T.C.
GAZİOSMANPAŞA ÜNİVERSİTESİ
Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu
Sonuç Raporu
Proje No:2011/108
Multi Komponent Yöntemiyle İndol Birimi İçeren
2,4,6-Trisübstitüepiridin Türevlerinin Sentezi ve Karakterizasyonu
Proje Yöneticisi
Yrd. Doç. Dr. M. Burcu GÜRDERE
Birimi
Fen-Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü
Araştırmacılar ve Birimleri S. Merve ÖZTÜRK
Yüksek Lisans Tezi
MULTĠ KOMPONENT YÖNTEMĠYLE ĠNDOL BĠRĠMĠ ĠÇEREN 2,4,6-TRĠSÜBSTĠTÜEPĠRĠDĠN TÜREVLERĠNĠN SENTEZĠ VE
KARAKTERĠZASYONU
Bu çalışmada, piridin ve indolün biyolojik aktifileri göz önüne alınarak, mono, di ve tri indol birimi içeren yeni 2,4,6-trisübstitüepiridin türevleri sentezlendi. Bu çalışmada toplam da 10 adet yeni 2,6-diaril-4-indolpiridin, 4-aril-2,6-diindolpiridin ve 2,4,6-triindolpiridin türevleri, MCR (Multikomponent) metodu ile sentezlendi. Reaksiyonlar, ilgili keton (2 mol), aldehit (1mol) ve NH4OAc (1 mol) varlığında kapalı tüp içerisinde 150 0
C de 4 saat ısıtılarak gerçekleştirildi. Elde edilen ürünler kromotografik yöntemler ve kristallendirme ile saflaştırıldı. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik metotlar (NMR, IR) kullanılarak aydınlatıldı. Bu çalışma biyolojik aktiviteye sahip olan piridin ve indolün aynı bileşikte bulunması nedeniyle önemlidir. Ayrıca bu çalışma, MCR yöntemi ile yapıldığı içinde zaman ve enerjiden tasarruf sağlanmış ve tek basamakta gerçekleştiği için madde kaybı daha az olmuştur.
2012, 65 sayfa
Anahtar Kelimeler: Multikomponent yöntem, 2,4,6-trisübstitüepiridin, Asetofenon
Ġndolkarbaldehit
(*) Bu çalışma Gaziosmanpaşa Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komişyonu tarafından desteklenmiştir. (Proje No: 2011/108)
M.Sc. Thesis
SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF 2,4,6-TRISUBSTITUTEDPYRIDINE DERIVATES THAT CONTAINS INDOLE WITH METHOD OF MULTI
COMPONENT
In this study, new 2, 6-diaryl-4-indolepyridine, 4-aryl-2,6-diindolo pyridine and 2,4,6-triindolepyridine derivatives were synthesized using the MCR (multi component reaction) method. Reactions were performed heating of the mixture of corresponding ketone (2 equiv.), aldehyde (1 equiv.) and ammonium acetate (NH4OAc) (1 equiv.) in sealed tube at 150 oC for 4 hours. Obtained compounds were purificationed with chromatographic method and crystallization. The structures of synthesized compounds were elucidated by spectroscopic methods (IR, NMR).
2012, 65 pages
Keywords: Method of Multicomponent, 2,4,6-Trisubstituepyridine, Acetophenone
Indolecarbaldehyde
(*) This study, supported by Gaziosmanpaşa University Bilimsel Searcing Projects
Commission. (Project No: 2011/108)
ÇalıĢmalarım süresince eĢsiz sabrı, bilgisi ve deneyimleri ile karĢılaĢtığım zorlukların üstesinden gelmemde emeği olan danıĢman hocam, Yrd. Doç. Dr. M. Burcu GÜRDERE‟ ye;
Laboratuar çalıĢmalarım boyunca yanımda olan ve hiç bir konuda yardımlarını esirgemeyen Prof. Dr. Mustafa CEYLAN‟ a, ArĢ. Gör. Dr. Hayreddin GEZEGEN‟ e ve yüksek lisans öğrencisi Hüseyin ERDOĞAN‟ a;
Destek ve yardımlarını esirgemeyen, Buket BOZTEPE‟ ye
Bu çalıĢmayı proje olarak destekleyen GaziosmanpaĢa Üniversitesi Bilimsel AraĢtırma Projeleri Komisyonu (Proje No:2011/108) ve personeline;
Hayatımın her anında yanımda olup, benden desteklerini esirgemeyen sevgili aileme sonsuz teĢekkürler…
S.Merve ÖZTÜRK TOKAT-2012
İÇİNDEKİLER ÖZET ... i ABSTRACT ... ii ÖNSÖZ ... iii SĠMGELER ve KISALTMALAR DĠZĠNĠ ... vi ġEKĠLLER DĠZĠNĠ ... viii (TABLOLAR ) DĠZĠNĠ ... ix ġEMALAR DĠZĠNĠ ... x 1. GİRİŞ ... 1 2. LİTERATÜR ÖZETLERİ ... 4
2.1. 2,4,6-Triarilpiridin Türevlerinin Sentezi ... 4
2.2. Ġndol Türevlerinin Sentezi ve Biyolojik Aktiviteleri ... 10
3.3 MATERYAL ve YÖNTEM ... 17 3.1. Kullanılan Materyaller ... 17 3.1.1. Araç ve Malzemeler ... 17 3.1.2. Kimyasallar ... 17 3.1.2.1. Reaktifler ... 17 3.1.2.2. Çözücü ve Kurutucular ... 17
3.1.2.3. Kolon Dolgu Maddeleri ... 17
3.1.3. SaflaĢtırma ... 17
3.1.4. Cihazlar ... 18
3.2. SaflaĢtırma Yöntemleri ... 18
3.2.1. Kristallendirme ... 18
3.3. 2,6-Diaril-4-indolpiridin. (6a-f), 4-Aril-2,6-diindolpiridin (9a-b), 2,4,6-Triindol piridin (10) Türevlerinin Sentezi için Genel Yöntem ... 18
3.3.1. Reaksiyon ġartlarının Belirlenmesi ... 18
3.3.2.1. 2,6-Diaril-4-piridin (6a-f) Türevlerinin Senetzi için Genel Yöntem ... 19
3.3.3. 4-Aril-2,6-diindolpiridin (9a-b) Türevlerinin Sentezi için Genel Yöntem ... 20
3.3.4. 2,4,6-Triindolpiridin (10) Türevlerinin Sentezi Türevlerinin Sentezi için Genel Yöntem ... 21
4. BULGULAR ve TARTIŞMA ... 23
4.1. 2,6-Diaril-4-indolpiridin Türevleri (6a-f) ... 23
4.1.1. 3- (2,6-bis(4-klorofenil)piridin-4-il)-1H-indol (6a) Sentezi ... 25
4.1.3. 3- (2,6-di p-tolipiridin-4-il)-1H-indol (6c) Sentezi ... 28
4.1.4. 3- (2,6-bis(4-metoksi)piridin-4-il)-1H-indol (6d) Sentezi ... 28
4.1.5 3- (2,6-di(4-tiyofen-2-il)piridin-4-il)-1H-indol (6e) Sentezi ... 29
4.1.6. 3- (2,6-di(4-dipiridin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol (6f) Sentezi ... 29
4.1.7. 3- (2,6-di(4furan-2-il)piridin-4-il)-1H-indol (6g) Sentezi ... 29
4.2. 4-Aril-2,6-diindolpiridin Türevleri (9a-g) ... 30
4.2.1. 3- (6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol (9a) Sentezi ... 31
4.2.2. 3- (4-(4-bromofenil)-6-(lH-indol-3-il)piridin-2il)-1H-indol (6b) Sentezi ... 33 4.3. 2,4,6-Triindolpiridin (10) BileĢiğii ... 34 4.3.1. 2,4,6,-Triindolpiridin (10) Sentezi ... 34 5. TARTIŞMA ve SONUÇ ... 38 KAYNAKLAR ... 40 EKLER ... 45 ÖZGEÇMİŞ ... 66 .
ŞEKİLLER DİZİNİ
ġekil 1. (a) 3-(2,6-bis(4-klorofenill)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6a) 1
H-NMR
Spektrumu ... 46 ġekil 1. (b) 3-(2,6-bis(4-klorofenill)piridin-4-il)-1H-indol‟un (6a) 13
C-NMR
Spektrumu ... 46 ġekil 1. (c) 3-(2,6-bis(4-klorofenill)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6a) IR Spektrumu ... 47 ġekil 2. (a) 3-(2,6-bis(4-bromofenill)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6b) 1
H-NMR
Spektrumu ... 48 ġekil 2. (b) 3-(2,6-bis(4-bromofenill)piridin-4-il)-1H-indol‟un (6b) 13
C-NMR
Spektrumu ... 48 ġekil 2. (c) 3-(2,6-bis(4-bromoofenill)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6b) IR Spektrumu . 49 ġekil 3. (a) 3-(2,6-di p-tolipiridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6c) 1
H-NMR Spektrumu ... 50 ġekil 3. (b 3-(2,6-di p-tolipiridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6c) 13
C-NMR Spektrumu ... 50 ġekil 3. (c) 3-(2,6-di p-tolipiridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6c) IR Spektrumu ... 51 ġekil 4. (a) 3-(2,6-bis (4-metoksifenil)piridin-4-il)-1H-indol‟un (6d) 1
H-NMR
Spektrumu ... 52 ġekil 4. (b) 3-(2,6-bis (4-metoksifenil)piridin-4-il)-1H-indol‟un (6d) 13
C-NMR
Spektrumu ... 52 ġekil 4. (c) 3-(2,6-bis (4-metoksifenil)piridin-4-il)-1H-indol‟un (6d) IR Spektrumu .. 53 ġekil 5. (a) 2-(2,6-di(tiyofen-2-il)piridin-4-il)-1H- indol‟ün (6e) 1
H-NMR
Spektrumu ... 54 ġekil 5. (b) 2-(2,6-di(tiyofen-2-il)piridin-4-il)-1H- indol‟ün (6e) 13
C-NMR
Spektrumu ... 54 ġekil 5. (c) 2-(2,6-di(tiyofen-2-il)piridin-4-il)-1H- indol‟ün (6e) IR Spektrumu ... 55 ġekil 6. (a)3-(2,6-di(piridin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6e) 1
H-NMR
Spektrumu ... 56 ġekil 6. (b) 3-(2,6-di(piridin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6e) 13
C-NMR
Spektrumu ... 56 ġekil 6. (c) 3-(2,6-di(piridin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6e) IR Spektrumu ... 57 ġekil 7. (a) 3-(2,6-di(furan-2-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6g) 1
H-NMR Spektrumu . 58 ġekil 7. (b 3-(2,6-di(furan-2-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6g) 13
C-NMR Spektrumu .. 58 ġekil 7. (c) 3-(2,6-di(furan-2-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6g) IR Spektrumu ... 59 ġekil 8. (a) 3-(6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9a)
1H-NMR Spektrumu ... 52 ġekil 8. (b) 3-(6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9a) 13
C-NMR Spektrumu ... 52 ġekil 8. (c) 33-(6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9a) IR Spektrumu ... 53 ġekil 8. (a) 3-(4-(4-bromofenil)-6-(1H-indol-3-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9b) 1
H- NMR Spektrumu ... 54
ġekil 9. (b) 3-(4-(4-bromofenil)-6-(1H-indol-3-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9b) 13
C- NMR Spektrumu ... 54 ġekil 9. (c) 3-(4-(4-bromofenil)-6-(1H-indol-3-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9b) IR Spektrumu ... 55 ġekil 10. (a)3-(2,6-di(piridin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6e) 1
H-NMR
Spektrumu ... 56 ġekil 10. (b) 3-(2,6-di(piridin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6e) 13
C-NMR
Spektrumu ... 56 ġekil 10. (c) 3-(2,6-di(piridin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6e) IR Spektrumu ... 57 ġekil 11. (a) 2,4,6-Triindolpiridin bileĢiğinin (10) 1
H-NMR Spektrumu ... 58 ġekil 11. (b) 2,4,6-Triindolpiridin bileĢiğinin (10) 13
C-NMR Spektrumu ... 58 ġekil 11. (c) 2,4,6-Triindolpiridin bileĢiğinin (10) IR Spektrumu ... 58
ÇİZELGELER DİZİNİ
Çizelge 3.1 Farklı Reaksiyon ġartlarının KarĢılaĢtırılması ... 19
Çizelge 3.2. 2,6-Diaril-4-indol (6a-f) Türevleri ... 24
Çizelge 3.3. 4-Aril-2,6-diindolpiridin (9a-b) ... 30
Çizelge 3.4. 2,5,6-Triindolpiridin (10) BileĢiği ... 34
SİMGELER ve KISTMALAR DİZİNİ Simgeler Açıklama δ Kimyasal Kayma J EtkileĢme Sabiti Kısatmalar Açıklama CDCl3 Dötorokloroform DMF Dimetil formamid DMSO Dimetilsülfoksit d Dublet dd Dubletin dubleti Ekiv Ekivalent E. N. Erime Noktası IR Infrared m Multiplet MCR Multikomponent
NMR Nükleer Manyetik Rezonans
ppm Milyonda bir kısım (NMR spektrumunda ölçü birimi) s Singlet
t Triplet
THF Tetrahidro furan
1.GİRİŞ
Üç veya daha fazla reaktantın, tek bir reaksiyon ortamında ve tek bir reaksiyon kabında hedef ürününü oluĢturmak üzere verdiği reaksiyonlara multi komponent reaksiyonlar denir. Multi komponent reaksiyonlar, Ġngilizce söyleniĢi „multi component reactions’ ın kısaltılması olan „MCRs‟ ile gösterilmektedir (Zhu ve Bienayme, 2005; Wille, 2002).
AlıĢılmıĢ çok basamaklı sentez yöntemlerinin aksine, multi komponent reaksiyonlarda herhangi bir ara ürün izole edilmeden, reaksiyon koĢulları değiĢtirilmeden ya da reaktant eklenmeden ürünün oluĢumu tek-kap yöntemiyle gerçekleĢtirilmektedir. Bu tip reaksiyonlar pek çok ara basamak ürünü ve son ürünün izolasyonu ve saflaĢtırılması gibi birbirini izleyen iĢlemleri gerektirmediğinden hem çalıĢma zamanı hem de enerji bakımından tasarruf sağlamaktadır (Ugi, 1998).
Multi komponent reaksiyonlar üretkenliklerinin fazla olması, verim yüksekliği, kolay uygulanması, küçük molekül ağırlıklı bileĢiklerin hızlı ve yüksek verimde üretimi, yüksek atom ekonomisi ve total sentezler için kullanıĢlı olması nedeniyle diğer tüm reaksiyon türleri arasında önemli bir yere sahiptir. Sentez yöntemlerinin kalitesi, basamak sayısı, toplam verim, seçicilik, maliyet, araĢtırma ihtiyaçları, geliĢme zamanı, uygulama zamanı, çevre dostu olması gibi pek çok parametrenin ölçülmesi ile belirlenebilmektedir. Bu açıdan bakıldığında multi komponent reaksiyonlar ideal bir sentez yöntemi olarak kabul görmektedir (Wender ve ark., 1997).
Multi komponent reaksiyonlar (MCR), modern ilaç kimyasında önemli biyo aktif bileĢiklerin sentezi için kullanıĢlı bir yöntem olup son yıllarda uygulama alanı artmaktadır (Ramon ve ark., 2007; Do, 2006).
Birçok avantaja sahip olan bu yöntem deneylerimizin temelini oluĢturmaktadır.
Ġndol (l), benzen ve pirol halka sistemlerini aynı anda içeren heterohalkalı aromatik bir bileĢik olup, çoğu alkaloitlerin temel yapıtaĢını oluĢturmaktadır. Ġndol halkası yapısında ki azot atomu nedeniyle baz gibi düĢünülse de zayıf baz karakterdir ve asitler ile zorlukla tuzlarını oluĢturur. Azot atomunun elektronları halka içinde delokalize olur ve bu delokalizasyon sebebiyle elektrofilik sübstitüsyonlara açıktır (A.G. Gürkök, 2007).
1
Ayrıca piridin (2) halkası, doğal ürünlerde, çok sayıda ilacın yapısında ve çeĢitli fonksiyonel materyallerde bulunan heterohalkalı bileĢiklerin en önemlilerinden biridir (Teague ve ark., 2008). Piridin (2) çok sayıda biyoaktif molekülün sentezin de baĢlangıç maddesi olması bakımından da önemlidir. Örneğin, piridin (2) türevlerinden nikotinamid bir B vitamini; nikotin asit dietilamid, kalbi kuvvetlendirici ilâç; piridoksin B6 vitamini olarak kullanılır. Ġzonikotin asit hidrazid, tüberküloz tedavisinde kullanılır. GeçmiĢten günümüze kadar sentezlenen bazı sübstitiüe piridin (2) türevlerinin anti kanser etkilerinin olduğu da bilinmektedir (Shi ve ark., 2001).
N
2
2,4,6-Triarilpiridin türevleri ise fotodinamik özel-hücre kanser tedavisinde kullanılmaktadırlar. Bu bileĢikler son derece kararlı ve sterik olarak engellenmiĢ bazlar olup, bir kimyasal reaksiyon süresince, piridinyum iyonu gibi, basit eliminasyon yeteneğine sahiptirler (Kumar ve ark., 2006).
N Ar1
Ar2
Ar2
3
Bu çalıĢmanın amacı, yapısında mono, di ve tri indol (l) birimi içeren yeni 2,4,6-trisübstitüepiridin türevlerini MCR metodu ile sentezlemektir.
ÇalıĢma da reaksiyonlar MCR yöntemine göre yapıldı. Sentezler tek kademede ilgili aldehitler (7a-b) ve 4 (1 ekiv.), ilgili ketonlar (4a-f) ve 7 (2 ekiv.) ve NH4OAc (1 ekiv.)
kapalı tüpte 150 0C‟ de 4 saat ısıtılarak gerçekleĢtirildi. Elde edilen ham ürünler
5 6 7 4 N H1 2 3
bileĢiklerin yapı analizleri IR, 1
H-NMR, 13C-NMR ve Kütle gibi spektroskopik yöntemler ile yapıldı.
NH4OAc, 150 0C Kapalı tüp Ar CH3 O N H H + O N Ar Ar HN 2 4a-f 5 6a-f NH4OAc, 150 0C Kapalı tüp Ar H O N H CH3 + O N Ar NH HN 2 7a-b 8 9a-b Ar= S N Cl Br CH3 OCH3 , , , , , NH4OAc, 150 0C Kapalı tüp N H H + O 2 N H CH3 O NH N NH N H 5 8 10
2. LİTERATÜR ÖZETLERİ
2.1. 2,4,6-Triarilpiridin Türevlerinin Sentezi
Kumar ve ark., (2006) benzilidenasetofenon ve amit veya tiyoamit türevlerinin Bi(NO3)-Al2O3 katalizli reaksiyonları sonucunda % 65–80 verimler ile
2,4,6-triarilpiridin türevlerini sentezlemiĢlerdir.
R2 R1 O R4 R3 + H2N R5 X N R1 R2 R3 R4 R4 R3 Bi(NO3)3 -Al2O3 % 5 w/w, D, 130 ± 50C R1 = R2 = R3 =R4 = H R1 =OCH3 , R2 = R3 = R4 = H R1 = F, R2 =R3 = R4 = H R1 = Cl, R2 = R3 = R4 = H R1 = R2 = Cl , R3 = R4 = H R1= R2 = R4 = H , R3 = Cl R1 = Br, R2 = R3 = R4 = H R1 = R2 = OCH2, R3 = R4 = H R1 = OH , R2 = R3 = R4 = H R1 = I, R2 = R3 = R4 = H R1 = R2 = R4 = H, R3 =Br R5 = NH2C, X = 0 R5 = NH2, X = S R5 = CH3, X = 0 R5 = Ph, X = 0 P5 = NHNH2, X = 0 P5 = NHNH2, X = S R5 = NHCONH2 , X =S NH4OAC
Maleki ve ark. (2010), yapmıĢ oldukları çalıĢmada 2,4,6-triarilpiridin türevlerini çözücüsüz ortamda ve katalitik miktarda sulu-TCT (2,4,6-trikloro-1,3,5-tirazin) varlığında amonyum asetat, aldehit ve ketondan çıkarak MCR yöntemi ile % 70–86 verimle sentezlemeyi baĢarmıĢlardır.
Ar1 H O + Ar2 CH3 O 2 + NH4OAc TCT ısı N Ar1 Ar2 Ar2 Ar1= C6H5, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4,
Ar2= C6H5, 4-BrC6H4, 2-OHC6H4, 4-ClC6H4, 4-NO2C6H4, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, naftil, tienil, 2-furil, 4-N(CH3)2C6H4, 2-CH3C6H4, 2-ClC6H4
Tu ve arkadaĢları da (2007) 2,4,6-triarilpiridin türevlerini, sulu ortamda aromatik ketonlar, aromatik aldehit ve amonyum asetat‟ın tek kaptaki reaksiyonuyla
sentezlemiĢlerdir. Bu reaksiyonda organik çözücü kullanılmamıĢ ve reaksiyonlar hem konveksiyon sıcaklığında , % 76–85, mikrodalga ıĢınları yöntemiyle ise, % 90–96 verim ile ürünler elde edilmiĢtir.
Ar1 H Ar2 CH3 O O + NH4OAc H2O N Ar1 Ar2 Ar2 Ar1 = 4-ClC6H4, C6H5, 2-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-FC6H4, 4-CH3OC6H4, 2,4-Cl2C6H3, 3,4-Cl2C6H3 3-indol, 4-NO2C6H4, 3-NO2C6H4 Ar2 = 4-ClC6H4, 2-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-CH3OC6H4, 2,4-Cl2C6H3, 3,4-Cl2C6H3, 4-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, C6H5
Bagley ve arkadaĢlarının (2009) yapmıĢ olduğu çalıĢma da, mikrodalga da baryum manganat destekli oksidasyon reaksiyonları ile 2,4,6-triaril pirimidinlerin sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir. Ar1 Ar2 Ar1 Ar2 O OH metod A 1.HCl metod B Ph NH2 NH.HCl N N Ph Ar2 Ar1 Ar1= Ar2=
Thirumurugan ve ark. (2009), MCR yöntemi ile susuz ortamda mikro dalga ıĢınları ile % 77- 91; konveksiyonel sıcaklık kullanarak ise, % 76-89 verim ile 6-(indol-3-il)-2,2‟-bipiridin türevlerini sentezlemiĢlerdir. Bu çalıĢmada konveksiyonel sıcaklık ile yapılan çalıĢma da daha yüksek verim aldıklarını belirtmiĢlerdir.
OMe , S , , NC
N H N H O O R3 R2 CN O + + NH4OAc Susuz, 1200C MW ışınlama N N H N R3 R2 R1 R1 NC R1= H, fenil R2= H, CH3, OCH3, NO2 R3= H, CH3, OCH3, Cl, Br, F
Khosropour ve ark. (2010) mikrodalga ıĢınlaması altında özel bir iyonik sıvı olan [HMIm]NO3-[BMIm]BF4 tarafından desteklenen birincil benzil alkol, asetofenon veya
2-ariletanol ve amonyum asetat‟tan çıkarak 2,4,6-triarilpiridin türevlerini % 88–99 verimlerle sentezlemiĢlerdir. + Ar'R [HMIm]NO3 -[BMIm]BF 4 NH4OAc, MW N Ar Ar' Ar' ArCH2OH R = COCH3, CH(OH)CH3 Ar = C6H5, 4-ClC6H4, 4-CH3C6H4
Ar‟= C6H5, 4-BrC6H4, 2-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-NO2C6H4, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 2-naftil, 2-tiyofenil, 5-CH3-2-tiyofenil, 2-CH3C6H4
Mehdi ve grubu (2006) kalkon türevlerinin asetik asit katalizörlüğünde NH4Ac ile
çözücüsüz ortamda, 100 oC‟ de 4 saat ısıtarak 2,4,6-triaril piridin türevlerini % 93-97
verimlerle sentezlemiĢlerdir.
Ar Ar'
O NH4OAc, AcOH (cat.)
1000C, çözücüsüz ortam
4 saat N
Ar'
Ar =
Ar‟ =
Karki ve arkadaĢları (2010), sentezlemiĢ oldukları kalkon türevlerini 2‟-piridinyum asetofenon tuzu ile NH4Ac ve AcOH varlığında muamale ederek 6-aril-2,4-difenil
piridinleri sentezlemiĢlerdir. Ar1 CH3 Ar2 H O O Ar1 Ar2 O Ar3 N O IH N Ar2 Ar3 Ar1 + Ar1 Ar2 O +
Reaktif ve Ģartlar : (I) aril aldehit (1mol), KOH (%50), MeOH/H2O (5:1), 2-3 saat, oda sıcaklığında. Verim: % 61-94 , (II) NH4OAc (10 mol), buzlu AcOH, 12-7 saat, 80-100 0C. Verim: %21 – 89
N N N , , , , OH HO HO , , S , S , O Ar1, Ar2, Ar3 =
Diğer taraftan, 2‟-piridinyum asetofenon ile kalkonların reaksiyonundan 2,4,6-trisübstitüe piridin türevlerini % 82– 97 verimle sentezlenmiĢ ve antikanser ajan geliĢtirmek amacı ile topoizomeraz I‟e karĢı inhibitör etkirlini ve yapı aktivite iliĢkileri incelenmiĢtir (Zhao ve ark., 2004).
S O , , , , , , , , N(H3C)2 , , H3C Cl , Cl H3CO N O2N Cl Cl CH3 , , H3C Cl , Cl H3CO
Ar1 Ar2 H Ar1 Ar2 O O O N Ar3 O I N Ar2 Ar3 Ar1 R1 = N S , O , , , S , O R2 , R3 = S N O , , ,
Verma ve arkadaĢlarının (2007) yaptığı bir çalıĢma da kalkonların, amit veya tiyoamit türevleri mikro dalga eĢliğinde reaksiyona sokulmuĢ, 2,4,6-triaril-3-metilarilpiridin türevlerinin sentezi yüksek verimler ile (% 98-100) baĢarılmıĢtır.
R3 R2 R1 O R5 R4 H2N R6 X ; BALZ D, 225-1350C 1. Enolizasyon 2. Miþhel eklenmesi 3. Açillenme 4. Dehidrasyon N R5 R4 R1 R5 R4 R3 R2 R1 R3 R2
Thapa ve ark. (2010) asetofenon türevlerini moleküler iyot varlığında piridin ile 140
oC‟de ısıtarak 2‟-piridinyum asetofenon tuzunu elde etmiĢtir. Bu tuzu aldehit türevleri
ile NH4Ac ve AcOH varlığında kuru metanol içinde 80-100 oC‟ de ısıtarak % 15 – 82
verimle 2-(tienil-2-il)-4-furil-6-arilpiridin ve 2-(tienil-3-il)-4-furil-6-aril piridin türevleri sentezlemiĢlerdir.
Ar1 CH3 O N Ar1 O I N Ar 2 Ar1 O + I2 + N 140 oC 3saat N Ar1 O I H O O +
NH4OAc, kuru metanol, AcOH
7-21 saat, 80 - 100 oC
Ar1 ve Ar2 =
Thirumurugan ve ark. (2009), MCR yöntemi ile indol-3-il piridin (% 61-90) ve 2,2‟-bipiridin (% 70-81) türevlerini, p-tolilaldehit, 3-siyanoasetil indol ve malonitril‟in metanol içinde InCl3 katalizörlüğünde reflüks ederek sentezlemiĢlerdir.
H O R3 R1 R2 + InCl3 metanol, reflüks N O N H R3 R2 R1 CN CN CN + N H CN O NC R1= Cl, R2= NO2 R3= Cl, Br, F, OMe O O CH3 S S CH3 Cl N N , , , , , , ,
+ InCl3 metanol, reflüks N O CN CN CN + N O N CHO R1 R2 R3 R1 R2 R3
2.2. İndol Türevlerinin Sentezi ve Biyolojik Aktiviteleri
Zhu ve ark., (2008), MCR yöntemi ile 4-aril-3,5-disiyano-2,6-di(1H-indol-3-il)-piridin türevlerini % 71-86 verimler ile 3-siyanoasetil indol türevleri ve aldehit türevlerinden çıkarak sentezlemiĢlerdir. Bu çalıĢmada çeĢitli çözücüler denenmiĢ ve en iyi sonucun AcO H/ glikol (1:2) ile sağlandığı belirtilmiĢtir.
R1= H, 2-Ph, 4-CH3, 5-CH3, 7-CH3
Ar= 4-ClC6H4, 2-ClC6H4, 3-BrC6H4, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 3-NO2C6H4, 4-NO2C6H4, 4-OHC6H4, 3,4-OCH2OC6H3, 4-OH-3-OCH3C6H3, 2-tienil, , C6H5
Srihari ve ark. (2009), 3-substitue indol türevlerini çözücüsüz ortamda PMA-SiO2
katalizörü kullanılarak ilgili aldehit, metil anilin ve indol türevlerinin reaksiyonundan %85–95 verimle sentezlemiĢlerdir.
H N CHO HN CH3 R1 + + R2 PMA-SiO2 CH3CN, rt N CH3 N H R1 R2 R1= H, CH3, OH, OMe, Cl, NO2 R2= H, Br, OMe
Wood ve ark. (2008), 9H-pirol [1,2-a] indol türevlerini, dimetoksi indol ile çeĢitli kalkonları HCl varlığında muamele edilerek % 36-79 verimle sentezlemiĢlerdir.
Cl OMe , , Cl OMe Me , , R1 = R2 =
Ji ve arkadaĢları (2003), bis (indol) metan türevlerini, indol ile aldehit türevlerinin iyot varlığında çözücüsüz ortam ve oda sıcaklığındaki reaksiyonundan % 62-91 verimle sentezlemeyi baĢarmıĢlardır. I2 oda sıcaklığı, çözücüsüz ortam + N H 2 ArCHO N H NH Ar H
Kumar ve arkadaĢları 2010 da, 5-(3-indolil)-1,3,4-tiyadiazol türevlerini indolden çıkarak üç kademede sentezlemiĢ ve anti kanser özellik gösterdiği belirtilmiĢtir.
Doğal ya da sentetik olarak yapısında indol (l) halkası içeren bileĢikler, potansiyel olarak bioaktif bileĢiklerdir (Emmerling ve ark., 1869) ve değiĢik farmakolojik etkilere sahiptirler (Ramon ve ark., 2007; Patchett, 2000) ve bu yüzden indol (l) türevlerinin sentezi, organik, ilaç ve tıbbi kimya alanında büyük bir öneme sahiptir (Ramon., 2007; Uslu., 2007).
Ġndol (l) ve türevlerinin, antirheumatoidal (romatizma önleyici), anti-HIV, antikanser, antinlamatuar (iltihap önleyici), antimikrobiyal ve antioksidan gibi çeĢitli biyolojik aktivitelerinin olduğu da tespit edilmiĢtir (Suzen., 1994; Büyükbingol., 1998; Suzen., 2000; Giagoudakis., 2005; Amir 2008).
Ġndol (l) türevlerinin antioksidan aktiviteleriyle ilgili son geliĢmeler ise bu bileĢiklerin antioksidan özelliklerinin dikkate alınmasının gerekliliğini ve önemini gözler önüne sermektedir (Gürkök 2007).
Diindolilmetanlar (11) vücudun östrojen metabolizmasını düzenleyerek kanserin önlenmesinde etkilidir ve anormal hücre geliĢmesini normalleĢtirmektedir (Joule ve ark., 1979; Gu ve ark.,1999).
N
H NH
CH3
11
Ġndol (l), halka sistemi sayesinde pek çok önemli farmasötik ajanların yapısal bileĢeni olmuĢtur (Sundberg, 1996).Yeni türevlere dönüĢtürülebilir indol türevleri (l) ayrıcalıklı yapılar olarak anılır olmuĢtur. Bu indol türü bileĢikler (l), fizyolojik olarak önemli ölçüde tedavi edici özellik taĢır (Joule, 2000).
Ġndol (l) halkası içeren bileĢiklerin farklı aktivitelere ve özellikle de anti-kanser aktiviteye sahip oldukları önceden bilinmekte ve farklı mekanizmalarla açıklanan anti-kanser aktivitelerinin bazı tümörler açısından, tirozin kinaz enziminin inhibisyonuyla ortaya çıktığı belirtilmektedir (Sun ve ark., 2000).
Ġndol (l) türevleri doğal ürünlerden izole edilebildikleri gibi sentetik olarak da üretilebilmektedir. Ġndomethasin (12), sumatriptan (13), pindolol (14), vincristin (15) ilaç aktif özellik gösteren indol (l) türevlerine örnek olarak gösterilebilir (Avan Ġ., 2006)
Ġndomethasin (12) ağrı kesici ve ateĢ düĢürücü ilaç olarak kullanılmaktadır (Wikipedia ile Ferreira ve ark., 1971).
N Cl COOH OCH3 CH3 O
12
Sumatriptan (13), migren ağrılarının tedavisinde kullanılmaktadır (Soledade ve ark., 2004). N H CH2CH2NH2 H3CO2SHNH2C 13
Pindolol (14) yüksek tansiyon ve kalp ritmi düzenleyici özellik göstermektedir (Wikipedia). N H O N H OH (CH3)2 14
Bunların yanı sıra dimerik indol (l) alkaloidi olan vincristin (15) lösemi tedavisinde kullanılmaktadır (Wikipedia ve Sundberg, 1996).
N H N OH Et H CO2Me N N Et CO2Me OHC OAc OH H MeO 15
Mitomisinler (16) ve bazı elliptisin (17) türevleri diğer anti-tümör özellik gösteren indol (l) bileĢikleridir (Wikipedia). N O O H2N H3C NH OCH3 O NH2 O N H H3C CH3 16 17
Brassinin (18), bitkiler tarafından mikroorganizmalara karĢı koruyucu olarak üretilen bir indol (l) türevidir ve kanser önleyici etkiye sahip olduğu, yapılan araĢtırmalar ile gösterilmiĢtir (Rajendra ve ark., 1995; Soledade ve ark., 2004).
N H H N SMe O 18
Yapılan çalıĢmalarla, 2-fenilindol (2PI) sulfomatların (19), bazı meme kanseri hücrelerinde antiproliferatif steroid sülfat inhibitörleri olduğunu görülmüĢtür (Leichtl, 1998; Walter., 2004).
19
Ayrıca, melatonin (20) ve serotonin (21) gibi bazı indol (l) türevleri, çok önemli biyokimyasal süreçleri etkiler. Bunlar antioksidan olarak davranır ve bağıĢıklık sisteminde önemli bir rol oynarlar (Lezoualc'h., 1996; Süzen., 2005).
N H S O O OH H2N
HN OCH3 H N CH3 O HN H2N OH 20 21
Sunitinib maleat (22) bileĢiği ise kanser tedavisi için piyasaya sürülmüĢ tek indol (l) türevi ilaçtır ve gastrointestinal sistem tümörleri ve böbrek hücre tümörlerinin tedavisi için kullanılmaktadır (Atkıns ve ark., 2006).
N H O N H F H3C CH3 N H N O 22
3. MATERYAL VE YÖNTEMLER
Tez projesi kapsamında gerçekleĢtirilen çalıĢmalar GaziosmanpaĢa Üniversitesi Kimya Bölümü Organik Kimya AraĢtırma Laboratuarlarında gerçekleĢtirildi.
3.1. Kullanılan Materyaller 3.1.1. Araç ve Malzemeler
UV lambası, ince tabaka kromatografisi, çeĢitli özellikte cam malzemeler, döner buharlaĢtırıcı ve manyetik karıĢtırıcı.
3.1.2. Kimyasallar
3.1.2.1 Reaktifler
Kullanılan reaktifler 1-H-indol-3-karbaldehit, 1(1-H-indol-3-il)etanon, asetofenon türevleri, benzaldehit türevleri ve amonyum asetat (NH4OAc). Bu reaktifler ticari olarak
(Aldrich, Fluka ve Merck ) temin edildi ve yeniden saflaĢtırılmadan kullanıldı.
3.1.2.2 Çözücü ve Kurutucular
Etanol, kloroform ve hekzan saf olarak temin edilerek (Merck) kullanıldı. Kullanılan kurutucular ise, sodyum sülfat (Na2SO4), kalsiyum klorür (CaCl2), magnezyum sülfat
(MgSO4).
3.1.2.3 Kolon Dolgu Maddeleri
Silika jel (0,063-0,200 mm) (Merck)
Deneylerde kullanılan tüm çözücü ve kimyasal maddelerin saflaĢtırılma iĢlemleri literatürde belirtildiği Ģekilde modern yöntemlerle yapıldı (Lingaiah ve ark., 2007).
3.1.4 Cihazlar
1
H-NMR Bruker 400 MHz Spektrometre
13
C-NMR Bruker 100 MHz Spektrometre
IR Jasco 430 FT/IR Spektrometre
Erime Noktası Elektrotermal 9100 Erime Noktası Tayin Cihazı
3.2. Saflaştırma Yöntemleri
Elde edilen ham ürünlere saflaĢtırma iĢlemlerinde kromatografik yöntemler ve kristallendirme tekniği kullanıldı.
3.2.1. Kristallendirme
Reaksiyon sonunda oluĢan ürünler etanol, kloroform/hekzan ve karbontetraklorür /hekzan karıĢımı çözücü sistemlerinde buzdolabında kristallendirildi (5 o
C).
3. 3. 2,6-Diaril-4-indolpiridin (6a-f), 4-Aril-2,6-diindolpiridin (9a-b), 2,4,6-Triindolpiridin (3)Türevlerinin Sentezi için Genel Yöntem
3.3.1. Reaksiyon Şartlarının Belirlenmesi
Bu çalıĢmada, yeni 2,6-diaril-4-indolpiridin (6a-f), 4-aril-2,6-diindolpiridin (9a-b), 2,4,6-triindolpiridin (10) türevlerinin sentezi için MCR metodu kullanıldı. Reaksiyon Ģartlarını belirlemek amacı ile aynı Ģartlarda farklı çözücüler ile reflüks ve çözücüsüz ortamda kapalı tüpte deneme yapıldı. Reflüks ile yapılan çalıĢmalar da CH3OH, DMF,
N H H O H3C CH3 O N CH3 H3C NH + NH4OAc 2 4f 5 6f Şema 3.1. 3-(2,6-di p-tolilpiridin-4-il)-1H-indol (6f) Sentezi
Çizelge 3.1. Farklı reaksiyon Ģartlarının karĢılaĢtırılması
Deneme Çözücü Şartlar Verim (%)
1 CH3OH reflüks, 6 saat 32 2 DMF reflüks, 6 saat 22 3 THF reflüks, 6 saat - 4 Çözücüsüz ortam Kapalı tüp, 4 saat 76
3.3.2. 2,6-Diaril-4-indolpiridin (6a-f) Türevlerinin Sentezi için Genel Yöntem
Asetofenon türevleri (2 ekiv.) ve 1-H-indol-3-karbaldehit (1 ekiv.) ve NH4OAc (1 ekiv.)
kapalı tüpte manyetik olarak karıĢtırılarak 150 o
C‟ deki yağ banyosunda 4 saat ısıtıldı. Reaksiyon sonunda elde edilen reaksiyon karıĢımı sıcak etanol dökülerek çöktürüldü. Çökelti kloroform/hekzan karıĢımı ile kristallendirildi.
NH4OAc, 150 0C Kapalı tüp Ar CH3 O N H H + O N Ar Ar HN 2 4a-f 5 6a-f Ar=
Şema 3.2. 2,6-Diaril-4-indol (6a-f)Türevlerinin (6a-f) Sentezi
3.3.3. 4-Aril-2,6-diindolpiridin (9a-b) Türevlerinin Sentezi için Genel Yöntem
1-(1H-indol-3-il)etanon (2 ekiv.) ve aldehit türevleri (1 ekiv.) ve NH4OAc (1 ekiv.)
kapalı tüpte manyetik olarak karıĢtırılarak 150 oC‟ deki yağ banyosunda 4 saat ısıtıldı.
Reaksiyon sonunda elde edilen reaksiyon karıĢımı sıcak etanol dökülerek çöktürüldü. Çökelti kloroform/hekzan karıĢımı ile kristallendirildi.
NH4OAc, 150 0C Kapalı tüp Ar H O N H CH3 + O 2 Ar N NH N H 7a-b 8 9a-b Ar=
Şema 3.3. 4-aril-2,6-diindolpiridin Türevlerinin (9a-b )Sentezi
Cl CH3 OCH3 S N Br , , , , , O , S Br ,
[Belgeden bir alıntı veya ilginç bir noktanın özetini yazın. Metin kutusunu belge içinde herhangi bir yere
konumlandırabilirsiniz. Kısa alıntı metin kutusunun
biçimlendirmesini değiĢtirmek için Metin Kutusu Araçları sekmesini kullanın.]
3.3.4. 2,4,6-Triindolpiridin (10) Sentezi için Genel Yöntem
1-(1H-indol-3-il)etanon (2 ekiv.) ve 1H-indol-3-karbaldehit (1 ekiv.) ve NH4OAc (1
ekiv.) kapalı tüpte manyetik olarak karıĢtırılarak 150 oC‟ deki yağ banyosunda 4 saat
ısıtıldı. Reaksiyon sonunda elde edilen reaksiyon karıĢımı sıcak etanol dökülerek çöktürüldü. Çökelti kloroform/hekzan karıĢımı ile kristallendirildi.
NH4OAc, 150 0C Kapalı tüp N H H + O 2 N H CH3 O NH N NH N H 5 8 10 Şema 3.4. 2,4,6-triindolpiridin Türevlerinin Sentezi
N H CH3 O -H2O R1 O R1 H O + N H R1 N H O HO R1 N H O O R1 N H NH2 R1 N H HO NH2 O N N H N H R1 H H -H2O -2H N N H N H R1 N H CH3 O N H CH2 OH NH4OAc N H NH N H N H 2
4. BULGULAR VE TARTIŞMA
4.1. 2,6-Diaril-4-indolpiridin Türevleri (6a-f)
1H-indol-3-karbaldehit‟ in (5), farklı asetofenon türevleri (4a-f) türevleri ile tek kap içerisinde muamelesi sonucun da indol halkası içeren 7 adet 2,6-Diaril-4-indol (6a-f) türevi % 91-58 arasında değiĢen verimler ile elde edildi (Çizelge 3.2). Elde edilen ürünlerin analizi 1
H ve 13C-NMR spektroskopisi ve FT-IR spektroskopisi yardımı ile gerçekleĢtirildi. NH4OAc, 150 0C Kapalı tüp Ar CH3 O N H H + O N Ar Ar HN 2 4a-f 5 6a-f Ar=
Şema 4.1. 2,6-Diaril-4-indol (6a-f)Türevlerinin (6a-f) Sentezi
Cl CH3 OCH3 S N Br , , , , , O ,
Kodu Ürünün Yapısı E.N. (oC) Verim (%) N NH Cl Cl N NH CH3 Br N NH OCH3 H3CO N NH N N N NH O O N NH S S 6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 244-245 86 223-224 76 156-157 69 381-382 58 232-233 85 91 167-168 N NH Br Br 218-219 82
3-(2,6-bis(4-klorofenil)piridin-4-il)-1H-indol (6a) bileĢiğine ait 400 MHz 1H-NMR spektrumu ġekil 4.1.‟ de görülmektedir. 11,79‟ de görülen singlet indol halkasındaki -NH protonuna aittir. 8,33 ppm‟ de (J=8,4 Hz, 4H) görülen dublet fenil halkasının a protonlarına, 8,29 ppm‟ de görülen singlet piridin halkasındaki c protonlarına
8,21 ppm‟de singlet (g protonu), 8,10 ppm‟ de multiplet (e protonu), 7,61 ppm‟ de (J=8,4 Hz, 4H) görülen dublet fenil halkasının b protonlarına aittir. Ġndol halkası protonları 7,54 ppm‟ de multiplet (f protonu) ve 7,23 ppm‟ de multiplet (d protonu) olarak rezonans olmaktadırlar.
Şekil 4.1. 3-(2,6-bis(4-klorofenil)piridin-4-il)-1H-indol (6a) bileĢiğine ait 1
H-NMR spektrumu (400 MHz, CDCl3)
3-(2,6-bis(4-klorofenil)piridin-4-il)-1H-indol (6a) bileĢiğine ait 100 MHz 13C-NMR spektrumu ġekil 4.2‟ de görülmektedir. Yapı, 25 sinyal ile uyum içerisindedir. 155,4 (2C) ppm piridindeki C=N-C karbonlarına aittir. 146,3; 127,3 ve 116,2 (2C) ppm‟ deki sinyallerde piridin hakasının diğer karbonlarına ait sinyallerdir. Fenil gruplarında klor‟un bağlı karbonlar 137,6 (2C) ppm, kuvarterner karbonlar 138,2 (2C) ppm ve diğer 8 karbon ise 129,2 (4C) ppm ve 129,0 (4C) ppm‟ de rezonans olmaktadırlar.
N Cl Cl NH a a a a b b b b c c d d e f g
Ġndol halkasındaki C-N=C karbonları 134,4 ppm ve 123 ppm‟ de sinyal verirken, diğer karbonlar sırasıyla 125,1; 122,4; 121,0; 119,9; 113;5; 112,8; ppm‟ de rezonans olmaktadırlar.
Şekil 4.2. 3-(2,6-bis(4-klorofenil)piridin-4-il)-1H-indol (6a) bileĢiğine ait 13
C-NMR spektrumu (100 MHz, CDCl3) N Cl Cl NH
Şekil 4.3. 3-(2,6-bis(4-klorofenil)piridin-4-il)-1H-indol (6a) bileĢiğine ait IR spektrumu 1 H-NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 11,79 (s, 1H); 8,33 (d, 8,4 Hz, 4H); 8,29 (s, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,10 (m, 1H); 7.61 (d, 8,4 Hz, 4H); 7,54 ( m, 1H); 7,23 (m, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, DMSO, ppm): 155,4 (2C); 146,3; 138,2 (2C); 137,6 (2C); 134,4; 129,2 (4C); 129,0 (4C); 127,3; 125,1; 122,4; 121,0; 119,9; 116,2 (2C); 113,5; 112,8. IR (KBr, cm-1 ): 3403; 3056; 2886; 1681; 1646; 1600; 1542; 1488; 1319; 1247; 1176; 1122; 1101; 1065; 1018; 969; 875; 827; 782; 759; 740; 661; 590; 501; 493; 426; 401. 4.1.2. 3-(2,6-bis(4-bromofenil)piridin-4-il)-1H-indol (6b) Sentezi 1 H-NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 11,27 (s, 1H, NH); 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 4H); 7,98 (s, 2H); 7,94 (m, 1H); 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,47 (m, 1H); 7,17 (m, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, DMSO, ppm): 156,3 (2C); 145,2; 138,5 (2C); 136,8; 131,8 (4C); 128,6 (4C); 125,2; 123,5 (2C); 123,4; 123,1; 121,2 (2C); 119,5 (2C); 117,0 (2C); 115,9; 111,8.
1321; 179; 1178; 1101; 1070; 1008; 875; 782; 707; 651; 613; 565; 501; 455; 431.
4.1.3. 3-(2,6-di p-tolipiridin-4-il)-1H-indol (6c) Sentezi 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 11,76 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,20 (d, 7,6 Hz, 4H); 8,13 (s, 2H); 8,09 (m, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,37 (d, 7,6 Hz, 4H); 7,23 (m, 2H); 2,41 (s, 6H, -CH3). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm):C); 144,6; 138,7 (2C); 137,2; 136,8; 129,3 (4C); 127,0 (4C); 123,2; 122,9 (2C); 121,0 (2C); 119,7 (2C); 116,5 (2C); 111,7; 21,33 (2C). IR (KCI, cm-1 ):3208; 3131; 3052; 2910; 1542; 1511; 217; 1398; 1321; 179; 1180; 121; 1128; 1110; 1037; 987; 925; 873; 840; 819; 761; 742; 711; 617; 578; 503. 4.1.4. 3-(2,6-bis(4-metoksifenil)piridin-4-il)-1H-indol (6d) Sentezi 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 11,76 (s, 1H); 8,25 (d, J=8,8 Hz, 4H); 8,08 (s, 2H); 7,96 (m,1H); 7,53 (m,1H); 7,25 (m,1H); 7,11 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,05 (m, 2H); 3,8 (s, 6H) 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): 160,5 (2C); 156,2 (2C); 137,6; 132,2; 130,9 (2C); 130,6; 128,5 (4C); 126,8; 125,2; 122,3; 120,9; 119,8; 114,5 (4C); 113,9 (2C); 112,7; 55,8 (2C). IR (KCI, cm-1 ): 3386; 3056; 2956; 1668; 1598; 1544; 255; 255; 221; 1357; 1303; 1251; 1172; 1110; 1027; 873; 833; 806; 742; 586; 565; 522; 426.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 11,83 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 8,08 (s, 2H); 7,99 (d, J=4,0 Hz, 2H); 7,68 (d, J=2,8 Hz, 2H); 7,55 (m, 1H); 7,25 (m, 4H). 13 CNMR (100MHz, CDCl3, ppm): 152,5 (2C); 145,2 (2C); 127,9 (4C); 127,5 (2C); 124,6 (4C); 123,3; 123,0; 121,1; 119,6; 115,0 (2C); 111,8. IR (KCI, cm-1 ): 3383; 3095; 3066; 1633; 1594; 1540; 1488; 1440; 1398; 1317; 1209; 1070; 987; 952; 852; 823; 773; 742; 703; 655; 611; 511; 422. 4.1.6. 2,6-di(piridin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol (6f) Sentezi 1 H-NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 11,89 (s, 1H); 8,79 (d, J= 4,8 Hz, 4H); 8,45 (s, 2H); 8,40 (m, 1H); 8,32 (d, 4H); 8,18 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,26 (m, 2H) 13 C-NMR (100 MHz, DMSO, ppm): 154,5 (2C); 150,8 (4C); 146,8; 146,1 (2C); 138,0; 127,8; 125,0; 122,5; 121,9; 121,5 (4C); 121,2; 120,0; 118,0 (2C); 113,3; 113;0. IR (KCI, cm-1 ): 3012; 2965; 2834; 1749; 1685; 1592;1560; 1508; 1452; 1402; 1309; 1257; 1170; 1060; 1018; 867; 763; 668; 655; 576. 4.1.7. 3-(2,6-di(furan-2-il)piridin-4-il)-1H-indol (6g) Sentezi 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 9,0 (br,s, 1H); 8,12 (m, 1H); 7,91 (s, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,47 (m, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,20 (J=7,2 Hz, d, 2H); 7,15 (m, 2H); 6,59 (m, 2H). 13 CNMR (100MHz, CDCl3, ppm): 159,3 (2C); 156,5 (2C); 148,3; 142,9 (2C); 135,5; 131,4; 128,4; 122,2; 120,1; 119,1; 118,6 (2C); 111,2; 107,2 (2C); 105,6 (2C); 104,3 (2C). IR (KCI, cm-1 ): 3386, 3156, 3056, 2927, 1707, 1614, 1422, 1338, 1241, 1174, 1091, 1012, 971, 939, 877, 821, 605, 559, 509, 422.
1H-indol-3-karbaldehi1-(1H-indol-3-il)etanon ‟un (8), farklı aldehit türevleri (7a-g) türevleri ile tek kap içerisinde muamelesi sonucun da indol halkası içeren 7 adet 2,6-diaril-4-indol (9a-b) türevi % 45-62 verimler ile elde edildi (Çizelge 3.3). Elde edilen ürünlerin analizi 1
H ve 13C-NMR spektroskopisi ve FT-IR spektroskopisi yardımı ile gerçekleĢtirildi. NH4OAc, 150 0C Kapalı tüp Ar H O N H CH3 + O 2 Ar N NH N H 6a-b 7 8a-b
Şema 4.2. 4-aril-2,6-diindolpiridin türevlerinin (9a-b )sentezi
Çizelge 4.2. 4-aril-2,6-diindolpiridin (9a-b ) türevleri
Kodu Ürünün Yapısı E.N. (oC) Verim (%)
9a 9b 254-255 45 120-121 N NH Br HN N NH HN S 62
3-(6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol (9a) bileĢiğine ait 400 MHz spektrumu 1H-NMR spektrumu ġekil 4.4‟ de görülmektedir. ppm‟ de görülen singlet indol halkasında ki NH protonuna ait olup 8.54 ppm‟ de (J=7,6 Hz, 2H) görülen duplet d protonuna, 8,26 ppm‟ de (2H) görülen singlet piridin halkasında ki c protonuna, 7,97 ppm deki singlet tiyofende bulunan b protonuna, 7,82 ppm‟ de bulunan singlet indol halkasında ki g protonuna, 7,74 ppm‟ de (J=5,2 Hz, 2H) bulunan dublet tiyofen halkasında ki a protonuna, 7,50 ppm‟ de (J=7,6 Hz, 2H) bulunan dublet tiyofen halkasında ki b protonlarına ve 7,22-7,15 ppm‟ de bulunan multiplet sinyal indol halkasında ki f ve k protonlarına aittir.
Şekil 4.4 3-(6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol (9a) bileĢiğine ait
spektrumu 13C-NMR spektrumu ġekil 4.5‟ de görülmektedir 25 sinyal yapı ile uyum içerisindedir. C) ppm piridinde ki C=N-C karbonlarına aittir. 141,8 (2C) ve 126,3 ppm ise piridin halkasındaki diğer karbonlara ait sinyallerdir. Tiyofen halkasındaki C-R; 137,4 (2C), C-H; 126,3 (2C); ve diğer karbon ise 125,6 ppm de sinyal vermiĢtir. Ġndol halkasındaki karbonlar ise, 129,3; 127,8 (2C); 126,5 (2C); 122,3 (2C); 121,7 (2C); 120,5 (2C); 116,3 (2C); 112,4 (2C); 112,1 (2C) ppm‟ de rezonans olmaktadırlar.
Şekil 4.5 3-(6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol (9a) bileĢiğine ait
Şekil 4.6. 3-(6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol (9a) bileĢiğine ait IR spektrumu 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 11,59 (s, 1H); 8,54 (d, J=7,6 Hz, 2H); 8,26 (s, 2H); 7,97 (s, 1H); 7,82 (s,1H); 7.74; (d, J=5,2 Hz, 2H); 7,50 (d, J=7,6 Hz, 2H); 7,22-7,15 (m,4H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): 155,9 (2C); 141,8 (2C); 137,4 (2C); 129,3; 127,8; 126,5 (2C); 126,3; 125,6 (2C); 122,3 (2C); 121,7 (2C); 120,5 (2C); 116,3 (2C); 112,4 (2C); 112,10 (2C). IR (KCI, cm-1 ): 3419; 3163; 297; 1600; 1576; 1541; 1520; 256; 227; 1396; 1338; 1313; 172; 1174; 1045; 742; 72; 499. 4.2.2. 3-(4-(4-bromofenil)-6-(1-H-indol-3-il)piridin-2-il)-1-H-indol (9b) Sentezi 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 11,56 (s, 2H); 8,58 (d, J=8,0 MHz,2H); 8,29 (d, J=5,6 MHz, 2H); 2H); 7,98 (d, J= 8,4 MHz, 2H); 7,88 (s, 2H); 7,78 (d, J=8,4 MHz), 7,50 (d, J=8,0 MHz, 2H); 7,21 (m, 4H) 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm):155,2 (2C); 137,5; 137,0 (2C); 133,1 (2C); 129,3 (2C); 128,7 (2C); 125,4 (4C); 123,5 (4C); 121,9 (2C); 120,9; 117,7 (2C); 115,6; 112,0 (2C).
1317; 1241; 1219; 1128; 1045; 1012; 971; 941; 874; 821; 665; 620; 603; 509; 420.
4.3. 2,4,6-Triindolpiridin (10) Bileşiği
1-H-indol-3-karbaldehi1-(1H-indol-3-il)etanon (8) ve 1-H-indol-3-karbaldehit‟ in (5) tek kap içerisinde muamelesi sonucun da indol halkası içeren 2,4,6-Triindolpiridin (10) bileĢiği % 48 verim ile elde edildi (Çizelge 3.4). Elde edilen ürünlerin analizi 1
H ve 13 C-NMR spektroskopisi ve FT-IR spektroskopisi yardımı ile gerçekleĢtirildi.
NH4OAc, 150 0C Kapalı tüp N H H + O 2 N H CH3 O NH N NH N H 5 8 10
Şema 4.2. 2,4,6-Triindolpiridin (10) bileĢiğinin sentezi
Çizelge 4.2. 2,4,6-Triindolpiridin (10) bileĢiği
Kodu Ürünün Yapısı Verim (%) E.N. (oC)
N NH HN HN 10 48 210 4.3.1. 2,4,6-Triindolpiridin (10) Sentezi
2,4,6-Triindolpiridin (10) bileĢiğine ait 400 MHz 1H-NMR spektrumu ġekil 4.6‟ de görülmektedir. 10,06 ppm‟ de görülen singlet indol halkasındaki -NH protonuna aittir. 7,91 ppm‟ de görülen singlet piridin halkasındaki protonlara aittir. Ġndol halkası protonları sırası ile =7,53 (d, J= 7,6 MHz, 3H); 7,53 (d, J=7,6 MHz, 3H); 7,39
olarak rezonans olmaktadırlar.
Şekil 4.6 2,4,6-Triarilpiridin (10) bileĢiğine ait 1
H-NMR spektrumu (400 MHz spektrumu, CDCl3)
2,4,6-Triarilpiridin bileĢiğine ait 100 MHz 13C-NMR spektrumu ġekil 4.7‟ de görülmektedir. 29 sinyal yapı ile uyum içerisindedir. 161,7 (2C); ppm piridindeki C=N-C karbonlarına aittir. 140,8 ve 118,5 (2C) ppm‟ deki sinyallerde piridin hakasının diğer karbonlarına ait sinyallerdir. Ġndol halkasındaki C-N=C karbonları
138,7 (3C) ppm ve 136,9 (3C) ppm‟ de sinyal verirken, diğer karbonlar sırasıyla
129,8 (3C); 122,2 (3C); 120,9 (3C);120,1 (3C); 118,4 (3C) 117,1 (3C) ppm‟ de rezonans olmaktadırlar. N NH HN HN
Şekil 4.7 2,4,6-Triarilpiridin (10) bileĢiğine ait 13
C-NMR spektrumu (100 MHz spektrumu, CDCl3)
Şekil 4.8 2,4,6-Triarilpiridin (10) BileĢiğine ait IR spektrumu N
NH HN
H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 11,06 (s, 3H); 7,91 (s, 2H); 7,53 (d, J= 7,6 MHz, 3H); 7,53 (d, J=7,6 MHz, 3H); 7,39 (d, J=8 MHz; 3H); 7,33 (d, J=5,6 MHz; 3H); 7,19 (m, 3H); 7,08 (m, 3H); 6,98 (m, 3H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): 161,7 (2C); 140,8; 138,7 (3C); 136,9 (3C); 129,8 (3C); 122,2 (3C); 120,9 (3C);120,1 (3C); 118,5 (2C); 118,4 (3C) 117,1 (3C). IR (KCI, cm-1 ): 3407,6; 3054,69; 2962,13; 2925,48; 2854,13; 1700,91; 1616,06; 1488,78; 1455;99; 1417,42; 1336,43; 1261,22; 1095,37; 863,953; 800,31; 609,59; 582,39; 424,26; 406,26.
5. TARTIŞMA ve SONUÇ
Piridin (2) halkası, doğal ürünlerde, çok sayıda ilacın yapısında ve çeĢitli fonksiyonel materyallerde bulunan heterohalkalı bileĢiklerin en önemlilerinden biridir (Teague ve ark., 2008). Piridin (2) çok sayıda biyoaktif molekülün sentezin de baĢlangıç maddesi olması bakımından da önem taĢımakta ve bu yüzden sentezine yoğun ilgi duyulmaktadır. Bu çalıĢma da, hem piridin hem de indol halkası içeren bileĢikleri; 2,6-diaril-4-indolpiridin, 4-aril-2,6-diindolpiridin ve 2,4,6-triindolpiridin türevlerinin sentezi hedeflenmiĢtir.
Bu çalıĢma, piridinin çok yönlü iĢlevselleĢmesini de sağlamaktadır. Çünkü halkaya aynı anda üç grup takılmaktadır. Aynı zaman da bu çalıĢma ilk defa, piridine, indol halkasını bağlayan ve bu amaçla bir sentez yolu geliĢtiren bir çalıĢma olmuĢtur. Sentezini baĢardığımız bileĢiklerin baĢka yöntemler ile sentezi zor ya da uzun reaksiyon basamakları gerektirir.
Bu çalıĢma da hedeflendiği gibi multikomponent yöntemi ile 9 adet indol türevi sentezlendi. Bu çalıĢmada, yeni, 2,6-diaril-4-indolpiridin, 4-aril-2,6-diindolpiridin ve 2,4,6-triindolpiridin türevlerinin seçici olarak sentezi sağlandı Bu sentezler için kullandığımız, MCR (Multikomponent) metoduna göre reaksiyonlar, ilgili keton (2 mol), aldehit (1mol) ve NH4Ac (1 mol) reaktifleri kullanıldı Kapalı tüp içerisinde
yapılan reaksiyonlar 150 0
C reaksiyon sıcaklığında ve 4 saat süren zaman periyodunda gerçekleĢtirildi.
Optimum deney Ģartlarının belirlenmesi için parametreler değiĢtirilerek en uygun parametreler (süre, sıcaklık ve çözücü) belirlendi. ÇalıĢmada farklı çözücüler kullanılarak reflüks ile deneme yapıldı ve bu denemeler kapalı tüpte yapılan deneme ile karĢılaĢtırıldı. Kapalı tüpte daha yüksek verim gözlendi. Reflüks ile yapılan denemeler de THF varlığında hiç ürün oluĢmadı. Metanol ve DMF çözücü kıyaslamasın da ise methanol ile daha yüksek verim sağlandı. Saat baĢı reaksiyon kontrolü yapılarak, en uygun ve yüksek verimin 4 saat içerisinde alındığı gözlendi.
NMR speaktrumun da, öncelikle aldehitde ki karbonil pikine bağlı H‟ e ait pikin (10 ppm), ketondaki karbonil grubuna bağlı metildeki H‟ e ait pikin (2-2,5 ppm) kaybolması dönüĢümün gerçekleĢtiğinin bir göstergesidir. Ayrıca aromatik bölgede ki piklerin
180 ppm‟de ki karbonil pikinin yerine 160 ppm civarındaki C=N-C pikinin gözlenmesi ile sentezlenen ürünün oluĢtuğu kolayca anlaĢılmaktadır.
Elde edilen ürünler kristallendirme ile saflaĢtırıldı. Sentezlenen bileĢiklerin yapıları spektroskopik metotlar (NMR, IR) kullanılarak yapıları aydınlatıldı.
KAYNAKLAR
Amır M., Javed S.A., Kumar H., Synthesis and biological evaluation of some 4-(1H- indol-3-yl)-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones/thiones as potent anti- inflammatory agents, India, 2008, 467-477.
Anana, R., 1,4-Dihydropyridine calsium channel modulators as cardiovascular agent. Doctora Theses, University of Alberta, Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Canada, Spring 1996.
Atkıns, M., Jones, C.A., Kırkpatrıck, P. Sunitinib maleate. Nat. Rev. Drug Discov., 2006, 5: 279-280.
Attaby A.F., Ramla M.M, Gouda E.M, Synthesis, Reactions, and Biological Activity of 4(1H-indol-3-yl)-2-Thioxopyridine Derivatives, GĠZA, 2007, 182:517-528. Attaby F.A., Ramla M.M., Gouda M.E 2007 Synthesis, Reactions, and Biological activity of 4 (1H-indol-3-yl)-2-Thioxopyridine Derivatives
Aykaç, Ġ.,Nitril grubu içeren 1,4-dihidropiridin ve piridin bileĢikelrinin sentezi, Yüksek Lisans Tezi, Sakarya Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 16-17, Sakarya, 2008 B. Uslu and SA Ozkan, “ Electroanalytical application of carbon based electrodes to the pharmaceuticals ,” Analytical Letters , vol. 40, no. 5, pp. 817–853, 2007.
D.F. Shi, R.T. Wheelhouse, D. Sun, L.H. Hurley, J. Med. Chem., 44, 4509-4523, 2001. Do¨ mling, A. Chem. Rev. 2006, 106, 17.
E. Buyukbingol, S. Suzen, and G. Klopman, “Studies on the synthesis and structure- activity relationships of 5-(3'-indolal)-2-thiohydantoin derivatives as aldose reductase enzyme inhibitors,” Il Farmaco , vol. 49, no. 6, pp. 443–447, 1994. Emmerling A., Baeyer A., “Institute of Chemistry, Skopje, Macedonia”Chemische Berichte,, 2 edition, 679.F. Lezoualc'h, T. Skutella, M. Widmann, and C, 1869. Behl, “Melatonin prevents oxidative stress-induced cell death in hippocampal cells,” NeuroReport , vol. 7, no. 13, pp. 2071–2077, 1996.
Feniuk, W ve Humphyrey, P. P. A., „„The development of a highly selective 5-HT1 receptor agonist, sumatriptan, fort he treatment of migraine‟‟ Drug Dev. Res. 26,
235, 1992.
Ferreira, S.H., Moncada, S. Ve Vane J.R., „„Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen‟‟. Nat New Biol. 231 (25), 237, 1971.
G. Giagoudakis and SL Markantonis, “ Relationships between the concentrations of
prostaglandins and the nonsteroidal antiinflammatory drugs indomethacin,
diclofenac, and ibuprofen ,” Pharmacotherapy , vol. 25, no. 1, pp. 18–25, 2005. G. Walter, R. Liebl, and E. von Angerer, “ 2-phenylindole sulfamates: inhibitors of steroid sulfatase with antiproliferative activity in MCF-7 breast cancer cells ,” Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology , vol. 88, no. 4-5, pp. 409–420, 2004.
Gu, X., Zhuo, W., Jiang, B., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, vol. 9, p. 569.
Gürkök A.G. , Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Yüksek Lisans Tezi Biyolojik Önemi Olan Ġndol Türevi BileĢiklerinin Sentezleri, Yapı Aydınlatmaları ve Aktivitelerinin Değerlendirilmesi, ANKARA, 2007, 39.
http://en.wikipedia.org/wiki/Indomethacin http://en.wikipedia.org/wiki/Mitopycin http://en.wikipedia.org/wiki/Pindolol http://en.wikipedia.org/wiki/Vincristine
Joule J., Ġndol ve Türevleri. Sentez: Houben-Weyl Yöntemleri Bilim Moleküler DönüĢümler; Thomas, EJ, Ed; George Thieme Verlag: Stuttgart, Almanya, Kategori 2, 2000, s. 10.
Joule, J. A., Smith G. F., “Heterocyclıc Chemistry”, Van Nostrand Reinhold Co.,London, 1979.
M. Soledade C. Pedras, Montaut ve S., Suchy, M., „„Phytoalexins from the Crucifer Rutabaga: Structures, Syntheses, Biosyntheses, and Antifungal Activity‟‟ J. Org. Chem., 69 (13), 4471- 4476, 2004.
M. Valko, H. Morris, and MTD Cronin, “ Metals, toxicity and oxidative stress ,” Current Medicinal Chemistry , vol. 12, no. 10, pp. 1161–1208, 2005.
Patchett, A. A.; Nargund, R. P. Annu. Rep. Med. Chem. 2000, 35, 289.
Pop, E., Prokai-Tatrai, K., Scott, J.D., Brewster, M.E., Bodor, N., Application of a Brain-Targeting Chemical Delivery System to 9-Amino-1,2,3,4- Tetrahydroacridine, Pharmeceutical Research, 7:6, 1990.
Prokai,L., Prokai-Tatrai, K., Bodor,N., Targeting Drugs to the Brain by Redox Chemical Delivery Systems, Med. Res. Rev. 20(5): 367-416, 2000.
Rajendra, G.Mehta. ve ark., „„Cancer chemopreventive activity of brassinin, a phytoalexin from cabbage,‟‟ Carcinogenesis, 16 (2), 399-404, 1995.
Ramon, D. J.; Miguel, Y. Angew. Chem., Int. Ed., 44, 1602. (b) Tu, S.; Jiang, B.; 2005. Zhang, Y.; Jia, R.; Zhang, J.; Yao, C.; Feng Shi. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 355. Ramon, D. J.; Miguel, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1602. (b) Tu, S.; Jiang, B.; Zhang, Y.; Jia, R.; Zhang, J.; Yao, C.; Feng Shi. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 355.
S. Leichtl and E. von Angerer, “ 2-phenylbenzo[b]thiophene-based antiestrogens with mammary tumor inhibiting activity ,” Archiv der Pharmazie , vol. 331, no. 9, pp. 283–289, 1998
S. Suzen and E. Buyukbingol, “ Anti-cancer activity studies of indolalthiohydantoin (PIT) on certain cancer cell lines ,” Il Farmaco , vol. 55, no. 4, pp. 246–248, 2000.
S. Suzen and E. Buyukbingol, “ Evaluation of anti-HIV activity of 5-(2-phenyl-3'- indolal)-2 thiohydantoin ,” Il Farmaco , vol. 53, no. 7, pp. 525–527, 1998. S. Suzen, Z. Ates-Alagoz, BT Demircigil, and SA Ozkan, “Synthesis and analytical evaluation by voltammetric studies of some new indole-3-propionamide derivatives,” Il Farmaco , vol. 56, no. 11, pp. 835–840, 2001.
Shek, E., Higuchi, T., Bodor, N., Improved Delivery Through Biological Membranes: 2. Distribution, Excretion and Metabolism of N-Methyl-1,6- Dihydropyrdine,2,Carbaldoxime Hdyrocholoride, a Pro-Drug of N- Methylpyridinium-2-Carbaldoxime Chloride, Journal of Medicinal Chemistry, 19:1, 1976
Sun, L., Tran, N., Lıang, C., Hubbard, S., Tang, F., Lıpson, K., Schreck, R., Zhou, Y., Mcmahon, G., Tang, C. (2000). Identification of substituted 3-[(4,5,6,7- tetrahydro-1H-indol-2-yl) methylene]-1,3-dihydro indol-2-ones as growth factor receptor inhibitors for VEGFR-2 (Flk-1/KDR), FGFR-1, and PDGFR-_ tyrosine
kinases. J. Med. Chem., 43: 2655-2663.
Sundberg R., Best Sentetik Yöntemleri, indoller; Academic Press: New York, 1996, ss. 7-11.
Teague, S. J. J. Org. Chem. 2008, 73, 9765; (b) Movassaghi, M.; Hill, M. D.; Ahmad, O. K. J.
Teague, S. J. J. Org. Chem. 2008, 73, 9765; (b) Movassaghi, M.; Hill, M. D.; Ahmad, O. K. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10096.
The Free Encyclopedia, Wikipedia The Free Encyclopedia, Wikipedia The Free Encyclopedia, Wikipedia The Free Encyclopedia, Wikipedia
Şekil 1. (a) 3-(2,6-bis(4-klorofenill)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6a) 1 H-NMR spektrumu N NH Cl Cl
Şekil 1. (b) 3-(2,6-bis(4-klorofenill)piridin-4-il)-1H-indol‟un (6a) 13
C-NMR spektrumu
Şekil 2. (a) 3-(2,6-bis(4-bromofenil)piridin-4-il)-indol‟ ün (6b) 1 H-NMR spektrumu Şekil 2. (b) 3-(2,6-bis(4-bromofenil)piridin-4-il)-indol‟ ün (6b) 13 C-NMR spektrumu N NH Br Br
Şekil 3. (a) 3-(2,6-di p-tolipiridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6c) 1H-NMR spektrumu
Şekil 3. (b) 3-(2,6-di p-tolipiridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6c) 13
C-NMR spektrumu N
NH
CH3
Şekil 4. (a) 3-(2,6-bis (4-metoksifenil)piridin-4-il)-1H-indol‟un (6d) 1H-NMR spektrumu
Şekil 4. (b) 3-(2,6-bis (4-metoksifenil)piridin-4-il)-1H- indol‟un (6d) 13
C-NMR spektrumu N NH OCH3 H3CO
Şekil 5. (a) 2-(2,6-di(tiyofen-2-il)piridin-4-il)-1H- indol‟ün (6e) 1
H-NMR spektrumu
Şekil 5. (b) 2-(2,6-di(tiyofen-2-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ün (6e) 13
C-NMR spektrumu N
NH
S S
Şekil 6. (a) 3-(2,6-di(piridin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6e) 1 H-NMR spektrumu N NH N N
Şekil 6. (b) 3-(2,6-di(piridin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6e) 13
C-NMR spektrumu
Şekil 7. (a) 3-(2,6-di(furan-2-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6g) 1 H-NMR spektrumu N NH O O
Şekil 7. (b) 3-(2,6-di(furan-2-il)piridin-4-il)-1H-indol‟ ün (6g) 13
C-NMR spektrumu
Ş ekil 8. (a) 3-(6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9a) 1H-NMR spektrumu
NH HN
Şekil 8. (b) 3-(6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9a) 13
C- NMR spektrumu
Şekil 8. (c) 3-(6-(1H-indol-3-il)-4-(tiyofen-2-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9a) IR
Şekil 9. (a) 3-(4-(4-bromofenil)-6-(1H-indol-3-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9b) 1 H- NMR Spektrumu NH HN Br
Şekil 9. (b) 3-(4-(4-bromofenil)-6-(1H-indol-3-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9b) 13
C- NMR Spektrumu
Şekil 9. (c) 3-(4-(4-bromofenil)-6-(1H-indol-3-il)piridin-2-il)-1H-indol‟ ün (9b) IR
Şekil 10. (a) 2,4,6-Triarilpiridin bileĢiğinin (10) 1 H-NMR spektrumu N NH HN HN
Şekil 10. (b) 2,4,6-Triarilpiridin bileĢiğinin (10) 13
C-NMR spektrumu
