurmuş kadın,
Hipertansif bireyler (≥ 140/90 mmHg)
Dislipidemikler (HDL-kolesterol ≤ 35 mg/dl veya TG ≥ 250 mg/dl) Daha önce IFG veya IGT saptanan bireyler
Polikistik over sendromu olan kadınlar
Tip 2 diyabette hastaların çoğunluğunda asıl problem insülin rezistansıdır ve yaklaşık % 85 vaka aynı zamanda obezdir. Tek başına insülin eksikliği ile ortaya çıkan Tip 2 diyabet, nispeten az görülür. İnsülin sekresyonunun henüz yeterli olduğu dönemde, yaşam tarzı değişikliği ile hastalığın başlangıcı geciktirilebilir.
İnsülin rezistansı normal kişilere göre artmıştır ve pankreas biraz daha fazla insülin sekrete ederek glisemi regülasyonunu sağlamaktadır. Giderek artan insülin rezistansının beta hücre sekresyonunun daha da arttırılarak yenilmeye çalışıldığı, ancak zaman zaman aşırı olan insülinin etkisi ile özellikle tokluk saatlerinde gelişen hipoglisemilerin görüldüğü dönem Reaktif hipoglisemi dönemi’dir.
İnsülin rezistansı ve hipoglisemik atakları takiben aşırı yemeye bağlı vücut kitlesinde artıştan kaynaklanan insülin ihtiyacı, pankreas tarafından kompanse edilemez ve postprandiyal hiperglisemi ve glukoz intoleransı periyodunun başladığı insülin sekresyonunun azalmaya başladığı dönem ortaya çıkar. Manifest diyabetin saptandığı son dönemde ise; giderek azalan pankreas sekresyon kapasitesi nedeni ile kan şekeri açlık ve toklukta yüksektir, insülin rezervi çok azalan hastalarda lipoliz uyarılarak kilo kaybı başlar (18,19).
Diabetes Mellitus’un Komplikasyonları: I - Akut Komplikasyonlar:
A-Diabetik Ketoasidoz (DKA) B-Hiperosmolar Nonketotik Koma C-Laktik Asidoz Koması
D-Hipoglisemi Koması II - Kronik Komplikasyonlar: A-Mikrovasküler Komplikasyonlar a-Diyabetik Nefropati b-Diyabetik Retinopati c-Diyabetik Nöropati
B-Makrovasküler Komplikasyonlar a-Koroner Arter Hastalıkları b-Periferik Damar Hastalıkları c-Serebrovasküler Hastalıklar
Diyabetin kronik komplikasyonları, genetik yatkınlıktan çok uzun süreli metabolik bozukluğa bağlıdır. Diyabetin metabolik bozuklukları arasında hiperglisemi, mikroanjiopati ve nöropati gelişiminde kritik rol oynamaktadır. Hiperglisemi polyol yolunu aktive eder ve oluşan sorbitol hücre içinde birikerek su çeker, sonuçta hücre şişmesi ve harabiyeti gelişir. Hiperosmolar duruma bağlı olarak gelişen diürezle myoinozitol kaybı oluşur. Yine proteinlerin nonenzimatik glikozilasyonu sonucu oluşan son ürünler, hücre hasarından sorumlu tutulmaktadır.
Makrovasküler komplikasyonlar; koroner, serebral ve periferik arterleri tutar. Ateroskleroz şeklinde ortaya çıkan tablo, diabetiklerde daha erken, daha hızlı ve yaygın olarak gelişir.
Hiperglisemi, dislipidemi, hipertansiyon, obezite, koagülasyon bozuklukları, hiperinsülinemi, sigara ve trombosit fonksiyon bozuklukları kronik komplikasyonların gelişiminde önemli risk faktörleridir.
Diabetes Mellitus’ta Tedavi:
Diabetes Mellitus tedavisinde amaç; fizyolojik metabolizmayı taklit etmek, hiperglisemik semptomları ortadan kaldırmak, uzun dönemde diyabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonlarını geciktirmek veya önlemek ve hastanın yaşam kalitesini arttırmak olarak özetlenebilir. Tedavi 5 basamaktan oluşur:
I - EĞİTİM II - DİYET III - EKZERSİZ
A-Alfa Glukozidaz İnhibitörleri (Akarboz):
İnce barsaklarda disakkarid ve polisakkaridlerin monosakkaridlere dolayısıyla glukoza dönüşümünü inhibe ederek, karbonhidrat emilimi ile glukozun dolaşıma geçmesini geciktirir. Esas olarak postprandiyal glukoz üzerine etkilidir ve onu 40-50 mg/dl azaltmaktadır. Max. günlük doz 75-100 mg Akarboz’un günde 2-3 kez uygulanmasıdır. Her tür diyabetik hastada kullanılabilecek bir oral antidiyabetik ajandır. Gastrointestinal yan etkileri en önemli idame kullanımı kısıtlayan durumdur ve tedaviye düşük dozla başlanmalıdır. Hipoglisemi yapmaz. İltihabi barsak hastalığı, siroz, plazma kreatininin > 2 mg/dl olduğu durumlarda kullanılması kontrendikedir. Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) grubunda etkinliği en iyi düzeydedir ve kardiyovasküler riskleri azaltmada en etkili ajanlardır (20).
B-Sulfonilüreler:
Pankreas beta hücrelerindeki spesifik sulfonilüre reseptörleri (SUR)’ne bağlanarak; K+’a bağımlı ATP kanalını kapatır, beta hücresine K+ akımını azaltır, Ca+² akımını arttırır. Ekzositozla depolanmış ilk faz insülin salınımını sağlayarak etki gösterirler.
Etkilerinin anlamı olması için, yeterli insülin rezervi gerekmektedir. Portal hiperinsülinemi ile bazal hepatik glukoz üretimini baskılayarak açlık kan şekerini, arteriyel hiperinsülinemi ile kas glukoz up-take’ini arttırarak da tokluk kan şekerini düşürürler. Glisemik açıdan en güçlü düşürücü gruptur.
Açlık kan şekeri’nde 60-70 mg/dl, A1c’de ise %1,5-2 düşme sağlar. Normal kilolu ve insülin direnci komponenti silik olan diyabetik hastalarda insülin sekresyon eksikliği düşünülerek, başlangıç ilk basamak tedavisinde sülfonilüreler gibi insülin sekretegogları yer almaktadır. Ana ve korkulan yan etki hipoglisemidir, özellikle 65 yaş üzerindeki hastalar risk grubudur ve kısa - orta etkili SU (Glipizid, Gliklazid, Glimepirid) en düşük dozlarda tercih edilmelidir.
Akut myokard infarktüsü (AMİ) geçirmiş diyabetik hastalarda, iskemi riskini arttırdığından dolayı SUR-1’e özgün olmayan sülfonilüreler kullanılmamalıdır. Tip 1 diabetes mellitus, gebelik ve laktasyon, akut ketoasidoz, prekoma, hiperosmolar koma, enfeksiyon hastalıkları sırasında metabolik dekompanzasyon, sülfonilürelere aşırı duyarlılık, karaciğer ve
böbrek yetersizliği, major operasyonlar, ileri yaş ve demans durumlarında kullanımı kontrendikedir (21)
C-Biguanidler (Metformin):
Kan şekeri düşürücü etkisi yalnızca diyabetiklerde ortaya çıkan antihiperglisemik bir ilaçtır. Hepatik glukoneogenezi baskılayarak ve kas ile yağ dokusunda periferik glukoz utilizasyonunu arttırarak açlık kan şekerini düşürürler, intestinal glukoz emilimini geciktirerek postprandial hiperglisemiyi engellerler. Beta hücreleri üzerine direkt etkisi yoktur, Hücresel düzeyde insülin reseptör tirozin kinaz aktivitesini düzelterek insülin etkisini güçlendirir, GLUT-4 taşıyıcılarının sayısını ve aktivitesini arttırır, glikojen sentezini arttırır. Ortalama açlık kan şekerini 60-70 mg/ dl, ortalama A1c düzeyini ise % 1,5-2 düşürmektedir. Obezitenin ön planda olduğu diyabetik hastalarda, ilk basamak farmakolojik tedavide insülin direncini azaltan ajan olarak düşünülmelidir. Anoreksijenik etkisi ile 1-3 kg’lık bir kilo kaybına yol açar. TG, LDL-Kolesterol, FFA ve PAI-1 düzeyini azaltır. HDL-kolesterol düzeyini arttırır. Antitrombotik etkileri, deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. GİS yan etkilerini azaltmak için düşük dozda başlanır. Maksimal etkinin sağlandığı doz, 2000 mg/gün’dür. Hipoglisemi riski yoktur. En önemli yan etkisi laktik asidozdur (> 5 mmol Laktat, < 7,25 pH). Böbrek yetmezliği (serum kreatinini > 1,4 mg/dl), metabolik asidoz, hipoksi, kronik alkolizm, bozulmuş karaciğer fonksiyonları olan vakalarda kullanılması kontrendikedir. Tip 1 diyabette, gereğinde insülinle beraber kullanılabilir (22)
D-İnsülinotropik Meglitinid Analoglari (Glinidler):
Pankreas beta hücre membranı üzerindeki sülfonilüre reseptörüne (SUR) bağlanarak ATP’ye duyarlı K+ kanallarını inhibe ederek erken faz insülin sekresyonunu uyarır. Bu etkisi, sülfonilürelerden farklı olarak glukoz varlığında gerçekleşir. Aynı zamanda etki daha hızlı başlar ve kısa sürelidir. Postprandial hiperglisemide etkilidir, hipoglisemi riski düşüktür. Açlık kan şekeri >200 mg/dl ise, açlık kan şekerini düşürücü insülin direncini düzelten Metformin gibi bir ajanla kombine edilmelidir (23)
E-Tiazolidinedionlar (Glitazonlar):
Etkilerini, karbonhidrat ve lipid metabolizmasında fonksiyonları olan Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPAR gamma) üzerinden gösterirler.
PPAR-gamma’nın farmakolojik ligandlarıdır ve karbonhidrat ile lipid metabolizmasını etkileyen genlerin expresyonunu düzenlerler. PPAR-gama, yağ dokusunda çok yüksek oranda expresse edilir, adiposit farklılaşmasında rol oynar. PPAR-gamma aktivasyonu, insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunu arttırmakta ve insülin direnci kırılmaktadır. Yağ dokusuna serbest yağ asidi (FFA) alımını arttırırlar, böylece serumda FFA düzeyi azalır ve insülin duyarlılığı artar. İnsülin direnci gelişiminden sorumlu olan TNF-alfa salgılayan visseral yağ dokusunu azaltırlar. Kas ve yağ dokusunda hücre içine glukoz alımını sağlayan glukoz taşıyıcısı GLUT-4 düzeyini ve translokasyonunu arttırırlar. Sonuçta; periferik organlarda glukoz up-take’i artar, KC’de glukoneogenez ve glikojenoliz azalır, lipogenez artar. A1c düzeylerini %1,2-1,5 azaltırlar. Özellikle yağ dokusuna etkili, insülin duyarlılığını en fazla arttıran oral ajanlardır. Anti-aterosklerotik etkinlikleri vardır (24).
En önemli yan etkileri; hepatotoksisite, ödem, kilo alımı ve konjestif kalp yetmezliğidir. Aktif karaciğer hastalığı, SGPT normalin 2,5 katı, her düzeyde kalp yetmezliği olanlarda kontrendikedir (24).
V-İNSÜLİN:
Diyabet tedavisinde ana amaçlardan biri, fizyolojik metabolizmayı taklit etmektir. Klasik insülinlerden regüler insülinin ana kullanım amacı prandiyal glisemik yükselmeleri baskılamak, NPH insülinin kullanım amacı ise bazal insülinemiyi sağlamaktır. Ancak bu insülinlerin, normal fizyolojiyi taklit etme konusunda bazı yetersizlikleri vardır.
Regüler insülinlerin etkisi endojen insüline kıyasla geç başlamakta, bu nedenle yemekten 30 dakika önce alınmaları gerekmekte, yeterince yüksek pik oluşturamamaları postprandiyal glisemik yükselmelerin kontrol altına alınmasını güçleştirmektedir. Ayrıca, etkinin endojen insüline göre uzun sürmesi geç postprandiyal hipoglisemiye neden olabilmekte, bu nedenle hastanın ara öğün almaması halinde sorun yaşanabilmektedir. NPH insülin ise tam bir plato oluşturamamakta, pik etki göstermektedir ve birey ile zamana bağlı absorbsiyon farklılıklarının olması nedeni ile stabil etki sağlanamamaktadır.
Klasik insülinlerle yaşanan problemler nedeni ile fizyolojik insülin dinamiğini (Preprandial insülin boluslarıyla bazal insülin oranı birbirine eşittir) daha iyi taklit eden insülin analogları geliştirilmiştir. İnsülin analogları hızlı-kısa ve uzun-yavaş etkili analoglar
olmak üzere 2 başlık altında toplanabilir. Bu insülinler, insülin zincirinde absorbsiyona ilişkin görev yapan bazı aminoasidlerin yerinin değiştirilmesi ile elde edilmektedirler. Hızlı etkili analoglar enjeksiyondan sonra, cilt altı dokuda hızla monomerlere ayrışır, böylece hızlı bir şekilde absorbe edilir. Lispro, Aspart ve Glulisine insülin, kullanımda olan ve ülkemizde de bulunan hızlı etkili insülin analoglarıdır. Lispro insülin insülinin B zincirinde 28. pozisyondaki prolin ile 29. pozisyondaki lizinin yer değiştirmesi ile, Aspart insülin ise insülinin B zincirinde 28. pozisyondaki prolin yerine aspartik asit yerleştirilmesi ile elde edilmektedir. Glulisine insülin’de, pozisyon B3’de insan insülin aminoasidi asparaginin yerini lisinin alması ve pozisyon B29’da lisinin yerini glutamik asitin alması daha hızlı emilime olanak sağlamaktadır. Uzun-yavaş etkili insülin analogları’ndan Glargin, A zincirinde 21. pozisyondaki asparagin yerine glisin ve B zincirinin sonuna 2 adet arginin gelmesi ile izoelektrik noktanın 5,4’ten 6,7’ye yükseltildiği, böylece daha yavaş absorbe olan, pik yapmayan, etki süresi 2-4 saatte başlayıp 24 saate dek uzayan bir preparattır. Berrak görünümlü olması ve başka insülinlerle karıştırılarak kullanılamaması ile de orta ve uzun etkili klasik insülinlerden ayrılır. Diğer uzun etkili insülin analogu Detemir insülin’in yapısı ”İnsülinLysB29tetradecanoyl,des (B30) human” şeklinde gösterilmektedir, Detemir insülin’de insan insülinindeki B30 konumunda yer alan treonin yoktur ve B29 konumundaki lisine 14 karbonlu miristik asit (tetradekanoik asit) eklenmiştir ve Glargin’e benzer etkiye sahiptir.
Uygun hastalarda insülinlerin hazır karışım halindeki preparatlarının kullanımı enjeksiyon sayısını azaltır ve kullanım kolaylığı sağlar. Kısa etkili insülinlerle orta etkili insülinlerin %10, %20, %30, %40 ya da %50’si kısa, kalanı orta etkili olmak üzere hazır karışımları bulunmaktadır. Analogların ise NPL veya NPA ile stabilizasyonu sağlanmakta olup Lispro için %25, Aspart insülin için %30 oranında analog karışımları mevcuttur.
3.2. Diyabet ve Endotel Disfonksiyonu
Son 50 yılda dünya iki epidemi ile karşı karşıya kalmıştır: Diabetes Mellitus ve kardiyovasküler hastalık (25). Diyabetik ateroskleroz, modern toplumlarda önde gelen sağlık sorunlarından biridir. Diabetes Mellitus; belirgin bir şekilde koroner, serebral ve periferik damar sertliğini arttırır. Daha önce miyokard infarktüsü (Mİ) geçirmemiş diyabetik bir kişinin daha önce Mİ geçirmiş bir kişi ile Mİ geçirme ihtimali eşittir (26). Diyabet serebrovasküler hastalıklar için de önemli bir risk faktörüdür. Öyle ki diyabetik hastalarda inme oranı %21,8 iken, bu oran diyabetik olmayanlardan 4 kat fazladır (27). Periferik arter hastalığı da
diyabetiklerde 2,5-5 kat daha fazla görülür ve bu hastalarda morbidite ve amputasyon riski de daha fazladır (28).
İnsülin direncinin Tip 2 Diyabete ilerleyişi ile kronik düşük düzeyli inflamasyon ve bunu izleyen endotel disfonksiyonu, ateroskleroza kadar ilerleyen süreçte birbirine paralel seyretmektedir (29). Diyabetin endotel fonksiyonlarını bozucu etkisi, daha çok nitrik oksit (NO) ve endotelin aktivitelerinin modifikasyonu üzerinden gerçekleşir. İnsülin direnci ile endotel bağımlı vazodilatasyon arasında güçlü bir negatif ilişki vardır.
Sağlıklı bireylerde insülin duyarlılığı ile bazal NO üretimi arasında yakın korelasyon vardır. İnsülin direnci dışında diğer yönlerden sağlıklı kişilerde endotel bağımlı vazodilatasyon cevabı azalmıştır (30,31). Anjiografik olarak normal koroner arterlere sahip ancak kardiyovasküler risk faktörleri mevcut kişilerde insülin direnci varlığı, anormal endotel bağımlı koroner arter cevabı ile ilişkilidir. İnsülin direnci ve endotel disfonksiyonu arasındaki bu ilişki, diğer risk faktörlerinden bağımsızdır. Ancak, bu diğer risk faktörlerinin de endotelyal fonksiyon bozukluğuna katkısını gözardı ettirtmez (32).
NO, endotel disfonksiyonunda rol oynayan biyolojik aktif maddeler içerisinde en önemli olanıdır. NO, guanil siklazı aktive ederek vazodilatasyona neden olur. NO, ayrıca aterosklerotik plak gelişiminde önemli olan monosit adezyonu ile trombosit agregasyonunun önlenmesinde ve vasküler tonusun ayarlanmasında rol oynar. Ayrıca hücresel proliferasyonu inhibe ederek vasküler lezyonların büyümesini engeller. NO, Plazminojen Aktivatör İnhibitör (PAI-1)’ün yapımını baskılar ve endotelin antikoagülan özelliğini arttırır (33).
Sağlıklı bireylerde oluşturulan akut hiperglisemi ve yüksek yağlı diyetin endotel bağımlı vazodilatasyonu bozduğu gösterilmiştir. Besin alımını takiben plazma glukoz, LDL kolesterol ve insülin düzeylerinde artış olur. Bununla birlikte Endotelin-I, Anjiotensin-II ve Prostanoidlerin ekspresyonunda artış olur. Endotelin-I vazokonstrüksiyon oluşturur ve reseptörleri ile etkileşerek vasküler düz kas hücrelerinde hipertrofiye neden olur. Endotelin-I, ayrıca Renin-Anjiotensin-Aldosteron (RAA) sistemini etkileyerek böbrekten su ve tuz tutulumunu arttırır. Diyabetik hastalarda Endotelin-I, ileri glikolizasyon varlığında artmaktadır (34). İnsülin normal koşullarda NO üretimini arttırır, ancak diyabetiklerde insülin direnci nedeni ile gerçekleşmez. Diyabetik hastalarda NO yapımındaki azalma, vasküler disfonksiyon ile sonuçlanır. NO’in işlevleri bozulduğunda; intimaya monosit adezyonu, düz
kas hücresi migrasyonu ve sonuçta makrofaj köpük hücreleri oluşumu gerçekleşmiş olur. Böylece ateroskleroz süreci tetiklenmiş olur (35). Hiperglisemi, mitokondrial elektron transport sistemini bozarak reaktif oksijen radikallerinin (ROR) ortaya çıkmasına neden olur. Ortaya çıkan ROR, NO’i peroksinitrit (ONOO ) oluşturmak üzere yıkarak inaktive ederler (141). ONOO , eNOS ayrılmasını ve PG sentetazın tirozin nitrasyonunu arttırarak endotel disfoksiyonunu daha da bozmaktadır. Diyabetik hastalarda NO azalmasının diğer nedenleri, endotelyal NO sentetaz (eNOS) fosforilasyondaki değişiklikler ve endojen olarak eNOS inhibitörlerinin oluşmasıdır.
Sonuç olarak, aterosklerotik diyabetik vasküler hastalıkta endotel disfonksiyonu erken basamaktır. Oksidatif stresin bu süreçte merkezi bir rol oynadığı düşünülmektedir. Hiperglisemi, protein kinaz C (PKC) aktivasyonuna neden olur. PKC aktivasyonu sonucu artan NADPH oksidaz ile ROR oluşumu artar. ROR ile NO reaksiyonu sonucunda peroksinitrit oluşur. Peroksinitrit, prostasiklin yapımının azalmasına neden olur ve endotel fonksiyonu bozulur. Ayrıca PKC fosforilasyonunu inhibe ederek insülin sinyalini doğrudan etkiler ve NO yapımını azaltır. Bütün bu olayların normal vasküler homeostatik mekanizmaları bozduğu düşünülmektedir.
Diyabetlide Endotel Disfonksiyonu’nun Tedavisi
Diyabetik endotel disfonksiyonunun tedavisi için spesifik farmakolojik yaklaşımları ele almadan önce, kilo verme ve ekzersiz yapma gibi yaşam tarzına ilişkin önlemlerin kan glukoz düzeyi kontrolünü kolaylaştıracağı ve damar hastalıklarının da içinde bulunduğu diyabetik komplikasyonları muhtemelen azaltacağı belirtilmelidir (36). Bu görüşe doğrudan destek veren büyük ölçekli klinik çalışmalar çok azdır. İnsülin ya da oral antidiabetik ilaçlar ile glukoz kontrolü sağlanmasının damar hastalıklarının önlenmesinde etkili oldukları kanıtlanmıştır (37). İnsülin; uzun zincirli açil CoA’nın birikimini önleyerek serbest yağ asitleri metabolizmasını arttırır, nitrik oksit (NO)’in endotelyal üretimini uyarıcı etkisi vardır, miyokard hücresi içine girerek sarkoplazmik retikulum membranlarına bağlanır ve Ca+² ATP’az’ı aktive ederek kontraktil fonksiyonları iyileştirir. PPAR-gamma agonisti Rosiglitazon, Anjiotensin-II etkisini inhibe eder ve CAMP ile aktive olan protein kinaz A aktivasyonunu sağlayarak insülin duyarlılığını arttırır ve endotel fonksiyonlarını düzeltir (38). Daha önce belirtilen veriler, tedavide oksidatif stresin hedeflenmesinin diyabetin yol açtığı damar hastalıklarını sınırlayabileceğini göstermektedir. Yalnızca ROS (reaktif oksidatif stres)
yok edici stratejiler yerine oksidatif stres kaynaklarını sınırlayan stratejiler tercih edilmelidir. Klinik çalışmalarda antioksidan kokteyllerinin etkinliklerinin yetersiz olduğu anlaşılmıştır, diğer yandan ROS oluşturucu sistemlerin aktivasyonunu önleyici önlemlerin daha etkili olduğu bulunmuştur. Bu, Anjiotensin II aracılı oksidatif stresi kaynağında önleyen ve kardiyovasküler mortalitede azalma sağlayan Anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile kanıtlanmıştır. ACE inhibitörleri bunun dışında, NO üretimi için önemli bir madde olan ve potent vazodilatatör ajan olarak bilinen bradikinin yıkımını engelleyerek de faydalı olmaktadır (39,40).
Statinler, kolesterol biyosentezindeki hız kısıtlayıcı enzim olan hidroksi metil glutaril koenzim-A redüktaz (HMG CoA redüktaz)’ı inhibe ederek kolesterol biyosentezini azaltırlar ve aterosklerotik lezyonun içeriği olan kolesterolü azaltmış olurlar. Karaciğer, kolesterol sentezi ve LDL katabolizmasında rol oynayan major organdır. Plazma LDL konsantrasyonu, hepatosit membranında bulunan LDL reseptörlerindeki aktiviteyle belirlenir. Statinler, bu reseptörlerde up-regülasyona yol açarak karaciğer tarafından LDL ve VLDL alımını arttırır. Dolaşan LDL ve TG miktarında azalmayla birlikte HDL miktarında artma meydana gelir. TG’ler üzerindeki etki için yüksek dozda statin gerekirken, HDL üzerindeki etkileri dozdan bağımsızdır. Statinlerin lipid düşürücü etkileri dışında trombosit adezyonu ve aktivasyonunu inhibe edebilme, trombozu önleyebilme, endotel fonksiyonunu tersine çevirme, monosit adezyonunu önleme, inflamatuar sitokinlerin üretimini engelleme, antioksidan etki ve plak stabilizan etkileri de vardır. (39,40)
Aspirin, trombositlerde selektif siklooksigenaz inhibisyonu üzerinden antitrombotik etkisinin yanı sıra endotel fonksiyonlarını düzeltici etkisiyle akut koroner ve serebral olayları azaltır. Klopidogrel, trombosit P2Y12 reseptörlerinde ADP’nin etkisini inhibe ederek trombosit agregasyonunu bozar ve trombositlerin VWF gibi diğer faktörlere bağlı aktivasyonunu da azaltır. Sonuçta, kanama zamanını uzatır ve kan viskozitesini azaltırlar. ß2 reseptör blokerleri, endotel hücrelerinde PGI2 oluşumunu arttırarak vazodilatasyon yaparlar. Gelecekte tedavi protein kinaz C (PKC) antagonistlerini kapsayabilir, çünkü PKC diyabetik vasküler hastalarda merkezi bir rol oynamaktadır ve vasküler disfonksiyonla ilgili küçük ölçekli çalışmalarda etkisi kanıtlanmıştır (41). Diyabette peroksinitritin öneminin giderek daha iyi anlaşılması da peroksinitrit dekompozisyonu yapan katalizörlerin de yararlı olabileceği görüşünün ortaya atılmasına yol açmıştır (42).
Hiperglisemi ve ileri glikasyon son ürünleri (AGE) oluşumu gibi diyabete özgü durumlar ile hipertansiyon ve dislipidemi gibi diyabete eşlik edebilen durumların tümü, hücresel ROS üretiminde artışa neden olabilir. Bu oksidatif stres, NO ve prostasiklin biyoaktivitesini azaltan birçok mekanizma aracılığıyla endotel fonksiyonunu bozmaktadır. Bu nedenle, diyabetik endotel disfonksiyonu gelişiminde oksidatif stres anahtar bir rol oynamaktadır, diyabetteki vasküler komplikasyonları azaltıcı bir yaklaşım olarak reaktif oksijen türlerinin üretimini hedefleyen terapötik stratejiler umut vericidir.
3.3. Diyabet ve Erektil Disfonksiyon
Diyabetes mellitus (DM) tüm dünyada gittikçe yaygınlaşmaktadır. Erektil Disfonksiyon (ED) da bütün dünyayı ilgilendiren ve prevalansı her geçen gün artan bir problemdir.(43)
Dünyada DM’lu erkeklerin %50’inden fazlasında ED görülmektedir. ED genellikle DM tanısı konduktan sonraki 10 yıl içinde görülmektedir. ED tip1 diyabetli erkeklerde sağlıklı populasyona göre çok daha erken yaşta ortaya çıkmaktadır.(43)
Died u olan erkeklerde kardiyovasküler hastalıklar, renal hastalıklar, diyabetik ayak ve retinal hastalıklar da artış göstermektedir. Dm lu erkeklerde ED a ek olarak seksüel disfonksiyon (ejekülasyon fonksiyonlarınd bozulma, seksüel tatmin bozuklukları) da görülmektedir (43).
DİED Patofizyolojisi
1. AGE ve Artmış Serbest Oksijen Radikalleri
Diyabet esnasında oluşan hiperglisemi serbest oksijen radikallarinin ve AGE nin sebep olmaktadır. AGE ürünleri DM’lu erkeklerin korpus kavernozumunda yüksek seviyelerde bulunmaktadır. AGE, artan serbest oksijen radikallri, NO, azalmış cGMP ve bozulmuş kavernozal düz kas gevşemesi nedeniyle ED oluşmasına katkıda bulunabilmektedir. AGE kavernozal düz kas hücresinden moleküler seviyede çeşitli farklı kanallar ve reseptörlere sahip olabilir. Erken K kanalı hasarı ED’un oluşmasında erken dönemlerde sebep olabilir (44).
2. Bozulmuş NO Sentezi
NO penis arter endotelinden, nitrerjik nöranlardan eNOS ve nöronal nitrik oksit şekilnde üretilmektedir. NO korpus kavernozumdaki gevşemeyi cGMP aracılığıyla gerçeklerştirmektedir. Diyabette guanilat siklaz aktivitesi bozulmakta dolayısıyla cGMP seviyeleri azalmaktadır. Bununla beraber azalan NO ve cGMP seviyesi diyabetin ilerlemesini belirgin olarak etkilemektedir (43).
3. Artmış Endotelin ve Endotelin-B Reseptör Bağlanma Alanı
Endotelinler endotel hücreleri tarafından salgılanan 3 izopeptitten oluşan bir ailedir. Vazokontrüktöre etkilerini ETA ve ETB reseptörleri üzerinden göstermektedirler. Diyabette oluşan ED artmış endotelin seviyeleri nedeniyle meydana gelen penil vazokonstrüksiyona bağlanmaktadır. ET-1 penisteki en potent vazokonstrüktördür ve diyabetik hastaların plazmasında artmış seviyeleri gösterilmiştir. Yapılmış çalışmalarda diyabetik tavşanların korpus kavernozumunda artmış ETB seviyeleri gösterilmiştir. Ancak hala kavernozal dokuda ETB reseptörlerinin mekanizması tamamen açıklananmamıştır (43).
4. UP-REGÜLE Olan Rho-A/Rho-Kinaz Yolağı
Son yıllarda yapılan çalışmalar DİED de ET ve onun reseptörünün transdüksiyon yolağının önemli bir role sahip olabileceğini işaret etmektedir. Bu yolak Rho-A/Rho kinaz dan oluşan GTP-bağlayıcı protein şeklindedir. Bu yolağın aktivasyonu eNOS’un ve dolayısıyla NO seviyelerinin azalmasıyla sonuçlanmaktadır. Rho-kinaz tavşan, sıçan ve insan korpus kavernozumunda bulunmakta ve diyabetik sıçanlarda up-regüle olduğu gösterilmiştir. Bu da Rho-kinaz yolağının ED un oluşmasına peniste azalan NO üretimi yoluyla eşlik ettiğini desteklemektedir (43,45).
5. Nöropatik Hasar
Nöropatik hasar ED oluşmasında önemli bir diğer mekanizmadır. Diyabette otonomik ve periferal olamk üzere mikrovasküler komplikasyonlar meydana gelmektedir. Bu nöropatik hasar DİED in erken dönemlerinde oluşmaktadır.(43,44)
6. Bozulmuş cGMP-Bağımlı Protein Kinaz-1 (PKG-1)
cGMP kavernozal düz kas gevşemesini PKG-1 aracılığla gerçekleştirmektedir ki bu intrasellüler kalsiyum seviyelerini değiştirir ve kalsiyum-bağımlı potasyum kanallarını açarak düz kas hücresinde hiperpolarizasona sebep olmaktadır. PKG-1 in alfa ve beta olmak üzere 2 izoformu bulunmaktadır. Diyabetik sıçanların korpus kavernozumunda her 2 izoformu da belirgin olarak azalmaktadır. Bu da PKG-1 in DİED da önemli bir rolü olduğunu desteklemektedir. (43)
DİED’UN Yönetiminde Terapötik Yaklaşım Ve Stratejiler 1. Genel Ölçümler
Diyabetik hastada ilk olarak glisemik kontrol sağlanmalıdır (oral antidiyabetikler veya insülinle), kan basıncı ve lipid seviyeleri optimize edilmelidir.(43)
2. Medikal Tedavi A. Oral Ajanlar
-Fosfodiesteraz İnhibitörleri -Dopamin Agonistleri
-Alfa Adrenoreseptör Antagonistleri -İntrakavernozal Vazoaktif Enjeksiyonlar -İntraüretral Suppozituar
-Vakum Konstriksiyon Cihazları -Testesteron Tedavisi
-Cerrahi Tedavi
DİED Yönetiminde Gelecekteki Beklentiler
Günümüzde var olan tedavi yöntemleri NO/cGMP yolağı yoluyla oluşturulmaktadır. Tedaviye yanıt alınamayn kişilerde çoklu tedavi yöntemi uygulanmaktadır (PDE5 inhibitörleri ve NO-salınımını sağlayan ajanlar). Gen terapisi ED nin tedavisine ışık tutmaktadır. Bununla
beraber preklinik çalışmalar diyabet, yaşlanma, hiperkolestrolemi ve kavernozal sinir hasarı gibi patolojilerde lokal gen tedavisi üzerine yoğunlaşılmakta ve hala insanlarda daha fazla çalışmalar yapılması yönündedir.(43)
3.4. Renin-Anjiyotensin Sistemi
Klasik bir bakış olarak RAS, ang 2 gibi aktif metabolitleri bulunan, hepatik orginli anjiotensinojenden enzimatik olarak üretilen endokrin bir sistemdir. Kanda bulunan ve yüksek spesifik bir proteaz olan renin, anjiotensinojenden ang 1 dönüşümünü sağlar, ang 1 de ACE aracılığıyla ang 2 ye dönüşür. ACE aynı zamanda pulmoner sirkülasyondaki endotel hücrelerinde yüksek miktarda bulunur ve bradikinini inaktive eder.(44,46)
Son birkaç yılda RAS ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Kardiyovasküler ve renal fizyolojideki rolunün araştırılması ve birçok hastalıktaki fizyolojik görevlerinin belirlenmesi amacıyla hücresel ve moleküler biyoloji çalışmalarına ağırlık verilmiştir.(44)
Bunlardan önemli olan buluşlardan bir tanesi lokal ve doku RAS ın keşfedilmesi olmuştur. Lokal olan sistem doku seviyesinde RAS komponentlerinin (anjiotansinojen, prosessing enzimler, anjiyotensin ve spesifik enzimler) gösterilmesiyle karakterize edildi. 1970’lerde Ganten ve arkadaşları Bütün RAS komponentlerinin birçok doku ve organda lokal olarak üretilebileceğini ileri sürmüşlerdir. Lokal RAS kalp, kan damarları, böbrek, adrenal bez, pankreas, merkezi sinir sitemi, üreme sistemi, lenfatik ve adipoz dokuda gösterilmiştir. Lokal sistem sirkülatuar RAS’tan bağımsız olarak regüle edilmekte ancak onunla beraber hareket etmektedir. Lokal regülatuar mekanizmalar tarafından düzenlenen doku RAS homeostatik yollara, hücre büyümesine, ekstrasellüler matrix oluşumuna, vasküler proliferasyona ve apoptozise katkıda bulunmaktadır.(44)
RAS’ın yeni konsepti olan diğer önemli komponentler, RAS ın biyolojik aktif bir metaboliti olan ang 1-7, ang 4 reseptör (insülin-regüle aminopeptidaz), renin/proreni reseptörü, ACE homoloğu ACE2, Mas reseptördür. Bütün bu buluşlar RAS’ın klasik proteotilik enzim kaskadının dışındaki görevlerinin anlaşılmasına ışık tutmaktadır.(44)
Ang 1-7 RAS kaskadının biyolojik aktif bir komponenti olarak tanımlanmıştır. Birçok çalışma ang 1-7 nin ang2 ve at1 reseptörü aracılıklı etkilerin tam tersi etkilere sahip olduğunu kanıtlamıştır (özellikle vazokonstrüksiyon ve proliferasyon üzerine). Bununla beraber ang 1-7
hipertansiyon, pre-eklampsi, hipertrofik miyokardiyal hastalıklar ve konjestif kalp yetmezliği, miyokart infarktüs, kronik böbrek hastalıkları, hepatik siroz, diyabetik nefropati ve gestasyonel diyabet gibi birçok hastalığın fizyopatolojisiyle ilişkili bulunmuştur (44).
3.5. Ras Komponentlerine Yeni Bakış Açıları Anjiotensinojen
Anjiyotensinojen (AGT) 452 aminoasidden meydana gelen karaciğer ve diğer dokularda (kalp, böbrekler ve yağ dokusu) üretilen inaktif biyolojik bir peptittir. (44)
Yapılan çalışmalarda AGT geni ve hipertansiyon arasında ilişki bulunmuştur. Hipertansiyonda artan kan basıncıyla beraber artmış plazma AGT seviyeleri saptanmış bu da hipertansiyonda artmış AGT seviyelerinin patolojide etkili olabileceğini göstermekle beraber bu dönüşümün kan basınıcnı nasıl etkilediği hala bilinememektedir.(44)
Renin
Renin böbrekte jukstaglomerüler aparattan sentezlenen aspartil proteaz bir enzimdir. Renin RAS sisteminin kilit enzimidir.(44)
Renin AGT’yi Ang 1’e dönüştüren enzimdir. Son yıllarda renin/prorenin reseptörünün keşfedilmesiyle bu yolda büyük adımlar atılmıştır. Bu enzimle ilgili birçok yeni gelişme açıklanmış olmasına rağmen hala özellikle böbrekteki hedef etkileri üzerine araştırmalar devam etmektedir.(44)
Anjiotensin Konverting Enzim
ACE’nin RAS’daki rolü ilk olarak 1956 yılında Skeggs ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Bundan yaklaşık 40 yıl sonra ACE’nin Ang 1-7 katabolizmasındaki görevi tanımlanmıştır. (44)
Bunca yıldır birçok çalışma yapılmış olmasına rağmen ACE’in hidrolitik aktivitesinin rolü hala tam olarak açıklanamamıştır.
Anjiotensin Konverting Enzim-2
2000 yılında 2 ayrı grup (Donoghue–ark. ve Tipnis-ark.) ACE’in yeni enzim homoloğunu tanımladılar. Bu enzimi ACE-2 ve kaptopril insensitive karboksipepdidaz olarak adlandırdılar. Bu enzim %42 oranında ACE’e benzemekle beraber farklı biyokimyasal aktiviteye sahiptir. Örneğin ACE’in aksine ACE2 bradikinini metabolize etmemektedir.(46)
Yapılan çalışmalar sonucunda ACE2’nin etkilerini bir kısmı ortaya konmuştur.
Şekil 3.1: Renin Anjiyotensin Sistemi (151) Anjiotensin 2
Ang 2 ilk olarak 1940 yılında Braun-Menendez ve arkadaşaları tarafından periferal vasküler rezistansı ve arteriyel kan basıncını arttırdığı gösterilerek potent bir vazokonstrüktör olarak tanımlanmıştır. Ang 2 renal hemodinamikleri değiştirerek (proksimal tubulde sodyum bikarbonat reabsobrsiyonunu direk artırır, aynı zamanda distal tubul ve kolektör kanallarda aldesteron aracılı bir artış yoluyla) sodyum eksresyonunu azaltmaktadır. (46)
Bunlarla beraber yapılan klinik deneysel çalışmalar ACE inhibitörleri ve ang2 tip1 reseptör blokerlerinin kan basıncı ve elektrolit dengesi yönünde olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir.(46) Bunun yanında bu ilaçların hipertansiyon, kalp yetmezliği, sol ventrikül hipertrofisi ve diyabetik nefropatili hastalarda kardiyovasküler remodelling ve renal fonksiyonlar üstündeki olumlu etkileri netleştirilmiştir.(46)
Ang2 ve diğer RAS mediyatörleri aynı zamanda lokal olarak üretilebilir parakrin ve otokrin etkilere sahiptirler (46). İlk olarak kuzular üstünde yapılan bir çalışmada Ang2 nin adrenal, beyin, prostat, göz ve plasentada bulunduğu gösterilmiştir. (46)
Hücresel Ang2 reseptörü ilk olarak 1974 yılında guanil nukleotide sensitif plazma bağlanma bölgesine sahip olduğu tanımlanmıştır (46). Daha sonra AT1 ve AT2 reseptör subtipleri 7 transmembran molekül olarak tanımlanmıştır (46). Ancak daha sonra yapılan çalışmalarda bu iki reseptörün zıt etkilere sahip olduğu görülmüştür. Örneğin her ikisi de VSMC fonksiyonların düzenlenmesine rağmen zıt etkilere sahiptirler. AT1 reseptörü büyüme, inflamasyon ve vazokonstrüksiyon gibi etkilere sahipken AT2 reseptörü apoptozis ve vazodilatasyon gibi etkilere sahiptir.(46)
Hayvan modelleri ve klinik veriler Ang2 nin nonklasikal hedef özeliklere de sahip olduğunu göstermiş (immun hücreler gibi). Ang2 AT1 reseptör yoluyla birçok sitokinin salınımınna, ROS gibi birçok yolağın aktivasyonuna ve proinflamatuar yanıtlara sebep olmaktadır.(46)
Anjiotensin 1-7
Ang 1-7 yıllar öncesinde RAS’ın inaktif bir komponenti olarak görülmekteydi. Ancak yıllar boyunca yapılan çalışmalar sonucunda Ang1 den ACE bağımsız bir yolla elde edildiği saptanmıştır (47). Ang 1-7 Ang2’den ACE2 ya da, Ang1’den endopeptidazlar yoluyla elde edilmektedir. ACE yoluyla da Ang1-5 şeklinde metabolize edilmektedir (47). ACE inhibitörleri dolayısıyla Ang1-7 seviyelerini artırmaktadır. Ang 1-7 dolaşımda ve kalp, kan damarları ve karaciğer gibi birçok organda bulunmaktadır. (47)
Ang 1-7 reseptörü G-coupled protein yapıda Mas reseptörüdür.(47) Ang 1-7’nin Ang2 nin indüklediği etkiler üzerine inhibitör etkileri bulunmaktadır dolayısıyla Ang2 nin sorumlu olduğu pek çok hastalıkta yeni hedef bir ilaç olarak düşünülmektedir.( 47)
Ang-(1-7)’ nin vazodilatasyona neden olarak, Ang II’ nin vazokonstriktör etkilerini tersine çevirdiği gösterilmiştir.(48) Bu durum, yavru domuz pial arteriyolleri, aortası ve koroner arterleri, tavşan aferent arteriyolleri, izole edilmiş prekapiler direnç damarları ve bir insan meme arteri de dahil olmak üzere birçok vasküler yatakta gösterilmiştir.(48) Hem NO ve prostaglandin salınımının, hem de bradikinin artırımının, Ang-(1-7)-aracılı vazodilasyonda ilişiği olduğu gösterilmiştir. (48)
NO-nedenli vazodilatör etkilerinin yanı sıra, Ang-(1-7) ve Ang II tarafından aktive edilen sinyal yolakları arasında doğrudan bir etkileşim olduğu ileri sürülmüştür.(48) Ang II, p38MAP kinaz, ERK 1/2 ve junN-terminal kinazın etkili bir stimülatörüdür. Bu kinazlar, Ang II sinyal mekanizması ve hücre büyümesi, sağkalımı, migrasyon, enflamasyonu ve fibrozu dahil olmak üzere vasküler fonksiyonu için çok önemlidir. (48) .Ang-(1-7), vasküler düz kas hücrelerinde protein kinaz C ve ERK 1/2’ nin Ang II-indüklü aktivasyonunu antagonize eder (48). Rat aortik hücrelerde, Ang-(1-7)’ nin prostasiklin-aracılı cAMP üretimi üzerinden Ang II-tarafından uyarılmış MAP kinaz fosforilasyonunu ve cAMP-bağımlı protein kinazın aktivitesini inhibe ettiği benzer sonuçlar elde edilmiştir (48). Kültüre edilmiş miyositlerin antisens bir oligonükleotitle Ang-(1-7) reseptörü Mas’ a transfeksiyonu, serum-uyarımlı MAP kinaz aktivitesinin Ang-(1-7)-aracılı inhibisyonunu bloklamıştır. Ang II-uyarımlı ERK 1/2 aktivitesi üzerindeki bu negatif düzenleme, yakın zamanda proksimal renal tübüler hücrelerde doğrulanmıştır(48). Ang-(1-7) aynı zamanda, p38 MAP kinazın ve jun N-terminal kinazın Ang II-indüklü fosforilasyonunu da düşürdüğü gösterilmiştir (48).Deney hayvanlarındaki bu veriler, insan endotelyal hücrelerindeki Ang-(1-7)’ nin, yalnız başına ERK 1/2’ nin fosforilasyonu üzerinde bir etkisi bulunmazken Ang II-aracılı ERK 1/2 aktivasyonunu inhibe ettiğini göstermiştir (48).
Anjiotensin 3
Ang3 Ang2’nin aminopepditaz A yoluyla metabolize olması sonucunda elde edilir. Ang 3 RAS’ın aktif biyolojik bir peptididir ve Ang2’ye benzer etkilere sahiptir (49)
Yapılan çalışmalarda sağlıklı gönüllü ve hipertansif hastalara ajan infüzyonla uygulandığında kan basının ve aldesteron seviyesinin arttığı saptanmıştır (49). Ang3’ün insanlarda renal fonksiyonları etkilemediği belirtilmekle beraber, AT1 reseptör bloğu olan sıçanlarda AT2 reseptörü üzerinden natriürezisi indüklediği belirtilmiştir. (49)
Anjiotensin 4
İki yolla üretilmektedir: 1.si Ang3 ten aminopeptidaz N yoluyla, 2.si de Ang2’den aminopepditaz D enzimi yoluyla olmaktadır (49) .Bu molekül böbrekte sistemik kan basıncını değiştirmeden renal kortikal kan akımını artırmaktadır (49).
Ang 4 etkilerini AT4 reseptörü üzerinden göstermektedir ki bu reseptör beyin, adrenal bez, böbrek, akciğer ve kalpte gösterilmiştir (49).
AT4 reseptörü aynı zamanda bir transmembran enzim olan insülin-aracılı membran aminopeptidaz (IRAP) için de reseptör olarak tanımlanmıştır (49).
3.6. RAS ve Diyabet
RAS’ın endokrin sistemle ilişkisi, bilhassa Ang II’nin diyabet ve metabolik sendromda rol oynaması sebebiyle gösterilmiştir (50). Diabetes Mellitus’un hipertansiyon, retinopati, nefropati ve kardiyovasküler hastalıklarla yaygın olarak görülen ilişkisi, RAS’ın bu hastalıkların başlangıç ve gelişimiyle bağlantılı olduğunu belirtmektedir (50). Bu durum, RAS inhibitörlerinin DM hastalarında vasküler komplikasyon insidansını belirgin şekilde azalttığı klinik denemelerde gösterilmiştir (50).Bu gelişmeler, iskelet kasının koruyucu hareketinden, pankreatik adacıklardan, düşük adiposit boyutuyla ilişkili artırılmış insülin duyarlılığından ve bunların yanı sıra artırılmış transkapiler glukoz transportundan kaynaklandığı izlenimini vermektedir (50).Ang II aynı zamanda insülin reseptör substratı 1-bağlantılı PI3K aktivitesinin insülin-uyarımlı artışını engelleme yolu ile insülin direncine yol açabilir (50).
Ek olarak, renal RAS, artmış doku Ang II’si ile birlikte DM’de açıkça aktive olmaktadır (50). Bu durum, son evre böbrek hastalığının en büyük nedenlerinden biri olan diyabetik nefropatinin gelişimine yol açmaktadır. RAS’ın blokajı doku Ang II seviyelerini düşürerek kardiyovasküler ve renal fonksiyon üzerinde yararlı etkiler sağlayabilir (50).
Şu an küresel epidemi olarak addedilen metabolik sendrom, obezite, insülin direnci, dislipidemi, sıklıkla hipertrigliseridemi ve düşük HDL seviyeleri ile seyreden hipertansiyon, hiperürisemi ve artmış C-reaktif protein seviyelerini kapsar (50). Bu özellikler sıklıkla vasküler tonusun bozulmuş kontrolü ile birlikte gelen endotelyal hücre disfonksiyonu ile ilişkilidir (50). Bu durum lökositlerin aderansında ve büyüme faktörleri ile sitokinlerin
oluşumunda artışa neden olur. Bu işlemler diyabet, hipertansiyon, kalp yetmezliği, ateroskleroz ve böbrek yetmezliğinin gelişiminde etkilidir. Bu bağlamda, RAS bileşenleri, çoğunlukla Ang II, endotelyal hücre disfonksiyonunda, insülin direncinde, inflamasyonda ve proliferatif etkilerde potansiyel bir role sahiptir (50).
RAS, endotelyum ve insülin sinyal yolakları arasındaki etkileşimler
Endotelyum, vasküler tonusu ve vasküler duvarın dolaşımdaki maddelerle ve plazma hücreleriyle etkileşimini regüle eden dinamik bir otokrin ve parakrin organdır. Normal koşullar altında dengede olan vazodilatör ve vazokonstrüktör maddeleri üretir (50). Dolayısıyla vasküler ağın sağlığı endotelyumun normal işleyişine bağlıdır. Endotelyal disfonksiyon, vasküler tonusta vazokonstrüktör etkilerin vazodilatör olanlara baskın geldiği bir dengesizlik durumu olarak değerlendirilmektedir (50).Bu dengesizlik, NO aktivitesinde düşüşe yol açar ve durum da vasküler korumanın zarar gördüğünü ifade eder (50). Endotelyum genellikle makrofajların ve LDL’lerin subendotelyuma ekzositozunu önleyici bir bariyer olarak davranır ve böylelikle ateroskleroz gelişimine karşı koruyucu etki gösterir (50).
Çalışmalarda gösterildiği üzere RAS vasküler fonksiyonu endotelyum hücrelerindeki AT1 ve AT2 reseptörleri, Mas reseptörleri, Ang- (1-7) reseptörü gibi birçok yoldan
etkileyebilir. Ang- (1-7) tercihen vazodilatör bir peptitken, Ang II endotelyumda genellikle vazokonstrüktör bir etki gösterir (50,51). Bu nedenle, bu anjiyotensinlerin etkilerinin dengesi olasılıkla endotelyumun bütünlüğünün devamlılığında rol sahibidir. Ang II’nin, oksidatif stresi artırmak ve proliferatif ve protrombotik aktivite göstermek gibi değişik yolaklar üzerinden endotelyal disfonksiyona neden olduğu iyi bilinmektedir (50). Ang II ayrıca süperoksit radikalleri, TGF- , endotelin ve plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI-1) nün üretimini uyararak NO aktivitesini etkiler (50). Dolayısıyla, Ang II birikiminin endotelyum hasarına neden olduğu ve ateroskleroza yol açtığına dair yeterli kanıt bulunmaktadır ve bununla beraber, aynı zamanda diğer aracılar da endotelyal fonksiyon regülasyonundan sorumludurlar (50). Bu bağlamda, Ang II ve endotelin tarafından gerçekleştirilen vazokonstrüksiyon etkilerine olasılıkla NO, prostaglandinler, bradikinin ve aynı zamanda Ang- (1-7) salınımı ile karşı gelinmektedir (50). Dahası, Ang- (1-7) NO ve prostaglandinlerin salınımını teşvik eder ve farklı deneysel modellerde bradikinin etkilerini artırır. Buna ek olarak, Ang- (1-7) aynı zamanda VSMC büyümesini, platelet agregasyonunu, trombozu,
inflamasyonu, fibrozu ve oksidatif stresi inhibe eder. Böylece endotelyal fonksiyonun yeniden kazanılmasını sağlar (50).
Gerçekten de, Ang- (1-7), sadece diğer vazodilatörleri uyararak değil, aynı zamanda AT1 reseptör inhibisyonu aracılığıyla da Ang II etkilerini antagonize edebilir (50).Bu
bağlamda, Kostenis ve arkadaşları, Mas reseptörünün AT1 reseptörünün fizyolojik bir
antagonisti olarak davranıyor gibi göründüğünü ve böylece birçok Ang II etkisini yok ettiğini bildirmişlerdir (50).
Son dönemde, endotelyal faktörlerlerin sentezi ve degradasyonundaki değişimlerin, diyabet, böbrek hastalıkları, kalp yetmezliği ve hipertansiyonda gözlenen vasküler reaktivite, kan dolaşımı ve doku perfüzyonu değişiklikleri dahil olmak üzere bir seri komplikasyonun başlangıcı veya devamlılığına katkıda bulunduğu gösterilmiştir (50).Yakın geçmişteki çalışmalar, hamilelikte Ang- (1-7)’nin düşük seviyelerinin varlığının, dolaşımdaki Ang- (1-7) seviyelerindeki değişimlerin yeni bir endotelyal disfonksiyon başlangıcının göstergesi olduğu hipotezini destekler şekilde pre-eklampsi ve gestasyonel diyabetle komplikasyona neden olduğunu göstermiştir (50).
Klinik ve deneysel kanıtlar, ACE inhibitörlerinin ve AT1 reseptör bloklayıcılarının
endotelyal disfonksiyonu açık bir şekilde iyileştirdiğini göstermiştir (50).Birçok mekanizma bu etkide yer alabilir ve bunlardan biri de bradikinin seviyelerinin ACE inhibitörleriyle artmasıdır. RAS bloklayıcılarıyla (ACE inhibitörleri ve AT1 reseptör bloklayıcıları) tedavinin
Ang- (1-7) seviyelerini artırdığı göz önüne alındığında, RAS blokajının yararlı etkisinin en azından kısmen, Ang- (1-7) etkilerine dayanabileceği yorumunda bulunmuştur (50).
Diyabete bakacak olursak, ACE inhibitörlerinin, renal ve kardiyovasküler diyabet komplikasyonlarını önlemede yaygın kullanımına ek olarak, aynı zamanda, hipertansif hastalarda tip 2 diyabet insidansındaki düşüşle de bağlantılı olduğu görülmüştür. Son çalışmalar, RAS ve insülin sinyal yolakları arasında AT1 reseptörleri aracılı bir etkileşimi ve
AT1 reseptör bloklayıcılarının kullanımının renal ve kardiyovasküler diyabet
komplikasyonları üzerinde benzer koruyucu etkiler yarattığını göstermiştir (50,51). Ang II’nin ACE inhibitörleriyle veya özellikle insülin rezistansının varlığında endotelyal disfonksiyonda ve kronik diyabet komplikasyonlarında payı olabilirken, AT1 reseptör bloklayıcılarıyla
ACE inhibitörleri veya AT1 reseptör bloklayıcılarının diyabet komplikasyonlarını ve yeni
diyabet başlangıcını önlediğini ve dolayısıyla Ang- (1-7)’nin bu belirsiz mekanizmada olası rolünü belirtmemektedir (50,51,52).
Endotelyal faktörler ve insülin sinyal mekanizması arasındaki etkileşimler
İnsanlarda ve hayvanlarda yapılan birçok çalışma, vasküler endotelyumdaki insülin tarafından uyarılan NO’nun kapiler güçlendirmede ve iskelet kasına total kan akışında artışta önemli bir fizyolojik rol teşkil ettiğini göstermiştir (50,53). Düşük endotelyum NO salınımı aynı zamanda kapiler güçlendirme ve total kan dolaşımında düşüşle ilişkilidir. Bu durum da insülin rezistansını simgeleyen düşük glukoz yararlanılabilirliğine yol açar (50).
Vasküler endotelyumdaki NO-bağımlı etkilerinin yanı sıra insülin, insülin dirençli durumlarda hemodinamik homeostaziye de girişimde bulunur (50). Bu koşullar altında, insülin MAP-K yolağı üzerinden etki göstererek hücresel büyümeyi ve diğer pro-inflamatuar ve pro-trombotik etkileri artırabilir (50). Obez bireylerde, insülin sinyal transdüksiyonu aktivasyonu için moleküler yol olan PI3-K yolağından MAP-K yolağına bir kayma olabileceği düşünülmüştür(50). Bu da bu bireylerin hiperinsülinemisinin pro-aterojenik bir rol oynayabileceğini belirten moleküler bir açıklama önermektedir. Bu seviyede, Ang II AT1
reseptörleri üzerinden MAP-K yolağını stimüle edebileceğinden, ve bunu yaparak hücresel proliferasyonu, inflamasyonu ve trombozu artıracağından insülin ve lokal RAS arasında da olası bir etkileşim vardır. Bununla birlikte, AT2 reseptörlerinin aktivasyonu aynı yolu inhibe
edip PI3-K’yı aktive edebilir (50). Bu senaryoda Ang- (1-7)’nin olası bir antiproliferatif etkisi şüpheli olmasına rağmen, kardiyomiyositler, pulmoner tümör hücreleri ve karaciğer dokusuyla ilgili deneysel kanıtlar bu ihtimali güçlendirmektedir (53).
Buna ek olarak, birçok çalışma insülin direnci ve RAS arasında bir bağlantı olduğunu rapor etmiştir (50). Ang II infüzyonunun insülin direncini indüklediği ve RAS blokajının insülin duyarlılığını artırdığı gösterilmiştir. Bu bağlamda, Santos ve arkadaşları yakın zamanda, normal vücut ağırlığına rağmen FVB/N Mas-knockout farelerin dislipidemi, insülin ve leptin seviyelerinde artış ve abdominal yağ kütlesinde yaklaşık %50’lik bir artış gösterdiğini ortaya koymuşlardır (50). Mas delesyonu da glukoz intoleransına, düşük insülin duyarlılığına ve aynı zamanda adipositler tarafından gerçekleştirilen insülin-uyarımlı glukoz alınımında düşüşe ve adipoz dokudaki GLUT4’te düşüşe neden olur (50). Bu sonuçlar FVB/N
farelerde Mas eksikliğinin metabolik sendrom benzeri bir durumu indüklediğini göstermektedir. Açıkça görülüyor ki, ACE2-Ang- (1-7)-Mas aksının insan diyabetindeki patofizyolojik rolünü belirlemede daha ileri çalışmalar gereklidir( 50).
RAS, diyabet ve endotelyum
Özellikle tip 2 diyabet olmak üzere diyabete bağlı kardiyovasküler morbidite ve mortalite çok yüksektir. Son zamanlarda kardiyovasküler risk obezite epidemisi, metabolik sendrom ve tip 2 diyabet nedeniyle muazzam boyutlara ulaşmaktadır. Diyabet hastalarında renal ve kardiyovasküler koplikasyonların artışını belirlemek üzere büyük klinik denemeler gerçekleştirilmiştir (50,51). Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS), İnsülin-bağımlı olmayan Diabetes Mellitus’ta Angiotensin II Antagonisti Losartan ile Son Aşamaların Düşürülmesi (RENAAL) ve Irbesartan Diyabetik Nefropati Denemesi (IDNT), Tip 2 Diyabet ve mikroalbüminürisi olan Hastalar Çalışması (IRMA2) ve Kalp Verileri Engelleme Değerlendirme (HOPE ve MICRO-HOPE) sonuçları, diyabet hastalarının iyi tanımlanmış bir tedavisinin renal ve kardiyovasküler korumaya dönüştüğünü göstermiştir (50). Bu çalışmalar aracılığıyla, proteinüri, kan basıncı kontrolü, glisemik kontrol ve özellikle RAS blokajının engellenmesi veya düşürülmesinin vasküler diyabet komplikasyonlarının engellenmesi veya ertelenmesinde esansiyel olduğu artık iyice anlaşılmıştır (50). Önceden belirtildiği gibi, RAS blokajı tip 2 diyabette renal ve kardiyovasküler komplikasyonlar üzerinde yalnızca koruyucu bir etkiye sahip olmakla kalmayıp, aynı zamanda HOPE ve LIFE çalışmaları tarafından gösterildiği üzere, hipertansif hastalarda yeni tip 2 diyabet başlangıcını da düşürmektedir (50). Diyabette RAS çalışmaları bu sistemin aktivasyonuna ilişkin çelişkili sonuçlar vermiştir. Örneğin, diyabet nefropatisinde, çalışmalar doku renini genellikle yüksekken plazma renin aktivitesinde baskılama olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, dolaşımdaki RAS bileşenlerinin ölçümü önemli olabilmekle birlikte intra renal RAS bileşenleri hakkında tam bilgi vermeyebilir.(50).
Adipoz doku endotelyal fonksiyonu ayarlayabilen, genel adı adipokinler olarak bilinen birçok hormon salgılar. Örneğin,
TNF-direncine ve endotelyal disfonksiyona neden olabilen proenflamatuar bir sitokindir. Buna ek olarak, AGT, renin, ACE, Ang II ve AT1 ile AT2 reseptörleri dahil olmak üzere RAS
