AKNE VULGARİSLİ HASTALARDA INSULİN BENZERİ BÜYÜME
HORMONU-1(IGF-1) DÜZEYİ VE IGF-1 RESEPTÖR GEN
POLİMORFİZMİ
UZMANLIK TEZİ
DR. BURAK SEZEN
DANIŞMAN
DOÇ. DR. M. LEVENT TAŞLI
DENİZLİ – 2016
T.C.
PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
AKNE VULGARİSLİ HASTALARDA INSULİN BENZERİ BÜYÜME
HORMONU-1(IGF-1) DÜZEYİ VE IGF-1 RESEPTÖR GEN
POLİMORFİZMİ
UZMANLIK TEZİ
DR. BURAK SEZEN
DANIŞMAN
DOÇ. DR. M. LEVENT TAŞLI
Bu çalışma Pamukkale Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri
Koordinasyon Birimi’nin 04.08.2015 tarih ve 2015TPF023 nolu kararı ile
desteklenmiştir.
DENİZLİ - 2016
T.C.
PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
II TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim döneminde bilgi ve tecrübelerini hoĢgörü ve iyi niyet çerçevesinde paylaĢan, bu konuda geliĢimim için beni destekleyen,bu değerli meslekteki uygulamalarımı Ģekillendiren değerli hocalarım Prof.Dr.Berna ġANLI,Prof.Dr.ġeniz DUYGULU, Doç.Dr.M.Levent TAġLI ve Doç.Dr.Nida KAÇAR’a teĢekkürlerimi sunarım. Birlikte çalıĢtığım tüm araĢtırma görevlisi arkadaĢlarıma,hemĢirelerimize ve personellerimize teĢekkür ederim.
Tezimi hazırlama sürecinde desteklerini esirgemeyen ve beni titizlikle yönlendiren tez danıĢmanım Doç.Dr.M.Levent TAġLI’ya teĢekkürlerimim sunarım.
Tez çalıĢmamdaki parmaetrelerin sonuçlanmasında yardımcı olan ve tezimin her aĢamasında bana sabırla katkıda bulunan Prof.Dr.Sebahat TURGUT’a ve yine çalıĢmamın sonuçlanması için titizlikle çalıĢan Ögr.Gör.Dr.Mukaddes MERGEN DALYANOĞLU, ArĢ.Gör.Dr.Fatih ALTINTAġ ve ArĢ.Gör.Dr.Melek TUNÇ ATA’ya teĢekkür ederim.
Hayatımın her döneminde desteği esirgemeyen ve benim her türlü geliĢimimde katkıda bulunan aileme,eĢime ve çocuklarıma teĢekkür ederim.
Dr.Burak Sezen 2016
III İÇİNDEKİLER Sayfa No ONAY SAYFASI ……… I TEŞEKKÜR ……… II İÇİNDEKİLER ..……… III SİMGELER VE KISALTMALAR ………. IV ŞEKİLLER DİZİNİ .………. V TABLOLAR DİZİNİ ……… VI ÖZET ……… VII İNGİLİZCE ÖZET .……… VIII
GİRİŞ ………. 1 GENEL BİLGİLER ………... 3 Akne Vulgaris ..…………... 3 IGF Sistemi ..……….. 26 GEREÇ VE YÖNTEM ……… 33 BULGULAR ……….……… 38 TARTIŞMA …..……… 42 SONUÇLAR ……….……… 52 KAYNAKLAR ……….……… 53
IV SİMGELER VE KISALTMALAR
IGF:Insülin benzeri büyüme faktörü
IGFBP: Insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein HSD: Hidroksi steroid dehidrogenaz
DHEAS: Dehydroepiandrosterone sulfat DHT:Dihidrotestosteron
PI:Fosfotidil inozitol TLR:Toll-like reseptör
IGF-IR: Insülin benzeri büyüme faktörü-1 reseptörü LT:Lökotrien
TNF:Tümör nekrozis faktör FOX: Forkhead box
BPO:Benzoil peroksit
SREBP: Sterol Regulatory Element Bağlayıcı protein PCR:Polimeraz zincir reaksiyonu
GH: Büyüme hormonu
PDGF: Platelet derived growth factor IRS: Ġnsülin reseptör substrat
MAP kinase: Mitogen Activated Protein Kinase FSH: Folikül stimüle edici hormon
RAR:Retinoik asit reseptörleri RXR:Retinoid X reseptörleri
V
Şekil 5 Ġnflame komedon histopatolojisi 15
Şekil 6 Global Akne Derecelendirme Sistemi (GADS) 17
Şekil 7 Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) gen yapısı 27
Şekil 8 Insulin, insulin-like growth factor 1 (IGF-1) ve hybrid reseptörlerin yapısal özellikleri 28
Şekil 9 IGF-1 reseptör gen polimorfizmlerine genel bir bakıĢ 29
Şekil 10 IGF-I reseptör Polimorfizminin enzim kesimi analizi 35
Şekil 11 P.acnes ve IGF-1 47
Şekil 12 Endojen ve eksojen diyetsel hormonlar ile oluĢan aknejenik hormon kaskadı 50
ŞEKİLLER DİZİNİ Sayfa No
Şekil 1 Akne patogenezi 4
Şekil 2 Deri katmanları ve ekleri 5
Şekil 3 Steroid metabolizması 6
Şekil 4 Hiperandrojenizm ve PCOS düĢünülen akne hastasının
VI
Tablo 7 IGF-1 reseptör allel frekanslarının hasta ve sağlıklı
kontrollerdeki dağılımı 39 Tablo 8 Hastalık ġiddeti ile IGF-1 reseptör gen polimorfizmi ve
allel frekanslarının karĢılaĢtırılması 39 Tablo 9 IGF-1 VE IGFBP3 Düzeyinin hasta ve kontrol gruplarındaki Dağılımı 39 Tablo 10 Akne Ģiddeti ile IGF-1 VE IGFBP3 Düzeyi iliĢkisinin
Değerlendirilmesi 40 Tablo 11 IGF-1 reseptör genotipleri ile IGF-1 ve IGFBP3 düzeyleri
arasındaki iliĢkinin değerlendirilmesi 41 Tablo 12 IGF-1 VE IGBP-3 Düzeylerinin bayan ve erkek arasındaki
iliĢkinin değerlendirilmesi 41 TABLOLAR DİZİNİ
Sayfa No
Tablo 1 Akne Tedavisi 19
Tablo 2 Akne tedavisinde kullanılan topikal ajanların etki spektrumu 20 Tablo 3 Akneiform ilaç erüpsiyonlarından sorumlu ajanlar 25 Tablo 4 Akne vulgaris ve kontrol grubunun demografik verileri 38 Tablo 5 Akne vulgaris hasta grubunun klinik verileri 38 Tablo 6 IGF-1 reseptör genotip frekanslarının hasta ve sağlıklı
VII ÖZET
Akne Vulgaris Insülin Benzeri Büyüme Hormonu-1(IGF-1) Düzeyi ve IGF-1 Reseptör Gen Polimorfizmi
Akne vulgaris daha çok yüz bölgesi olmak üzere seboreik bölgelerde gözlenen pilosebase uniteyi tutan kronik inflamatuar bir dermatozdur. Patogenezde rol oynayan faktörler;aĢırı sebum üretimi, anormal follikuler keratinizasyon, Propionibacterium acnes (P.acnes) çoğalması, inflamasyon ve genetik faktörlerdir.Etyopatogeneze yönelik Insülin benzeri büyüme faktörü(IGF-1) düzeyi ve Ġnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein(IGFBP3) düzeyi ve IGF-1’nin gen polimorfizmini içeren çalıĢmalarda akne vulgaris ile iliĢkili olduğu yönünde veriler elde edilmiĢtir.
Bu çalıĢmada akne vulgarisli bireylerde IGF-1 sistemine dahil IGF-1 düzeyi,IGFBP-3 düzeyi ve IGF-1 reseptör gen polimorfizmi parametrelerinin patogenezdeki rolünü ortaya koymayı amaçladık.
ÇalıĢmamız 143 akne vulgaris hastası 70 sağlıklı kontrol içermekteydi.Hastalar akne vulgaris tanısı konduktan sonra sınıflandırma global akne skorlama sistemi Ģiddeti ile skorlanarak yapıldı.Kronik sistemik inflmatuar hastalığı ve hiperandrojenizm kliniği olmayan akne vulgarisli hastalar dahil edildi.Hasta ve kontrollerde ELISA yöntemi ile IGF-1 ve IGFBP3 düzeyleri,DNA izolasyonu ve PCR yöntemiyle IGF-1 reseptör gen polimorfizmi çalıĢıldı.
ÇalıĢmamızda IGF-1 reseptor gen polimorfizmi değerlendirildiğinde ; AA genotipinin ve A allelinin akne grubunda kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı bir Ģekilde daha baskın olduğu gözlendi.(p değerleri sırasıyla:0,048—0,029)Buna ek olarak genotip olarak akne Ģiddet grupları arasında istatiksel olarak farklılık saptanmadı.Yine akne grubunda kontrol grubuna göre IGF-1 düzeyinin istatiksel olarak anlamlı bir Ģekilde daha yüksek olduğu fakat IGFBP-3 düzeyi arasında bir farklılık olmadığı saptandı.Aknenin Ģiddeti arttıkça istatiksel olarak anlamlı bir Ģekilde IGF-1 düzeyinin arttığı IGFBP3 düzeyinin bundan etkilenmediği gözlendi.
Sonuç olarak IGF-1 düzeyi yüksekliğinin ve IGF-1 reseptör AA genotipi ve A alleli taĢımanın akne patogenezinde predispoze bir faktör olduğu gözlendi.
VIII
SUMMARY
Insulin-like Growth factor-I Receptor Gene Polymorphism and IGF-1 Level in Acne Vulgaris Patients
Akne vulgaris observed more often facial region including seborrheic areas. it is a chronic inflammatory dermatosis that holds the pilocebaceus unit. Factors that play a role in the pathogenesis are: excessive sebum production , abnormal follicular keratinization , Propionibacterium acnes ( P. acnes ) proliferation, inflammation and genetic factors. Studies for the etiopathogenesis including: IGF-1 levels,IGFBP3 levels and IGF-1 gen polymorphism, obtained datas shows that these factors to be associated with acne vulgaris.
This study aims to show the role of IGF-I system that included IGF-1 levels, IGFBP-3 levels and IGF- 1 receptor gene polymorphism parameters in the acne vulgaris patogenesis at the individuals with acne.
Our study included 143 acne vulgaris patients and 70 healthy controls. After the patients diagnosed acne vulgaris,they were classified by the global acne severity scoring system. acne vulgaris patients who has clinical hyperandrogenism and chronic systemic inflammatory disease were removed. IGF-1 and IGFBP3 levels in patients and control groups were studied by ELĠSA and IGF-1 receptor gene polymorphism were studied by DNA isolation and PCR technique.
In our study when IGF-1 receptor gene polymorphism evaluated: AA genotype and A allele observed statistically significantly more dominant in acne group compared to control group(p values were 0,048—0,029). In addition, not a statistically significant difference between groups of genotype severity of acne. also, IGF-1 levels was found to be increased statistically significant in acne group compared to the control group but there was no difference between IGFBP-3 levels. It was observed that when the severity of acne increases statistically significantly IGF-1 leves increases but IGFBP3 levels were not affected.
As a result, the increased levels of IGF-1 and containing IGF-1 receptor AA genotype and A allel was found to be a predisposing factor in the pathogenesis of acne.
1 GİRİŞ
Akne vulgaris daha çok yüz bölgesi olmak üzere seboreik bölgelerde gözlenen pilosebase uniteyi tutan kronik inflamatuar bir dermatozdur.(1)Akne vulgaris erken adolesan çağın %27‟sini, geç dönem adolesanların da %93‟ünü etkileyen 11-30 yaĢ arası en sık görülen dermatozlardan birisidir.(2)Görülme sıklığı 18 yaĢında en üst düzeye çıkmaktadır.Hastalığın tanısının ve tedavisinin önemli olmasının sebebi etkilenen hasta grubunda özgüvende eksiklik,sosyal çekilme ve depresyon gibi psikososyal bozukluklar görülebilmesidir.(3)
Hastalığın etyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamasına rağmen genetik olarak yatkın bireylerde, bireysel hormonal faktorler ozellikle androjenler ve cevresel faktorlerin onemli rol oynadığı duĢunulmektedir.(4)Temel patolojik mekanizmalar ise belirgin androjen aktivitesiyle sebum üretiminde artıĢ, foliküler hiperkeratinizasyon, folikül içindeki P.acnes‟in çoğalması ve bakteriyel floranın geliĢimi ve inflamatuar reaksiyondur.(5)Androjenler pilosebase unite de sebum bezinin büyümesi, sebum üretiminin artması ve keratinositlerin çoğalmasını stimule etmede önemli rol oynar.(6) Bu sebase gland geliĢimi yani artmıĢ sebum üretimi adrenarĢ ile çakıĢmaktadır.(7)Birçok çalıĢmada adrojen düzeyleri ile aĢırı sebum üretimi ve akne oluĢumunun korele olduğu gösterilmiĢtir.Serum andojen düzeylerine ek olarak IGF-1(Ġnsülin benzeri büyüme faktörü-1) düzeyinin de akne Ģiddeti ile korele olduğu bildirilmektedir.(8)
Akne vulgariste follıkuler epitelyal farklılaĢma sonucunda deskuame kornifiye hücreler folliküler kanalda hiperkeratotik tıkaç oluĢtururlar(=mikrokomedon oluĢumu)(9)Androjenler sebum uretimi yanında, hiperproliferasyonda da rol oynamaktadır ve buna ek olarak sebumun lipid kompozisyonu da komedon oluĢumunda onemlidir.Serbest yağ asitleri ile skualen ve skualen oksitte artma, sebase linoleik asitte azalma duktal hiperproliferasyonu artırır(10).Mikrokomedonların büyümesi sonucunda klinik olarak görülen komedonlar ortaya çıkar.(3)
Gram pozitif, anaerob/mikroarofil, hareketsiz ve derinin kalıcı flora elemanı olan Proprionibacterium acnes(P.acnes) sebase bezlerden zengin bolgelerde daha yoğun olarak bulunur.(11) Akne vulgarisli hastalarda daha yoğun olduğu gözlenmiĢtir.Sebase folliküldeki lipitten zengin ve anaerob ortam bakterinin üremesi için çok uygundur.(3)
2
P.acnes akne patogenezinde yer alan komedogenezise ek olarak inflamasyon üzerinde de rol almaktadır.(11)Bakterinin ürettiği extraselüler lipaz sebumdaki trgliseridleri hidrolize ederek çoğalmak için uygun ortama ve proinflamatuar,komedojenik yatkınlık oluĢmasına zemin hazırlar.Bunun yanında p.acnesin salgıladığı kemotaktik faktörler, nötrofillerin follikül kanalına birikmesini sağlar.Sonuç olarak nötrofillerin salgıladığı hidrolitik enzimler follikuler duvarını ortadan kaldırır.Bu süreç dermiste inflamasyonla sonuçlanıp akne vulgarisin inflamatuar lezyonları(papül,püstül,nodül) ortaya çıkar.(3)
Ġnsülin benzeri büyüme faktörü-1 ve growth hormon(büyüme hormonu) epidermal homeostaziste görev alır.(12)IGF-1in büyük bir bölümü karaciğerde sentezlenir ve GH tarafından sentezi artırılır.GH ve IGF-1 duzeyi icin yaĢ onemli bir belirleyicidir.IGF-1 konsantrasyonu doğumda düĢüktür,çocukluk ve pubertede iki ile uc kat artar, ucuncu dekatta ise tekrar duĢmeye baĢlar.(13)IGF‟ler insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı proteinlere(IGFBP) bağlanarak taĢınırlar ve bu proteinler IGF‟lerin yarı ömrünü uzatır, etkilerini düzenlemede rol oynarlar.(14) Vücutta organlara özgü çalıĢan IGF regulatuar sistemin komponentleri IGFler (1 ve 2), IGF bağlayıcı proteinler (IGFBP 1-6), IGF reseptörleri (1 ve 2) ve IGFBP spesifik proteazlardır.(15)DolaĢımdaki IGF-1‟in %75‟inden fazlası IGFBP-3 tarafından taĢınmaktadır.(16)GH düzeylerinin yanısıra akut ve kronik hiperinsülinemininde IGF-1 düzeyinin yükselmesine ve IGFBP-3 düzeyinin azalmasına neden olur.IGFBP-3, IGF-1‟in reseptöre bağlanmasını engelleyerek büyümeyi inhibe eder.(17) Ġnsan sebase glandları ve sebositlerde GH ve IGF-1‟in reseptorlerinin ekspresyonu kanıtlanmıĢtır dolayısıyla GH ve IGF-1 sebase gland fizyolojisinde rol oynar.(18)
Bu çalıĢmada, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerinin akne vulgarisin patogenezindeki rolu ve sebositlerdeki IGF-1in reseptör ekspresyonu göz önüne alınarak;IGF regulatuar sisteme dahil olan IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyi ve IGF-1 reseptör gen polimorfizminin değerlendirilmesi sonucunda akne vulgarisin tam olarak aydınlatılamayan etyopatogenizine katkı sağlamak amaçlanmıĢtır.
3
GENEL BİLGİLER AKNE VULGARİS
Tanım
Akne vulgaris pleomorfik bir klinikle karakterize(=komedon,papül,püstül,nodül ve aktif lezyonların sekeli olan skar),etyopatogenezde birçok faktörün rol aldığı, pilosebase üniteyi tutan, sıklıkla adelosan çağda görülen, kronik inflamatuar bir dermatozdur.(20)
Tarihçe
Akne sözcüğü, yunanca „acme‟(=sivri uç veya tepe) sözcüğünün değiĢime uğramasıyla oluĢmuĢtur.1920‟lerde benzoil peroksit,1950‟lerde oral antibiyotik,1970‟lerde topikal retinoik asit,1980‟lerde oral isotretinoin,1990‟larda lazer akne vulgaris tedavisinde kullanılmaya baĢlanmıĢtır.(21)
Epidemiyoloji
Tüm dünyada insanların %9,4‟ünün akneden etkilendiği düĢünülmektedir.(23)Adelosanda prevelansı %20-35‟i orta veya Ģiddetli akne olmakla beraber %90-95‟i bulmaktadır.(21,22) Erkeklerde akne daha sık ve Ģiddetlidir.Kızlarda erken puberte baĢlangıcı nedeniyle daha erken dönemde gözlenmektedir.(25)ġiddet ve sıklık parametreleri erkeklerde 16-19,kızlarda 14-17 yaĢ arasında en üst düzeye ulaĢmaktadır.(21)
Vakaların çoğu erken ve orta adelosan dönemde görülmekle beraber,daha sonraki yaĢlarda insidansta azalma gözlenir.Buna karĢın kadınlarda 30 yaĢ üzeri dönemde de devam edebilir.(24)
Hastaların çoğunda akne zamanla iyileĢir.Buna karĢın vakaların %17‟sinde 25 yaĢından sonra da devam eder. Geç baĢlangıclı akne 25 yaĢından sonra ve %8 oranında gözlenir.Bu hastaların büyük bir bölümünü kadınlar oluĢturur.Son zamanlarda kadınlarda gec baĢlangıclı akne prevalansının giderek arttığı belirtilmektedir.Bu durumun sebepleri arasında ;kozmetik ürünlerin ve özellikle androjenik progesteron içeren oral kontraseptiflerin kullanımının artıĢı sayılabilir.(26)
4
Nodulokistik akne beyaz erkeklerde siyah erkeklere göre daha yaygındır.Akne vulgarisin Japonlarda, beyaz Amerikan toplumuna göre daha az rastlandığı bildirilmiĢtir.(24)
Etyopatogenez
Akne oluĢumunu aydınlatan belirgin geliĢmeler olsa da halen hastalığın etyopatogenezi net olarak anlaĢılamamıĢtır.(5)
Akne geliĢiminden sorumlu faktorler dort ana baĢlık altında toplanır. -- Sebum üretiminde artıĢ ile birlikte sebase bez hiperplazisi -- Anormal follıkuler geliĢme ve farklılaĢma
-- P.acnes kolonizasyonu --Ġnflamasyon ve immun cevap
5
Sebase gland, kıl follikülün dıĢ kök yaprağının lateral bir çıkıntı yapmasıyla oluĢur.Ġlk olarak gestasyonel dönemin 13-15.haftalarında seçilebilir.Avuç içi ve ayak tabanı hariç tüm vücutta yaygın olarak bulunur.Holokrin tipte salgılama yapar.(27)
Şekil 2:Deri katmanları ve ekleri141
Yakın döneme kadar mikrokomedon oluĢumundan sorumlu folikuler deskuamasyondaki anormallik ve hiperseborenin en onemli faktörler olarak kabul ediliyordu.Buna karĢın son dönemdeki yapılan calıĢmalarla sebase lipidlerin ve inflamatuvar mediyatorlerin rolu göz önünde bulundurulduğunda erken donemde henuz duktal hiperproliferasyon geliĢmeden once immun değiĢikliklerin ve inflamatuvar yanıtların oluĢtuğu saptanmıĢtır.(11)
Akneli hastalardaki sebum uretimi artıĢı akne Ģiddetiyle koreledir. Bunun nedeni androjenlerin artmıĢ uretimi,sebase bezlerin normal androjen seviyelerine artmıĢ cevabı veya her ikisi beraber olabilir.(11)Androjenler akne geliĢimine, keratinosit proliferasyonunu uyararak, sebase bezlerin salgısının artması ve büyümelerini uyararak katkıda bulunurlar. DolaĢımdaki androjenlerin büyük bir kısmı adrenal bezler ve gonadlarca üretilir.Sebase bezlerde de lokal olarak üretim olur.(2)Androjenler sebase bezlerde 3β-hidroksi steroid dehidrogenaz (HSD), 17β-HSD ve 5α-reduktaz tip 1 enzimleriyle metabolize edilir.(28)3β-HSD ve 17β-HSD enzimleri dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS)‟tan testesteron oluĢumunda, 5α-reduktaz ise testesterondan dihidrotestesteron (DHT) oluĢumunda rol oynar. Androjen reseptorleri sebase bezlerin
6
bazal tabaka hucrelerinde ve kıl folikulunun dıĢ kök kılıfında bulunur.(11) Androjen reseptörü az olanlarda sebum üretimi az olur ve akne geliĢimi de daha az görülür.(2) Androjenler içinde sebum üretiminden asıl sorumlu olanlar testesteron ve ondan 5-10 kat daha guclu etkiye sahip DHT‟dir. Sebase bezler ortalama 7-8 yaĢlarında androjenlerin etkisiyle (adrenarĢ) buyumeye baĢlar ve sebum sekresyonu artar. Erken puberte doneminde temel androjen DHEAS olması nedeniyle prepubertal kızlarda komedonal aknenin Ģiddetiserum DHEAS duzeyiyle koreledir.(11)
Şekil 3:Steroid metabolizması47
Akne midadelosan dönemde pik yapması plazma androjen düzeyleriyle ilgili olduğu gibi, GH ve IGF-1 in düzeyleri ile de ilgilidir.(13)Hayvanlarla yapılan çalıĢmalarda GH‟nin sebosit geliĢiminde ve büyümesindeki rolü gösterilmiĢtir.GH reseptörüne bağlanarak hem direkt hemde indirekt olarak IGF üretimine yol açar.(29)IGF-1 resepörleri kıl bulbusunun dıĢ kök kılıfı ve matriks hücrelerinde bulunduğu gözlenmiĢtir.Normal rat derisinde sebase bezlerde IGF-1 reseptörü tespit edilmiĢ ve IGF-1‟in varlığı bu bölgede gösterilmiĢtir.(30,31)IGF-1‟in bu lokalizasyonu mitotik indeksi çok olan bazal hücrelerdedir.Bu durum GH ve IGF-1‟in sebase epitel ve kıl follikülü üzerindeki trofik etkilerini yansıtmaktadır.(32)
Ġn vitro Ģartlarda insan epidermisine benzerlik gösteren rat prepusiyel sebositlerde sebase gland geliĢimi ve farklılaĢmasında GH,IGF ve insülinin farklı etkilerinin olduğu gözlenmiĢtir.GH‟nun DHT nin sebositler farklılaĢması üzerindeki etkilerini artırdığı ve bu
7
etkilerin IGF-1 ve Ġnsüline göre daha çok olduğu ortaya çıkmıĢtır.Ancak IGF-1‟in major etkisi proliferasyon üzerinedir,farklılaĢmadaki etkileri insülin ile benzerdir.(32)
Hiperprolaktinemi,Akromegali ve insülin direnci gibi patolojiler hirsutizm ve akne ile birliktelik gösterir.Bu birlikteliklerde IGF‟ler direkt olarak rol alabilir.GH ve IGF-1‟in, pilosebase ünite geliĢiminde ve farklılaĢmasında direkt olarak uyarı etkisi mevcuttur.Buna ek olarak hirsutizmde yükselmiĢ IGF-1 seviyeleri ile ovariyan hiperandrojenizm ve düĢmüĢ IGFBP-3 seviyeleri gösterilmiĢtir.(33)
IGF-1 reseptorlerinin akne ile diyet arasındaki iliĢkide de rol aldığı ve sütün direkt, Batı tipi glisemik indeksi yuksek gıdalarla beslenmenin hiperinsulinemiye yol acması ile IGF-1 seviylerini yükseltiği bunun da sebogenezisi fosfatidil inositol 3 (PI3)/protein kinaz (Akt) yolu uzerinden,keratinositlerin çoğalmasını forkhead box O bağımlı genleri üzerinden uyardığı gözlenmiĢtir.(2,11)
Noropeptid reseptorleri stres ile akne lezyonlarının alevlenmesi arasındaki iliĢkiyi açıklamada önemli rol oynar.(11)Stres esnasında üretilen bir nöropeptid olan substans P sebase bezlerin proliferasyon ve farklılaĢmasını artırdığı ve stresin etkilediği nöropeptid reseptorlerinin sebositlerde inflamatuvar sitokinlerin uretimini, proliferasyon ve farklılaĢmasını, lipogenezi ve androjen metabolizmasını module ettiği tespit edilmiĢtir.(11,34)
Normal keratinizasyonda hücreler tekli halde lümene lümene atılır ve ekstrete edilir.(28) Akne vulgariste korneositlerin hiperproliferasyonu, birbirlerinden ayrılamamaları ve anormal atılımı sonucu keratinositlerin pilosebase kanalda birikmesi gözlenir.(11)Bu biriken keratinositler, monofilamentler ve lipit tanecikleri paket halinde mikroskobik olarak kanalı tıkayan hiperkeratotik bir tıkaç(mikrokomedon) oluĢturur ve sebumun deri yüzeyine açılması engellenir.(2,28)Mikrokomedonlar subklinik öncü lezyonlardır ve klinik olarak görünür komedon ve inflamatuar lezyonlara(papül,püstül,nodül) olgunlaĢırlar.(2,35)Yapılan araĢtırmalarda komedonlarda artmıĢ duktal hiperproliferasyon gosterilmesinin yanında akneli hastalarda normal gorunumlu deride de duktal hiperproliferasyon tespit edilmiĢtir.(11)
Normal Ģartlarda sebum sterildir ve serbest yağ içermemektedir.Serum lipit içeriğindeki değiĢiklikler(Serbest yağ asitleri ile skualen ve skualen oksitte artma, sebase linoleik asitte azalma) follikuler hiperkeratinizasyonla iliĢkilidir.(2)
8 Propionibacterium acnes (P. acnes):
P.acnes gram pozitif, anaerob/mikroarofil, hareketsiz,cilt florasında kalıcıdır ve saclı
deri ve yuz gibi sebase bezlerden zengin bolgelerde daha yoğun olarak bulunur.Normal derinin P.acnes ile kolonizasyonu yaĢ ve vucut bolgesine gore farklılık gosterir.(11)Diğer bakteriler;genelde Stafilokokus epidermidis, malassezia furfur Ģeklindedir.(2)P. acnes infantlarda bulunur, ancak prepubertal donemdeki cocuklarda nadiren saptanır. Sebase bez fonksiyonlarının puberteyle maturasyonunu sonrasında deride gözlenmeye baĢlanır.Sebum uretimiyle P.acnes seviyeleri arasında yuksek derecede korelasyon vardır. Bu bulgular sebumun P. acnes buyumesi icin bir substrat olduğunu gosterir. Ancak deri yuzeyindeki P.
acnes sayısıyla akne Ģiddeti arasında korelasyon yoktur. P.acnes‟in inflamatuar uyarısına
karĢı konağın cevabı inflamasyonun Ģiddetini etkilemektedir.(28)P.acnes akne patogenezinde hem komedogenezis hem de inflamasyon uzerinden etkili olmaktadır.(11)
Komedogenez üzerine olan etkisi:Aknenin komedon oluĢum evresinde P. acnes henuz yoktur ve komedogenezis baĢlangıcında rol almaz. Ama sebum ve korneositlerden oluĢan bu mikrocevre P. acnes‟in aĢırı coğalmasına yol acar ve kolonizasyon geliĢir. Bu durum anormal olan deskuamasyonu P. acnes aracılı birkac yolla artırabilir. (11)Akneli hastalarda Toll-like reseptor 2 ve 4(TLR-2 ve 4) artmıĢtır ve bu hastalara spesifik olduğu düĢünülmektedir.P.acnes gibi mikrobiyal liganlar keratinosit üzerindeki TLR-2 ve TLR-4 aktivasyonu sonucu keratinositlerden IL-1α salınımını uyarır.IL-1α sebase kanal epitelinde keratozu uyarır ve vaskuler endotelyal faktörlerin salınmını artırarak akne oluĢumuna katkıda bulunur.(2) P. acnes tarafından salgılanan lipazlar serbest yağ asidi oluĢumuna yol acarak komedogenezisi uyarır. P. acnes biofilmi keratinositlerin adhezivitesini artıran biyolojik bir yapıĢkandır. Ayrıca, P. acnes porfirin uretimi yoluyla skualen oksidasyonunda katalitik ajan olarak rol oynar ve okside skualen komedojeniktir. Antibiyotik tedavisi sırasında komedonların sayısında azalma olmasının sebebi de bu sayılan P. Acnes komedogenezis bağlantısı olabileceğini gösterir.(11)
Ġnflamasyon üzerine olan etkisi:P.acnes;lipaz, proteaz, hyaluronidaz ve notrofil kemotaktik faktorler uretir.TLR (toll-like receptor)‟ler yoluyla pilosebase unitedeki keratinosit ve sebositleri aktifleĢtirir.Keratinositlerde TLR-2, TLR-4 ve MMP-9 ekspresyonunu artırır.TLR-2 uzerinden proinflamatuvar sitokinlerin (1α, 8, IL-12,TNF-α) uretimini uyarır.Keratinositlerden antimikrobiyal peptidlerin ve sitokinlerin salınımına yol acar.(11)
9
Anormal follıkuler geliĢme ve farklılaĢmaya neden olan durumları toparlarsak; androjen duyarlılığı ve düzeylerinin yükselmesi,sebum lipid içeriği,P.acnes‟in aĢırı çoğalması ve lokal sitokinler olarak sayabiliriz.(39)
Son yıllarda yapılan araĢtırmalarda akne lezyonlarının baĢlangıcında immun değiĢikliklerin ve inflamatuvar yanıtların keratinositlerin hiperproliferasyonundan once ortaya cıktığı gosterilmiĢ ve Eady ve ark.na göre aknedeki inflamasyonun sadece bakteriyel değil,çeĢitli antijenlere karĢı geliĢen tip IV hipersensitivite reaksiyonuna benzetilmiĢtir.(2,36)
Ġnflamasyonun baĢlangıcı artmıĢ sebum uretimi ve bozulmuĢ bariyer fonksiyonu sonucu geliĢen lipit içeriğindeki değiĢikliğin IL-1α‟nın uyarmasıdır.(11)Lipit peroksidasyon ürünlerinin PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor) aracılığıyla T hücreleri,aktivatör protein 1‟i uyarır,sebositler ile keratinositlerin coğalma ve farklılaĢmasını duzenler (2,11)AraĢidonik asitten sentezlenen ve proinflamatuar bir mediatör olan Lökotrien B4(LTB4), diğer proinflamatuar sitokin ve mediatörlerin salınmını uyarır,uzamıĢ doku inflamasyonuna neden olur.(37,38)Okside skualenler 5-lipooksijenazı artırırlar.(2)Preklinik bir çalıĢmada; 5-Lipooksijenazı inhibe eden ilaç verilmesini takiben 3 hafta sonra LTB4 üretimindeki artıĢ engellendiği,akne Ģiddeti ve inflamatuar lezyonların sayısında azalma gözlenmiĢtir.Sonuç olarak akne vulgarisin LTB4‟üde içeren inflamatuar bir hastalık olduğu,antiinflamatuar tedavi yaklaĢımlarının tedavide bir seçenek olabileceği düĢünülmüĢtür.(37,38)
Ġnflamasyonda hücreler olarak P.acnes,nötrofiller,CD4(+)lenfositler ve keratinositler rol oynar.(40)Mikrokomedon oluĢumundan sonra, CD4(+) lenfositler folliküler duvarı tutar ve duvar yırtılır.Hemen akabinde nötrofiller bu alana yönelirler.Papülün oluĢumunda primer rolü folliküler kanalın yırtılması değil,yırtılma sonucunda dermise geçen lipidler,korneositler ve bakteriler oynar.Sitokinlerle birlikte nöroinflamatuar mediatörler salınır.(28) Bu durum klinik olarak papül,püstül ve nodül gibi inflamatuar lezyonlar olarak karĢımıza çıkar.(40)Nötrofil varlığında folliküler kanaldan IL-1α,IL-1,IL-6 ve tümör nekroz faktör α(TNFα) üretilir,inflamasyon süreklilik kazanır ve hızlı iyileĢme engellenir.(41)
Melnik Forkhead box O1(Fox O1)‟in transkripsiyon faktörlerinin hücre siklus kontrolü,DNA hasar ve onarımı,apopitozis,oksidatif stres,hücre farklılaĢması,glukoz metabolizması, inflamasyon,immün fonksiyonlar ve kök hücre homeostazisinin
10
düzenlemesi gibi birçok olayda rol oynadığını düĢünerek akne patogenezindeki rolünü incelemiĢtir.Fox O1 androjen reseptörlerini bloklayarak,PPARγ‟yı inhibe ederek lipogenez ve sebum üretiminin baskılayarak,antimikrobiyal peptidler üzerindeki etkisiyle P.acne‟sin kolonizasyonunu engelleyerek ve CD4(+) T hc aktivasyonunu baskılayarak ve homeostazisi düzenleyerek akne patogenezinde rol alır.Tüm akne uyarıcı faktörler özellikle IGF-1 Fox O1 seviyelerinde azalma sağlayarak yapar.Oral izotretinoin tedavisi IGF-1 seviyelerinde azalmaya yol açtığı ve böylelikle FoxO1 seviyelerini artırarak etki ederler.Buna ek olarak IGF-1 ve androjenler lipogenezde önemli bir transkripsiyon faktörü olan Sterol Regulatory Element Bağlayıcı protein(SREBP)‟i uyrarır.(2)
Akne hastalarında malondialdehid ve ksantin oksidaz,süperoksid dismutaz ve katalaz gibi parametrelerin etkilenmesi nedeniyle oksidatif stresin etyolojik faktörlerden biri olabileceği düĢünülmüĢtür.(42)
Sabun,deterjanlar ve astrenjanlar deriden sebumu temizler fakat sebum üretimini etkilemezler.Ancak bu ajanların tekrarlayan maruziyeti komedonların delinerek inflamatuar lezyon oluĢmasına neden olur.(28)
Aknenin kalıtımla iliĢkisi sıklıkla gündeme gelmesine rağmen kesin kanıtlar bulunmamaktadır.
Tek yumurta ikizlerinde akne Ģiddeti ve sebum sekresyon hızı tamamen aynı ve komedon sayıları da benzer bulunmuĢtur.Aile hikayesinin olduğu olgularda aknenin erken baĢladığı, Ģiddetli olduğu ve tedaviye yanıtın guc olduğu bildirilmektedir.(43) TNF alfa promoter gen polimorfizminin ve IGF-I (CA) 19 polimorfizminin Turk akne vulgaris hastalarında predispozisyondan sorumlu olabileceğini gosterilmiĢtir.(44,45)
Klinik ve Tanı
Seboreik bölgeler,sebase bezlerin daha yoğun olduğu bölgelerdir.Bunlar sırasıyla saçlı deri,yüz,kulak arkası ve içi,göğüs,sırt,koltuk altları,göbek ve kasıklardır.Akne vulgaris bunlar arasından neredeyse yalnız yüze,göğüse ve sırta yerleĢir.En sık özellikle alın ve yanaklar olmak üzere yüz tutulur.(21)
Akne bulguları sebore, inflame olmayan lezyonlar (kapalı ve acık komedonlar), yuzeysel inflame lezyonlar (papuller ve yuzeyel pustuller) ile derin inflame lezyonlar olan nodullerden oluĢur.(11)Ancak son yapılan çalıĢmalarda, akneli hastalarda lezyonsuz cilt
11
bölgesinde de subklinik düzeyde inflamasyon varlığı gösterilmiĢtir.Bu yüzden akne primer inflamatuar cilt hastalığı olarak kabul görmektedir.(46)
Aknenin ilk klinik belirtisi genellikle yuz ortasında yerleĢen komedonlardır.Acık komedonlar mikroskopik veya 2-3 mm capında siyah nokta görünümündedir ve bu renk oluĢumu melaninin depolanmasına ve lipidlerin oksidasyonuna bağlıdır.Kapalı komedonlar acık komedonlardan sayıca 10-20 kat daha fazla olduğu halde, ilk bakıĢta farkedilmeyebilirler, ancak iyi bir ıĢık altında ancak cilt gerginleĢtirildiğinde saptanabilirler.Bunlar genellikle bir milimetre, deri renginde, pembe veya beyaz renkte papul Ģeklindedirler.(47)Kapalı komedonlar,deri yüzeyine açılmamıĢ olmasından dolayı açık komedonlara göre inflamatuar lezyonlara daha fazla dönüĢür.Hücre siklusu ve keratinosit proliferasyonu değerlendirildiğinde pilosebase folliküllerin kıl follikülleri gibi büyüme siklusu olduğu gösterilmiĢtir.(21) Bazı komedonların kendiliğinden kaybolması bu hipotezi desteklemektedir.(11)
Komedon tipleri secilecek tedavi acısından onemlidir.Mikrokomedonlar akneli hastalarda normal deriden alınan histopatolojik materyalde gosterilebilir.Sıradan komedonlar dermatologlar tarafından kolaylıkla tanınırlar.Kayıp komedonlar deri gerginleĢtirildiğinde yandan aydınlatılarak ancak gorulebilir. Zımpara kağıdı komedonlar cok kucuk kapalı komedon topluluklarıdır ve daha cok alında gorulurler. Gomulu komedonlar çoğu zaman gozden kacabilen, deri gerginleĢtirildiğinde farkedilen ve büyüklüğü 1 cm‟ye ulaĢabilen komedonlardır ve tekrarlayan inflame lezyonlara neden olurlar. Makrokomedonlar 1 mm‟den daha buyuk olan komedonlar olup, sıklıkla kapalı komedon formundadırlar.(11) Makrokomedonlar kozmetik sorun oluĢturmaları ve özellikle oral izotretinoin kullanımında inflame lezyonlara dönüĢmesi sonucunda tedaviye zayıf ve geç yanıtın nedeni olmasına bağlı olarak tedaviyi hak eder.(21)Konglobat komedonlar daha cok erkeklerde ensede ve gövdenin üst kısmında bulunan acık ve kapalı komedon topluluklarıdır.(11)
Ġnflamatuar lezyonlar Ģiddet sırasına göre azdan çoğa doğru papül,püstül,nodül olarak sınıflandırılır. Akne vulgariste papüller folliküler orifis çevresine yerleĢmiĢ,eritemli 1-5 mm çapında baĢlangıçta kaĢıntılı ve ağrılı olabilen kalıcı iz bırakmadan iyileĢebileceği gibi daha ileri bir inflame lezyona dönüĢebilen lezyonlardır.Akne vulgariste geliĢen püstüller, papülün bir sonraki aĢaması olmakla beraber daima papüller üzerinden geliĢen papül ile aynı büyüklükte normal florayı içeren irinle dolu lezyonlardır.Bu nedenle
12
doğrudan normal deriden geliĢen püstüllerde akne vulgaris tanısı yeterli görülmemeli gram negatif follikülit gibi baĢka olasılıklar düĢünülmelidir.Lezyonların Ģiddeti artıkca daha inflame, derin yerleĢimli, endure ve ağrılı ortalama 1 cm çapında noduller ortaya çıkar.Bu durumda nodulokistik akne yerine noduler akne terimi kullanılmalıdır cunku epitelle sınırlı gercek kist oluĢumu aknede yoktur. (11,21) Nodüllerin birleĢmesiyle deride lineer, hassas, fluktuasyon veren sinüs traktları oluĢur. Sinüs traktlar genellikle aknenin en ağır formlarında görülür ve tedavileri zordur.(48)
Akne vulgaris papülleri ve yüzeyel püstülleri,yaklaĢık 10 gün içinde çoğunlukla kalıcı iz bırakmadan iyileĢirken;derin püstüller,nodüller daha uzun sürede ve kalıcı iz bırakarak iyileĢebilir.Ġzler makul ve skatrisler olarak 2 grupta değerlendirilir.Makuller de daha uzun sürede kaybolan veya kalıcı olan postinflamatuar hiperpigmentasyon ve daha kısa sürede kaybolan postinflamatuar eritem Ģeklinde gözlenir.(21) Dermatologlara baĢvuran hastaların %22‟de ciddi skar geliĢimi mevcuttur.OluĢan skar tipleri;buz sarkıtı benzeri, deprese fibrotik, atrofik, hipertrofik/keloidal olabilir. Skar geliĢme riski akne Ģiddetiyle artmasına karĢın, yuzeysel inflamatuvar akne lezyonları da skar bırakabilir buna örnek olarak bazı komedonlardan da buz sarkıtı benzeri skarlar geliĢebildiği gösteilmiĢtir.Akne lezyonlarında inflamasyonun geliĢmesi 2-3 yıl surebilir, bu yuzden erken evrede tedavi onemlidir.(11)
13 Ayırıcı Tanı
Akne vulgarisin tanısı kolay kullanılabilmesine karĢın ayrıcı tanısında baĢlangıç yaĢı,lezyonların morfolojisi ve konumu göre farklı hastalıklar düĢünülmelidir.(47)
Kapalı komedonlar47 Milya Osteositoma kutis Sebase Hiperplazi Siringom Trikoepitelyom Trikodiskoma, fibrofolliküloma
Eruptif vellüs kıl kisti Steakistoma multiplex Kolloid milyum Steroid aknesi Kontakt akne Folliküler musinoz Açık komedonlar47 Kontakt akne Steroid aknesi Trikostazis spinuloza Favre–Racouchot hastalığı Nevus komedonikus Bazaloid folliküler hamartom sendrom Familyal diskeratotik komedon
Radyasyon iliĢkili komedon Gözenek geniĢlemesi Ġnflamatuar Lezyonlar47 Rozasea Perioral dermatit Follikülit Akneiform erupsiyon Psödofollikülitis barba Akne keloidalis nuka Fronkül/karbonkül
Nötrofilik ekrin hidraadenit Keratozis pilaris
Viral iliĢkili trikodisplazi spinuloza
Lupus miliaris disseminatis facei
Psikojenik ekskoriyasyon Folliküler musinoz
Follikuler mikozis fungoides Tinea facialis Molluskum kontagiozum Anjiofibrom Neonatal Akne47 Sebase hiperplazi Milia Miliarya rubra Candida enfeksiyonu Hiper IgE sendromunun
papülo-püstüler erupsiyonu Geçici myeloproliferatif
hastalığın vezikülopüstüler erüpsiyonu
14 Laboratuvar
Akne vulgarisin rutin laboratuvar incelemelerinde özel bir bulgusu yoktur.(21) Hormonların tetkik yapılması gereken durumlar;11
SAHA veya HAIR-AN sendromu Ģuphesi varsa Hiperandrojenizm bulguları varsa
Konvansiyonel tedaviye yanıt yoksa Ani baĢlangıc ve Ģiddetli seyir varsa
Yeterli sistemik tedaviden sonra hızlı nuks varsa Bu durumlarda yapılması gereken tetkikler;11
Prolaktin LH/FSH oranı
Total ve serbest testesteron
DHEAS
17-OH Progesteron
Şekil 4:Hiperandrojenizm ve PCOS düĢünülen akne hastasının endokrinolojik değerlendirmesi64
*TSH: Tiroid stimüle edici hormon; PCOS: Polikistik over sendromu.
15 Histopatoloji
Akne vulgariste primer lezyon komedondur.Klinikte komedonlar gözlenmeden önce histopatolojide mikrokomedonlara rastlanır.Bunlar, sebase follikülinin infrainfindibular kanalının hafifçe geniĢlmesi ile birlikte bu bölgede korneositlerin birikimi ve altındaki granüler tabakanın belirginleĢmesi biçiminde geliĢir.Kanal içinde keratinöz materyalin,lipitlerin ve çok sayıda bakterilerin oluĢturduğu bir kitle geliĢir.Bu dönemde folliküler epitel incelir ve sebase bezler atrofiye uğrar.Böylelikle klinikte rastlanan komedonlar oluĢur.
Açık komedonda orifis açık,keratinöz materyal konsantriktir.Kapalı komedonda ise orifis dar ve keratinöz materyal depolanması sıkı değildir.Ġnflamasyon kapalı komedonların lduğu bölgede geliĢir.BaĢlangıçta komedon duvarı ödemlidir ve komedon çevresindeki dermiste hücresel reaksiyon geliĢmiĢtir.Komedon duvarının yırtılmasıyla tüm içerik dermise boĢalarak reaksiyon iyice Ģiddetlenir.Böylece lenfositler,plazmositler ve yabancı dev hücreleri içeren inflamasyon oluĢur.Ġnflamasyonun yyerleĢim yeri ve Ģiddetine göre püstül ve nodüller geliĢir.(21,24)
16 Prognoz ve Klinik Seyir
Akneli hastaların çoğunda prognoz çok iyidir. Çoğu hastada klinik, adolesan dönemde en Ģiddetli olup,ergenlik dönemi sonrası tablo spontan olarak düzelir. Buna karĢın seyir vakadan vakaya değiĢebilir ve akne özellikle bayan hastalarda eriĢkin dönemde de devamlılık gösterebilir.(48)Akne 4.dekatta erkeklerin %1‟inde ve kadınların %5‟inde gözlenmiĢtir.(35)A.B.D‟nin kuzey bölgesinde memvsimsel farklılığa bağlı olarak yaz döneminde aknede düzelme görülmüĢ fakat sebebi saptanamamıĢtır.Bayanlarda menstrual siklusta ,premenstruel dönemden önce Ģiayette artıĢlar gözlenebilir.(24)Hem skar tedavisinin aktif akne tedavisinden zor veya imkansız olması,hem de oluĢan skarların olumsuz psikososyal etkilere neden olması yüzünden akne tedavisinde en önemli amaç, skar geliĢimine engel olmaktır.(48)
Akne Şiddetinin Değerlendirilmesi
Akne Ģiddeti değerlendirilmesinde lezyon sayımı yöntemi objektif bir yöntemdir. Bu yöntemde her bir tip akne lezyonu tek tek sayılır ve Ģiddet belirlenir. Bu yöntem zaman alıcı dır fakat daha gerçekçi olduğu kabul görmektedir. Tedavi takibinde tedavi yanıtlarındaki değiĢimlere daha duyarlıdır. Bilimsel araĢtırmalarda kullanımı önerilmektedir. Mevcut lezyon sayımı yöntemlerinin bazılarında sadece yüzdeki akne lezyonlarının Ģiddeti dikkate alınırken bir çoğunda gövde ön yüz ve sırttaki lezyonlar da değerlendirmeye alınmıĢtır. Ülkemiz araĢtırmacılarının akne ile ilgili çalıĢmalarda tercih ettiği yöntemler incelendiğinde, en çok kullanılan yöntem Global Akne Derecelendirme Sistemi (GADS) ve takiben „International Concencus Conference on Acne Classification System‟dir. (61)
17
1997‟de Doshi ve ark., lezyon sayımının zor ve zaman alıcı olması, daha önce önerilen yöntemlerin birkısmının sadece yüzdeki lezyonları esas alması ve Amerikan Dermatoloji Derneği‟nin önerdiği yöntemde sadece inflamatuar lezyonların değerlendirilmesi gerekçeleriyle GADS‟ı önermiĢlerdir.(62)
Şekil 6.Global Akne Derecelendirme Sistemi (GADS)142
Tedavi
Akne tedavisinde amac, patogenezde rol alan dort muhtemel mekanizma üzerinden etki ederek akne oluĢumunu engellemektir. Tek baĢına veya etkinliği artırmak icin kombinasyon terapileri Ģeklinde de uygulanabilir. Aknede uygun ve etkili bir tedavi planı duzenlemek icin kapsamlı bir anamnez alınıp ayrıntılı bir fizik muayene yapılmalıdır. (63)
18
Akne vulgaris tedavisi açısından hastada değerlerndirilmesinin önemli olduğu parametreler;11
Hastanın yaĢı BaĢlangıc zamanı Ailesel oyku
Lezyonların lokalizasyonu
Lezyonların tipi (Komedon, papul, pustul, nodul, kist…) ve Ģiddeti Hiperandrojenizm bulguları
Kullanılan tedaviler ve yanıt Kullanılan bakım urunleri
Postenflamatuar hiperpigmentasyon ve sikatriks geliĢimi
Topikal tedaviler63 Benzoil peroksit(BPO) Antibiyotikler; --Klindamisin --Eritromisin --Sodyum sülfosetamid --Nadifloksasin --Tetrasiklin --Metronidazol Topikal retinoidler --Tretinoin --Adapalen --Tazaroten Salisilik asit Azelaik asit Dapson Sistemik Tedaviler64,65 Sistemik antibiyotikler --Tetrasiklin --Doksisiklin --Minosiklin --Limesiklin --Eritromisin
--Diğer makrolidler(azitromisin, klaritromisin, roksitromisin)
--Trimetoprim/sulfometaksazol ve trimetaoprim Sistemik retinoid(oral izotretinoin)
Androjen reseptörünü bloke eden ilaçlar --Spironolakton
--Siproteron Asetat --Flutamid
Adrenal androjen üretimi durduran ilaçlar(Glukokortikoidler)
Over kaynaklı andojen üretimini durduran ilaçlar(Oral kontraseptifler)
19 Tablo 1:Akne Tedavisi
*Antibiyotik(örneğin klindamisin,eritromisin veya sodyum sülfosetamid) **Tetrasiklin türevleri
***örneğin azitromisin veya trimetoprim-sulfometaksazol AKNE TEDAVĠSĠ47
HAFĠF ORTA ġĠDDETLĠ
KOMEDONAL PAPÜLER PÜSTÜLER PAPÜLER PÜSTÜLER NODÜLER KONGULABATA FULMĠNANS 1.Seçenek Topikal retinoid Topikal
retinoid+topikal antimikrobiyal* Oral antibiyotik**+to pikal retinoid± BPO Oral antibiyotik**+top ikal retinoid±BPO
Oral isotretinoin(eĢ zamanlı olarak kortikosteroidgerek tirebilir.özellikle fulminans) 2.Seçenek Alternatif topikal retinoid,azaleik asit,salisilik asit Alternatif topikal retinoid+alternat if topikal antibiyotik,azale ik asit,salisilik asit Alternatif oral antibiyotik***+ alternatif topikal retinoid±BPO/A zaleik asit Oral izotretinoin,Altern atif oral antibiyotik**+alte rnatif topikal retinoid±BPO/Az aleik asit Dapson,Yüksek doz oral antibiyotik+topikal retinoid+BPO Bayanlar için seçenekler Oral kontraseptif/anti androjen Oral kontraseptif/antia ndrojen Oral kontraseptif/antian drojen Cerrahi seçenekler Komedon ekstraksiyon Komedon ekstraksiyonu Komedon ekstraksiyonu Ġntralezyonel kortikosteroid Ġntralezyonel kortikosteroid Tedaviye direnç Gr(-) folliküliti dıĢlanması Gr(-) folliküliti dıĢlanması
Ġdame topikal retinoid±
BPO
topikal retinoid± BPO
topikal retinoid± BPO
20
Tablo 2:Akne tedavisinde kullanılan topikal ajanların etki spektrumu101
+++ çok güçlü, ++ güçlü, + orta, (+) zayıf, - yok
* sadece direk in vivo antiinflamatuar etki belirtilmiĢtir. Ġn vitro aktivite skoru bu skordan farklıdır.
Keratolitik,antikomedojenik Sebosupresif Antimikrobial Antiinflamatuar*
Tretinoin ++ - (+) - Ġsotretinoin ++ - (+) (+) Adapalen ++ - (+) + Azelaik asit ++ - ++ + Eritromisin - - ++ - Klindamisin - - ++ - Tetrasiklin - - ++ + Benzoil peroksit (+) - +++ + Salisilik asit + - (+) -
21
Antibiyotik Rezistansını Önlemek İçin Önemli noktalar11
Topikal veya sistemik antibiyotikleri monoterapi Ģeklinde kullanmayınız Ozellikle farklı kimyasal yapılı oral ve topikal antibiyotikleri birlikte uygulamayınız
Rotasyonel antibiyotik kullanmayınız, kullanılması gerekiyorsa BPO seciniz Antibiyotik kullanım suresini minimuma indiriniz
Ġnflamasyon kontrol altına alındığında antibiyotiği kesiniz Ġdame tedavide:
--Antibiyotikleri değil topikal retinoidleri kullanınız --Antimikrobiyal etki isteniyorsa BPO ekleyiniz Sistemik Retinoid Endikasyonları11
Geleneksel tedavilere cevap vermeyen inflamatuvar orta Ģiddette akne, Relaps gosteren kronik akne hastaları (oral antibiyotik veya dort aylık hormonal tedaviye rağmen %50‟den daha az bir duzelme olanlar),
ġiddetli hiperseboresi olan akne hastaları, SkarlaĢmaya yol acan akne hastaları,
Ciddi psikososyal etkiye yol acan akne lezyonları, Akne konglobata,
Akne fulminans Gr (-) follikulit Akne Varyantları
Zaman zaman akne vulgarisli hastalar klasik adolesan dönem aknesi dıĢında, aknenin farklı klinik varyantları Ģeklinde prezente olabilirler.(48)
Post-adelodan akne
EriĢkin popülasyonda kadınların %54‟ünde, erkeklerin ise %40‟ında görülür.Bu durum adolesan dönemde baĢlamıĢ ve sonrasına uzamıĢ Ģekilde (persistan akne) veya gerçek eriĢkin-baĢlangıçlı veya “geç akne” Ģeklinde (25 yaĢ ve üzeri baĢlangıçlı) 2 Ģekilde ortaya çıkabilir.(48)Olguların yaklaĢık %80‟i persistan akne iken %20‟si eriĢkin-baĢlangıçlı aknedir.(49) Hiperandrojenizm bulgularının eĢlik ettiği (%37) hastalarda ve eriĢkin-baĢlangıçlı aknesi olan hastalarda, over veya suprarenal kaynaklı bir hormonal patoloji ya da olası bir androjen metabolizma bozukluğu açısından tetkik ve değerlendirme yapılmalıdır.(48)
22
Genellikle yüzün “U-bölgesi” de denilen çene, yanak ve mandibular bölgede yerleĢmekte, lezyon sayısı adelosan döneme göre daha az ve lezyonlar ağırlıklı olarak papül ve püstüller mevcuttur, komedonlar nadir görülür veya yoktur.(49,50)
Neonatal Akne
Yenidoğanların %20‟sinde ve erkeklerde daha sık gözlenen,ailesel olmayan ve genellikle ilk 2 hafta içinde baĢlayan bir tablodur. Patogenezde uzun süre maternal ve endojen androjenlerin yolu ile sebase bez stimülasyonu suçlanmakla beraber bazı otorler Malassezia türleri ile kolonizasyonuna ikincil inflamatuar bir reaksiyonun rol oynayabileceğini belirtmektedir. (48)Bu nedenle neonatal sefalik püstüloz olarak tekrar adlandırılmıĢtır.(11)
Ġnflamatuar papül ve püstüller mevcudiyeti, komedonların gözlenmemesi ve yüze lokalize olması(özellikle yanaklarda) klinik özellikleridir.(48) Genellikle 4 ay içinde skar bırakmaya neden olmadan ve kendiliğinden iyileĢtiği için tedaviye gerek yoktur.(51)
İnfantil Akne
BaĢlangıç çoğunlukla 3-12 ay arası civarındadır.Neonatal akneden farklı olarak komedonların varlığı ve lezyonların skarla sonuçlanabilmesi,nadiren nodul oluĢumu soz konusudur.(11)Bu süreç nedeniyle neonatal akneyle karĢılaĢtırıldığında tedavi edilmesi gerekir.(48) Patogenezinde androjen uyarımına bağlı sebase bez hiperplazisi suclanmakla beraber hiperandrojenizmin diğer bulguları yoksa endokrinolojik açıdan değerlendirilmeye gerek yoktur.(11,48) Genellikle ilk 1 yılın sonuna doğru geriler ancak 3 yaĢa kadar devam edebilir.(48) Tedavisinde benzoil peroksit ve/veya topikal retinoidler onerilir.(11)
Çocukluk Çağı Aknesi
Erken çocukluk (1-6 yaĢ) aknesine kıyasla adolesan öncesi (7-12 yaĢ arası) akne oldukça sık rastlanan bir tablodur. Bu akne grubunda genellikle komedonlar daha ağırlıklı olmakla beraber az sayıda papülopüstüler lezyonlar da gözlenir. Bu akne tipinde Ģiddetin fazla olması, diğer hiperandrojenizm bulguları veya tedaviye direnç gözlenirse; vaka kız ise polikistik over sendromu olasılığı akla gelmelidir eğer Hiperandrojenizm düĢündüren ek bir klinik bulgu yok ise pre-adolesan aknede altta yatan bir endokrin patolojiarama endikasyonu yoktur.(52,53)
23 Akne Konglabata
Akne konglobata genellikle genç erkeklerde görülen, nodüler aknenin ağır klinik formudur. Lezyonların yerleĢimi daha çok sırt, göğüs ve gluteal bölgeleridir.Büyük akıntılı nodüler lezyonlar, sinüs traktları ve ağır skar oluĢumu gözlenebilir buna karĢın sistemik semptomlar yoktur.(48)Bazen folikuler okluzyon tetradın bir parcası olarak hidradenitis supurativa, perifolliculitis abscedens et suffodiens ve pilonoidal sinusle birliktelik gösterebilir.(11)Kronik seyirli olan bu tablo oral izotretinoine iyi yanıt verebilmekle birlikte, özellikle tedavinin baĢlangıcında akut alevlenme riski nedeniyle düĢük doz oral kortikosteroidle birlikle baĢlanması önerilmektedir.(11,54)
Akne Fulminans
Nadir görülen gennelile erkek adelosan yaĢ grubunda gözlenen akut baĢlangıçlı, büyük inflamatuar nodüller ve hemorajik krutlu, kolay kanayan inflamatuar plaklara ateĢ ve eklem ağrılarıgibi sistemik bulguların eĢlik ettiği ağır seyirli ülseratif bir akne varyantıdır. Lezyonlar sıklıkla gövdeye lokalizedir.Eritrosit sedimentasyon hızında artıĢ, lokositoz, anemi ve proteinuri eĢlik edebilecek laboratuvar anormalliklerdir.Eyopatogenezde kesin olarak belli olmasa da, P. acnes‟e karĢı oluĢan anormal immunolojik yanıt suçlanmaktadır. Tedavide hemen oral steroid 0.5-1 mg/kg/gun dozunda baĢlanmalı ve 6 haftada kesilmelidir. Oral izotretinoin 6 hafta sonra 0.5-1 mg/kg/gun dozunda tedaviye eklenmelidir.(11,55) Nadiren akne vulgaris için oral izotretinoin tedavisi baĢlanan hastalarda akne fulminans-benzeri bir tablo tetiklenebilir.(48)
Akne Mekanika
Akne mekanika, Pilosebase kanalın tekrarlayan bası, oklüzon, sürtünme, sıkıĢma,gerilme veya ısınmasına gibi faktörlerle geliĢen lokal irritasyonuna bağlı olarak gözlenen bir akne varyantıdır. Tedavide sebep olan etkenin ortadan kaldırılması ve topikal tedaviler genellikle yeterlidir.(56)
Akne Ekskoriye
Akne ekskoriye, nörotik ekskoriasyonların bir alt tipi olarak kabul edilmektedir.(58)Komedonlar ve inflamatuvar papullerin oynanması vekoparılması sonucu ekskoriyasyon ve skar oluĢmasıyla karakterize çoğunlukla geç kadınlarda görülen akne
24
varyantıdır.Bu tablo anksiyete, obsesif-kompulsif bozukluk ve kiĢilik bozuklukları birliktelik gösterebilir.Buna binayen psikiyatrik konsultasyon ve bazen sistemik akne tedavisi verilmesi gerekebilir.(47,57)
Solid Fasiyal Ödem
Aknenin nadir gorulen ama rahatsız edici komplikasyonlarından biri solid fasiyal odem (Morbihan Hastalığı) olup, yuzun ortasında ve yanaklarda yumuĢak dokuda tahta sertliğinde odem ile karakterizedir.Sıklıkla ilerleyici seyirlidir ve kendiliğinden gerilemez.Tek baĢına oral izotretinoin tedavisi veya klofazimin ve ketotifen ile kombine Ģekilde baĢarılı sonuçlar elde edilebilmektedir.(47,58)
Akneiform Erupsiyonlar
Tipik olarak monomorfik inflamatuar papüler bir erüpsiyon Ģeklinde ortaya çıkarlar(48)Akneiform erüpsiyon denilince çoğunlukla ilaç ile indüklenenler düĢünülür. Bunlar dıĢında demodicosis, perioral dermatit, gram negatif follikülit, radyasyon aknesi, kutanöz lenfomaların akneiform presentasyonu gibi birçok farklı nedene bağlı akneiform erüpsiyonlar gözlenmektedir.Buna ek olarak akne varyantları içinde bulunan kozmetik akne, mekanik akne ve klor aknesi gibi alt gruplar akneiform erüpsiyonlar baĢlığı altına da dahil edilebilmektedir.(59)
Bunların dıĢında endokrin aknesi, kozmetik akne, pomad aknesi, mesleksel akne, deterjan aknesi, klor aknesi, tropikal akne(hidrasyon akne), akne aestevialis (mallorka aknesi), çocukluk çağının flekssör komedonları,idiyopatik aseptik fasiyal granulom, transvers nasal katlantının psödoaknesi(transvers nasal milia) olmak üzere birçok akne varyantı mevcuttur.(58)
Bunlara ek olarak akne bazen sendromların komponenti olabilir.Bu sendromlar; Hiperandrojenizm, insulin direnci ve akantozis nigrikans (HAĠR-AN) sendromu
Polikistik over sendromu (PKOS) Konjenital adrenal hiperplazi (KAH)
Sebore, akne, hirsutizm, androgenetik alopesi(SAHA) sendromu Sinovit, akne, pustuloz, hiperosteoz, osteit(SAPHO) sendromu
Piyojenik steril artrit, piyoderma gangrenozum ve akne (PAPA) sendromu Piyoderma gangrenozum, akne, hidradenitis supurativa(PASH) sendromu
25
Piyojenik artrit, piyoderma gangrenozum, akne,hidradenitis supurativa (PAPASH) sendromu
Piyoderma gangrenozum, akne, ulseratif kolit(PAC) sendromu Apert sendromumu(60).
Tablo 3:Akneiform ilaç erüpsiyonlarından sorumlu ajanlar58
İlaç sınıfları Örnekler
Kortikosteroidler Topikal Oral Ġnhaler Betametazon Prednizolon Ġnhaler Budesonid
ACTH ACTH, sentetik ACTH
Anabolik steroidler/Sentetik androjenler Danazol, stanazol
Antikonvülzanlar Karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton,
gabapentin
Antidepresanlar Lityum, sertralin
Diğer nöroleptikler/Antipsikotikler Pimozid, risperidon Antitüberküloz ilaçlar Ġzoniazid, pirazinamid Antineoplastik/EGFR-Antagonistleri Daktinomisin, pentostatin
Antiviral Ġlaçlar Ritonavir, gansiklovir
Kalsiyum Antagonistleri Nilvadipin, nimodipin
Halogenler Sodyum florid, potasyum iyodid
Vitaminler Vitamin B12, diğer B vitamini türevleri
Diğerleri Siklosporin, klofazimin, disülfiram,
famotidin, medroksiprogesteron, tiyourasil, PUVA tedavisi
26
IGF SİSTEMİ
Vücutta organlara özgü çalıĢan IGF regulatuar sistem mevcuttur ve bu sistemin komponentleri IGFler (1 ve 2), IGF bağlayıcı proteinler (IGFBP 1-6), IGF reseptörleri (1 ve 2) ve IGFBP spesifik proteazlardır.(15) Ġnsülin benzeri büyüme faktörleri (IGF)‟ler kısmen büyüme hormonu (GH) bağımlı ve GH„nun anabolik ve mitojenik etkilerinden büyük bir kısmına aracılık eden bir peptid grubudur.(66)
1957 yılında GH „nın in vivo Ģartlarda kartilaj hücrelerine sülfat bağlanmasını aktive ettiği, ancak in vitro bunu gösteremediği tespit edilmiĢ ve bu nedenle „‟ sülfatlanmayan faktör „‟ adı verilmiĢtir.(66) Sonraki çalıĢmalarda anti-insülin antikoru eklemekle bu etkinin kaybolduğu saptanmıĢ ve non-suppressible insulin like activity-NSILA adlandırılmıĢ 1972 yılında ise somatomedin olarak tanımlanmıĢtır.(67)Sonraki yıllarda NSILA „nın insülin ile yapısal olarak benzer olması sonucunda insülin-like growth factor-1 ve -2 isimleri verilmiĢtir.(68)
Tüm hormonal peptidlerin aksine IGF‟ler üretildikleri gibi salgılanırlar.Bu durumdan dolayı,IGF‟nin yoğunlaĢtığı bir organ üzerinde durulmamaktadır.Karaciğerler dolaĢımdaki IGF‟nin en büyük kayanağı olmasına rağmen hemen hemen tüm organlarda sentezlenir ve tüm hücre gruplarında biyolojik etkisini gösterir.IGF‟nin en yüksek konsantrasyonları kanda tespit edilmiĢtir.Üretim alanları ve etkilediği bölgelerin her yerde olması bu hormonların klasik endokrin mekanizmlarına ek olarak otokrin ve parakrin mekanizmalar da gösterdiği düĢünülmüĢtür.(69)
IGF-1 ve IGF-2‟nin molekül ağırlıkları sırasıyla 7649-7471 kdaltondur.Somatomedin C olara k da isimIendirilen IGF-1 70 aminoasit içeren bazik bir peptiddir.IGF-2 ise 67 aminoasit içeren nötral bir peptiddir.Bu peptidlerin aminoasit dizilimi %62 oranında benzerlik göstermektedir.Proinsülinle ise IGF-1 %43,IGF-2 %41 oranında benzerli göstermektedir.(70) IGF zincirleri A, B, C,D bölgeleri içerir. C bölgesi IGF–1 de 12, IGF–2 „de 8 ve proinsülin de ise 35 aminoasid içerir.Karboksi terminal uzantısından oluĢmuĢ olan D bölgesi IGF– 1‟ de 8, IGF–2 de 6 aminoasid içerir.IGF‟lerin A ve B bölgesi proinsüline benzer,C bölgesi proinsülinle benzerlik göstermez ve D bölgesi proinsülinde bulunmaz.(71,72)
27 IGF Reseptörleri
IGF–1 reseptörleri IGF–1 „ in fizyolojik etkilerinin primer düzenleyicisidir ve pek çok doku ve organda bulunurlar. Simetrik büyüme dengesinin sağlanmasında IGF–1 „in etkisi muhtemelen buna bağlıdır.(73)Reseptör sayısı GH, tiroksin tarafından düzenlenir buna ek olarak Platelet derived growth factor (PDGF) ve fibroblast growth factor gibi diğer growth faktörler de ayrıca IGF–1 reseptörlerinin sayısını arttırır. IGF‟lere ait tip 1 ve tip 2 olmak üzere iki tip reseptör vardır.(75,76)Tip 1 ve insülin reseptörleri tüm aminoasit dizilimleri açısından çok benzerlik göstermektedir.Ancak daha yüksek konsantrasyonlara sahiptir ve insülin reseptörü karaciğerde, yağ ve kas dokusunda baskındır.(75,76)
IGF‟ler hipoglisemik etkilerini insülin reseptörüne bağlanarak gerçekleĢtirirler.(90)Tip 1 reseptörü ve insülin reseptörü tirozin kinaz aktivasyonu içerdiğinden hücre büyüme ve farklılaĢmasında büyük bir role sahiptir ve neslin biyolojik özelliklerinden sorumludur.(80) IGF-1‟in tip 1 reseptörüne afinitesi IGF-2den 3 kat,insülinden ise 800 kat daha fazladır.(81)Tip 2 reseptör mannoz-6-fosfat reseptörüyle tanımlanır, IGF-2‟ ye IGF-1‟ den daha fazla afiniteye sahiptir ve insülini bağlamaz.(82) Tip 2 reseptör IGF sinyal üretiminde önemli bir rolü olduğu düĢünülmemesine rağmen bu reseptörün hücre içi kompartmanlar arasındaki lizozomal enzimlerin taĢınmasında rol adığı düĢünülmektedir(83)Tip 2 IGF–1 reseptörleri isegenellikle fibroblastlar, kondrositler ve osteoblastlarda çok yaygın bulunmaktadır(75,76)
Şekil 7.Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) gen yapısı139
28
Şekil 8:Insulin, insulin-like growth factor 1 (IGF-1), and hybrid reseptörlerin yapısal özellikleri140 IGF-1 reseptör geni 21 exon içerir ve 310 kb uzunluğunda 15q25-q26 kormozom bölgesine yerleşmiştir.(139)IGF–1 reseptörlerinin biyokimyasal yapısı insülin reseptörleri ve diğer growth faktör reseptörlerine benzerdir. IGF–1 reseptörleri iki alfa subuniti ve iki beta subuniti olan heterodimerik glikoprotein yapısındadır.Reseptörün alfa subunitine ligantın bağlanması ile reseptörün dimerizasyon ve Ģekil değiĢiklikleri tetiklenir (73).Reseptörlerin aktivasyonu ile insülin reseptör substrate 1 ve 2 (IRS–1 ve IRS–2) fosforilize olur. Bunlar ayrıca insülin reseptörlerince de fosforilize edilir. Fosforilasyonu takiben IRS–1 tirozine 950 de reseptöre bağlanır. Bu Grb-2 ve PI3 (Fosfatidilinositol-3) kinaz gibi diğer adaptör proteinleri bağlar. Reseptör ayrıca Shc, Crk ve Grb–10 gibi diğer sinyal proteinlerini direk fosforilize edebilir. Kimerik reseptörler IGF–1 ve insülin reseptörünün alfa-beta dimerlerini içerdikleri tanımlanmıĢtır. Bu reseptörler subtiplerinin fizyolojik önemi iyi bilinmemektedir. Fakat IGF-1‟in insülin benzeri etkisine aracılık edebilirler.(77)
29
Reseptörün fosforilasyonunu takiben, IRS–1 diğer sinyal proteinlerini bağlar. Grb–2 SOS (guanilnukleotid değiĢim Faktörü) proteinin ve RAS bir kompleks oluĢturur. Bu kompleks p21 Ras aktivasyonuna yol açar. Bu da Mitogen Activated Protein Kinase (MAP kinase) yolunu aktive eder. Bu yolun aktivasyonu IGF–1‟ce hücre büyümesinin stimulasyonu için önemlidir.(78)
IRS–1 aktivasyonu PI3 kinazın aktivasyonuna yol açar. Bu P 3 ve protein tirozin kinaz–B aktivasyonunu uyarır. Bu kinazlar p 70/S6 kinaz ve GSK–3 aktive edebilir, bu da protein sentezinin ve glukoz transportunun stimulasyonu için önemlidir. Bu yolak bir de apopitozisin inhibisyonu ve hücrehareketlerinin IGF–1 stimülasyonu için önemlidir. Reseptörün aĢırı uyarılması hücrede transformasyonla sonuçlanabilir.(79)
Bunlara ek olarak IGF-1 lipit biyosentezinde rol alan bir transkripsiyon faktör olan sterol response element-binding protein-1 (SREBP-1) ekspresyonunu artırır.IGF-1 sebosit içindeki MAPK(mitogen-activated protein kinase )/ERK(extracellular signal-regulated kinas) ve phosphoinositide 3-kinase (PI-3K) yollarını aktive ederek ve SREBP-1 ekspresyonunu artırarak liojenik sinyal uyarısında rol alır.(19)
Şekil 9. IGF-1 reseptör gen polimorfizmlerine genel bir bakıĢ139
SNP, single nucleotid polymorfism; VNTR, variable number of tandem repeats; LD, linkage disequilibrium;
30
Insülin Benzeri Büyüme Faktörü Bağlayıcı Protein
IGF‟lerin kanda çok az bir kısmı serbest olarak, büyük bir kısmı da spesifik bağlayıcı proteinlerle taĢınırlar. Altı farklı insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein (IGFBP) tanımlanmıĢtır.(84)Bu proteinlerin büyük bir kısmı karaciğerde sentezlenir.(85)IGFBP‟lerin spesifik olarak IGF-1 ve IGF-2‟ye yüksek afiniteleri vardır ve insüline bağlanmazlar.IGFBP‟lerin fonksiyonları;serbest ve reseptörlere bağlı IGF‟lerin biyoyararlanımlarının sınırlandırılması,IGF‟nin indüklediği hipogliseminin önlenmesi,intra ve extra vaskuler aralıkta IGF‟lerin transportunun düzenlenmesi,dolaĢan IGF‟nin yarı ömrünün uzatılması, IGF havuzundan yavaĢ bir Ģekilde salınıma neden olarak IGF2lerin etkilerinin artırılması, IGFPB reseptörleri ile hücre proliferasyonu yada ölümünün etkilenmesidir.(86)
IGFBP-3 38-43 kDa ağırlığında ve dolaĢımdaki en önemli bağlayıcı proteindir.%90 oranında serumdaki IGF ile bağlanarak 150-200 kDa ağırlığında major bir molekül oluĢturur. Bu sayede IGFBP–3 „ün büyük bölümü dolaĢımda satüre olmuĢ durumdadır.Salınımı GH tarafından kontrol edilir ve GH karaciğerdeki kupffer hücrelerine direkt etki ederek,IGF-1 aracılı indirekt etki ederek ve nonhepatik dokuların stimulasyonu ile IGBP3 salınımına etki eder.(86,87)
IGF‟1 12.kormozomda,IGF-2 11.kormozomda gösterilmiĢtir.IGF-1,IGF-2 ve insülin biyolojik aktivitelerini birbirleriyle etkileĢerek gösterirler.IGF‟ler büyüme ve farklılaĢmadan sorumludur ve doku üzerindeki anabolik etkilerini birbirlerinin fonksiyonlarını tamamlayarak gösterirler.(88)IGF-1 ve daha az düzeyde IGF-2 ekspresyonu GH kontrolü altındadır.IGF-1 pituiter GH‟a feed back inhibitör etki yapar.(14)
GH eksikliği oluĢan patolojilerde IGF-1 düzeyleri çok düĢük, GH salgıyan tümörler gibi GH salınmının fazla olduğu patolojilerde çok yüksek düzeyde olduğu gözlenmiĢtir.(89)
IGF-1 düzeylerinin doğumda düĢük olduğu,puberteye kadar aĢamalı olarak arttığı eriĢkin dönemde ize azaldığı saptanmıĢtır.(91) IGF-1 düzeyleri pubertede 2-3 kat artıĢ gösterirken ,IGF-2 düzeylerinde önemli bir değiĢim gözlenmez.(89)
31
Beslenme ve enerji alımı IGF-1 seviyelerinin önemli belirleyicilerindendir.Açlıkta hem protein alımının azalması hem de enerji alımının azalması nedeni ile doku IGF-1 seviyesi azalmaktadır.Günlük enerjinin en az 20 kcal/kg olarak alınması ve proteinin 0.6 g/kg olması normal plazma değerlerinin sürdürülmesi için gereklidir.(92)
Hepatik yetmezlik, inflamatuar barsak hastalıkları ve böbrek yetmezlikleri gibi malnutrisyonun eĢlik ettiği hastalıklarda da IGF-1 seviyelerinde düĢme gözlenir.(93)
Tiroid hormonları, hipofizer GH yapımını arttırarak IGF-1 konsantrosyonunu arttırır yani hipotirodizmde düĢer(94) Estrojen ve androjenlerin IGF-1 üzerine etkileri GH yapımı üzerinden olmaktadır.Östrojenlerin plazma IGF-1 üzerine minimal etkisi vardır. Glukokortikoidler postreseptör seviyede IGF-1‟lerin büyümeyi arttırıcı etkilerini inhibe ederler.(75,96)
Ġnsülin, IGF-1 konsantrosyonlarının belirlenmesinde önemli faktörlerden birisidir. Kötü kontrollü tip 1 diyabetiklerde düĢük-normal bir IGF-1 seviyesi gözlenirken, uygun tedavi ile normal sınırlara dönmektedir.(97)
IGF-1 normal epidermal homeostazis için önemli bir parçadır.(98)Deride pilosebase ünitenin geliĢimi ve kıl follikünün normal siklusunun tamamlamasında IGF1‟in büyük rolü vardı.(32)Normal deride IGF-1 reseptörleri,bazal keratinositlerde ve germinatif epitelyal hücreleri olan folliküler dıĢ kök kılıfı,sebase bezler ve saç matrixinde exprese edilir.Bunun yanında bu reseptörler proliferasyon potansiyeli yüksek epitelyal hücreler tarafından daha fazla eksprese edildiği gösterilmiĢtir.(31) IGF-1 ve IGF-1 reseptör sinyalinin benign(psoriazis) ve malign(bazal ve skuamoz hücreli karsinom) hiperplaziler ile yara iyileĢmesinde önemli bir rolü vardır.IGF 1‟in granüler tabakada bulunduğu ,IGFBP3 ünde bazal keratinositlerde bulunup epidermisin üst tabaklarında bulunmamıĢtır.Bu durum
IGFBP3‟ün keratinosit proliferasyonuna inhibitör etkisini
desteklemektedir.(99)Ġmmunohistokimyasal yöntemle IGF-1‟in normal rat sebase bezinin periferindeki yüksek mitoz potansiyeline sahip hücrelerde lokalize olduğu gösterilmiĢ ve bu durum IGF-1‟in sebase bezlerdeki direkt trofik etkisini desteklemektedir.(32)
32
IGF-1 reseptorlerinin akne ile diyet arasındaki iliĢkide de rol aldığı ve sütün direkt, Batı tipi glisemik indeksi yuksek gıdalarla beslenmenin hiperinsulinemiye yol acması ile IGF-1 seviylerini yükseltiği bunun da sebogenezisi fosfatidil inositol 3 (PI3)/protein kinaz (Akt) yolu uzerinden,keratinositlerin çoğalmasını forkhead box O bağımlı genleri üzerinden uyardığı gözlenmiĢtir.(2,11)
Melnik Forkhead box O1(Fox O1)‟in transkripsiyon faktörlerinin hücre siklus kontrolü,DNA hasar ve onarımı,apopitozis,oksidatif stres,hücre farklılaĢması,glukoz metabolizması, inflamasyon,immün fonksiyonlar ve kök hücre homeostazisinin düzenlemesi gibi birçok olayda rol oynadığını düĢünerek akne patogenezindeki rolünü incelemiĢtir.Fox O1 androjen reseptörlerini bloklayarak,PPARγ‟yı inhibe ederek lipogenez ve sebum üretiminin baskılayarak,antimikrobiyal peptidler üzerindeki etkisiyle P.acne‟sin kolonizasyonunu engelleyerek ve CD4(+) T hc aktivasyonunu baskılayarak ve homeostazisi düzenleyerek akne patogenezinde rol alır.Tüm akne uyarıcı faktörler özellikle IGF-1 Fox O1 seviyelerinde azalma sağlayarak yapar.Oral izotretinoin tedavisi IGF-1 seviyelerinde azalmaya yol açtığı ve böylelikle FoxO1 seviyelerini artırarak etki ederler.Buna ek olarak IGF-1 ve androjenler lipogenezde önemli bir transkripsiyon faktörü olan Sterol Regulatory Element Bağlayıcı protein(SREBP)‟i uyrarır.(2)
Hiperprolaktinemi,Akromegali ve insülin direnci gibi patolojiler hirsutizm ve akne ile birliktelik gösterir.Bu birlikteliklerde IGF‟ler direkt olarak rol alabilir.GH ve IGF-1‟in, pilosebase ünite geliĢiminde ve farklılaĢmasında direkt olarak uyarı etkisi mevcuttur.Buna ek olarak hirsutizmde yükselmiĢ IGF-1 seviyeleri ile ovariyan hiperandrojenizm ve düĢmüĢ IGFBP-3 seviyeleri gösterilmiĢtir.(33)
ArtmıĢ serbest IGF-1 ve azalmıĢ IGFBP-3 düzeyleri düzenli olmayan doku geliĢimine neden olur.Bu ve buna benzer birkaç faktör sonucunda artan plazma IGF-1 düzeyleri ve azalan IGFBP-3 düzeyleri akne patogenezinde rol oaynayabilir.(100)
