Omurilik Yaralanmalarının Medikal Tedavisi
Medical Management of Spinal Cord İnjuries
Mehmet TATLI *, Aslan GÜZEL **, Ali İhsan ÖKTEN ***, Süleyman ÇAYLI ****
* Uzm. Dr., Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Ana Bilim Dalı, DİYARBAKIR ** Yrd. Doç. Dr., Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Ana Bilim Dalı, DİYARBAKIR *** Uzm. Dr., Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroşirürji Kliniği, ADANA **** Doç. Dr., İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Ana Bilim Dalı, MALATYA
ÖZET
Omurilik yaralanması, hastaların günlük ve toplumsal yaşamı üzerine olumsuz etkileri olan patolojik bir durumdur. Şu ana kadar, omurilik yaralanmasının tedavisinde ve eşlik eden nörolojik bozukluklarının önlenmesinde nispeten az ilerleme elde edilmiştir. Omurilik yaralanması ve eşlik eden nörolojik bozukluklarının altındaki temel mekanizma henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, deneysel çalışmalar hücre ölümüne ve doku nekrozuna neden olan bir çok biyokimyasal ve hücresel değişikliklere işaret etmektedir. Son çalışmalar, GM-I gangliozid ve trilazad gibi ajanların nöron koruyucu etkisini göstermiştir ancak insanda omurilik yaralanması sonrası fonksiyonel iyileşme üzerine olan etkinliği klinik olarak kanıtlanmış tek ajan hala metilprednizolondur.
Anahtar sözcükler: Omurilik yaralanması, tedavi
SUMMARY
Spinal cord injury (SCI) is a pathological condition which has negative effects on the daily and social life in patients. So far, little progress has been obtained in the treatment of SCI and protection from neurological impairments related to SCI. The underlying mechanism of SCI and neurological impairments are still not fully understood. However, experimental studies point out a number of biochemical and cellular alterations, leading to tissue necrosis and cell death. Recent studies have shown, the neuroprotective effect of some agents such as GM-I gangliozid and trilazad, but methylprednisolone is still unique agent that has clinically proven beneficial effect on functional recovery after spinal cord injury in human.
Key Words: Spinal cord injury, treatment
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 27 (4):165 – 172, 2005 GİRİŞ
Omurilik yaralanması yüzyıllardır bilinen, farklı klinik özellikler gösteren, mortalite ve morbidite açısından bireysel, sosyal, psikolojik ve ekonomik yaşamı olumsuz etkileyen patolojik bir durumdur. Her yıl yaklaşık milyonda 20-40 kişi bu yaralanmayla karşılaşır ve yaralanmadan etkilenir. Tüm genel vücut yaralanmaları arasında medikal tedaviye en olumsuz yanıtın alındığı yaralanmalardır. Teknolojik gelişmelere rağmen tam anlamıyla tedavi edilememeleri, klinisyenleri ve araştırmacıları yeni tedavi arayışlarına itmektedir. Araştırmacılar bir taraftan omurilik yaralanmasında rol oynayan yeni fizyopatolojik mekanizmaları incelerken, öte yandan yeni tedavi şekillerini araştırmaktadırlar. Bu makalede omurilik
yaralanmalarının medikal tedavisindeki son gelişmeler gözden geçirilmiştir.
Omurilik yaralanmaları akut, iyileşme ve kronik dönem olmak üzere üç döneme ayrılabilir. Akut yaralanma fazı, yaralanma esnasında başlar, yaralanmanın şiddetine bağlı olarak bir kaç saat ile bir kaç gün içinde gelişen hasar sürecini kapsar. İyileşme fazı, bir kaç saat içinde başlayabileceği gibi aylarca veya yıllarca sürebilen fonksiyonların geri dönme sürecidir. Kronik faz ise fonksiyonel iyileşme sürecini kapsar.
Akut tedaviler nöroprotektif ilaçları içerir ve dört gruba ayrılır:
-Antioksidanlar,
-Nörotransmitter reseptör blokerleri, -Fosfokinaz stimulatörleri,
-Fosfataz inhibitörleri.
Antioksidanlar, hasara uğramış hücreler tarafından üretilen serbest radikaller veya reaktif molekülleri nötralize eder (1). Spinal akson ve hücreler nörotransmitter reseptörlere sahiptir. Glutamat reseptör blokerleri gibi bazı nörotranmitter reseptör blokerlerinin omurilik yaralanma modellerinde nöroprotektif etkisi olduğu bulunmuştur (2-4). Fosfokinazlar endojen nöroprotektif mekanizmalar üzerine etkilidir. Fosfatazlar ise nitrik oksid sentaz, reseptör kanalları ve voltaja duyarlı iyonik kanalları aktive eder (5).
İyileşme fazı ilaçları fonksiyonel geri dönüşün kapsam ve hızını artırır. Aksonların remiyelinizasyonu ve denerve dokuların plastisitesi iyileşmeye katkıda bulunur. İyileşme fazı ilaçları, hücre onarımı ve büyümesinde anahtar rol oynayan inflamatuar faktörleri içerir.
Kronik tedaviler, rejenerasyon ve remiyelinizas-yon yoluyla fonksiremiyelinizas-yonların restorasremiyelinizas-yonunu sağlar.
Restoratif tedavi üç kategoride incelenir:
1-Büyüme ve büyümeyi inhibe eden faktör blokerleri,
2-İntrasellüler haberci modulatörler, 3-Nakledilebilen hücreler veya materyaller. Birinci kategoride nörotropinler, rejenerasyonu stimüle eden diğer faktörleri ve büyümeyi inhibe eden proteinlere bağlı antikorları içerir. İkinci kategori ilaçları hücre büyüme ve farklılaşmasını modüle eden protein kinaz ve fosfatazları etkiler. Üçüncü kategori ilaçları ise genetik olarak modifiye fibroblastlar, astrositler ve oligodendroglialar gibi nakledilebilen hücreler veya
materyalleri içerir. Bunların hızlandırıcı veya serbestleştirici faktörlerle aksonal büyümeyi hızlandırdığına veya rehberlik ettiğine inanılmaktadır.
A-NÖROPROTEKTİF TEDAVİLER
Yaralanma, vücut ve omurilikte karmaşık yanıtlar başlatır. Bu yanıtlar hücresel yıkıntıların temizlenmesi ve doku onarımı gibi inflamatuar mekanizmaların başlamasını içerir. Bu mekanizmalar aynı zamanda daha ileri doku hasarına neden olan toksik maddelerin serbestleşmesine neden olur. Bu durum ikincil hasar olarak adlandırılır. İkincil hasar mekanizması dört genel kategori içinde incelenir:
Serbest Radikaller: Normal kimyasal reaksiyonların üretilmesinde rol alan yüksek reaktif moleküllerdir. Yaralanma esnasında kimyasal reaksiyonların durmasına bağlı olarak birikir. Özellikle hasara uğramış mitokondrilerde oksijen serbest radikalleri veya superoksid serbestleşir. Superoksid dismutaz (SOD) ve katalaz, normalde oksijen serbest radikallerini nötralize eder (6). SOD, superoksidi hidrojen perokside, katalaz hidrojen peroksidi oksijen ve suya dönüştürür. Ek olarak beyin ve omurilik askorbik asid, glutatyon ve vitamin E gibi antioksidanlardan yüksek oranda içerir (7, 8). Bunlar yüksek oranda serbest radikalleri ortadan kaldırırlar. Yaralanmış dokuda serbest radikal üretimi artar, endojen antioksidanlar tükenir ve SOD hasar verir. Aşırı miktarda serbest radikallerin birikmesi lipid ve proteinlere zarar verir. Bu durum fazladan serbest radikal üretilmesine neden olur. Serbest radikal hasarında uyarılabilir nitrik oksid sentaz ile aşırı üretilen nitrik oksid’in de doku hasarına neden olduğu bilinmektedir (9, 10)
Aşırı kalsiyum akımı ve eksitotoksisite: Normalde Ca+2 iyonu ekstraselluler sıvıdadır.
Hasarlanmış hücrede Ca+2, membran delikleri,
voltaj-duyarlı Ca+2 kanalları, nörotransmitter reseptör kanalları
yoluyla sodyum-kalsiyum değişimine neden olur. Kalsiyum iyonları fosfolipaz ve proteaz gibi enzimleri aktive ederek lipid ve proteinleri yıkar. Glutamat, bir eksitatör nörotransmitterdir. N-Metil-D-Aspartat (NMDA) reseptör kanalları yoluyla Ca+2 ve Na+2 değişimi yoluyla
nöronların ölümüne neden olur. Glutamat ve diğer eksitatör aminoasitler yaralanmış omurilikte ekstrasellüler aralık içine serbestlenir (11). Glutamat reseptör blokerleri, deneysel omurilik hasarı modellerinde nöron koruyucu etkiye sahip olarak bulunmuştur (12). Opiatlar ekstrasellüler glutamatı
serbestleştirir. Buna dayanarak opiat reseptör blokerlerinin akut omurilik yaralanmalarında faydalı etkisi bulunmuştur (13, 14). Rastlantısal olarak metil prednizolonun da nöronlarda glutamata bağlı toksisiteyi önlediği bildirilmiştir (15) .
Eicosanoidler ve sitokinler: Yaralanmış hücrelerde yıkılan membran özellikle araşidonik asid gibi serbest yağ asidlerini serbestleştirir. Siklooksijenaz ve lipooksijenaz gibi enzimler araşidonatı prostoglandin ve lökotrienlere dönüştürür (16). Bu inflamatuvar maddeler yaralanmış omurilikte serbest hale gelirler. Bunlar hücre şişmesi ve kan akım değişikliklerine neden olan çok güçlü faktörlerdir (17). İndometasin ve glukokortikoid gibi antiinflamatuar ajanlar yaralanmış omurilikte eicosanoidlerin serbestleşmesini azaltır (18).
Programlanmış Hücre Ölümü: Nöronlar nörotropinlerden yoksun kaldığı zaman ölürler. Bu sitokinler, düşük potasyum ve bazı hormonlardan dolayı olabilir. Bu tip hücre ölümü yeni protein sentezini gerektirir (19). Sıklıkla bu durum programlanmış hücre ölümü olarak adlandırılır. Yoğunlaşmış hücre kromatini ile birlikte hücreler büzüşmüşse apopitozis olarak adlandırılır, bu durum nekrozdan farklıdır (20). Apopitozis de aşırı Ca+2 ve aktifleşmiş fosfataz girişi
olur. Siklosporin-A ve FK 506 gibi fosfataz inhibitörleri apopitozisi önler. Glukokortikoidler programlanmış hücre ölümünün bazı formlarını önleyebilir (21).
Bir çok ilaç bu ikincil hasar mekanizmasını önler. Örneğin, çeşitli antioksidanların omurilik hasarı örneklerinde nöroprotektif etkili olduğu bildirilmiştir (17, 22). Metil prednizolunun da serbest radikaller üzerinden etki gösterdiği ileri sürülmüştür (23). Glutamat reseptör blokerleri de yararlı bulunmuştur (17, 24).
B-İYİLEŞMEYİ ARTTIRICI TEDAVİLER Hasarlı omuriliğin iyileşmesi, remiyelinizasyon ve reorganizasyon hızına bağlı olarak genellikle yavaştır. İyileşmeyi hızlandırıcı ilaçlar üç gruba ayrılır:
a-Potasyum Kanal Blokerleri: Miyelin kaybı aksonal uyarılabilirliği azaltır. Bazı ilaçlar ise demiyelinize aksonların uyarılabilirliğini arttırır. Bunlardan en iyi bilineni 4-aminopyridine(4-AP)dir. Aksonlardaki voltaj-duyarlı K+ kanallarını bloke eder. Aksonlardaki
sinyallerin amplitüd ve süresini arttırır. 4-AP, yan etkilerinden dolayı uzun süreli kullanılamaz, kısa süreli tedavide yan etkileri tolere edilebilir ve iyileşme hızı ve oranını arttırır (25) .
b-Nörotransmitter reseptör agonistleri: Spinal aksonlar, GABA, norepinefrin ve serotonin (5-HT) gibi reseptörlere sahiptir. Çeşitli ilaçlar bu nörotransmitterlerin endojen düzeylerini arttırabilirler. 5-HT2 reseptör agonisti quipazine, çeşitli adrenerjik
agonistler ve GABA antagonistleri 4-AP’nin etkisine benzer olarak spinal aksonlar üzerinde kuvvetli eksitatör etkiye sahiptirler (2). Bu reseptörlerin antagonistleri de özellikle GABA, 5-HT ve adrenerjik antagonistlerin deneysel omurilik hasarı modellerinde nöroprotektif etkili olduğu yayınlanmıştır. 5-HT, lokomotor fonksiyon, duyusal ve ağrı sistemi üzerine etkilidir (26).
c-İnflamatuar Faktörler: Beyin ve omuriliğin yaralanmalara uyumu ve reorganizasyonu sınırlıdır. İnflamasyon reorganizasyon için temel uyarıcıdır. GM-1 gangliozidin faydalı etkisi proinflamatuar etkisine bağlanmıştır (27). Enflamatuar ajanlar aynı zamanda nöronlara da zarar verdiklerinden dikkatli ve antienflamatuar ajanlarla birlikte kullanılmalıdır. Son çalışmalarda güçlü inflamatuar endotoksin lipopolisakkaridin indometasinle birlikte nörolojik düzelme sağladığı bildirilmiştir (28). Diğer potansiyel ilginç terapötik ajan bir proinflamatuar ajan olan interferondur. Multipl skleroz ve omurilik yaralanmalarında nörolojik iyileşme üzerine etkisi olduğu bildirilmiştir (29). Serotonin reseptör inhibitörü olan mianserin’in akut yaralanmalarda nöroprotektif olduğu bildirilmiştir (30). Mianserin periferal inflamatuar reaksiyonlarda nörotransmitter rol oynar. Omurilik yaralanmalarından sonra nöronları korumak ve iyileşmeyi sağlamak için farklı ilaçlar, etkili oldukları farklı fazlar için verilebilir. Amaç, rejenerasyon ve restorasyonu sağlamaktır.
C-REJENERATİF VE RESTORATİF TEDAVİ Spinal rejeneratif tedavi spinal aksonların rejenerasyonuna yöneliktir. Spinal aksonlar periferal sinir uçlarında rejenere olurlar. Miyeline bağlı proteinlerin inhibisyonu özellikle neurotrophin 3 (NT3) ile kombine edildiği zaman erişkin memeli omuriliğin aksonların rejenere olmasına izin verir (31). Elektromanyetik alanlar ve inflamatuvar piromen adrenokortikotropinlerle kombine edildiği zaman rejenerasyonu kolaylaştırdığı yayınlanmıştır (32). Fetal hücre transplantının genç hayvanlarda özellikle spinal yollarda rejenerasyon yaptığı bilinmektedir (33). Astrosit ve schwann hücreleri gibi çeşitli moleküllerin santral aksonal rejenerasyona izin verdiği belirtilmiştir (34). En son olarak enflamasyon, aksonların rejenerasyonunu
ilerletir (35). Schwann hücreleri, genç veya fetal astroglial hücreler, inflamasyon ve miyeline bağlı inhibitör faktörler omurilikte rejenerasyon yeteneğine sahiptirler. Bu rejenerasyon bazı seçilmiş büyüme faktörlerinin etkisiyle olmaktadır. Özellikle transplantasyon için yeni tekniklerin gelişmesi ve genetik olarak modifiye hücrelerin geliştirilmesi ile yaralanma bölgesinde selektif büyüme faktörlerinin etkilenmesine bağlı olarak rejenerasyonun artırılması hedeflenmektedir (36). Nakledilen hücreler doğrudan remiyelinizasyonu etkiler. Çeşitli çalışmalarda nakledilen oligodendroglial hücrelerle sıçan omuriliğinde remiyelinizasyon başarılmıştır (37). Schwann hücreleri aksonal remiyelinizasyon ve rejenerasyonu sağlar, sinir büyüme faktörünü salgılar, sellüler adhezyon hücrelerini serbest bırakır ve spinal aksonlarda hızlı remiyelinizasyonu sağlar (38) .
OMURİLİK HASARINDA POTANSİYEL OLARAK ETKİLİ OLABİLECEK İLAÇLAR
1-METİLPREDNİZOLON: Omurilik yaralanması sonrası oluşan lipid peroksidasyonunu engelleyerek yaralanma sonrası oluşabilecek ikincil doku hasarını önler. Ancak hasar görmüş dokunun yenilenmesinde veya fonksiyonunun geri kazanılması üzerine bir etkisi olmadığı bildirilmiştir. İntrasellüler-ekstrasellüler kalsiyum akımını stabilize eder. Hücre asit-baz dengesinin yeniden oluşmasına yardım eder. Na-K ATPaz aktivitesinin tekrar oluşumunu sağlar. Lezyon yerinde sodyum ve su tutulumunu azaltır ve potasyum kaybını önler. Yüksek doz metilprednisolonun omurilik kan akımını ve perfüzyonunu arttırarak nörolojik kayıpları azalttığı bildirilmiştir. NASCIS II protokoluna göre; ilk 8 saat içinde 30 mg/kg/ 15 dakika, devamında 5.4 mg/kg/ 23 saat infüzyon halinde uygulanan metilprednisolonun morbidite ve mortaliteyi azalttığı bildirilmiştir (39-46). NASCIS II tedavisi NASCIS III çalışması ile değişikliğe uğramıştır. NASCIS III çalışmasına göre yaralanma sonrası ilk 3 saat içinde tedaviye alınan ve 48 saat sürdürülen hastalarda sonuçlar daha iyi bulunmuştur (40, 44).
2- GANGLİOZİD (GM-I): Asidik glikolipidler olup hücre membran dış lipid tabakasındaki ana maddedir. Eksojen gangliosidler lipid tabakasına yerleşip endojen gangliosid gibi davranırlar. Dokudaki hücre rejenerasyonunu (aksonal büyümeyi) arttırırlar. Eksitatör aminoasitlerin nörotoksisitesini azaltırlar. Deneysel çalışmalarda nöroprotektif ve nöronal fonksiyon restorasyonunda potansiyel etkileri
bulunmuştur. Bir çalışmada 100 mg/gün GM-1 travmadan 48 saat sonra başlanmış ve ortalama 26 gün uygulanmıştır. Bir yıl sonunda hastalar Frankel ve ASIA motor skoruna göre değerlendirildiklerinde GM-1 anlamlı düzeyde yararlı olarak bulunmuştur (27,41,42).
3-LARAZOİDLER (TRİLAZAD MESYLAT): 21-aminosteroiddir. Steroid olmasına rağmen steroidlerin yan etkilerini taşımaz. Antioksidan etkisi metilprednisolon’dan fazladır. Lipid peroksidasyonunu inhibe eder. Membranı stabilize eder, omurilik kan akımını arttırır. Trilazad mesylat’ın (U74006F) serbest radikal tutucu mekanizmayla da etkili olduğu bildirilmektedir. NASCIS III çalışması trilazad ile metilprednisolonun etkilerini karşılaştırmaya yönelik yapılmaktadır (40,41,47,48).
4-OPİAT ANTAGONİSTLERİ (NALOKSAN): Opiat reseptörlerini bloke ederek ikincil hasara karşı etki gösterir. Naloksan, Tirotropin salınma hormonu (TRH) ve TRH analogu YM-14673 gibi opiat reseptör blokerleri yaralanma sonrası endorfin salınmasını nötralize ederek omurilik kan akımını artırmaktadır. Yüksek dozda naloksanın deneysel kontüzyon modelinde omurilikte kan akımını artırarak klinik düzelme gösterdiği bildirilmiştir. Ayrıca naloksanın paretik hastalarda daha etkili olduğu gösterilmiştir (39, 49-51) .
5-EKSİTATÖR AMİNOASİT ANTAGONİSTLERİ : Eksitatör aminoasitler hücre içine kalsiyum iyonunun girişini başlatırlar. Kalsiyumun hücre içine girişi hücre ölümüne kadar giden bir reaksiyon zincirini başlatır. MK-801 ve GK-11, NMDA reseptör antagonistleridir. Deneysel çalışmalarda bu reseptörlerin hücre içine kalsiyum girişini önleyerek nörolojik fonksiyonlarda belirgin düzelme yaptığı saptanmıştır. En önemli eksitatör nörotransmitter glutamattır. Glutamat metabotropik ve ionotropik reseptörler aracılığıyla etkisini gösterir. Bu reseptörler NMDA, α-amino 3-hydroxy-5-methyllisoxazile-4-proprionic acid (AMPA) ve kainate (KA) reseptörleridir. GYKI 52466 AMPA reseptör antagonisti olup deneysel çalışmalarda akut omurilik yaralanmalarından sonra önemli terapötik nöroprotektif etkili olduğu bildirilmiştir (52, 53, 54) .
6-KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ: Yaralanma veya iskemi sonrası hücre membranının hasara uğraması sonucunda kalsiyum kanallarının depolarize olması sonucunda kalsiyumun hücre içine akışı olur. Kalsiyum kanal blokerlerinin kalsiyumun hücre içine girişini engelleyerek omurilik yaralanmasında nöroprotektif etkili olabileceği düşünülmüştür. Nimodipin
bu amaçla kullanılmıştır. Ancak doku hasarını azaltmada veya nörolojik fonksiyonların düzelmesinde belirgin etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Yaralanmadan sonra en geç 1 saat içinde verilmesi gerekmektedir. Bu süreden sonra olumlu etkisi olmadığı belirtilmiştir (41, 42, 46) .
7-POTASYUM KANAL BLOKERLERİ: Omurilik yaralanması sonrası miyelin kaybı olmaktadır. Demiyelinizasyon uzun dönemde motor ve duyusal bozukluklara yol açan önemli bir faktördür. Miyelin kaybı aksonların internodal bölgelerinde potasyum kanallarının açılmasına, nöron içine potasyum akışına neden olur. Akson içinde potasyum fazlalığı aksiyon potansiyelinin blokajına yol açar. 4-aminopyridin, internodal bölgelerdeki potasyum kanallarının blokeridir. 4-AP, aksiyon potasiyelinin süresini uzatarak demiyelinize alanlarda sinir iletisini arttırır. Potasyum kanal blokerlerinin kronik dönemde nöronal fonksiyonun yeniden sağlanmasında olumlu etkilerinin olduğuna inanılmaktadır (43, 55).
8-SERBEST RADİKAL TUTUCULARI: Omurilik yaralanması sonucu çeşitli mekanizmalarla serbest radikaller oluşur. Serbest radikaller instabil moleküllerdir. Hücre içinde ve hücre membranında lipid peroksidasyonuna ve hücre ölümüne yol açarlar. Santral sinir sisteminde antioksidan olarak askorbat, glutatyon ve alfa-tokoferal vardır. Bu antioksidanlar serbest radikalleri nötralize ederler. E vitamini serbest radikalleri redükte eder, hücre membranına girerek poliansatüre yağ asitlerinin oksidasyonunu engeller. Selenyum, hidrojen peroksidi redükleyen glutatyon peroksidazın kofaktörüdür. Hücre içindeki hidrojen peroksidi ve diğer bazı peroksidleri temizler. Trilazad mesylat, antioksidan etkisiyle serbest radikal tutucu olarak etki göstermektedir (43, 47, 48) .
9-ANTİİNFLAMATUVAR AJANLAR: Membranı parçalanmış hasara uğramış nöronlarda özellikle araşidonik asid gibi serbest yağ asitleri serbestleşir. Eicosanoidler ve sitokinler araşidonik asiti siklooksijenaz ve lipooksijenaz aracılığıyla prostoglandin ve lökotrienlere dönüştürürler. Bunlarda hücre şişmesine ve kan akım değişikliklerine neden olur. İndomethazin, glukokortikoid, siklooksijenaz ve lipooksijenaz inhibitörleri gibi antienflamatuvar ajanlar hasarlı omurilikte eicosanoidlerin serbestleşmesini azaltırlar. İnterferon potent bir proinflamatuvar ajandır. Omurilik üzerine faydalı etkileri olduğu yazılmıştır. Ancak bu hastalarda antiinflamatuvar ilaçların dozu nöroprotektif etkisi için toksik olduğu bildirilmiştir (43, 56) .
10-NÖROTRANSMİTTER RESEPTÖR AGONİSTLERİ: Spinal aksonlar, GABA, norepinefrin ve serotonin gibi nörotransmitter reseptörlere sahiptir. 5-HT reseptör agonisti quipazine, çeşitli adrenerjik agonistler ve GABA antagonistleri gibi çeşitli sentetik reseptör agonistlerinin spinal aksonlar üzerinde kuvvetli eksitatör etkileri vardır. Bunların deneysel omurilik hasarı modellerinde nöroprotektif olduğu bildirilmiştir (43).
11-NÖROTROPİK FAKTÖRLER: Nöronların yaşam süresini uzattıkları ve nekrotik alanları azalttıkları bildirilmiştir. NT3, omurilik yaralanmalarından günler veya haftalar sonra hasarlanmış aksonlarda görülen atrofi ve retrograd hücre ölümlerinin önlenmesi amacıyla verilmiştir (31, 43, 57).
12-FETAL DOKU TRANSPLANTASYONU: Fetal medulla spinalis dokusu transplantasyonu da aksotomize nöronlara uygun ortam yaratabilir. Nörotropik faktörler ve fetal transplantasyonun tedavide birlikte kullanılmasının ciddi hücre atrofisini önlemede çok etkili olduğu belirtilmiştir. Astrosit ve schwann hücreleri gibi destekleyici dokuların kültürde üretildikten sonra hasarlı omurilik uçlarında rejenerasyonu başlattıkları gösterilmiştir. Çeşitli araştırmalarda transplante edilmiş oligodendroglial hücrelerin de omurilikte miyelinizasyonu başlattıkları bildirlmiştir (31, 46, 57).
13-NÖTRALİZAN ANTİKORLAR: Nötralizan antikor IN-1 MSS miyelinlerinde üretilen inhibitör proteinlerden en büyük olan NI-250 adlı proteinin etkilerini bloke ettiği bildirilmiştir. Omurilik yaralanmalarında bu antikor infüzyonunun bazı aksonlarda rejenerasyona ve dallanmaya yol açtığı tespit edilmiştir. Oligodendrositlerden elde edilen myelin-associated glikoproteinde (MAG) nötralizan antikor olarak etkili bulunmuştur (57).
14-MELATONİN: Antioksidan ajan olarak nöroprotektif etki gösterir. Membran lipidleri üzerine anti oksidan etkisinden dolayı deneysel çalışmalarda lipid peroksidasyonunu azaltarak omuriliği ikincil doku hasarından koruduğu bildirilmiştir (58) .
15- HİPERBARİK OKSİJEN: Vazokonstruksiyonu azaltarak vazojenik ödemi azalttığı ve kanamanın yayılımını durdurduğu bildirilmiştir. Omurilik yaralanmasının erken döneminde (ilk 6 saat) uygulandığında iskemiyi önleyerek akson ve miyelin hasarını azaltarak nöronal rejenerasyonu sağladığı ve
nörolojik iyileşme üzerine etkili olduğu yayınlanmıştır (59, 60).
16-SİSTEMİK HİPOTERMİ: Omurilik
yaralanmasından sonraki histopatolojik hasara karşı koruyucu etkisi ve lokomotor fonksiyonları düzeltici etkisi henüz tam olarak bilinmemektedir. Ancak hipoterminin omurilik kan akımını önemli oranda azalttığı ve perfüzyonu etkilediği bilinmektedir. Etki mekanizması konusunda çeşitli görüşler vardır. Oksijen serbest radikallerini azalttığı, eksitatör amino asid nörotransmitter glutamatın serbestleşmesini baskıladığı, hücre içi kalsiyum birikmesini azalttığı, enflamatuar cevapları engellediği, polimorfonükleer lökosit birikmesini önemli oranda azalttığı bildirilmiştir (61).
SONUÇ
Omurilik yaralanmasının fizyopatolojisi ve tedavisindeki son gelişmelere rağmen, tam nörolojik kaybı olan omurilik yaralanmalı hastaların klinik sonuçları tatmin edici düzeyde değildir. Klinik olarak tartışmalı da olsa metilprednizolon dışında etkinliği kanıtlanmış başka bir ajan henüz bulunamamıştır. GM-1 gangliozidin iyileşme fazında, 4-AP’nin, kronik omurilik hasarında iyileşmeye olumlu etkisi olduğu bildirilmiş, trilazad ile ilgili çalışmalarda da olumlu veriler saptanmıştır.
KAYNAKLAR
1. Braughler JM, Hall ED. Involvement of lipid peroxidation in CNS injury. J Neurotrauma 1992; 9:1-7.
2. Saruhashi Y, Young W. Opposing effects of serotonergic 5-HT1A and 5-HT2 receptor agonists and antagonists on spinal axon excitability. Neuroscience 1994; 61: 645-653. 3. Puniak MA, Freeman GM, Agresta CA, et al. Comparison of a serotonin antagonist, opioid antagonist, and TRH analog for the acute treatment of experimental spinal trauma. J Neurotrauma 1991; 8:193-203.
4. Wrathall JR, Teng YD, Choiniere D, et al. Evidence that local non-NMDA receptors contribute to functional deficits in contusive spinal cord injury. Brain Res 1992; 586: 140-143.
5. Antoni FA, S hipston MJ, Smith SM. Inhibitory role for calcineurin in stimulus-secretion coupling revealed by FK506 and cyclosporin A in pituitary corticotrope tumor cells. Biochem Biophys Res Commun 1993; 194:226-233. 6. Grabitz K, Freye E, Prior R, et al. The role of superoxide dismutase (SOD) in preventing postischemic spinal cord injury. Ad Exp Med Biol 1990; 264:13-16.
7. Faden AI, Shirane R, Chang LH, et al. Opiate-receptor antagonist improves metabolic recovery and limits neurochemical alterations associated with reperfusion after global brain ischemia in rats. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255: 451-458.
8. Ratan RR, Murphy TH, Baraban JM. Oxidative stress induced apoptosis in embryonic cortical neurons. J Neurochem 1994; 62:376-379.
9. Kwak EK, Kim JW, Kang KS, Lee YH, Hua QH, Park TI, Park JY, Sohn YK. The role of inducible nitric oxide synthase following spinal cord injury in rat. J Korean Med Sci. 2005; 20(4):663-9.
10. Sharma HS, Badgaiyan RD, Alm P, et al. Neuroprotective effects of nitric oxide synthase inhibitors in spinal cord injury-induced pathophysiology and motor functions: an experimental study in the rat. Ann N Y Acad Sci. 2005; 1053:422-34.
11. Panter SS, Yum SW, Faden AI. Alteration in extracellular amino acids after traumatic spinal cord ınjury. Ann Neurol 1990; 27:96-99.
12. Faden AI, Ellison JA, Nobel LJ. Effects of competitive and noncompetitive NMDA receptors antagonists in spinal cord injury. Eur J Pharmacol 1990; 175:65-174.
13. Faden AI. Dynorphin increases extracellular levels of excitatory amino acids in the brain through a non-opioid mechanism. J Neurosci 1992; 12:425-429.
14. Faden AI. Opioid and nonopioid mechanisms may contribute to dynorphin’s pathophysiological actions in spinal cord injury. Ann Neurol 1990; 27:67-74.
15. Ogata T, Nakamura Y, Tsji K, et al. Steroid hormones protect spinal cord neurons from glutamate toxicity. Neuroscience 1993; 55:445-449.
16. Horrocks LA, Demediuk P, Saunders RD, et al. The degradation of phospholipids, formation of metabolites of arachidonic acid, and demyelination following experimental spinal cord injury. Cent Nerv Syst Trauma 1985; 2:115-120.
17. Holl ED, Wolf DL. A pharmacological analysis of the pathophysiological mechanisms of posttraumatic spinal cord ischemia. J Neurosurg 1986; 64:951-961. 18. Siegal T, Siegal T, Lossos F. Experimental neoplastic
spinal cord compression: Effect of anti-inflammatory agents and glutamate receptor antagonists on vascular permeability. Neurosurgery 1990; 26:967-970. 19. Villa P, Miehe M, Sensenbrenner M, et al. Synthesis of
specific proteins in trophic factor-deprived neurons undergoing apoptosis. J Neurochem 1994; 62:1468-1475.
20. Pittman RN, Wang S, DiBenedetto AJ, et al. A system for characterizing cellular and molecular events in programmed neuronal cell death. J Neurosci 1993; 13:3669-3680.
21. Holder MJ, Knox K, Gordon J. Factors modifying survival pathways of germinal center B cells: Glucocorticoids and transforming growth factor-beta, but not cyclosporin A or anti-CD19, block surface immunoglobulin-mediated rescue from apoptosis. Eur J Immunol 1992; 22:2725-2728.
22. Anderson DK, Means ED. Free radical-induced lipid peroxidation in spinal cord: FeCL2 Induction and
protection with antioxidants. Neurochem Pathol 1983; 1:249-264.
23. Bracken MB, Shepard MJ, Hellenbrand KG, et al. Methylprednisolone and neurological function 1 year after spinal cord injury: Results of the National Acute Spinal Injury Study. J Neurosurg 1985; 63: 704-713. 24. Faden AI, Lemke M, Demediuk P. Effects of BW755C, a
mixed cyclo-oxygenase-lipoxygenase inhibitor, following traumatic spinal cord injury in rats. Brain Res 1988; 463: 63-68.
25. Hayes KC, Potter PJ, Wolfe DL, et al. 4-Aminopyridine in patients with spinal cord injury. J Neurotrauma 1994; 11:433-46.
26. Alhaider AA, Lei SZ, Wilcox GL. Spinal 5-HT3 receptor-mediated antinoception: Possible release of GABA. J Neurosci 1991; 11:1881-1888.
27. Geisler FH, Dorsey FC, Coleman WP. GM-1 ganglioside in human spinal cord injury. J Neurotrauma 1992; 9:517-530.
28. Guth L, Zhang Z, Di Prospero NA, et al. Spinal cord injury in the rat: Treatment with bacterial lipopolysaccharide and indomethacin enhances cellular repair and locomotor function. Exp Neurol 1994; 126:76-87.
29. Dunn DE, Herold KC, Otten GR, et al. Interleukin 2 and concanavalin A stimulate interferon-gamma production in a murine cytolytic T cell clone by different pathways. J Immunol 1987; 139:3942-3948.
30. Ngassapa D, Narhi M, Hirvonen T. Effect of serotonin (5-HT) and calcitonin gene-related peptide (CGRP) on the function of intradental nerves in the dog. Proc Finn Dent Soc 1992; 1:143-148.
31. Schnell L, Schneider R, Kolbeck R, et al. Neurotrophin-3 enhances sprouting of corticospinal tract during development and after adult spinal cord lesion. Nature 1994; 367:170-173.
32. Borgens RB, Blight AR, McGinnis ME. Functional recovery after spinal cord hemisection in guinea pigs:
The effects of applied electric fields. J Comp Neurol 1990; 296: 634-653.
33. Kunkel BE, Dai HN, Bregman BS. Recovery of function after spinal cord hemisection in newborn and adult rats: Different effects on reflex and locomotor function. Exp Neurol 1992; 116: 40-51.
34. Kliot M, Smith GM, Siegal JD, et al. Astrocytepolymer implants promote regeneration of dorsal root fibers into the adult mammalian spinal cord. Exp Neurol 1990; 109: 57-59.
35. Saville, L.R. Pospisil, C.H.Mawhinney, et al. A
monoclonal antibody to CD11d reduces the inflammatory infiltrate into the injured spinalcord: a potential neuroprotective treatment. Journal of
Neuroimmunology 2004; 156 (1/2): 42
36. Fisher LJ, Gage FH. Grafting in the mammalian central nervous system. Physiol Rev 1993; 73: 583-616.
37. Hasegawa M, Rosenbluth J. Transplantation of labeled fetal spinal cord fragments into juvenile myelin-deficient rat spinal cord. Anat Rec 1991; 229:138-143.
38. Lindholm D, Heumann R, Meyer M, et al. Interleukin-1 regulates synthesis of nerve growth factor in non-neuronal cells of rat sciatic nerve. Nature 1987; 330: 658-659.
39. Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, et al. A randomised, controlled trial of methylprednisolon or naloxone in the treatment of acute spinal cord injury. Results of the second National Acute Spinal Cord Injury Study. N Engl J Med 1990; 322:1405-1411.
40. Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR, et al. Methylprednisolone or tirilazad mesylate administration after acute spinal cord injury: 1 year follow up. Results of the Third National Acute Spinal Cord Injury Study (NASCIS III). J Neurosurg 1998; 89: 699-706.
41. Greene K. Pharmacological management of spinal cord injury: Current status of drugs designed to augment functional recovery of the injured human spinal cord. J Spinal Dis 1995; 5:355-366.
42. Kaptanoğlu E, Tator CH. Omurilik yaralanmasısonrası nöral koruma stratejileri. In: Zileli M, Özer F (eds): Omurilik ve omurga cerrahisi, 2. baskı. İzmir: META Basım ve Matbaacılık Hizmetleri; 2002: 813-832.
43. Young W. Spinal cord injury pathophysiology and therapy. In: Narayan RK, Wilberger JE, Povlishock JT (eds). Neurotrauma. New York: McGraw-Hill; 1996: 1079-1082.
44. Hall ED, Springer JE. Neuroprotection and acute spinal cord injury: a reappraisal. NeuroRx. 2004;1(1):80-100. 45. Young W, Huang PP, Kume-Kick J. Cellular, ionic and
Benzel EC, Tator CH (eds). Contemporary management of spinal cord injury. American Association of Neurological Surgeon, 1995; 27-42.
46. Gülmen V, Zileli M. Omurilik yaralanmasında farmakolojik tedavi. In: Zileli M, Özer F (eds): Omurilik ve omurga cerrahisi, 2. baskı. İzmir: META Basım ve Matbaacılık Hizmetleri; 2002: 833-839.
47. Anderson DK, Braughler JM, Hall ED, et al. Effects of treatment with U=74006F (trilazad mesylate) on neurological outcome following experimental spinal cord injury. J Neurosurg 1988; 69: 562-567.
48. Hall ED, Braughler JM, McCall JM. Antioxidant effect in brain and spinal cord injury. J Neurotrauma 1992; 9:165-172.
49. Faden AI, Jacobs TP. Effect of TRH analogs on neurologic recovery after experimental spinal trauma Neurology 1985; 35:1331-1335.
50. Faden AL, Jacobs TP, Holaday JW. Opiate antagonist improves neurologic recovery after spinal injury. Science 1981; 211:493-494.
51. Puniak MA, Freeman GM, Agresta CA, et al. Comparison of a serotonin antagonist, opioid antagonist, and TRH analog for the acute treatment of experimental spinal trauma. J Neurotrauma 1991; 8:193-203.
52. Agrawal SK, Fehlings MG. Role of NMDA and non-NMDA ionotropic glutamate receptors in traumatic spinal cord axonal injury. J Neurosci 1997; 17:1055-1063.
53. Amar AP, Levy ML. Pathogenesis and pharmacological strategies for mitigating secondary damage in acute spinal cord injury. Neurosurgery 1999; 44:1027-1040.
54. Çolak A, Soy O, Uzun H, et al. Neuroprotective effects of GYKI 52466 on experimental spinal cord injury in rats. J Neurosurg (Spine 3) 2003; 98: 275-281.
55. Hayes KC, Potter PJ, Wolfe DL, et al. 4-Aminopyridine-sensitive neurologic deficits in patients with spinal cord injury. J Neurotrauma 1994; 11: 433-446.
56. Tator CH. Experimental and clinical studies of the pathophysiology and management of acute spinal cord injury. J Spinal Cord Med 1996; 19:206-214. 57. Ramer MS, Harper GP, Bradbury EJ. Progress in spinal
cord research- a refined strategy for the International Spinal Research Trust. Spinal Cord 2000; 38 :449-472. 58. Kaptanoğlu E, Tuncel M, Palaoğlu S, et al. Comparison
of the effects of melatonin and methylprednisolone in experimental spinal cord injury. J Neurosurg (Spine 1) 2000; 93:77-84.
59. Huang Lıxın, Mehta MP, Nanda A, et al. The role of multipl hyperbaric oxygenation in expanding therapeutic windows after acute spinal cord injury in rats. J Neurosurg (Spine 2) 2003; 99:198-205.
60. Yu Y, Matsuyama Y, Yanase M, et al. Effects of hyperbaric oxygen on GDNF expression and apoptosis in spinal cord injury. Neuroreport. 2004; 15(15):2369-2373. 61. Yu CG, Jımenez O, Marcıllo AE, et al. Benefical effects of modest systemic hypothermia on locomotor function and histopathological damage following contusion-induced spinal cord injury in rats. J Neurosurg (Spine 1) 2000; 93:85-93.
Yazışma Adresi : Dr. Mehmet TATLI
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Beyin Cerrahi Anabilim Dalı, Diyarbakır.
Tlf : 0412 248 80 01-16/41 50-42 51, Elektronik posta: mtatli@dicle.edu.tr
