Yaşlanan Omurga-Lomber Dejenerasyon
Aging Spine-Lumbar Degeneration
Ö Özzeett
Endüstriyel toplumlarda yafllanma geriye dönüflümsüz bir gerçektir. Yaflam beklentisinin artmas›, sa¤l›k sistemindeki geliflmeler ve do¤um oranlar›n›n düflmesi bu sonucun temel nedenleridir. Bel a¤r›s› ise gelifl-mifl toplumlar›n majör sa¤l›k sorunlar› aras›nda yer al›r ve genelde disk dejenerasyonu ile beraberdir. Lomber disk dejenerasyonu, birçok fak-törün etkisi sonucu ortaya ç›kar ve çeflitli sonuçlar do¤urur. Vertebral son plaktaki de¤ifliklikler diskin beslenmesini bozarak dejenerasyona neden olur. Yafllanma, apoptoz, kollajen anormallikleri, vasküler yap›-daki de¤ifliklikler, diskin afl›r› yüklenmesi ve anormal proteoglikan üre-timi disk dejenerasyonuna katk›da bulunan di¤er faktörlerdir. Dejene-rasyon sonucunda ise hareket segmentinin yükseklik kayb› ile beraber radikülopati ve kronik diskojenik a¤r› tablosu ortaya ç›kar.
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2006;52(Özel Ek A):A26-A31 A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Lomber spondiloz, yafllanma, osteoartrit, bel a¤r›s›
S
Suummmmaarryy
The aging of the population in industrialized countries appears to be a non-reversible phenomenon. Increase in life expectancy, due in great part to the improvement of healthcare, combined with a drastic decre-ase in birth rates has led to this situation. Low back pain is a major pub-lic health problem in industrialized societies and strongly associated with degeneration of the intervertebral disc. Lumbar disc degeneration occurs because of a variety of factors and results in a multitude of con-ditions. Alterations in the vertebral endplate cause loss of disc nutriti-on and disc degeneratinutriti-on. Aging, apoptosis, abnormalities in collagen, vascular ingrowth, loads placed on the disc, and abnormal proteogly-can all contribute to disc degeneration. Some forms of disc degenera-tion lead to loss of height of the modegenera-tion segment with concomitant changes in biomechanics of the segment. Disc herniation with radicu-lopathy and chronic discogenic pain are the result of this degenerative process. Turk J Phys Med Rehab 2006;52(Suppl A):A26-A31
K
Keeyy WWoorrddss:: Lumbar spondylosis, aging, osteoarthritis, low back pain
Ayflegül ÇAKMAK
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ‹stanbul
Y
Yaazz››flflmmaa aaddrreessii:: Prof. Dr. Ayflegül Çakmak, ‹stanbul Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal› 34390 Çapa-‹stanbul Tel: 0212-4142200 Faks: 0212-6215087 E-posta: cakmakaysegul@hotmail.com KKaabbuull TTaarriihhii:: Ocak 2006
Yaflam sürelerinin giderek artmas› ve yaflam kalitesi kavra-m›n›n gündeme gelmesi, günümüzde geriatrik hastalar›n daha dikkatli de¤erlendirilmesi ve bu yafl grubunun en önemli disabi-lite nedeni olan omurga problemlerine daha fazla dikkat çekil-mesine neden olmufltur.
Endüstriyel toplumlarda yafllanma art›k geri dönüflümsüz bir gerçektir. Sa¤l›k sistemindeki geliflmeler ve do¤um oranlar›-n›n düflmesi, toplumun yafl ortalamalar›n› giderek artt›rmakta-d›r. Avrupa'da 65 yafl üzeri kiflilerin toplumdaki oran› 1950'de %10,8 iken bu oran›n 2050 y›l›nda %42,2'ye ulaflmas› beklen-mektedir. Amerika Birleflik Devletleri'nde 1850 y›l›ndan itibaren yap›lan takiplerde do¤umda beklenilen yaflam süresinin giderek artt›¤› gözlenmifl ve 2050 y›l›nda toplumun %21,8'inin 65 yafl
üzeri bireylerden oluflaca¤› öngörüsünde bulunulmufltur (1,2). Yafll› grubunun bu h›zl› art›fl›, sa¤l›k sisteminden al›nan pa-y›n da giderek artmas›na neden olmaktad›r. Amerika Birleflik Devletleri'nde 65 yafl üzeri kiflilerin %80'inin en az bir, %50'si-nin ise iki kronik hastal›¤› mevcuttur ve %59'unda osteoartrit oldu¤u ifade edilmektedir (3,4).
Yafll›da önemli disabilite yapan kas iskelet sistemi hastal›kla-r› bafll›ca, osteoartrit, bel a¤hastal›kla-r›s›, osteoporoz, yumuflak doku pa-tolojileri ve travmalar olarak s›n›flanabilir. Bu hastal›klar yetifl-kinlerin %20'sinde saptan›rken yafll›larda en önemli k›s›tl›l›k ne-denidir ve a¤r›, fonksiyon kayb›, aktivite k›s›tlanmas›, ba¤›ms›z-l›¤›n› kaybetme korkusu, anksiyete/depresyon gibi yak›n›mlara neden olur.
Osteoartritlerin aras›nda ise omurga osteoartriti s›k görülen bir tablodur. Asl›nda osteoartrit dizde oldu¤unda daha fazla k›-s›tl›l›¤a neden olmakla beraber radyolojik de¤erlendirmelerde lomber bölgede dejenerasyonun ileri yafllarda hemen hemen herkeste saptand›¤› bildirilmektedir.
Dejenerasyon omurgan›n tüm bölümlerini etkileyen sistemik bir olayd›r. ‹ntervertebral disklerin, vertebra cisimlerinin, faset eklemlerin ve ligamanlar›n progresif dejeneratif de¤ifliklikleri ile karakterizedir. Birçok durumda semptomlar›n patolojik mi, yok-sa yafll›l›¤a ba¤l› m› oldu¤unu ay›rt etmek mümkün de¤ildir. Normal olarak yafllanan bir omurgada meydana gelen de¤iflik-liklerin hangi noktadan sonra patolojik ve semptomatik oldu¤u-na karar vermek güçtür. Bu nedenle normal yafllanma sürecinin iyi bilinmesi gerekir.
Dejeneratif disk hastal›¤›n›n (DDD) etiyoloji ve patofizyolojisi hala tart›flmal›d›r ve biyolojik ve biyomekanik faktörlerin etkilefl-mesi sonucu ortaya ç›kt›¤›na inan›lmaktad›r. Bafllat›c› faktörün ne oldu¤u tam olarak bilinmemekle beraber nukleus pulpozusun ana proteoglikan› olan agregandaki azalman›n hastal›¤›n erken evre-sinin karakteristi¤i oldu¤u bilinmektedir (5). Biyokimyasal olarak proteoglikan içeri¤inin azalmas› nukleus pulposus hücrelerindeki normal anabolik ve katabolik fonksiyonlar›n dengesinin bozulma-s›, sentezin azalmas› veya y›k›m›n artmas› anlam›na gelir. Prote-oglikan içeri¤inin giderek azalmas› dehidratasyona yol açarak hid-rostatik ve biyomekanik özelliklerin de bozulmas›na neden olur (5). Bu süreci daha yak›ndan de¤erlendirebilmek için diskin ana-tomi ve biyokimyas›n› k›saca hat›rlamak gerekmektedir.
‹‹n
ntte
er
rv
ve
er
rtte
eb
br
ra
all D
Diis
sk
kiin
n A
An
na
atto
om
miis
sii
‹ntervertebral disk (‹VD) vertebralar aras›nda yer alan ve omurga yüksekli¤inin 1/3'ünü oluflturan bir yap›d›r. Temel göre-vi yük tafl›mak, yük da¤›l›m› ve kas hareketine olanak sa¤lamak-t›r. Lomber bölgede 7-8 mm kal›nl›¤›nda ve 4 cm (anteroposte-rior) çap›ndad›r. Temel olarak üç de¤iflik elemandan oluflur. Mer-kezinde primitif notokorddan köken alan hücreleri içeren nukle-us pulposnukle-us (NP) mevcuttur. D›fl›n› ise anulnukle-us fibroznukle-us (AF) sa-rar. AF, konsantrik katlar halinde bandlardan oluflur. Bu anuler bandlar›n iç k›s›mlar›nda yer alanlar k›k›rdak son pla¤a ba¤lan›r, d›fl k›s›mlar›nda yer alanlar ise Sharpey lifleri ad› alt›nda verteb-ra cismine yap›fl›r (fiekil 1). Üst ve alt›n› ise vertebverteb-ra ile ba¤lan-t›s›n› sa¤layan k›k›rdak son plak oluflturur (6,7).
NP, rastgele yerleflimli kollajen lifler ve radial yerleflimli elas-tinden oluflur. Bu liflerin aras›nda su tutma özelli¤i çok yüksek olan agregan vard›r. Aralar ise düflük yo¤unlukta (yaklafl›k 5000 hücre/mm3) kondrosit benzeri hücreler ile dolmufltur. AF ise NP
d›fl›nda yer al›r ve 15-25 konsantrik halka fleklinde birbirine pa-ralel yerleflmifl kollajen liflerden oluflur. Bu lifler vertikal aksla 600aç› yapacak flekilde yerleflmifltir ve bir kat sa¤a, bir kat
so-la e¤imle durmaktad›r (8,9). Bu so-lameller yap› aras›nda ise eso-las- elas-tin lifler yerleflmifltir. Elaselas-tin lifler böylece öne e¤ilme sonras›n-da do¤rulmak için diske yard›mc› olur. AF'nin hücreleri ise fib-roblast benzeri hücrelerdir. K›k›rdak son plak (KSP) ise 1 mm ka-l›nl›kta ve hyalin k›k›rdak yap›s›ndad›r. Vertebra cismine paralel yerleflmifl kollajen liflerden oluflmaktad›r.
Anterior ve posterior longitudinal ligamanlar, (ALL ve PLL) disk aral›¤›n› güçlendiren yap›lar olarak rol al›rlar. ALL, anulus-tan daha güçlü olarak vertebraya yap›fl›r ve eksanulus-tansiyon s›ras›n-da hareketi s›n›rlayan bir rol oynar. PLL ise ALL'den s›ras›n-daha zay›f-t›r ve fleksiyonu s›n›rlar (6).
Disk yetiflkinlerde çok az say›da damara sahiptir ve diffüz-yon yolu ile beslenir, KSP ise avaskülerdir. Diffüzdiffüz-yon longitudi-nal ligamanlardaki spilongitudi-nal arterlerden oluflur. Diskin sinirlenmesi ise sinovertebral sinir (Spinal sinirlerin meningeal dal›) arac›l›¤› iledir. Bu sinir dorsal kök gangliyonundan ç›karak foramenden girerek büyük ç›kan ve küçük inen dallara ayr›l›r. ‹nsan ve hay-van çal›flmalar›nda özellikle anulus fibrozusun d›fl liflerinin sinir-den zengin oldu¤u, ALL'nin dorsal kök ganglionundan PLL'nin ise büyük ç›kan daldan sinir ald›¤› gösterilmifltir. Disk dejenere oldukça daha çok sinir ve damar yap›s›na sahip oldu¤u gözlen-mektedir (6).
D
Deejjeenneerree ddiisskkttee iissee,,
Yafl ilerledikçe ve iskelet maturasyonu tamamland›kça NP ve AF aras›ndaki ba¤lant›lar gevflemeye ve nukleus giderek fib-rotik ve sert hale gelmeye bafllar. Zamanla anuler lameller dü-zensiz hale gelir, parçalan›r, kollajen ve elastin ba¤lant›lar› bo-zulur. Nukleus'a do¤ru uzanan y›rt›klar, nukleus içinde hücre kü-melenmeleri ve nekrotik hücreler saptan›r. Yetiflkinlerin diskle-rinde hücrelerin %50'sinin nekrotik oldu¤u bildirilmektedir (10). Yap›lan araflt›rmalarda ilk dekattan itibaren bu de¤iflikliklerin gözlendi¤i; saptanan konsantrik y›rt›klar›n, mukoz dejenerasyo-nun, hücre ölümlerinin, granüler de¤iflikliklerin yafla ba¤l› de¤i-fliklikler mi oldu¤u yoksa patolojik mi oldu¤unun söylenmesinin ise zor oldu¤u ifade edilmektedir (10).
IIn
ntte
er
rv
ve
er
rtte
eb
br
ra
all D
Diis
sk
kiin
n B
Biiy
yo
ok
kiim
my
ya
as
s››
Sa¤l›kl› bir diskte diskin mekanik fonksiyonlar›n› ekstraselü-ler matriks yapar. Bu fonksiyonlar iki temel makromoleküekstraselü-ler k›-s›m taraf›ndan yerine getirilir. Bunlar›n birincisi kollajen a¤d›r, diskin gerilim kuvvetlerine dayanmas›na, kemi¤e yap›flmas›na yard›mc› olur ve a¤›rl›kl› olarak tip I ve tip II kollajenden oluflur. Kollajen yap› AF'nin kuru a¤›rl›¤›n›n %70'ini, NP'nin kuru a¤›rl›-¤›n›n ise %20'sini oluflturur. Agregan ise kondroitin ve keratan sülfat zincirlerinden oluflur ve diskin majör proteoglikan› olarak su tutma özelli¤i ile diskin ozmotik bas›nc›ndan sorumludur. NP'nin su ve proteoglikan içeri¤i AF'den daha fazlad›r. Ayr›ca diskte baz› minör yap›lar da vard›r; bunlar tip III, V, VI, IX, X, XI,
fi
XII ve XIV gibi minör kollajenler, lumikan, biglikan, dekorin ve fibromodulin gibi küçük proteoglikanlar ve fibronektin, amiloid gibi di¤er glikoproteinlerdir. Ço¤unun görevleri tam olarak bilin-memekle beraber kollajen tip IX'un kollajen lifler aras›ndaki çap-razlar› oluflturarak a¤›n bütünlü¤ünün korunmas›nda önemli rol oynad›¤› düflünülmektedir (7,11). Bu yap› matriks metalloprotez-ler (MMP) ve agreganaz gibi proteazlar arac›l›¤› ile devaml› ya-p›l›p y›k›lmaktad›r ve sa¤l›kl› bir disk için bu yap›m ve y›k›m›n dengede olmas› gerekir.
D
Deejjeenneerree ddiisskkttee iissee,,
En önemli biyokimyasal de¤ifliklik proteoglikanlar›n kayb›d›r. Agreganlar giderek parçalan›r ve küçük parçalar haline gelir. Bu sonuç glikozaminoglikanlar›n kayb›na, ozmotik bas›nçta azal-maya ve hidrasyonun kayb›na yol açar. Ancak dejenere diskte bile disk hücrelerinin hyalüronan ba¤lanma bölgeleri güçlü, bü-yük agregan molekülleri üretme yetene¤i sa¤lam kalabilir. Çal›fl-malarda ayr›ca dekorin ve biglikan gibi küçük moleküllerin disk-teki oranlar›n›n artt›¤› da gösterilmifltir (12).
Dejeneratif diskte kollajen yap›s›nda da de¤ifliklikler gözlen-mektedir. Kollajenin toplam miktar›nda önemli bir de¤ifliklik ol-mamakla beraber tip da¤›l›m›nda de¤ifliklikler olabilmektedir. Ayr›ca tip II gibi fibriler yap›daki kollajenler enzimatik aktivite ile denature olurlar ve kollajenin üçlü heliks yap›s› bozulur. Yap›lan araflt›rmalarda özellikle dejenerasyonun erken evrelerinde bu patolojiyi düzeltmek için sa¤lam kollajen üretiminin devam etti-¤i gösterilmifltir (13).
Diskin minör yap›lar›nda da de¤ifliklikler saptanmaktad›r. Ör-ne¤in dejenerasyon ile beraber fibronektin düzeyi artar ve daha fragmente olmaya bafllar. Artm›fl fibronektin düzeyi de¤iflen mikroortama uyum sonucundad›r, ancak fibronektinin artmas› MMP'lerin düzeyini artt›rarak agregan y›k›m›n› h›zland›r›r (7).
D
Diisskk ddeejjeenneerraassyyoonnuunnuunn eettiiyyoolloojjiissii::
Disk dejenerasyonu, insanlarla hayvanlar aras›nda belirgin farklara sahip oldu¤u için bu konudaki bilgilerimiz insan çal›fl-malar›ndan elde edilmifltir. Etiyolojide de¤iflik modeller öne sü-rülmektedir.
N
Nuuttrriissyyoonneell pprroobblleemmlleerr::
Disk dejenerasyonunun en temel nedenlerinden birisinin disk hücrelerinin nütrisyonel deste¤inin yetersizli¤i oldu¤u düflünül-mektedir. Tüm hücreler gibi disk hücreleri de oksijen ve glikoza ihtiyaç göstermektedir. Beslenme için gereken maddeler, diske konsantrasyon gradyantine göre diffüzyonla al›n›rlar (14). Diskin oksijen konsantrasyonu ise diskin de¤iflik bölgelerinde birbirin-den farkl›d›r. Anulusun periferinde, son pla¤a yak›n bölgede en yüksek, nukleusda ise en düflüktür. Bunun nedeni sadece oksijen difüzyonunun bu bölgede daha iyi olmas› de¤il, ayn› zamanda hücre say›s›n›n daha fazla olmas›ndand›r. Nukleustaki bu düflük
oksijen konsantrasyonu ise anaerobik enerji üretimine neden olur, böylece metabolik at›k olarak laktik asit, nukleusta en fazla-d›r. Buradaki laktat konsantrasyonu plazmadan 5-18 kat yüksek-ken, anulustaki oran yaklafl›k olarak plazma kadard›r. Yüksek lak-tat oran› pH'› düflürür, bu nedenle nukleusun pH'› 5,6'd›r (14). ‹n vitro çal›flmalarda asidik pH ve düflük oksijen konsantrasyonun-da hücrelerin h›zla öldü¤ü gösterilmifltir (5,7,15,16).
Nutrisyonel destek çeflitli nedenlerle bozulabilir; ateroskle-roz, anemi, uzun süreli egzersiz veya egzersiz yapmamak, skol-yoz nedeniyle k›k›rdak son plak kalsifikasyonu bu nedenlerin bafll›calar›d›r (7).
M
Meekkaanniikk yyüükklleennmmee vvee ttrraavvmmaallaarr::
Uzun y›llar afl›r› veya anormal mekanik yüklenmenin diski bozan temel neden oldu¤u düflünülmüfltür. Bu konudaki bilgile-rimiz özellikle füzyon yap›lan segmentler üzerindeki disklerin bozulmas› ile de desteklenmektedir. Sigara, obezite, kamyon flo-förlü¤ü, a¤›r kald›rman›n diskleri bozdu¤unu gösteren çeflitli ça-l›flmalar mevcuttur. Bu çaça-l›flmalara dayanarak de¤iflik ergono-mik düzenlemeler yap›lm›flt›r. Ancak bu düzenlemelere ra¤men dejenerasyon oranlar› y›llar içinde giderek artmaktad›r (17,18).
Omurga dejenerasyonunu aç›klamaya çal›flan modeller ara-s›nda en temel olan Kirkaldy-Willis'in 1970'de aç›klad›¤› biyome-kanik modeldir. Bu modelde dejenerasyon, disfonksiyon faz›, instabil faz ve stabilizasyon faz› olmak üzere üç fazdan geçer (Tablo 1) (19-22).
Yaflam›n ilk iki dekat›nda omurgada morfolojik de¤ifliklikle-rin pek gözlenmedi¤i düflünülmekle beraber dejenerasyonun ilk bulgular›n›n 11-16 yafl grubunda görüldü¤ü ve bu yafl grubunun %20'sinde hafif dejenerasyon bulgular›n›n oldu¤u bildirilmekte-dir (23,24).
3. ve 4. dekatlarda dejeneratif de¤ifliklikler bafllar. Yafllan-man›n ilk belirtileri disklerde görülür, bunu kemik ve artiküler yap›lardaki de¤ifliklikler izler. ‹lk olarak tekrarlayan travmalar ile disk anulusunda sirkumferensiyal y›rt›klar ortaya ç›kar. Bu y›r-t›klar zaman içinde radial y›ry›r-t›klara yol açarak nukleusun a¤r›ya duyarl› d›fl anulus lifleri ile ba¤lant›s›na neden olur. Dejeneras-yon devam ettikçe disk tamamen bozularak y›rt›klar bir uçtan di¤erine ulafl›r hale gelir. Diffüz bombeleflme veya fokal ekstrüz-yon ile disk aral›¤› daral›r. Bu durum, vertebra cisimlerinin bir-birlerine yaklaflmalar›na ve osteofit geliflimi ve faset eklemlerde hipertofik de¤iflikliklere, daha sonra da nöral elemanlar›n fora-men veya spinal kanalda komprese olmalar›na neden olur. Faset eklem kapsülünün ve ligamentum flavumun hipertrofileri de tabloya eklenir.
Disk ve faset eklemlerdeki bu bozulma segmentin hareketi-ni de azalt›r. Bu arada diskin stabilizasyondaki yetersizlik ve fa-set eklemlerin subluksasyonu vertebran›n di¤eri üzerinde öne
E
Evvrree FFaasseett eekklleemmlleerr DDiisskk PPaattoolloojjiikk ssoonnuuçç D
Diissffoonnkkssiiyyoonn Sinovit Sirkumferensiyel y›rt›klar Disfonksiyon Hipermobilite Radiyal y›rt›klar Herniasyon Dejenerasyon
‹‹nnssttaabbiilliittee Kapsüler laksite ‹nternal y›rt›lma ‹nstabilite
Subluksasyon Disk rezorpsiyonu Lateral sinir kökü bas›s› S
Sttaabbiilliizzaassyyoonn Artiküler proseslerde genifllemeler Osteofitler Tek seviyeli stenoz
Multipl seviyeli spondiloz ve stenoz T
veya arkaya do¤ru kaymas›na neden olur. Bu kayma fleksiyon-ekstansiyon grafilerinde nadiren hareketli olarak gösterilebilir. Traksiyon osteofiti ad› da verilen anterior osteofitler, genellikle spinal segmentteki anormal hareketin bir göstergesidir.
Yafllanma ile birlikte bu sürece postüral de¤ifliklikler de ek-lenmektedir. Dejenere olan faset eklemlerdeki yüklenmeyi azaltmak amac›yla fleksiyon postürü geliflir ve lomber lordoz
azal›r. Fleksiyon postürü ayr›ca spinal kanal›n bir miktar genifl-lemesini sa¤lar.
G
Geenneettiikk ee¤¤iilliimm::
Disk dejenerasyonunda en önemli etiyolojik faktörün gene-tik e¤ilim olabilece¤i düflünülmektedir. ‹kizlerle yap›lan iki farkl› çal›flmada e¤ilimin %60'a kadar ulaflt›¤› bildirilmektedir (25,26). Bir baflka çal›flmada ise matriks makromoleküllerindeki
fifieekkiill 22:: YYaaflflaa bbaa¤¤ll›› iinntteerrvveerrtteebbrraall ddiisskkttee oolluuflflaann ddee¤¤iiflfliikklliikklleerriinn oollaass›› flfleemmaass››.. E Ekkssttrreennsseekk ffaakkttöörrlleerr Afl›r› yüklenme, vibrasyon, immobilizasyon
Disk hacminde artma
Hücre beslenmesinde azalma
Metabolizmada de¤ifliklik, hücre ölümü
Laktat’ta artma
PH’da azalma
Y›k›m ürünlerinin birikimi
Proteoglikan
fragmantasyonu ve kayb›
H
Hiissttoolloojjiikk ddee¤¤iiflfliikklliikklleerr:: S›yr›k ve y›rt›k formasyonu, kondrosit proliferasyonu, granüler de¤ifliklikler, mukoid dejenerasyonu
M
MA
AT
TR
R‹‹K
KS
S Y
YIIK
KIIM
MII
Protein modifikas-yonu
Fenotip de¤iflikli¤i Kan ak›m›nda azalma
Oksijen, beslenme ürünleri ve at›k maddelerin difüzyonunda azalma
Son plak kalsifikasyonu ‹‹nnttrreennsseekk ffaakkttöörrlleerr Sigara, diyabet, vasküler hastal›klar B Biilliinnmmeeyyeenn ffaakkttöörrlleerr
polimorfizm ile disk dejenerasyonu aras›ndaki iliflki araflt›r›lm›fl-t›r. COL9A2 ve COL9A3 genlerindeki mutasyon ile dejenerasyon aras›nda güçlü iliflki bulunmufltur. COL9A2 polimorfizmi Fin top-lumunda az olmas›na ra¤men olan bu alele sahip tüm bireylerin disk dejenerasyonu olmas› bu mutasyonun etiyolojide dominant oldu¤unu düflündürmüfltür (27). Japon toplumunda ise agregan genindeki polimorfizmin erken dejenerasyona yol açt›¤› bildiril-mektedir. Bu nutasyon agregana daha az kondroitin sülfat ba¤-lanmas›na neden olarak patolojiyi bafllatmaktad›r. MMP-3 poli-morfizmi ise y›k›m› artt›rarak süreci bafllat›r. Bir di¤er çal›flma-da ise vitamin D reseptör genindeki mutasyon, dejenerasyonu oluflturmufltur (28,29).
Bu faktörlerin tamam›n› içeren bir çal›flma Nerlich ve arka-dafllar›n›n çal›flmas›d›r ve dejenerasyonun etiyolojisi k›saca flu flekilde özetlenmifltir.
‹ntervertebral diskte yafla ba¤l› de¤iflikliklerden bir di¤eri oksidatif streslerin birikimine ba¤l› proteinlerin modifikasyonu-dur. Serbest oksijen radikallerinin etkisi ile geri dönüflümsüz ve stabil yap›daki N-karboksimetil lizin (KML) oluflur. Bu de¤iflim sadece intrasellüler kompartmanda de¤il, ayn› zamanda ekstra-sellüler kompartmanda da oluflur ve KML varl›¤› oksidatif stres-ler için belirleyici olarak kullan›l›r. Nerlich ve ark, 1997 Volvo ödülünü kazand›klar› çal›flmalar›nda 229 disk materyalinde diskte yafllanmaya ba¤l› oluflan de¤ifliklikleri belirleyerek ve ola-s› bir flema ortaya koymufllard›r (fiekil 2). Bu çal›flman›n sonuç-lar› k›saca flu flekilde özetlenebilir (11);
• Disklerde yafllanmaya ba¤l› de¤ifliklikler bireysel farkl›l›k-lar göstermekle beraber ikinci dekatta bafllamaktad›r.
• ‹nterstisyel kollajen tiplerinin kalitesi ve say›s› kadar bir-birlerine oran›nda da de¤ifliklikler mevcuttur.
• Kollajen tip IV ve X'un görülmesi, nükleer kondrositlerde fenotipik de¤ifliklikleri gösterir. Tip IV'ün genç bireylerde görül-mesi dejenerasyonun minör erken bulgular›ndand›r. Hücreler etraf›nda kollajen tip X'un görülmesi ise, disk dejenerasyonunun terminal dönemine iflaret eder.
• KML modifiye proteinlerin birikimi, disk matriksinin yafla-m›n erken dönemlerinde oksidatif streslere maruz kald›¤›n› gös-terir.
• Yaflla ve/veya dejenerasyonla disk matriksinde olan de¤i-flikliklerin en iyi göstergesi KML formasyonudur.
Y
Ye
en
nii T
Te
ed
da
av
viille
er
r
Günümüzde disk dejenerasyonu ile ilgili tedavi yöntemleri a¤r› kontrolu sa¤lamak ve yaflam kalitesini artt›rmak üzerine odaklanm›flt›r. Bu amaçla yatak istirahatinden analjezik ve anti-inflamatuar medikal tedavilere, fizik tedavi yöntemlerinden akupunktura kadar de¤iflik konservatif tedavi yöntemleri, algo-lojik blokaj yöntemleri ve cerrahi tedavi yöntemleri (dekompres-yon, stabilizas(dekompres-yon, disk protezleri gibi) uygulanmaktad›r. Ancak bu tedavilerin hiçbirinde baflar› oranlar› çok yüksek ve kal›c› de-¤ildir.
Bu nedenle son y›llarda dejenerasyonu durdurmaya yönelik hücre nakillerini de içeren biyolojik tedavi yöntemleri giderek daha fazla araflt›r›lmaya bafllanm›flt›r. Bu çal›flmalarda dejene-rasyonun evresine göre farkl› tedavi yöntemlerinin uygulanma-s› önerilmektedir (30).
E
Errkkeenn eevvrree:: Bu evrede henüz hücrelerin ço¤unlu¤u ölmedi-¤i için büyüme faktörlerinin uyar›m› ile diskin onar›m olas›l›¤› vard›r. Büyüme faktörleri matriks sentezini befl kat
artt›rmakta-d›r (31). Sitokinler ise matriks y›k›m›n› artt›r›r. Bu nedenle büyü-me faktörü veya sitokin inhibitörü verilbüyü-mesi matriksi uyar›r. Bu faktörlerin direkt injeksiyonu disk içi ömürleri k›sa oldu¤u için çok baflar›l› de¤ildir. Ancak genetik çal›flmalar hücre içi ömürle-rini uzatarak baflar› oran›n› artt›rabilir (7).
O
Orrttaa eevvrree:: Daha uzun süreli büyüme faktörlerinin uyar›m› gerekmektedir. Bu amaçla büyüme faktörü spesifik geni tafl›yan hücreler kullan›l›r. Transgen ekspresyonunun üç hafta diskte ka-larak hücre metabolizmas›n› olumlu etkiledi¤i gösterilmifltir.
‹‹lleerrii eevvrree:: Gen tedavisi uygulansa bile sonuç disk hücreleri-nin metabolizmas›na ba¤l›d›r. Hücrelerin metabolik fonksiyonla-r›n›n ileri derecede bozuldu¤u durumlarda biyolojik uyar› da ye-terli olmayabilir. Bu durumda sa¤l›kl› hücrelerin diske yerlefltiril-mesi gerekir. Klini¤imizde yap›lan bir çal›flmada dejenere edil-mifl tavflan diskine ciltten al›narak enjekte edilen fibroblastlar›n bir ay sonra yaflayarak anuler hücreler haline döndü¤ü ve anu-lusu onard›¤› gösterilmifltir (32).
K›saca özetlenecek olursa; giderek büyüyen bir sa¤l›k prob-lemi olan omurga dejenerasyonlar›nda tedavi hücresel düzeyde yap›lan çal›flmalarla semptoma de¤il etiyolojiye yönelik olmaya bafllam›flt›r. Henüz deneysel düzeyde olan çal›flmalar›n h›zla art-t›¤›n› ve gelecek için ümit vermeye bafllad›¤›n› görmekteyiz.
K
Ka
ay
yn
na
ak
klla
ar
r
1. http://www.census.gov/2
2. Szpalski M, Gunzburg R, Mélot C, Aebi M. The aging of the popula-tion: a growing concern for spine care in the twenty-first century. Eur Spine J 2003;12 (Suppl. 2):S81-S83.
3. CDC (2002). Prevalence of self reported arthritis or chronic joint symptoms among adults - US 2002, MMWR 51:948-50.
4. Mullahy J. Live long, live well: quantifying the health of heteroge-neous populations. Health Econ 2001;10:429-40.
5. Wallach CJ, Gilbertson LG, Kang JD. Gene therapy applications for intervertebral disc degeneration. Spine 2003;28(15S):S93-S98. 6. Martin MD, Boxell CM, Malone DG. Pathophysiology of lumbar disc
degeneration: a review of the literature. Neurosurg Focus 2002;13(2):1-6.
7. Urban JPG, Roberts S: Degeneration of the intervertebral disc. Arthritis Res Ther 2003;5(03):120-30.
8. Yu J, Winlove CP, Roberts S, Urban JP. Elastic fibre organization in the intervertebral discs of the bovine tail. J Anat 2002;201:465-75. 9. Marchand F, Ahmed AM. Investigation of the laminate structure of
lumbar disc anulus fibrosus. Spine 1990;15:402-10.
10. Gruber HE, Hanley EN. Analysis of aging and degeneration of the human intervertebral disc-Comparison of surgical specimens with normal controls. Spine 1998;23:751-7.
11. Nerlich AG, Schleicher ED, Boos N. Immunohistologic markers for age-related changes of human lumbar intervertebral discs. Spine 1997;22(24):2781-95.
12. Inkinen RI, Lammi MJ, Lehmonen S, Puustjarvi K, Kaapa E, Tammi MI. Relative increase of biglycan and decorin and altered chondro-itin sulfate epitopes in the degenerating human intervertebral disc. J Rheumatol 1998;25:506-14.
13. Duance VC, Crean JK, Sims TJ, Avery N, Smith S, Menage J, et al. Changes in collagen cross-linking in degenerative disc disease and scoliosis. Spine 1998;23:2545-51.
14. Holm SH. Nutrition of the intervertebral disc. In: Weinstein JN, Wi-esel SW, eds. The lumbar spine. Philadelphia: W.B. Saunders Corp., 1990. p. 244-60.
15. Ohshima H, Urban JPG. Effect of lactate concentrations and pH on matrix synthesis rates in the intervertebral disc. Spine 1992;17:1079-82.
16. Horner HA, Urban JP. 2001 Volvo Award Winner in Basic Science Studies: effect of nutrient supply on the viability of cells from the nucleus pulposus of the intervertebral disc. Spine 2001;26:2543-9.
17. Heliovaara M. Risk factors for low back pain and sciatica. Ann Med 1989;21:257-64.
18. Deyo RA, Bass JE. Lifestyle and Low-Back Pain: the influence of smoking and obesity. Spine 1989;14:501-6.
19. Kirkaldy-Willis WH, Hill RJ. A more precise diagnosis for low back pain. Spine 1979;4:102-9.
20. Kirkaldy-Willis WH, Farfan HF. Instability of the Lumbar Spine. Clin Orthop Rel Res 1982;165:110-23.
21. Kirkaldy-Willis WH, Wedge JH, Yong-Hing K, Reilly J. Pathology and pathogenesis of lumbar spondylosis and stenosis. Spine 1978;3:319-28.
22. Yong-Hing K, Kirkaldy-Willis WH. The pathophysiology of degenera-tive disease of the lumbar spine. Orthop Clin North Am 1983;14(3):491-504.
23. Boos N, Weissbach S, Rohrbach H, Weiler C, Spratt KF, Nerlich AG. Classification of age-related changes in lumbar intervertebral discs: 2002 Volvo Award in basic science. Spine 2002;27(23):2631-44. 24. Miller J, Schmatz C, Schultz A. Lumbar disc degeneration:
Correla-tion with age, sex, and spine level in 600 autopsy specimens. Spi-ne 1988;13(02):173-8.
25. Battie MC, Videman T, Gibbons LE, Fisher LD, Manninen H, Gill K. 1995 Volvo Award in clinical sciences. Determinants of lumbar disc degeneration. A study relating lifetime exposures and magnetic re-sonance imaging findings in identical twins. Spine 1995;20:2601-12.
26. Sambrook PN, MacGregor AJ, Spector TD. Genetic influences on cervical and lumbar disc degeneration: a magnetic resonance ima-ging study in twins. Arthritis Rheum 1999;42:366-72.
27. Paassilta P, Lohiniva J, Goring HH, Perala M, Raina SS, Karppinen J, et al. Identification of a novel common genetic risk factor for lumbar disk disease. JAMA 2001;285:1843-9.
28. Kawaguchi Y, Osada R, Kanamori M, Ishihara H, Ohmori K, Matsui H, et al. Association between an aggrecan gene polymorphism and lumbar disc degeneration. Spine 1999;24:2456-60.
29. Kawaguchi Y, Kanamori M, Ishihara H, Ohmori K, Matsui H, Kimura T. The association of lumbar disc disease with vitamin-D receptor gene polymorphism. J Bone Joint Surg Am 2002;84-A:2022-8. 30. An HS, Thonar EJ-MA, Masuda K. Biological repair of
interverteb-ral disc. Spine 2003;28(15S):S086-92.
31. Osada R, Ohshima H, Ishihara H, Yudoh K, Sakai K, Matsui H, et al. Autocrine/paracrine mechanism of insulin-like growth factor-1 sec-retion, and the effect of insulin-like growth factor-1 on proteogly-can synthesis in bovine intervertebral discs. J Orthop Res 1996;14:690-9.
32. Ural HI, Cakmak A. Fibroblast transplantation results to the degen-erated rabbit lumbar intervertebral discs. 5th Mediterranean Cong-ress of Physical & Rehabilitation Medicine. Sep 30-Oct 4, 2004, An-talya, Turkey, OP015, s.116.
