T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
Tez YöneticisiProf. Dr. Armağan ALTUN
AKUT İNFERİOR MİYOKARD İNFARKTÜSLÜ
HASTALARIN İZLEMİNDE OSTEOPROTEGERİNİN
PROGNOSTİK DEĞERİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Osman UFACIK
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübesinden yararlandığım tez danışmanım Kardiyoloji A.BD. Başkanı Prof. Dr. Armağan Altun’a; diğer öğretim görevlisi hocalarıma ve çalışmaktan zevk aldığım tüm asistan arkadaşlarıma, hemşire ve diğer yardımcı personele katkılarından dolayı çok teşekkür ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
...1
GENEL BİLGİLER
... 3ATEROSKLEROZ...………….… 3
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ.………. 10
OSTEOPROTEGERİN...…. 22
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 24BULGULAR
... 28TARTIŞMA
... 39SONUÇLAR
... 42ÖZET
... 43SUMMARY
... 44KAYNAKLAR...
46EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
A II : Anjiyotensin II
ACE : Anjiyotensin dönüştürücü enzim
AKS : Akut koroner sendrom
AMI : Akut miyokard infarktüsü
ANP : Atriyal natriüretik peptit
AST : Aspartat amino transferaz
ATP : Adenozin trifosfat
BMI : Vücut kitle indeksi (kg/ m2)
CK : Kreatin kinaz
CK-MB : Kreatin kinaz MB bandı
CPK : Kreatin fosfat kinaz
EDRF : Endotel gevşetici faktör
EF : Ejeksiyon fraksiyonu
ESR : Eritrosit sedimantasyon hızı
EKG : Elektrokardiyografi
FGF : Fibroblast geliştirici faktör
HDL : Yüksek dansiteli lipoprotein
HOMA : Homeostazis model assesment
IL : İnterlökin
LDH : Laktat dehidrojenaz LDL : Düşük dansiteli lipoprotein
LV : Sol ventrikül
NO : Nitrik oksit
OPG : Osteoprotegerin
OPGc : BMI’ ya göre düzeltilmiş OPG PAI : Plazminojen aktivatörün inhibitörü
PDGF : Platelet derived growth faktör PGI 2 : Prostaglandin I 2
RANK : Nüclear faktör-Kb’nin reseptör aktivatörü
RANKL : Nüclear faktör-Kb’nin reseptör aktivatörü ligandı
USAP : Unstabil anjina pektoris TGF : Transforming büyüme faktörü Tn : Troponin
TNF : Tümor nekrotizan faktör
GİRİŞ VE AMAÇ
Miyokard infarktüsü (MI), uzamış iskemi sonucu meydana gelen kalp kası nekrozudur. Amerika’da her yıl 1.5 milyondan fazla insanın infarktüs geçirdiği belirlenmiştir. Geçen 30 yıl içerisinde, gerek insidans ve gerekse mortalitesinde belirgin düşüş sağlanmış olsa da; günümüzde halen ana ölüm sebeplerinden biridir (bütün ölümlerin %25’inden sorumludur). MI’den ölümlerin çoğu, medikal tedaviye başlamadan önce gelişse de hastane içi mortalite oranı %10-15’dir (1).
Osteoprotegerin (OPG), kemik resorpsiyonun düzenlenmesinde tanımlanmış olan tümor nekrotizan faktör (TNF) reseptör ailesinin bir üyesi olan glikoproteindir. Yakın zamanlarda OPG kemikte olduğu gibi immün dokular, böbrek, akciğer, kardiyovaskuler sistem (kalp, arterler, venler) dahil çeşitli dokulardan üretildiği gösterilmiştir. OPG aynı zamanda in-vitro olarak endotel hücreleri, koroner düz kas hücreleri gibi vasküler hücrelerden salınır ve OPG salınımı ve üretimi çeşitli sitokinler ve hormonlar tarafından düzenlenir (2). OPG’nin anti-apopitotik olarak davrandığı da gösterilmiştir (3). İn vitro OPG, TNF ile ilişkili hassas hücrelerde apopitozisi engeller. Apopitozisin engellenmesiyle endotel hücrelerinin sağ kalımı artar. OPG immün sistem cevabında T hücre ve antikor reaksiyonlarının düzenlenmesinde rol alır (4). OPG, vasküler hastalıkların gelişmesinde önemli rol oynayabilir. Yakın klinik çalışmalar kardiyovasküler mortalite ile OPG seviyeleri arasında önemli ilişki olduğu rapor edildi (5). Yapılan bir araştırmada ST elevasyonlu miyokard infarktüslü hastalarda OPG’nin artığı gösterilmiştir (6).
Serum OPG seviyeleri koroner arter hastalığının seviyeleriyle ciddi seviyede pozitif ilişki göstermektedir. OPG seviyesinin ölçümü kardiyovasküler hastalığı olanlarda tedaviye cevabı, prognozu, hastalığın aktivitesini belirleyebilir.
Bizim çalışmamızın amacı akut inferior myokard infarktüsü ile gelen hastalarda OPG düzeyine bakarak hastalığın tedaviye yanıtı ve prognozu hakkında bilgi edinmektir.
GENEL BİLGİLER
ATEROSKLEROZ
Ateroskleroz, muskuler artelerin yavaş seyreden progresif bir hastalığıdır. Klinik etkilerini temel olarak orta boyutlu muskuler arterler (koroner, karotis, basiller ve vertebral arterler) ve alt ekstremitelerin iliyak, süperfisiyal ve femoral arterlerinde gösterir. Daha büyük arterler (aorta ve iliak arterler gibi ) de tutulabilir ve bu büyük arterlerdeki ana klinik sekel genellikle anevrizmal dilatasyon ve buna bağlı etkilerdir (7). Aterosklerozun en erken lezyonları çocuklar ve bebeklerde görülebilir. Bu lezyon yağlı çizgi diye adlandırılır. Oysa ilerlemiş lezyonlar fibröz plaklardır. Fibröz plaklar genellikle yetişkin ve ileri yaşlarda görülür (8).
Yağlı Çizgi
Yağlı çizgilenme, Stary (9) tarafından ilk defa çocuklarda ve gençlerdeki çalışmalarında gözlemlenmiştir. 10 yaşından itibaren yağlı çizgilenmelerin lipid yüklü makrofajlar tarafından oluşturulduğunu, değişen sayıda lipid doku düz kas hücrelerinin bunların etrafında toplandığını, böylece lezyonun boyutunun giderek arttığını saptamıştır. Yağlı çizgilenme köpük hücrelerinde depolanmış bol miktarda lipidden ötürü sarı renk veren bir bölge olarak görülmektedir. Bu lipid kitlesi kolesterol ve kolesterol esterlerinden oluşmaktadır. Plazmadan köpük hücrelerine lipoprotein transportu da söz konusudur. İntimada mevcut olan plazma lipidleri makrofajlar tarafından hücre içine alınmaktadır ve hidrolize edilmektedir. Ardından yeniden esterleştirilmektedir. Stary, çocuklar ve gençlerin koroner arterlerinde çizgilenmeleri de çalışmıştır. Stary’nin gözlemlerine göre; bu yağlı
çizgilenmelerin anatomik bölgeleri daha ileride gelişen fibromuskuler lezyonlar veya fibröz plakların anatomik bölgeleriyle aynıdır. Stary (10)’nin bulguları spesifik bölgelerdeki yağlı çizgilenmelerin aterosklerozun daha ileri fibroproliferatif lezyonlarına dönüştüğünü düşündürmektedir. Oysa spesifik olmayan anatomik bölgelerdeki yağlı çizgilenmeler zamanla ya aynı kalmakta, ya kaybolmakta ya da regresyona uğramaktadır. Böyle gözlemler birçok durumda yağlı çizgilenmelerin aterosklerozun ilerlemiş tıkayıcı formlarına dönüşen öncü lezyonlar olduğunu düşündürmektedir.
Köpük hücreleri yağlı çizgilenmelerde oluşunca ve lezyonlar ilerleyince artık hücrelerin kökenlerini saptamak çok zordur. Bu hücreler lipid tanecikleriyle doludurlar. Boş vakuollere sahiptirler, ince halka şeklinde bir sitoplazmaları vardır.
Bazı monoklonal antikorlar geliştirilmiştir. Böylece en az 2 spesifik hücre tipi gözlenmektedir. Tsukada ve ark. (11), düz kas hücrelerinin alfa aktin makrofajlarda mevcut olan sitoplazmik antijene karşı monoklonal antikorlar geliştirmişlerdir. Bu monoklonal antikorlar yardımıyla ateroskleroz lezyonlardaki makrofajları, T lenfositleri ve düz kas hücrelerini identifiye etmek mümkün olmuştur. Kesin olarak yağlı çizgilenmelerin lipid yüklü makrofajlardan, T-lenfositlerinden ve bunlarla birlikte küçük, değişken sayıda düz kas hücrelerinden oluştuğu söylenebilir.
Diffüz İntimal Kalınlaşma
Difüz intimal kalınlaşma olarak adlandırılan lezyon artmış sayıda düz kas hücresi ve bunu çevreleyen değişik miktarda konnektif dokudan oluşmaktadır. Diffüz intimal kalınlaşma aterosklerozun daha ileri lezyonlarına dönüşmez. Diffüz intimal kalınlaşma tam olarak anlaşılamamıştır ve halen tartışmalı bir konudur.
Fibröz Plaklar
Aterosklerozun ilerlemiş lezyonları fibröz plak olarak adlandırılır. Fibröz plak trombozu, hemorajiyi ve/veya kalsifikasyonu içerdiği zaman komplikasyona uğramış lezyon olarak adlandırılır. Fibröz plaklar, beyaz renkli ve kabarık görünümlüdür. Birçok olguda arterlerin lümenine doğru çıkıntı yapmıştır ve kan akımını engelleyebilir. Bu lezyonlar çok sayıda intimal düz kas hücreleri, bunlarla birlikte olan çok sayıda makrofaj ve T lenfositlerinden oluşmaktadır. Makrofajlar ve düz kas hücreleri lipid içerdiği zaman bu lipid primer olarak kolesterol ve kolesterol esterleridir. Prolifere olmuş düz kas hücreleri kollajen ve elastik lifler tarafından çevrelenirler. Fibröz plaklar karateristik olarak bir fibröz kapsüle sahiptir (12). Bazı fibröz plaklar yoğun şekilde fibröz yapı ve daha az lipit içerirler. Oysa
çoğunluğu lipitten zengindir. Bu farklılıklar arterlere ve risk faktörlerine göre değişir. Örneğin; süperfisiyal femoral arterlerde gözlenen fibröz plaklar yoğun sigara tüketimi olanlarda ileri derecede fibröz ve göreceli olarak daha az lipid içermektedir. Oysa, hiperkolesterolemik bireylerin koroner arterlerindeki lezyonları lipid zenginliğine sahiptirler (12). İnsanlarda aterosklerozun, ilerlemiş lezyonlarının dağılımı genel bir patern göstermektedir. Bilinmeyen bir nedene bağlı olarak bazı arter yatakları diğerlerine göre daha eğilimlidirler. Koroner, karotis ve serebral arterler en sık tutulanlardır. İnternal mamarian arter ilginç bir şekilde hemen hemen her zaman korunur. Bu durum bu arteri koroner baypas cerrahisi için çok değerli bir damar yapar (13). Aortadaki lezyonlarda çoğunlukla ana dalların ostialarının yakınındadır. Bazı arterler, örneğin renal arterler, ostiaları hariç aterosklerozdan korunmaktadır (14). Aterosklerozun belli bölgelerde oluşma eğilimi, endotelyal fonksiyonda güç algılanan varyasyonlarla açıklanabilir. Düşük akım koşulları gibi lokal kan akımı şekillerinde varyasyonlara bağlıdır. Akım hızına ek olarak akım tipi de, hücre morfolojisi üzerine direk bir etkiye sahiptir (15). Bir arterde oluşan lezyonun şiddeti, arterin kan akımı özellikleri, çapı ve bireysel özelliklere bağlı olabilir. Aterosklerozun ilerlemiş lezyonlarına bağlı klinik sonuçları, arterin lümenindeki total veya parsiyel tıkanmaya ya da gelişen tromboz, embolizm veya anevrizma dilatasyonuna göre değişir.
ATEROSKLEROZDA ROL OYNAYAN HÜCRELER Endotel
Endotel kan ve vasküler düz kas arasında yarı geçirgen engel olmaktan daha çok fonksiyona sahiptir. Endotelyal sistem ileri derece aktif bir endokrin organdır. Endotel gevşetici faktör gibi vazodilatasyon yapan maddeleri ve endotelin gibi vazokonstriksiyon yapan maddeleri salgılayarak lokal vasküler regülasyona katkıda bulunur. Salgıladığı vazodilatasyon yapıcı maddelerin anti-proliferatif özellikleri; vazokonstriktör maddelerin ise mitojenik özellikleri vardır. Endotel kaynaklı gevşetici faktör (EDRF) ve endotelin arasındaki denge, sistemik-bölgesel hemodinamik fonksiyonlarda ve hücresel proliferasyonda ana belirleyicidir (11). Vasküler endotel hasarı aterosklerozda kritik birinci aşamadır. Hasar bölgesinde lipidler birikir ve monositler, trombositler adhezyona uğrar. EDRF düz kas hücrelerinin proliferasyonuna yol açar. Oksidatif stres ve serbest radikal oluşumu da önemli bir rol oynar. Hiperkolesterolemi ve hipertansiyon gibi risk faktörleri serbest oksijen radikallerine yol açarak vasküler inflamatuar cevaba katkıda bulunurlar. Tip I vasküler hasar, morfolojik değişiklikler olmadan vasküler endotelyumun fonksiyonlarındaki değişikliği içerir.
Bu durum kronik hasarda oluşur. Bu aşamada aterosklerozun makroskobik özellikleri mevcut olmayıp, lipid ve monosit/makrofaj birikimi vardır. Tip II vasküler hasarda, endotel hücrelerinin parçalanması ve intimanın zarar görmesi ile birlikte makrofajların çeşitli kemotaktik faktörlerin salgılanması ve trombosit birikmesi vardır. İnflamatuar hücreler ve trombositler endotelyum ile birlikte düz kas hücrelerinin migrasyonunu ve proliferasyonunu stimule eder. Böylece fibrointimal lezyon ya da predominant olarak lipitden zengin aterosklerotik lezyondan oluşan bir dış kapsül oluşur. İnce bir kapsül ile çevrili ileri dercede lipidden zengin plak kolayca parçalanabilir ve alttan trombojenik matriks ortaya çıkar. Tip III vasküler hasarda ise endotelyum ile birlikte intima ve mediada hasar vardır. Aterosklerozun de olaya katılır. Özetlersek, tip I vasküler hasarda morfolojik değişiklikler olmadan vasküler endotelyumun fonksiyonel değişiklikleri mevcuttur. Tip II vasküler hasarda endotelyal hücrelerde yıkım ve intimanın hasarı vadır. Tip III vasküler hasarda ise, endotelyal hücrelerde yıkım ile birlikte intima ve mediada hasar vardır (11). Ateroskleroz; vazokostriktör ve vazodilatör faktörler arasında dengesizliğe yol açan bir hücresel ve humoral aktivasyonun sonucudur. Çalışmalar EDRF’nin kısa yarı ömre sahip olduğunu, guanilat siklazı aktive ettiğini, guanilatsiklazın da vazorelaksasyonu sağladığını göstermiştir. EDRF ve nitrik oksit (NO)’ le de nitrozitleşmiş bir bileşiktir. EDRF/NO’nun vasküler tonustaki rolü; NG – Monometil-L-arjinin verilerek, sentezin engellenmesi durumunda sistemik vasküler direncin artmasıyla anlaşılmıştır (11). EDRF/NO; büyüme faktörlerinin indüklediği vasküler düz kas ve mezengial hücre proliferasyonunu ve trombosit adhezyonunu inhibe etmektedir. Endotelin ailesi, üç farklı 21-aminoasitlik zincir peptitlerinden oluşur ve endotelin-1, endotelin-2, endotelin-3 olarak adlandırılır. Spesifik reseptörlere bağlandıktan sonra, endotelin fosfolipazı ve diaçilgliserolü aktive eder. Bu aktivasyon sonucu intraselüller depolardan Ca++ çıkışı gerçekleşir. Böylece endotelin vazokonstriktör etkide bulunur. Endotelin vazokonstriktör etkilerine ek olarak, mitojenik özelliklere de sahiptir. Vasküler düz kas hücrelerinde DNA sentezini stimüle eder. Endotelin normalde insan plazmasında bulunur.
Bazı araştırmacılar; vazodilatör bir madde olan asetilkoline endotel cevabının aterosklerozun en erken belirleyicisi olduğunu ileri sürmektedir. Bu cevabın kaybı; hasarlı endotelyumdan vazokonstriktör maddelerin salgılanmasından, EDRF’nin yıkımının artmasından ve NO üretiminin azalmasından sorumlu olabilir. Endotelyum hücrelernin yüzeylerinde birçok farklı molekülün reseptörü bulunur. LDL endotelyal LDL reseptörlerine bağlanarak okside edilir ve endotelyumdan intimaya geçişi sağlanır. Endotelyum normalde non-trombojenik yapıya sahiptir. Bunun nedeni PGI 2 salgılanması ve PGI 2’nin trombosit agregasyonunu inhibe etmesidir (16). Endotelyum hücreleri, fibrinin ortamdan kaldırılmasına
yardımcı olan plazminojen gibi maddeleri ve Von-Willebrad faktörü gibi prokoagülan maddeleri de salgılar. Arteryal endotel hücreleri en az iki mitojen madde sentezleme kabiliyetine sahiptir (12). Trombositler: Trombositlerin aterosklerozdaki rolü, büyüme faktörlerini salgılamasıdır. Trombositten salgılananlar Platelet derived growth faktör (PDGF), transforming büyüme faktörü alfa (TGF-alfa), transforming büyüme faktörü beta (TGF– beta)’dır. Bu mitojenler düz kas hücrelerinin migrasyonu ve proliferasyonuna yol açarlar. Trombositlerin trombüs oluşumundaki rolü unutulmamalıdır.
Makrofajlar
Aterosklerotik plaklarda birkaç tipi bulunur. Monositler bazal membran boyunca intimada yerleşirler. Monositler makrofajlara dönüşür, endotelyal hat boyunca boşluk olan yerlere yerleşirler. Lipitlerle oluşturulan aterosklerozda, endotelyal hücre disfonksiyonu, yüksek oranlı yağ diyetinden 3-4 ay sonra oluşur. Endotel hücrelerinde refraksiyon gelişir; hücreler birbirinden ayrılır. Endotel bütünlüğünün bozulması, trombosit adhezyonuna olanak kılar. Trombosit adhezyonunu monositlerin, makrofajların ve subendotelyal kas hücrelerinin salgıladığı büyüme faktörleride tetikler (11). Makrofajlar aterogenezde büyük bir rol oynarlar. PDGF, fibroblast geliştirici faktör (FGF), TGF-alfa, TGF-beta ve interlökin 1 (IL1) salgıladıkları faktörlerdir. Plak oluşumunda etkili faktörleri şöyle sıralayabiliriz:
a) Stimulatörler: Trombosit kaynaklı büyüme faktörü
1. Endotel hücre büyüme faktörü 2. Fibroblast büyüme faktörü
3. Düz kas hücre kaynaklı büyüme faktörü 4. İnterlökin 1
5. İnterlökin 6
6. Transforming büyüme faktörü beta 7. LDL
8. Vazoaktif maddeler
9. (Anjiotensin II, epinefrin, norepinefrin, serotonin, endotelin) 10. Trombin
11. Lökotrienlar B4, C4, D4 12. Prostoglandin E, prostasiklin
b) İnhibitörler: Transforming büyüme faktörü
1. Heparin benzeri faktörler
3. Prostoglandin E, E2, prostasiklin 4. İnterferon gamma
Platelet derived growth faktör NM’in 3 izoformu vardır ( AA, AB ve BB). Bu formlar mitojen maddeler olup, fibroblastlar ve düz kas hücrelerine karşı etkilidirler. Asidik ve bazik FGF de bu fonksiyonu gerçekleştirebilir. Bununla birlikte FGF, özellikle vasküler düz kasları stimule ettiğinden neovaskülarizasyon ve anjiogenezis için güçlü maddelerdir. TGF-beta: Primer olarak hücre büyümesini inhibe eder, hücre farklılaşmasını indükler. TGF-beta düz kas hücreleri ve fibroblastlarda konsantrasyona göre etki eder. Düşük dozlarda ise PDGF-AA reseptörünün cevabını inhibe eder (17).
Lenfositler
T lenfositler aterosklerotik lezyonlarda sıklıkla bulunurlar. Niçin bulundukları bilnmemektedir. Birkaç önemli sitokin örneğin interferon gamma ve IL 1 sıklıkla T lenfositlerle birliktedir. En önemli soru, T lenfositlerin olgun plak veya erken lezyonlara yol açıp açmadığıdır. Endotel hasarı, trombosit depolanması ve agregasyonunu, plak büyümesi ve rüptürü T lenfosit varlığıyla ilgili olabilir. Belki de T lenfositleri aterosklerotik plak oluşumunda otoimmun bir komponenttir (11)
PLAĞIN YAPISI VE OLUŞTURDUKLARI KLİNİK TABLO ARASINDAKİ İLİŞKİ
Kararlı (Stable) Plak
Bir aterom plağının kararlı diye nitelendirilmesi komplike olma riskinin düşük olduğunu anlatır. Bir plağı kararlı kılan yapısal özellikler şunlardır:
1) Fibröz başlığın kalınlığı: Fibröz başlığın kalınlığı plağın her bölgesinde eşit düzeydedir. Bu özellik plağa mekanik travmalara karşı direnme yeteneği kazandırır. Plaktaki çevresel gerilme stresini azaltır (18).
2) Fibröz başlık düz kas hücresi ve kollajen bakımından zengindir (19) 3) Lipid çekirdek plağın toplam hacminin % 40’ından azdır.
4) Lezyondaki inflamasyon ( makrofaj ve T lenfosit ) hücrelerinin sayısı azdır
Bu özellikleri taşıyan bir aterom plağı lümende kritik düzeyde daralma yapacak kadar büyürse oluşturacağı klinik tablo kararlı angina pektoristir. Ancak büyüme her zaman lümene doğru olmaz. Duvardaki yeniden biçimlenme ile damar dış çapını artırır. Bu durumda büyüme dışa doğrudur ve lümeni etkilemez. Hacim olarak büyük bir aterom plağı olsa bile bu şekilde
oluşan bir aterom plağını anjiografik olarak tanımak olanaklı olmayabilir (20). Plağa kararlı olma özelliğini veren kalın fibröz başlığın temel elemanı düz kas hücreleridir. Düz kas hücreleri plağın mekanik gücünü artırmakla kalmayıp prolifere olarak ve kollajen salgılayarak yaralanmış plağın onarılmasını da sağlar (21).
Karasız (unstable, vulnarable) Plak
Kararlı plağın aksine kolay hasar görebilecek bir başka deyişle komplikasyon riski yüksek plaklar kararsız plaklar olarak nitelendirilir. Aşağıda sıralanan özellikler kararsız plağın özellikleri olarak kabul edilirler:
1) Plağın toplam hacminin % 40’ından daha büyük olan lipid çekirdek 2) Çok sayıdaki inflamasyon hücreleri ( makrofaj ve T lenfosit ) (22) 3) Düz kas hücreleri ve kollajen içeriği azalmış ince bir fibröz başlık 4) Fiböz başlık üzerindeki çevresel duvar stresinde artma (23)
Lezyon tipleri ile yukarıda sıralanan özellikler birlikte değerlendirilirse kararsız plakların tip IV ve Va olduğu anlaşılmaktadır. Kararsız plaklar bütün aterosklerotik plakların %10-20 kadarını oluştururken AKS (akut koroner sendrom)’lardan sorumlu olanların %80-90 oranında bunlar olduğuna inanılmaktadır (24). Bir plak komplike olduğu zaman AKS’lara neden olabileceği gibi tamamen sessiz de kalabilir. İleri düzeyde koroner damar daralmasına neden olan lezyonların % 70’inin komplike olup onarılmış lezyonlar olduğu saptanmıştır (25). Kararsız plakların yaralanmaya en açık bölgeleri “omuz” bölgeleri diye nitelendirilen, fibröz başlığın damar duvarı ile birleştiği bölgelerdir. İnflamasyon hücreleri en çok bu bölgelerde birikmiştir. Plağı karasız kılan da inflamasyon hücrelerin etkinliği ile düz kas hücrelerinin onarım hızı arasındaki dengedir. İnflamasyon hücreleri çeşitli yollarla fibröz başlıkta yaralanmaya neden olur. Makrofajlar doğrudan doğruya dokundukları düz kas hücrelerinde apoptozisi uyarır (26). Fibröz başlıktaki düz kas hücreleri media tabakasındakilerden farklı olarak yenilenmeye değil yaşlanmaya eğilimli fenotiplerdir. Bu özellikteki düz kas hücrelerinde mitojenik uyarı yenilenmeye değil apoptozise yol açar. Bunun yanında makrofajlar proteolitik enzimler de salgılarlar. Metalloproteinaz (kollejenaz, jelatinaz, stromelizin) denen bu enzimler fibröz başlığın kollajen matriksini parçalarlar (27). Aktive olmuş T lenfositlerden de bir sitokin olan interferon gama salgılanır. Bu sitokin hem düz kas hücrelerinin proliferasyonunu hem de bu hücrelerin kollajen üretimini baskılar. Bunların yanında aktive olmuş makrofajlardan salgılanan interferon gama sinerjistik etki göstererek düz kas hücrelerinin ölümüne neden olur (28). Plak yırtılması: Genellikle aterosklerotik plağın uzun sürede tamamlanan gelişiminin sessiz fazında olmaktadır. Aterosklerotik plağın
yırtılması yüzeyel veya derin olabilir. Koroner plaklar sürekli olarak değişik biyomekanik ve hemodinamik kuvvetlerin etkisi altındadır. Teorik olarak bu kuvvetler 3 doğrultuda etki yaparlar: sirkumferensiyal, longitudinal ve radial. Laplace yasasına göre yüksek kan basıncı ile lümen çapının geniş olması, arter duvarındaki gerilimi artırmaktadır (29). Bu fenomen yumuşak aterom üzerindeki fibröz kapsüle radial yönde sıkıştırma ile dayanılmaz bir stres oluşturur (30). Aynı derecedeki gerilme kuvveti hafif darlık yapan plakların fibröz üzerinde yüksek, ciddi darlıklarda ise zayıf çevresel gerilime neden olur (31). Buradan da anlaşılacağı gibi anlamlı darlık yapmayan plaklar daha kolay yırtılmaktadır.
Plak içeriğinin kan ile teması sonucu trombüsü oluşturacak olaylar dizisi başlar:
1) Trombositlerin adhesyonu 2) Trombosit agregasyonu
3) Koagülasyon mekanizmalarının aktivasyonu 4) Vasokonstriksiyon
Endotel hasarı ile başlayan trombosit adhezyonu, agregasyonu ve aktivasyonu ile devam eden süreç, yırtığın derecesi ve bu sırada kanın hiperkoagülabilitesi gibi faktörlere de bağlı olarak, sessiz seyredebileceği gibi kararsız angina pektoris, akut myokard infarktüsü veya akut ölümle de sonlanabilir. Sonuç olarak plak yırtıldıktan sonra oluşan AKS 'ların ciddiyeti oluşan trombüsün miktarı ile yakından ilişkilidir. Damar duvarındaki hasarın ciddiyeti plak içindeki doku faktörü ile diğer trombojenik materyal, kanın hiperkoagülabilitesi ve vazospazm gibi hemodinamik faktörlerin karşılıklı etkileşmesi trombüsün en önemli belirleyicileridir. Plağın medyaya kadar olan derin yırtılmalarında MI, yüzeyel plak hasarında ise kararsız angina pektoris oluşur (32).
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ
Miyokard infarktüsü uzamış iskemi sonucu meydana gelen irreversibl kalp kası nekrozudur. Miyokard infarktüsünün şiddeti miyokard oksijen talebi ile koroner kan sunumu arasındaki dengesizliğin derecesi ve süresi ile yakından ilişkilidir, infarktüsün uzun süreli sonuçları, büyük oranda nekroze olmuş miyokard yaygınlığına bağlıdır. Semptom ve bulguları uzamış iskemi esnasında gelişen fizyolojik, hücresel ve biyokimyasal değişiklikleri yansıtır. Elektrokardiyografik olarak Q dalgalı ve Q dalgasız MI olmak üzere ikiye ayrılır. Q dalgasız MI çoğu zaman klinik olarak USAP ile karışmaktadır ve ağrının uzun sürmesi, kardiyak belirteçlerinin yükselmesi ile bu durumdan ayrılabilir (18).
ETYOLOJİ
Miyokard infarktüsünün %85'den fazlası aterosklerozla daralmış bir koroner arteri tıkayan akut trombüs ile oluşur (33). Miyokard iskemi ve infarktüsünü hazırlayan ateroskleroz dışı diğer faktörler (koroner spazm, koroner emboli, koroner arter diseksiyonu, konjenital koroner arteriovenöz fıstüller, vaskülitler, kan viskozite artışı, aort darlığı gibi miyokard oksijen talebinde aşırı artış) de rol oynar. Özellikle gençlerde veya koroner risk faktörü bulunamayan kişilerde görülen AMI’larında ateroskleroz dışı diğer nedenler akla getirilmelidir (34).
FİZYOPATOLOJİ
Akut miyokard infarktüslerinin çoğunda ana sebep ani koroner arter oklüzyonudur. Aterosklerotik plak hasarı, intrakoroner trombüs oluşumu ve arteriyel spazm etkileşimleri ile oklüzyon gelişir. MI’nın klinik olarak belirlenebilmesi için iskeminin uzun süreli (>30 dk) gelişmesi gerekmektedir. Ani total oklüzyon transmural infarktüs yapabilir. Arteriyel oklüzyon subtotal ise veya rekanalizasyon erken gelişmişse yahut kollateral kan akımı bir derece gelişmişse hasar subendokardiyuma sınırlı kalabilir. İnfarktüs tek bir olay değildir, ancak şiddetli iskemi durumunda hücre ölümü gelişir. Miyokarda doğrudan kan sunan damarın tıkanması durumunda hücre ölümü hızlı olur. Komşu dokularda ise bu bölgelerin yakınlardaki damarlarla perfüze olmaları nedeniyle nekroz hemen gelişmez; ancak komşu hücreler zamanla iskemik hale gelebilirler ve böylece infarktüs dışa doğru yayılım gösterir (35). AMI esnasında gelişen fizyopatolojik olayları 2 evreye ayırmak mümkündür:
1. Akut infarktüs zamanında gelişen erken değişiklikler
2. Miyokardın rekonstrüksüyonu esnasında gelişen geç değişiklikler (remodeling olayı) Erken değişiklikler, infarktüsün histolojik evolüsyonu ve miyokard kontraktiletesi üzerine oksijen eksikliğinin fonksiyonel etkisi ile oluşur. Bu değişiklikler damar tıkandıktan sonra hemen (2 dakika içinde) başlar ve 2-4 gün içinde miyokard koagülasyon nekrozunun gelişmesi ile son bulur. Akut iskemi durumunda, anaerobik metabolizma yetersizleşince hücre içi ATP sunumu azalır. Sonuçta intrasellüler asidoz gelişir ve ATP'ye bağımlı proçesler bozulur (hücre içi Ca++ toplanır, ödem ve hücre ölümü oluşur). İskemik infarktüs sıklıkla subendokardiyumdan başlar ve epikarda doğru yayılır. İnfarktüsün erken döneminde miyokard kontraktilitesi azalınca kalp debisi düşer ve miyositlerin senkron kontraksiyonu kaybolur; hipokinezi, akinezi, diskinezi ve anevrizma gelişebilir. AMI’nun geç döneminde (>5 gün); nekrotik miyokard makrofajlar tarafında temizlenir ve kollajen depozisyonu ile skar dokusu gelişir, infarktüsten 7 hafta sonra fibrozis ve skarlaşma tamamlanır (36).
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜNDE DİĞER ORGANLAR VE FİZYOPATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER
Akut miyokard infarktüsü pulmoner sistemde gaz değiş-tokuşu, ventilasyon ve perfüzyon dağılımında değişikliklere sebep olabilir. Hipoksemi, genellikle sol ventrikül (LV ) disfonksiyonu ile ilişkili olarak sık görülen bir bulgudur. Hipoksemiye ek olarak AMI hastalarında difüzyon kapasitesinde de bir azalma görülebilir. Ağrı nedeniyle anksiyete ve rahatsızlık hali gelişen hastalarda rastlanan hiperventilasyon, respiratuvar alkalozis ve hipokapniye sebep olabilir. Pulmoner ekstravasküler sıvı miktarı ile LV doluş basıncı ve LV yetmezliği semptom ve bulguları arasında yakın bir korelasyon bulunmaktadır. Pulmoner ekstravasküler sıvı miktarı AMI hastalarında gözlenen pulmoner mekanik bozuklukların önemli sebeplerinden biridir. Ekstravasküler sıvı miktarının yüksek düzeylere ulaşması akciğer ödemi ile sonuçlanabilir. AMI durumunda total akciğer kapasitesi, fonksiyonel rezidüel kapasite, rezidüel volüm ve vital kapasite gibi tüm akciğer volüm indeksleri azalır (37). Özellikle LV yetmezliği veya kardiyojenik şok gibi komplikasyonlu seyreden AMI’larında hemoglobinin oksijene olan afinitesinde azalmalar olur. Bu durum eritrositlerdeki 2-3 difosfogliseratın azalması nedeniyle olur. Aslında 2-3 difosfogliseratın azalması kalp yetersizliğinde dokuların oksijen ihtiyacını giderebilmek amacıyla geliştirilen bir kompanzasyon mekanizmasıdır. Hiperglisemi ve bozulmuş glukoz toleransı AMI’lu hastalarda sık rastlanan bir durumdur. Aslında kan insülin düzeyi normal olmasına rağmen bu düzey kan şekerine göre yetersizdir. Göreceli bir insülin direnci gözlenebilir. Ortaya çıkan glukoz intoleransı LV depresyonuna bağlı gelişen splaknik vazokonstrüksiyon ve azalmış pankreas kan akımına bağlıdır. Tüm bunların yanısıra artmış katekolamin deşarjı insülin salınımını azalttığı gibi glikojenolizisi de arttırır. Hipokinetik kalp dokusu enerji ihtiyacı, protein sentezi ve lizozomal aktivite inhibisyonu için glukoza ihtiyaç duyar. Glukoz ancak insülin sayesinde hücre içine alınabileceğinden insülin eksikliği AMI sırasında çok ciddi sonuçlara neden olabilir. Aşırı katekolamin sekresyonu AMI’nun karakteristik semptom ve bulgularına sebep olur. İnfarktüsün ilk 24 saatinde kan ve idrar katekolamin seviyesi en yüksek düzeye ulaşır. Yüksek katekolamin düzeylerinin ölümcül aritmi olasılığını artırdığı bilinmektedir. Dolaşımdaki katekolaminler platelet agregasyonunu artırır. Koroner mikrodolaşımda bu durum meydana geldiğinde potent bir vazokonstriktör olan Tromboksan A2'nin salınımı koroner dolaşımı daha da bozar (38). İnfarkte olmayan miyokard bölgesi doku renin-anjiotensin sistemi aktivasyonu ile anjiotensin II (A II) üretiminin artışına neden olur. Lokal ve sistemik olarak oluşan AII, PDGF ve TGF gibi büyüme faktörlerinin artışına sebep olur. Bu peptidler nekroza uğramamış miyokard dokusunun kompansatris hipertrofisine ve
koroner arterlerin yapısal değişikliğe uğramasına yol açar. AII’nin diğer potansiyel etkileri, vazokonstrüksiyon yapan endotelin, fibrinolizisi bozan PAI-1 ve su, tuz tutulmasını sağlayan aldosteron sentezinin artırmasıdır. AMI’da ACE inhibitörleri yararlı etkilerini doku ve sistemik anjiotensini azaltarak sağlayabilmektedir (39).
Plazma ve üriner 17-hidroksikortikosteroid ve ketosteroidlerin AMI’ndan sonraki yüksek plazma konsantrasyonu serum CPK seviyesinin zirve düzeyi ile yakın ilişki gösterir. Kortizol seviyesinin büyüklüğü infarkt sahasının genişliği ve mortalite ile yakından ilişkilidir (38). Bazı çalışmalarda AMI’nun 3. gününde serbest T3'de düşme gözlense de hastalar genelde ötroiddirler. AMI geçiren hastalarda dolaşımdaki trombositler yüksek derecede agregasyon gösterirler. Rüptüre olmuş aterosklerotik plak bölgelerinde trombositler hiperagregasyon yanında salgıladıkları bazı vazokonstrüktör maddelerle de infarktüs patogenezinde önemli rol oynarlar. AMI hastalarında kanda fibrin yıkımı ürünleri ve aktive trombosit proteinlerinde artışlar görülür. AMI nekroz süreci ve katekolamin deşarjı nedeniyle lökositoz beklenen bir durumdur. Aktive olan nötrofiller önemli mikrosirkülatuvar etkilere sahip lökotrien B4 ve serbest oksijen radikalleri gibi bazı ara ürünlerin oluşmasına neden olur. AMI’dan sonraki birkaç gün süre ile hemakonsantrasyona bağlı olarak kan viskozitesinde artışlar olabilir. Daha sonraki günlerde kan viskozitesinde miyokard nekrozuna sekonder ortaya çıkan nonspesifik alfa2 globülin ve fibrinojen etkisiyle artışlar görülebilir. Bu proteinler eritrosit agregasyonunu artırarak AMI’dan sonra görülen yüksek ESR'den sorumludur. Tromboembolizm, kalp yetersizliği ve kardiyojenik şok gibi durumlarda kan viskozitesinde daha belirgin artışlar olabilir. Kardiyojenik şokta azalan kalp debisine prerenal azotemi ve akut böbrek yetmezliği eşlik edebilir, öte yandan LV yetmezliği derecesi ile paralel olarak ANP 'de artışlar görülür. İnferior MI’larını komplike eden sağ ventrikül MI’de ANP düzeylerinde artışa sebep olabilir. Bu durum sağ ventrikül MI’da görülen hemodinamik bozuklukların patogenezinde rol oynayabilir (40).
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜNDE KLİNİK BULGULAR
Genellikle asemptomatik kişilerde ani ve akut ortaya çıkan bir olaydır. Efordan ziyade istirahatte daha sık gelişir. Bazen cerrahi girişim, travma, hemoraji ve herhangi bir sebeple gelişen hipotansiyon presipitan faktör olabilir. Bazı hastalarda; dispne, yeni başlamış unstabil veya stabil anginanın karakter değiştirmesi gibi olumsuz prodromal belirtiler saptanabilir. Özellikle sabah saat 06-12 arasında zirve yaptığı saptanmıştır. Sabahın erken saatlerinde plazma katekolamin ve kortizol seviyesinin yüksek olması ve trombosit agregasyonunun yine bu saatlerde artmış olarak bulunması olayın izahı olarak değerlendirilmiştir, ilginç olarak
AMI öncesi beta bloker veya aspirin alanlarda sirkadiyen özelliğin kaybolduğu gözlenmiştir. AMI’da ağrı değişken olabilmekle birlikte çoğu zaman şiddetlidir ve saatlerce devam eder (en az 30 dk.). Genelde baskı tarzında, ezici-boğucu bir ağrıdır. Nadiren bıçak saplanması veya oyucu tarzda ağrı da olabilir. Tipik olarak retrosternal ve prekordial yerleşimlidir. Boğaz, çene, ense, omuz ve kollara, skapulalara ya da epigastriyuma yayılabilir. Çoğunlukla dakikalar yada saatler içinde en yüksek düzeye çıkabilir. Göğüs ağnsı ile birlikte soğuk terleme, korku hissi, dispne, bulantı, kusma, başdönmesi, presenkop ve nadiren de senkop ortaya çıkabilir (40). Hastaların %20-60 (ortalama %25) kadarında, özellikle diabetiklerde ve yaşlı hastalarda ağrısız, hasta tarafından farkedilmeyen yada atipik prezantasyonla beraber AMI’na rastlanabilir (41). Akut perikardit, pulmoner emboli, aort diseksiyonu, akut kolesistit, gastrit, peptik ulkus gibi hastalıklara bağlı ve kostokondral, kondrosternal eklemlerden kaynaklanan ağrılarla ayırıcı tanısı gerekmektedir (40).
FİZİK MUAYENE BULGULARI
Akut miyokard infarktüsü geçirmekte olan hastalar endişeli ve stres altındadırlar ve buna bağlı olarak kederli bir yüz ifadeleri vardır. Mevcut ağrı nedeniyle elleri ile göğüslerim kavramış (Levine bulgusu) pozisyonda oldukları gözlenir. Soluk cilt ve soğuk terleme sıktır. Kalp hızı derin bradikardiden taşikardiye kadar değişen aralıkta olabilir. İnferior MI’ların çoğunda LV'de özellikle inferior posterior duvarda yoğun olarak bulunan parasempatik sinir ağının aktivasyonu nedeniyle oluşan Bezold Jarisch refleksi nedeniyle bradikardi gözlenirken anterior MI’lerinde sempatik hiperaktivasyona bağlı olarak taşikardi, prematür atımlar tüm MI’larda sıktır, (ilk 4 saatte hastalan %95'inde gözlenir). Komplike olmayan MI’larının çoğunda kan basıncında (KB) önemli değişiklikler gözlenmezken MI öncesi normotansif olanlarda ilk saatlerde ağrı ve ajitasyon nedeniyle KB yüksek olabileceği gibi, MI öncesi hipertansif olan hastalar MI’la birlikte normotansif hale gelebilirler. Ayrıca inferior MI olan hastalarda KB<90 mmHg olabilir (29). Geniş MI’larında doku nekrozuna nonspesifik yanıt nedeniyle ilk 24-48 saat içinde vücut ısısı yükselebilir. AMI’nın erken dönemlerinde ağrı ve anksiyeteye bağlı olarak artan solunum sayısı giderek normale dönerken LV yetmezliği gelişenlerde solunum sayısı yetmezliğin derecesine bağlı olarak artar. Kardiyojenik şoklu ve kalp yetmezlikli yaşlı hastalarda, özellikle opiat tedavisi alanlarda ve serebrovasküler hastalığın olduğu durumlarda cheyn-stokes solunumu görülebilir. Boyun verileri komplikasyon yoksa genellikle normaldir. Sol kalp yetersizliği durumunda akciğerlerde ince raller duyulabilir. Şiddetli disfonksiyon durumunda ise rallere yaygın wheezing eşlik eder. Öksürük ve hemoptizi gibi pulmoner emboliyi düşündüren bulgularda tabloya eşlik edebilir.
Kalp muayenesinde ciddi semptomlara ve yaygın miyokard hasarına rağmen önemli patolojik bulgular olmayabilir. Palpasyonda atriyumlara ait presistolik pulsasyon, LV disfonksiyonu gelişmesi durumunda erken diyastolde 3. kalp sesi ile senkron LV'ün öne hareketi palpe edilebilir. Anterior veya lateral duvarda diskinezi oluşmuşsa sternum solunda 3, 4 veya 5. intercostal aralıkta anormal sistolik pulsasyon palpe edilebilir.
Akut miyokard infarktüsünün oskültasyon bulguları, infarktüs lokalizasyon ve yaygınlığına bağlıdır. İnfarktüsten kısa bir süre sonra, S4 işitilebilir ve bu ses kompliansı azalmış LV'e atrial kontraksiyonun etkisini gösterir. S3, infarktüs geçiren her hastada işitilebilir ve LV yetersizliği gösterir. İnflamasyon perikardiyuma doğru yayılmışsa frotman alınabilir. Papiller adale disfonksiyonu, mitral kapak yetersizliği veya interventriküler septum rüptürü geliştiğinde sistolik üfürümler alınır. Hipotansiyon durumunda kalp seslerinin şiddeti de azalabilir. Komplike olmayan MI’larda batın fizik muayene bulgusu olmazken uzun süreli LV disfonksiyonu ile seyreden veya sağ ventrikül infarktüsü durumlarında hepatomegali, abdominojuguler reflu gibi konjestif bulgular gözlenebilir.
Ekstremite muayenesinde azalan veya kaybolan periferik nabızlar bulunabileceği gibi sağ ventrikül MI’larında pretibial ödem ve bazen de siyanoz görülebilir. Genellikle nörolojik muayene normal olmasına rağmen azalan debiye bağlı hipoperfüzyonun yol açtığı mental durum değişiklikleri görülebilir. AMI’lı hastalarda sıklıkla anksiete, depresyon ve bulunduğu durumu inkar gibi emosyonel değişiklikler gözlenebilir (40,42.)
TANI YÖNTEMLERİ
Akut myokard infarktüsünün gelişen reperfüzyon stratejileri nedeniyle tanısının erken konması önemlidir. WHO (Dünya Sağlık Örgütü)’ya göre AMI için tanı kriterleri şunlardır (43):
1. İskemik tip göğüs ağrısı
2. Seri çekilen EKG'lerde AMI için özgün tipik değişiklikler 3. Serum kardiyak belirteçlerinin tipik yükselme ve düşme seyri
Dünya Sağlık Örgütü’ne göre yukarda sözü edilen kriterlerden en az ikisi bir arada olmalıdır. AMI tanısı için getirilen yeni tanı kriterleri ise şu şekildedir (44):
Kalp Belirteçlerindeki Tipik Değişiklikler
Troponin T (Tn T) için tipik yükselme ve yavaş düşme; CK-MB için hızlı yükselme ve düşme miyokard nekrozunu gösteren bu belirteçlerdeki tipik değişikliklere aşağıdakilerden en az bir tanesinin eşlik etmesi:
1. İskemik semptomlar
2. EKG''de patolojik Q dalgasının belirmesi
3. İskemiyi gösteren EKG değişiklikleri (ST segment yükselmesi ve çökmesi) 4. Koroner arterlere yönelik girişim uygulanmış olması
LABORATUAR BULGULARI Elektrokardiyografi
Seri olarak çekilen 12 derivasyonlu EKG hem MI tanısında hem de infarktüs lokalizasyonunun belirlenmesinde değer taşır. AMI olgularının %50'sinde ilk çekilen EKG ile tanı koymak mümkün olurken, %40 olguda bir takım EKG değişiklikleri varsa da bunlar tanı koydurucu değildir. %10 vakada ise ilk çekilen EKG tamamen normaldir. Seri EKG takipleri yapılması durumunda ise MI tanısındaki sensitivite %95'e kadar yükselir. EKG'de klasik MI paterni ve evolutif değişiklikler: AMI’da en erken gözlenen EKG bulgusu T dalgasında sivrileşme ve QT süresinde uzamadır. Ardından infarktüs bölgesini gören derivasyonlarda ST segment yükselmesi meydana gelir. Miyokard nekrozunun dolayısıyla MI’ın tanı verisi olan patolojik Q dalgası genelde eski MI’nun temsilcisi gibi düşünülse de ilk saat içinde çekilen EKG'de bile bulunabilir. Zamanla QRS amplitüdü azalarak sadece QS dalgası kalması mümkündür. ST segmenti normale döndükçe T dalgası simetrik olarak negatif hal alır ve bu şekilde aylarca kalabilir. Bu şekildeki MI’ın evolutif değişiklikleri tüm vakaların %50-65'inde gözlenir. MI’ları patolojik Q dalgasınm mevcudiyetine göre Q'lu ve Q'suz MI olmak üzere ikiye ayrılır. Önceleri Q dalgalı MI transmural, Q'suz MI ise nontransmural (subendokardial) olarak anıldıysa da zaman içinde bu yaklaşımın doğru olmadığı Q'suz MI’ların da transmural seyredebileceği gösterilmiştir. Akut Q'suz MI'lar Q dalgalı MI’larda olduğu gibi başlangıçta ST segment yükselmesi ile kendini gösterebilmekle birlikte çoğu zaman iskemik ağrıya eşlik eden, uzun süreli (>24-48 saat) ST segment çökmesi veya T negatifliği ile seyredebilirler (45).
Sağ ventrikül MI: Özellikle inferior ve inferoposterior MI’lara eşlik eden sağ
ventrikül MI'ın tanısı göğüs kafesinin sağ tarafına (soldakine simetrik şekilde) yerleştirilen elektrotlarla çekilen EKG'de oldukça sensitif ve spesifik olan V3R-V4R'da ST segment
yüksekliğinin tespitiyle mümkündür. V3R-V4R de QS örneği veya QR örneği bulunması da sağ ventrikül MI düşündürürse de prediktif değeri daha düşüktür (46).
Atrial MI: Kaviteden beslenme yeteneği olan ve ince duvarları nedeniyle O2 sarfiyatı düşük olan atriyumların infarktı nadir görülür. PR segmentinde elevasyon veya depresyon, P dalgası kontüründe değişiklik ve atrial aritmilerin ortaya çıkması atrial MI'ın başlıca EKG bulgularıdır.
Akut Miyokard İnfarktüsünün lokalizasyonuna göre EKG bulguları;
İnfarktüs Lokalizasyonu Primer EKG Değişikliği Oluşan Dervasyonlar
Anterior V3-V4
Septal V1-V2
Anteroseptal V1-V4
Lateral DI-aVL+V6
Yüksek Lateral DI-aVL
Anterolateral DI-aVL+V3-V6
Yaygın Anterior DI-aVL+V1-V6
İnferior II-III-aVF
İnferolateral II-III-aVF+V5-V6+I-aVL
İnferoseptal II-III-aVF+V1-V3
Anteroinferior(Apikal) II-III-aVF+V1-V4’ten bir veya birkaçı
Posterior Primer değişiklik gözlenmez, V1-V2’deki yüksek R dalgaları ile tanı konur.
Akut miyokard infarktüsünün serum belirteçleri: Klinik presantasyonunda tipik
göğüs ağnsı ve EKG değişiklikleri her zaman gözlenmez ve sıklıkla tanı konabilmesi için kalp kası nekrozunun göstergesi olan bazı belirteçlerinin serumda ölçülmesi ihtiyacı doğar. Miyokard hücrelerinin irreversibl injurisiyle birlikte dolaşıma bir takım makromoleküller salınır. Bunların kanda saptanması AMI için diagnostik önem taşır. Ancak çoğunun kalp dışı dokularda da bulunabileceğinden ve bu dokuların hasarında da yükselebileceğinden diagnostik önemi sınırlıdır. Kreatin kinaz (CK), özellikle bunun MB izoenzimi, aspartat aminotranseferaz (AST) ve laktik dehidrogenazın (LDH) serum aktivitesinin tayini, AMI’nun laboratuar tanısında standart hale gelmiştir.
Aspartat aminotransferaz: Eskiden serum glutamik oksaloasetik asit transferaz
olarak bilinen bu enzim uzun yıllardan beri AMI tanısında kullanılmaktadır. Serum düzeyleri göğüs ağrısını izleyen 8-12 saat içinde yükselir, 18-36 saatte zirveye varır ve 3-4 gün içinde normale döner. Ancak yalancı pozitif sonuçların sık olması (Primer karaciğer hastalığı,
hepatik konjesyon, iskelet kası hastalığı, intramüsküler enjeksiyonlardan sonra, pulmoner embolizm ve çeşitli şok şekilleri) ve AST yükselmesi ve düşmesinin CK ile LDH arasında yer almasından dolayı AMI tanısındaki yararı önemsizdir ve artık rutin olarak kullanılmamaktadır.
Laktik dehidrogenaz: LDH aktivitesi AST'den daha yavaş yükselir ve daha yavaş
düşer. AMI’nın başlamasından 24-48 saat sonra yükselmeye başlar, 3-6 günde zirveye varır ve 8-14 günde normale döner. AST’de olduğu gibi total LDH aktivitesi sensitif ise de spesifik değildir. Yalancı pozitif artışlar (hemoliz, megaloblastik anemi, lösemi, karaciğer hastalığı, hepatik konjesyon, böbrek hastalığı, çeşitli neoplazmlar, pulmoner embolizm, miyokarditis, iskelet kası hastalığı, şok) çoktur. LDH'ın 5 izoenzimi vardır. Kalp başlıca LDHl içerirken karaciğer ve iskelet kası başlıca LDH4 ve LDH5 içerir. LDH1 aktivitesindeki artış, total serum LDH artışından önce olur ve genellikle infarktüsten 8-24 saat sonra yükselir. LDH ve LDH1/LDH oranındaki artışlar AMI’lı hastaların %95'inden fazlasında görülür. Hemoliz LDH1 aktivitesini artırdığından, kan örneği alırken dikkatli olunmalıdır. AMI’da LDH1/LDH2 oranı artmaktadır ve bu oranın 1’den büyük olması MI’nun kesin tanısı için yeterli kabul edilmektedir, hatta bu oranın 0,76 bile olması hali AMI tanısı için %90’dan fazla sensitif ve spesifik olarak kabul edilmektedir. LDH tayini gecikmiş MI tanısında kullanılıyorsa da kalbe spesifik Tn’lerin bulunmasıyla birlikte önemini yitirmiştir.
Kreatin kinaz: Serum CK aktivitesi, AMI’nun başlamasından 4-8 saat sonra yükselir;
24 saatte zirveye varır ve ağrının başlamasından 3-4 gün sonra normale döner. Normalde kadınlarda CK değeri erkeklerdeki değerlerin 2/3'i kadardır. Serum CK yükselmesi AMI’nun en sensitif enzimatik saptayıcısı olmakla beraber %15 yalancı pozitif sonuçlar görülebilir. Yalancı pozitif artışlar kan hastalığı, alkol intoksikasyonu, DM, intramüsküler enjeksiyonlar, iskelet kası travması, ağır egzersiz, pulmoner embolizm ve konvülziyonlarda olmaktadır. Bununla beraber kalp yetersizliği ve karaciğer hastalığında CK aktivitesi normal olabilir. Elektroforez ile CK'nın 3 izoenzimi (MM, BB ve MB) ayırdedilmiştir. Beyin ve böbrek ekstreleri predominant olarak BB izoenzimini, iskelet kası başlıca MM izoenzimim ve kalp kası da hem MM ve hem de MB izoenzimlerini içerir. CK'nın MB izoenzimleri minör miktarlarda dil, diyafragma, uterus ve prostatta bulunur. Kuvvetli egsersiz hem total CK ve hem de CK-MB de artışa sebep olabilir. Kalp dışı diğer dokularda az miktarlarda CK-MB izoenzimi bulunmasına rağmen, CK-MB artışı pratikte AMI sonucu olarak kabul edilir (az miktarlarda enzim içeren, yukarıda belirtilen organlara travma veya cerrahi girişim yapılmamışsa). Bu nedenle, serum CK-MB izoenziminin ölçülmesi, miyokard nekrozu için en yararlı test olarak görülmektedir. CK-MB/CK oranının >%5 olmasının kalp kaynaklı CK
yüksekliğini iskelet kaynaklı yükselmeden ayırdetmede faydalı olacağı kabul edilmekle birlikte bu her zaman geçerli değildir. Koroner obstrüksiyona sekonder AMI’ya ilaveten, kalp kasının diğer nedenlerle hasarlanmalarında da serum CK-MB aktivitesi artmış olabilir. AMI’lı hastaların yaklaşık %15'inde, total CK normal olmasına rağmen, CK-MB artmış olabilir (47).
Troponin T: Son zamanlarda kullanılmaya başlayan kalbe özgü Tn T’nin serum
düzeylerinin ölçülmesiyle küçük miyokard nekrozlarının tanısı bile yüksek sensitivite ve spesifite ile yapılmaya başlanmıştır (48). Tn T’nin sensitivite ve spesivitesinin yüksek olmasının nedeni kalbe özgü olanına bakılmasının yanısıra, tanı penceresinin oldukça geniş olmasıyla ilgilidir. Kalbe özgü Tn T, AMI’nu takiben 3,5-10 saat içinde kanda ölçülebilir seviyeye ulaşmakta, 2-5 günlerde plato çizmekte ve 7-20 gün arasında serumda yüksek olarak saptanabilmektedir (47). Kalsiyum aracılı kontraktiliteyi regüle eden Tn’nin; Tn C, Tn I ve Tn T olarak 3 subünitesi vardır. Gerek Tn T gerekse Tn I hem kalp hem de iskelet kasında bulunursa da kalpte bulunanla iskelet kasında bulunanın farklı genler tarafından kodlanması, bu Tn tiplerine karşı farklı antikorların oluşturulabilmesi imkanını ortaya koymuştur. Bu da kalbe spesifik (c) Tn T ve kalbe cTn I'nın plazmadan ölçülebilmesini mümkün kılmıştır. Normal plazma değerlerinin düşük olması çok küçük miyokard hasarının dahi tanınmasına olanak sağlar. Her iki Tn’de ağrıdan 3 saat sonra plazmada yükselmeye başlar ve cTn I 24 saatte, cTn T ise 12-48 saat arasında zirve değere ulaşır. Tn I 7-10 gün, cTn T ise 10-14 gün sonra normale döner ki bu aralık MI’ların geç dönemde tanınmasına olanak tanır. Göğüs ağrısı olan bazı vakalarda CK-MB normal değerlerde kalırken kalbe spesifik Tn’lerin yükselmesi kimilerine göre mikroinfarkt kimilerine göre ise reversibl iskeminin göstergesi olarak değerlendiriliyorsa da, bu hastalarda Tn’nin yüksekliğinin kötü prognoz göstergesi olduğu genel kabul görmektedir (49).
Diğer Laboratuar Ölçümleri
Kan şekeri: AMI sonrası hiperglisemi sık görülür. Hiperglisemi sadece diabetik
hastalarda değil nondiabetiklerde de görülür. Kan şekerinin normale dönmesi için birkaç hafta geçmesi gerekir.
Serum lipidleri: AMI sırasında ölçülen lipid değerleri yanıltıcıdır. Çünkü hastaneye,
yatan hastada bir takım faktörler lipid değerlerini değiştirebilir. Örneğin stres serum kolesterolünü artırırken sırtüstü yatmak azaltır. Serum trigliseritleri; kalori alımı, intravenöz glikoz ve sırtüstü yatmak tarafından etkilenir. Hastaneye yattıktan sonra ilk 24-48 saat içinde total kolesterol ve HDL kolesterol başlangıçtaki değerlere yakın bulunmaktadır, fakat daha sonra süratle düşmektedirler. AMI’dan sonra HDL kolesterolündeki düşüş, total kolesterol
düşüşünden fazladır, bu nedenle total kolesterol/HDL kolesterol oranı, AMI’dan sonra risk saptanmasında kullanılmamaktadır. Bunun için serum lipid düzeylerinin tayini infarktüsten sonraki 8. haftadan sonra daha doğru sonuç vermektedir.
Miyoglobin: Hasarlı miyokard hücrelerinden dolaşıma miyoglobin salınır ve MI’nun
başlamasından birkaç saat sonra kanda gösterilebilir. AMI’lı hastalarda miyoglobinemi sıktır. Miyoglobineminin kanda zirveye varması CK'dan önce olup 3-20 saatte (ortalama 11.4) olur. Ancak serumda miyoglobinin erken görülme zamanı, zirve değeri ve miyoglobinin salınma süresi, serum CK ve infarktüsün derecesi ile iyi bir ilişki göstermez. AMI’da miyoglobinin seri ölçümlerinin klinik değeri sınırlıdır, çünkü bunun yükselmesi kısa sürelidir ve spesifitesi düşüktür. Bunun nedeni miyoglobinin iskelet kasının bir elemanı olması ve iskelet kasının hasarından sonra kanda bulunabilmesidir. Miyokard hasarını takiben serumda yükselen bu proteinin en büyük sakıncası 24 saat gibi kısa bir süre içinde normal değerine dönüyor olmasıdır. Reperfüzyon sonrası hızla yükselmesi başarılı reperfüzyonun tanınmasında faydalıysa da diyagnostik anlamdaki değeri düşüktür. EKG değişikliği olmaksızın yüksek ölçülmesi AMI tanısı için yeterli değildir ve başka belirteçlerle desteklenmesi gereklidir (46,49).
Hematolojik bulgular: AMI’da lökosit sayısı sıklıkla artar. Bu artış ya doku
nekrozuna cevaptır ya da adrenal glukokortikoidlerin artmasına bağlıdır. Lökositoz genellikle göğüs ağnsı başladıktan sonra 2 saat içinde meydana gelir, 2-4 günde zirveye varır ve l haftada normale döner. Lökosit sayısı genellikle 12.000- 15.000/mm3 dir. Genelde polimorfonükleer hücrelerde artış söz konusudur. ESR genellikle infarktüsten sonra l. ve 2. günlerde normaldir (ateş ve lökositoz olsa bile), sonra yükselmeye başlar ve 4. ya da 5. günde zirveye varır ve birkaç hafta yüksek kalır. ESR yükselmesi plazma alfa-2 globülin ve fibrinojen artışına sekonderdir. Fakat MI’nun büyüklüğü yada prognozla ilgili değildir. Hematokrit, MI’dan sonraki ilk birkaç gün içinde, hemokonsantrasyon sonucu sıklıkla artar (50).
Görüntüleme yöntemleri: Bölgesel duvar hareketlerinin ve genel ventrikül
performansının değerlendirilmesinde invazif olmayan yöntemler olarak 2-D ve renkli akım Doppler ekokardiyografi, radyonüklid ventrikülografi, ultrafast (cine) bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme sayılabilir. Bunlardan ilk ikisi sıklıkla kullanılmaktadır. Ekokardiografı cihazlannın taşınabilir olması AMI tanısında hasta başı kullanılabilmelerine olanak sağlamaktadır. Özellikle eski MI olmayan hastalarda anormal duvar hareketlerinin AMI’nu göstermedeki sensitivite ve spesifitesi %90'ı geçmektedir. Segmental fonksiyonların
ve global ventrikül fonksiyonunun tayini özellikle geniş infarktüslerde prognoz tayininde, cerrahi olarak düzeltilebilir komplikasyonların tayininde, trombüs, efüzyon, birlikte olabilen valvüler lezyonların saptanmasında görüntüleme yöntemleri önemli rollere sahiptirler. Perfüzyon azlığı gözlenen miyokard bölümlerinde, hasarın reversibil olup olmadığının ayırımında positron emisyon tomografinin yararı büyüktür (51,52).
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜNÜN KOMPLİKASYONLARI
Akut miyokard infarktüsü sonrası ortaya çıkan komplikasyonlar infarktüsün genişliği, lokalizasyonu ve koroner arter hastalığının derecesi ile yakından ilişkilidir. Majör komplikasyonlar şunlardır:
1. Kalp yetmezliği (Sol ve/veya sağ ventriküler yetmezlik) ve şok 2. Miyokard rüptürü
3. Sol ventrikül anevrizması 4. Sistemik emboliler
5. Venöz trombozis ve pulmoner emboli 6. Reinfarktüs ve rekürren iskemi 7. Perikardial sıvı
8. Perikardit 9. Aritmiler
Kalp yetersizliği ve şok hastane içi mortalitenin en başta gelen sebebidir. Geniş ve transmural MI’larında komplikasyonlar daha fazla görülür. Çünkü geniş ve transmural MI’larından sonra infarkt ekspansiyonu daha belirgindir. İnfarkt ekspansiyonu, infarktüs segmentinin yeni miyosit nekrozu olmadan incelmesi ve dilate olmasıdır. Sonuçta nekrotik miyokard ve skar dokusunun LV kavitesindeki yüzey alanı genişler. Dolayısıyla yaygın ve transmural infarktüslerde LV anevrizması, LV trombozisi, miyokard rüptürü, LV yetersizliği, perikarditis ve refrakter ventriküler aritmi komplikasyonlarının insidansı artmaktadır. AMI sonrası tekrarlayan iskemi ve reinfarktüs ise sıklıkla infarkt yayılımının bir sonucu olarak karşımıza çıkar, infarkt ekstansiyonunda, infarkte segmentin bitişiğindeki miyositlerde ilave iskemi ve/veya nekroz olur ve böylece infarkt sahası genişler. AMI seyrinde gelişen bu komplikasyonlar birbirlerinden bağımsız olmayıp biri diğerinin sebebi ya da sonucu olarak karşımıza çıkabilir. Çok damar hastalığı olanlarda, diabetik, hipertansif olanlarda ve ileri yaşta ve kadınlarda AMI komplikasyonları daha sık görülür. Reperfüzyon tedavisinin yaygın kullanımı ile komplikasyonların, özellikle kalp yetersizliğinin insidansında azalma, dolayısıyla kısa ve geç dönem mortalite oranlarında da düşme görülmüştür (40,41,50,53).
OSTEOPROTEGERİN
Osteoprotegerin, TNF reseptör ailesine ait temel bir glikoproteindir. OPG, nüclear faktör-Kb’nin reseptör aktivatör ligandına (RANKL) bağlanmak için osteoklastlar ve dentritik hücreler tarafından salgılanan nüclear faktör-Kb’nin reseptör aktivatörü (RANK) ile yarışarak etkisini gösterir. RANKL, bir TNF ailesi üyesi olan osteoklastların diferensiyonunda, aktivasyonunda ve ömründe etkili olan, ayrıca osteoblast-osteoklast dönüşümü ve kemik homeostazında düzenleyici olarakta etki gösteren önemli bir sitokindir. Kemiğin yeniden şekillenmesinin anahtar mediatörü RANK/RANKL/OPG sisteminin keşfi çeşitli klinik durumların tedavisine köprü görmesi ve anlamamıza yol açması paha biçilmez bir değerdir. RANK/RANKL/OPG sisteminin regülasyonun bozulması romatoid artrit, glikokortikoidlerin indüklediği kemik kaybı, multipl miyeloma ve çeşitli kemik remodeling bozukluklarının patofizyolojisinde rol alır. Bu sistemin keşfi postmenopozal osteoporozisin tedavisi için RANKL’a karşı monoklonal antikoru içeren yeni terapötik yaklaşımların gelişmesine yol açmıştır. Ayrıca çeşitli genetik kökenli iskelet rahatsızlıkların tanınmasına yol açmıştır ( 54). OPG kalp, akciğer, böbrek, kemik ve damar duvarı gibi birçok organ tarafından üretilmesine rağmen RANKL başlıca osteoblastik kök hücreler tarafından üretilir ve T hücreler tarafından aktive edilen bir glikoproteindir (55). Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda OPG serum seviyeleri artar (56). Osteoporozda artan osteoklastik aktivite sonucu kemik yıkımı artar. Kemik yıkımını azaltmak için, osteoklastik aktiviteyi azaltıcı rolü olan OPG’nin serum seviyeleri artar. Kemik kaybını engelleyip osteoporoz için koruyucu rol oynar (57).
Osteoprotegerin, 60 kDa monomerik form ve 120 kDa disülfit bağlı homodimerik formda olabilen cDNA üzerindeki sıralı nükleotidlerden 21 amino asitli sinyal peptiti sayesinde üretilen 401 amino asitten oluşur. Fare ve insan OPG genleri klonlanıp karekterize edildi. İnsan OPG geni kromozom 8 üzerinde yer alır ve tek kopya ve 5 ekson ve 29 kb uzunluğundadır (58,59). OPG, dolaşımda monomer, homodimer şeklinde ve RANKL’a bağlı olan bir glikoproteindir (60). ELİSA yöntemiyle OPG’nin dolaşımdaki bütün parçalarını tespit edilir (61).
Farelerde, OPG geninin çıkarılması renal arterler ve aortanın ciddi kalsifikasyonuyla sonuçlanmıştır (62). Hayvanlar üzerinde, warfarin ya da vitamin D’nin toksik dozunun verilmesiyle vasküler kalsifikasyon indüklenmiştir. Daha sonra parenteral olarak verilen OPG-Fc füsyon proteininin vasküler kalsifikasyon gelişiminin egellediği gösterilmiştir (62).
İn vitro yapılan çalışmalarda OPG, duyarlı hücrelerde apopitozisi indükleyici TNF ile ilişkili apopitozisi indükleyici liganda bağlanma ve B hücre gelişimi ve fonksiyonlarını etkilemek yoluyla antiapopitotik etkili olabilir (63). OPG, apopitozisi önleme yoluyla
endotelyal hücre sağ kalımını artırır. Damar sistemi için bir koruyucu faktör olarak görev yapar (4). OPG çeşitli hayvan modellerinde koruyucu vasküler etkilerinin olmasına rağmen koroner arter hastalıklı hastalara dışarıdan tedavi edici dozda OPG verildiğinde etkisi açık değildir (5, 64, 65).
Osteoprotegerin cinsiyet bağımlıdır ve kadınlarda ösrojenle ilişkili olarak kan seviyeleri daha yüksektir (57). Postmenopozal dönemdeki yaşlı kadınlarda yapılan bir çalışmada, diyabetik olanlarda OPG serum seviyelerinin daha yüksek olduğu ve bu durumun artmış mortaliteyle beraber olduğu tespit edilmiştir. Ancak bu mortalite artışı diabetle ilişkili bulunulmamıştır (66). Vasküler sistemde, artmış OPG üretimi endotelyal hasarı, intimal hiperplazi, düz kas hücre hipertrofisi ya da ilerlemiş plak kalsifikasyonunu gösterebilir (4).
Schoppet ve ark. (4), koroner arter hastalarında OPG serum seviyelerindeki artışının, Gensini koroner arter hastalığı skorlama sistemine göre tespit edilen koroner arter hastalığı ciddiyeti ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Damar sisteminden üretimi artmış olan OPG endotelyal hasar, intimal hiperplazi, düz kas hücresi hipertrofisi ve ilerlemiş plak kalsifikasyonuna sekonder cevap olabileceğini ileri sürmüşlerdir (4).
Kiechl ve ark. (67), 10 yıllık bir takip sonrasında OPG serum seviyesinin sigara, kronik infeksiyon, sistemik inflamasyon belirteçleri, diabetes mellitus, yaşı içeren kardiyovasküler risk faktörlerinin çoğuyla güçlü ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Ayrıca yüksek OPG serum seviyesinin kardiyovasküler hastalık sıklığı ve vasküler mortalite ile ilişkili bağımsız bir risk faktörü olduğu saptanmıştır. Bağımsız risk faktörü olarak bulunmasının sebebinin aterosklerozu koruyucu etkilerinden dolayı plazmada yükselmesine bağlı olabileceğini belirtmişlerdir (67).
Crisafulli ve ark. (6), OPG serum seviyesinin AMI’nun başlangıcında yüksek olduğunu birinci ve dördüncü hafta sorasında önemli derecede düştüğünü bulmuşlardır. AMI’nun akut döneminde inflamatuar sitokinlerin artması ve plak rüptürü sonucunda kompansatuar mekanizma ile OPG serum düzeyi artabilir. İyileşme süreci, uygulanan antiiskemik tedavi ve plak stabilizasyonun neticesinde OPG serum düzeylerinin azalabilir (6).
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Bu çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı (Ek-1) alındı. Bu çalışma Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonunca 752 nolu araştırma projesi olarak desteklenmiştir. Hasta ve hasta yakınlarına gönüllü bilgilendirilmiş olur formu (Ek-2) imzalatıldı. Ekim 2006 – Kasım 2007 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda yapıldı. İlk defa akut inferior miyokard infarktüsü tanısıyla Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Koroner Yoğun Bakım Ünitesi’nde yatarak tedavi gören 77 hasta çalışmaya alındı.
Hastaların Çalışmaya Alınma Kriterleri
1. Akut inferior miyokard infarktüsü geçiren hastalar
2. Hikâyesinde ve EKG’sinde daha önce miyokard infarktüsü bulgusu olmayan
3. Göğüs ağrısı başlangıcının ilk 12 saatinde standart 12 kanallı EKG çekilmiş olan ve
inferior derivasyonların iki veya daha fazlasında ST segment elevasyonu olan hastalar
Hastaların Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri 1. KBY
2. Kronik karaciğer yetersizliği 3. Kanser
4. Akut travma geçirenler (kırıklı) Akut Miyokard İnfarktüsü Tanısı
Miyokard infarktüsü tanısı için, WHO ‘nun tarif ettiği kriterden iki ya da daha fazlasının mevcudiyeti ile tanı konuldu (43).
1. İskemik tipte göğüs ağrısı olan hastalar,
2. EKG bulgularının ve seri EKG takiplerinde değişikliklerin, MI seyrine özgü olması,
3. Kardiyak enzimlerin yükselmesi ve düşmesinin, MI seyrine uygun olması.
Çalışma Protokolü
İlk defa MI geçiren inferior AMI’lı hastalar çalışmaya alındı. Hastalardan AMI’nun ilk 24. saati içerisinde OPG ve açlık kan şekeri ve insülin için 5 cc biyokimya tüplerine kan alınıp 10 dk 2500 devirde santrifüj edilerek elde edilen serumlar, –80 derecede derin dondurucuda saklandı. Takiplerinde yatışının 5. gününde hastalara Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Ekokardiyografi Laboratuarı’nda ekokardiyografi aleti (Vivid 3 Pro, GE Medical Systems, Milwaukee, Winconsin) ile transtorasik ekokardiyografi incelemesi yapıldı. Sonrasında eforlu EKG testi için yapmasında kontrendikasyonu olmayan hastalara Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Efor Testi Laboratuarı’nda efor testi aleti (Nihon Kohden, Japan) ile Bruce Protokolünde submaksimal efor testi yapıldı. Sonrasında koroner anjiyografi işlemini kabul eden ve endikasyonu olan tüm hastalara koroner anjiyografi işlemi yapıldı. Daha sonra hastalar altı hafta ve altıncı ayda OPG, açlık kan şekeri, insülin için tekrar kanları alınıp –80 derecede derin dondurucuda saklandı. Tekrardan transtorasik ekokardiyografisi ve Bruce Protokülünde maksimal efor testi yapıldı. Yalnız koroner anjiyografi sonrası koroner bypass operasyonu yapılmış hastalara altıncı hafta maksimal efor testi yapılmadı.
Ekokardiyografi
Biz hastalarımızda Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Ekokardiyografi (Vivid 3 Pro, GE Medical Systems, Milwaukee, Winconsin) cihazı ile yatışlarının 5. günü 6. hafta ve 6. ayında sol lateral deküpitis pozisyonda parasternal ve apikal pencerelerden LV diyastol ve sistol çapı, diyastolde inter ventriküler septum, posterior duvar kalınlıklarını ölçtük. LVEF Teicholz yöntemiyle hesaplandı. LV kitlesi = 0.8 x {1.04(IVSd + LVIDd + PW)3- (LVIDs)3}+ 0.6gr formülüyle hesaplandı. Daha sonra hastaların takipleri boyunca yapılmış olan, prognostik değerleri olan LV sistolik çap (mm), LV diyastolik çap (mm), LVEF (%) arasındaki değişiklikler hesaplandı.
Efor Testi
Efor testi için kontrendikasyonu olmayan hastalarımıza, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi efor testi laboratuarında Nihon Kohden marka cihazla yatışlarının 5. günü Modifiye
Bruce Protokolü ile submaksimal efor testi ve 6. hafta ve 6. ayında ise Bruce Protokolü ile maksimal efor testi yapıldı. Hastalardan başlamadan önce istirahat EKG ve KB alındı. Hastaların hedef kalp hızına ulaşıncaya kadar efor testi devam ettirildi. Hedef kalp hızı submaksimal için (220- yaş) x %70, maksimal efor hedef kalp hızı (220- yaş) x %85 olarak hesaplandı. Hedeflenmiş kalp hızına ulaşılmadığında efor testi yetersiz olarak değerlendirildi. Tüm protokol boyunca hastaların KB ve EKG kayıtları alındı. Efor sonrasında hastaların yapmış olduğu MET (Maksimum metabolik equivalant) değerleri, kronotropik indeks, egzersiz kapasitesi, ulaştığı maksimal kalp hızı, istirahatin 1. dakikası onundaki kalp hızı, anginası olup olmadığı ve efor testi sonuçları tüm yapılmış kontrollerde kayıt edildi. Kronotropik indeks (%) = (maksimal kalp hızı- bazal kalp hızı)/(220-yaş-bazal kalp hızı ), Egzersiz Kapasitesi (%) = ( maksimal ulaşılan MET)/(18-0.15 X yaş), ″Double Product″ İstirahat = İstirahat kalp hızı x istirahat sistolik kan basıncı, ″Double Product Maksimal″ = Maksimal kalp hızı x maksimal sistolik kan basıncı, ″Heart Rate Recovery″ 1. dk = Maksimal ulaşılan kalp hızı - istirahatin 1. dakikası sonrası kalp hızı olarak hesaplandı. Çalışma sonunda tüm kontrollerdeki kayıt edilmiş olan parametreler arasındaki değişim hesaplandı.
Laboratuar
Çalışmaya alınan tüm hastalardan yatışının ilk 24 saati içinde, 6. hafta ve 6. ayında olmak üzere antekübital venden 5 cc kan alınıp 10 dakika 2500 devirde santrifüj edilip –80 derecede derin dondurucuda saklandı. OPG, Bio-Tek firmasının Mikroplate EL309 cihazı ve Ray Bio Human Osteoprotegerin Elisa Kit ile ELİSA yöntemi, açlık kan şekeri Abbott Architect C 800 cihazında, insülin immun assay yöntemiyle Bio DPC immülite cihazları ile Trakya Üniversitesi Merkez Laboratuarı’nda çalışıldı. İnsülin direnci HOMA-IR (Homeostasis model assesment) = Açlık serum kan şekeri (mg/dL) x Açlık serum insülin (µIU/mL ) x 0.05551 / 22.5 formülüyle hesaplandı.
İstatiksel Analiz
İstatistiksel değerlendirme, Trakya Üniversitesi Çeviri ve İstatistik Bürosunda Statistica Axa (7.1, AXA507C775506FAN3 seri numaralı) programı kullanılarak yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu One-Sample Kolmogorov – Smirnov tek örneklem testi ile değerlendirildi. Koralasyon analizinde normal dağılım gösteren değerler için Pearson, normal dağılım göstermeyenler için Sperman Koralasyon testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen değişkenlerin karşılaştırmalarında Wilcoxon T testi, normal dağılım
gösterenlerin karşılaştırılmasında Paired Student t testi kullanıldı. Tanımlayıcı istatistikler olarak aritmetik ortalama ± standart sapma değerleri verildi. Tüm istatistikler için anlamlılık sınırı p<0.05 olarak seçildi.
BULGULAR
Çalışmaya 14 kadın, 63 erkek olmak üzere toplam 77 inferior MI’lı olgu (yaş: 60.4 ± 10.5 yıl; 39 - 86 yıl) alındı. Bu olguların 66 tanesine trombolitik tedavi uygulandı. Beş olguya ilk 10. saati içerisinde primer revaskülarizasyon işlemi uygulandı. 6 olguya trombolitik ve primer revaskülarizasyon işlemi uygulanmadı. Çalışmaya alınmış olan 77 olgu hastaneden taburcu edildikten sonra 6. hafta ve 6. ay sonra toplam 2 kez kontrole çağrıldı. 77 olgunun 29 tanesi 6. hafta kontrolüne, 32 tanesi ise 6. aylık kontrolüne gelmedi. 6.hafta kontrolüne gelen hastalardan 4 tanesi 6.aylık kontrolüne gelmedi. 1 hasta 6.hafta kontrolüne gelmeyip 6. ay kontrolüne geldi. Tablo 1’de çalışmaya alınan hastaların özellikleri yer almaktadır.
Çalışmada AMI’nun akut döneminde OPG ve OPGc’nin yükseldiği (sırasıyla yatış 11.28 ± 2.06 pmol/l, 0.42 + 0.09 pmol/l/BMI), kronik dönemde (sırasıyla 6. haftada: 4.52 ± 1.21 pmol/l, 0.17 ± 0.05 pmol/l/BMI) ise giderek azaldığı ve bu düşüşün 6. aya kadar devam ettiği gösterildi (sırasıyla 6. ayda: 3.22 ± 1.04 pmol/l, 0.12 ± 0.05 pmol/l/BMI) (Tablo 2, Şekil 1, 2).
Açlık kan şekeri düzeyinin (Yatış: 139.20 ± 95.94 mg/dl, 6. hafta: 119.31 ± 61.13 mg/dl, 6. ay: 111.98 ± 54.29 mg/dl) (Yatış – 6. ay p = 0.022) takiplerde azaldığını, buna karşın serum insulin düzeyinin (Yatış: 8.32 ± 6.68 µIU/mL, 6. hafta: 11.06 ± 8.77 µIU/mL, 6. ay: 17.64 ± 18.54 µIU/mL) (Yatış – 6. hafta p = 0.017, 6. hafta – 6. ay p = 0.050, yatış – 6. ay p = 0.011) arttığını gördük(Tablo 2). Ancak gerek açlık kan şekeri gerekse insulin ile OPG serum seviyesi arasında istatiksel olarak anlamlı derecede ilişki bulunmadı. Çalışmamızda HOMA-IR’ın takip düzeyleri artış gösterdi (Yatış: 3.0 ± 3.61, 6. hafta 3.2 ± 2.51, 6. ay: 5.44 ± 7.56) (Yatış – 6.ay p = 0.017, 6. ay - 6. hafta p = 0.031)(Tablo 2).
