Tekrarlanan Transkraniyal Manyetik Stimülasyon
(rTMS) ve Depresyon Tedavisi
M. Kerem Doksat
*, Selçuk Aslan
*** Prof. Dr., ‹stanbul Ünv. Cerrahpafla TF Psikiyatri AD Duygudurum Bozukluklar› Birimi Baflkan› ** Yrd. Doç. Dr., Gazi Ünv. TF Psikiyatri AD. Ö¤retim Üyesi
Yaz›flma Adresi: Yrd. Doç Dr. Selçuk Aslan, Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal›, Ankara e-mail: saslan@gazi.edu.tr
Tel: (+90)312 202 54 19
ÖZET
Amaç: Bu derleme yazısında tekrarlanan transkraniyal manyetik stimülasyonun (rTMS) tanımı,
tekniği, uygulaması, klinik endikasyonları ve yan etkileri üzerinde durulmuştur. rTMS, kafatası üzerinde oluşturulan manyetik alan ile korteksi uyarma işlemidir. Manyetik dalgalar kafa derisi ve beyin dokusunu dokulara zarar vermeden ve elektrik direncine yol açmadan geçer. Yüksek frekanslı uygulamalarda hafif bir ağrı ortaya çıkabilmektedir. Metal levhanın altındaki alanda nöronlarda depolarizasyon oluşur. rTMS’nin yol açtığı manyetik dalgalar nöronlarda 5HT2 ve nora-drenejik reseptörlerde değişikliklere yol açmaktadır.
Yöntem: Bu amaçla rTMS ile yapılan bilimsel araştırma yazıları medline taranarak gözden
geçiril-miş, olabildiğince tam metinler okunarak bulgular elde edilmiştir.
Bulgular: rTMS ile yapılan çalışmalar depresyon tedavisinde cesaretlendirici bulgular ortaya
koymuştur. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda çoğunlukla rTMS kâzip rTMS ile veya elektrokon-vülsif terapi (EKT) ile karşılaştırılmıştır. Araştırmalarda çoğunlukla ağır depresyon veya dirençli depresyonu olan hastalar tercih edilmiştir. rTMS’nin kâzip yönteme göre daha etkili, EKT ile ise karşılaştırılabilir düzeyde etkili olduğu bulunmuştur. rTMS EKT’ye göre uygulama sırasında genel anesteji ve kas gevşetici gerektirmemesi ve etkililik için epileptik nöbet gerektirmemesi gibi avan-tajlar taşımaktadır. Her ne kadar optimal uygulama esasları üzerinde tartışmalar sürmekte ise de sol dorsolateral prefrontal kortekse (DLPFK) yapılan hızlı (10–20 Hz) uyarımın depresyon tedavisinde daha etkili olduğu kabûl görmüştür. Antidepresan ilâçlarla karşılaştırma çalışmaları henüz yeterli düzeyde değildir. rTMS’nin uzun dönemde yineleme riski üzerine etkisi, sürdürüm tedavisindeki etkinliliği ile çalışmalar sürmektedir.
Tart›flma: Yöntem depresyon tedavisinde, ağır depresyonu olan veya ilâç tedavisine dirençli
hasta-larda yeni bir seçenek olarak ön plâna çıkmaktadır. Yakınhasta-larda yayınlanan bir meta-analizde, TMS kullanılan ve hiçbir stimülasyon yapılmadan kâzip TMS’nin kullanıldığı hastalar tedavi sonuçları açısından karşılaştırıldıklarında arada bir fark bulunmadığı bildirilmiştir.
Sonuç: Elimizdeki bulgular tekniğin birçok hastaya rutin olarak, rastgele olarak ve aynı zamanda
çeşitli psikotrop ilâçlar verilirken uygulanmasının bilimsel ve etik yönünün mevcut olmadığını göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: rTMS, EKT, beyin stimülasyonu ABSTRACT
Objective: Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) utilizes an electrical current that
passes through a metal coil applied to the scalp to produce fluctuating magnetic pulses. Unlike electrical stimulation, these magnetic pulses enter the brain painlessly and unimpeded, causing neuronal depolarization in a localized area under the coil and possibly distal effects as well. rTMS is an experimental technique, and currently has no approved psychiatric indications. At this time, the most studied psychiatric disorder in rTMS research is major depression. This review article focuses on the evaluation of rTMS efficacy in depressive patients.
Method: Open studies, controlled studies, case series, and meta-analyses about rTMS were
reviewed and findings were discussed.
Findings: Therapeutic application of rTMS for depression has produced encouraging preliminary
results. Furthermore, both human and animal studies have observed a number of similar effects induced by rTMS, electroconvulsive therapy (ECT), and antidepressants on the endocrine system,
G‹R‹fi
Tekrarlanan transkraniyal manyetik stimülasyon
(repetitive transcranial magnetic stimulation: rTMS)
ilk olarak uyand›r›lm›fl potansiyelleri kaydedebilmek
için kortikospinal traktus boyunca kondüksiyon
süre-sini ölçmek gibi nörofizyolojik tan›sal
de¤erlendirme-ler için kullan›lm›flt›r. Günümüzde de kortikal
eksita-bilite ve haritaland›rma çal›flmalar›n›n yan› s›ra,
koti-kal plastisiteyi artt›rarak beyin ifllevlerini
de¤ifltirebi-lecek bir yöntem olarak denenmektedir. Multipl
ske-roz, miyelopati, amiyotrofik lateral skleske-roz, hareket
bozukluklar›, epilepsi ve inme gibi hastal›klar›n
nöro-fizyolojik de¤erlendirilmesinde kullan›lan ve
gelecek-te, bilhassa epilepsi ve inme rehabilitasyonunda
(Lefa-ucheur 2005, Alisauskiene ve ark. 2005, Maihofner ve
ark. 2005), kezâ parkinsonizmin motor
semptomlar›-n›n düzeltilmesinde (Derejko ve ark. 2005) ümit vaât
eden non-invazif bir tekniktir.
‹lk kullan›lan cihazlarda tekrarlay›c› dalgalar›n
de-¤il, sâdece tek bir dalgan›n etkisi
de¤erlendirilmektey-di. Bu ifllemin yol açt›¤› ›s›nma sonucu tekrar ak›m
vermek için uzun bir süre beklemek gerekiyordu.
Ye-ni gelifltirilen cihazlarda ise daha s›k ve fazla say›da
dalga oluflturmak mümkün olmufltur. Bu s›k
tekrarla-y›c› dalga uygulamas›n›n duygudurum üzerine
iyilefl-tirici etkileri gözlenince (Pascual-Leoné ve ark. 1996),
birçok psikiyatrik hastal›¤›n tedavisi için rTMS’nin
ro-lü yönünde araflt›rmalar bafllam›flt›r. Meselâ,
flizofre-ninin negatif belirtilerine iyi gelebilece¤ini iflâret eden
ön bulgular mevcuttur (Jin ve ark. 2005). En çok
üze-rinde durulan hususlar da mani ve psikotik alevlenme
tedavisinde yat›flt›r›c›, depresyon tedavisinde ise
uya-r›c› etkisisi olup olmad›¤›d›r.
UYGULAMA YÖNTEM‹
1993’den beri de depresyon tedavisinde
denen-mekte olan rTMS, kafatas› cildi üzerine tutulan metal
bir levha üzerinden geçen elektrik ak›m› sonucu
olu-flan manyetik alan ile beyin korteksini uyarma
ifllemi-dir. Manyetik dalgalar kafa derisi ve beyin dokusunu
dokulara zarar vermeden, a¤r› duyusuna yol
açma-dan ve elektrik direncine yol açmaaçma-dan geçer. Metal
levhan›n alt›ndaki alanda nöronlarda depolarizasyon
oluflur. Manyetik alan oluflturmas› için 8 fleklinde
me-tal bir levha, kafa üzerinde belirlenen alana uygulan›r.
Depresyonlu hastalarla yap›lan araflt›rmalarda
ço¤un-lukla 70mm çap›nda 8 fleklindeki levha 45 derece aç›
ile parasajital kesitin 5 cm ön k›sm›na, sol DLPFK’ye
günde 1.200 olarak toplam 24.000 uyar› verilmifltir.
‹fl-lem bir ses üretir, ortaya ç›kan ›s›n›n zarar vermemesi
sleep parameters, and in certain behavioral and biochemical measures, all of which are associated with potential antidepressant properties.
Clinical observations and several studies have explored the potential antidepressant effects of rTMS in humans. To date, much of the literature has centered on comparisons of rTMS to sham rTMS. Most studies observed that patients treated with rTMS had a significantly better clinical out-come than those receiving sham rTMS. Overall, the majority of studies have reported a positive outcome with rTMS for drug treatment–resistant or severe depression. There have also been favor-able preliminary results in comparisons of rTMS to ECT for a more severely ill, often drug-resistant, heterogeneous group of patients seen in clinical practice. Recent studies have suggested that rTMS of the dorso-lateral prefrontal cortex (DLPFC) might be as effective as an ECT for major depression. These findings were obtained with rTMS (10–20 Hz) to the left prefrontal cortex. These results, however, were obtained in patients who were not medication free, and more importantly, were not directly compared to that of standard antidepressant medication.
Discussion: Findings indicate that rTMS may be an alternative to ECT for at least some patients
with more severe depression. Even if only a proportion of subjects respond to this alternative inter-vention, there are distinct advantages of rTMS. Compared to ECT, rTMS appears to have a poten-tially lower adverse effect profile, including fewer cognitive adverse effects; is easier to adminis-ter; no need for anesthesia induction or operating room recovery monitoring.
The search for treatment interventions that may improve the outcome of patients with severe depression is greatly needed. Outcome studies following rTMS can help us define whether true long-term gains can be achieved with rTMS. The data we reported suggest that the clinical effects of rTMS are sustained over time, possibly as long as those seen with ECT.
Conclusion: A number of small, open-labeled and few controlled studies have suggested that rTMS
may be effective in some patients with treatment-resistant major depressive disorder as well as in those with milder major depressive disorder. In a recent mea-analysis, no difference between was found between TMS and sham TMS. Thus, there is no scientific and ethical rationale for applying this technique almost routinely to all kinds of patients who are also being treated with many psy-chotropic drugs.
için de sürekli so¤utma uygulan›r. Kâzip (sham: taklit,
yalanc›) uygulama plasebo kontrolü için kullan›l›r ve
metal levha yatay düzlem ile 45° veya 90° aç› yapacak
flekilde yerlefltirilerek uygulama yap›l›r. Böylece çok
daha düflük yo¤unlukta manyetik alan oluflur.
Manyetik alan›n gücü hastadan hastaya çok
de¤ifl-mektedir. Kalibrasyon yapabilmek için korteksin 4.
ala-n›na uyan bölgenin üzerine motor flerit yerlefltirilip
üzerine bobin koyulur ve kontralateral el
baflparma¤›n-da oynama gözleninceye kabaflparma¤›n-dar ak›m artt›r›l›r. Bu doza
motor-uyand›r›lm›fl potansiyel veya motor eflik denir,
tedavi dozu da genellikle bunun %80 ilâ %100’ü
aras›n-dad›r. Bobinle korteks aras›ndaki mesafenin 16
mm’-den fazla oldu¤u kal›n kafatas› yap›s›na sâhip kiflilerde
daha az etkili bulunmaktad›r (George ve ark. 1996).
‹ki flekilde uygulan›r:
1) Düşük frekanslı veya tek atımlı:
Burada birer saniye aral›klarla ve yaklafl›k 25
daki-kada toplam 1500 at›m uyaran verilir. Depresyondaki
uygulamas›yla ilgili veriler azd›r, özellikle sa¤
pref-rontal kortekse düflük frekansl› uygulamalar›n
inhibi-tör etkili oldu¤u ve mani ve psikotik alevlenme
tablo-sunda etkili oldu¤u ileri sürülmektedir. 1–5 aras›
fre-kans›n depresyon tedavisinde etkili oldu¤unu ileri
sü-ren az say›da yay›n vard›r (Grisaru ve ark.1998).
2) Yüksek frekanslı:
Burada ise sol DLPFK’e, her bir uygulamada 2–10
saniye süreli ve 10–20 Hz frekansl› uyar› verilir. Her
bir uygulama aras› ortalama 30–60 saniye kadard›r.
Her tedavi seans› ortalama 20 dakika sürer.
Araflt›rma-larda ço¤unlukla depresyon tedavisinde saniyede 20
frekans gibi yüksek bir frekans kullan›lm›flt›r.
Genel-likle 10 gün süreyle ve hergün 20 dakika olmak üzere,
tekrarlay›c› biçimde uygulan›r. Manik epizod
s›ras›n-da h›zl› tekrarlanan TMS’nin sa¤ DLPFK’ye
uygulan-mas›n›n baflar›l› oldu¤u bildirilmifltir (Grisaru ve
ark.1998).
Depresyonda ço¤unlukla sol dorsolateral
prefron-tal, daha az da verteks bölgesine yap›lan yüksek
fre-kansl› uygulaman›n, düflük frefre-kansl›dan daha etkin
oldu¤u düflünülmektedir.
rTMS’nin elektrokonvülzif tedaviye göre
avantajlar›:
l
Etki etmesi için hastan›n konvülsiyon geçirmesi
gerekli de¤ildir.
l
‹fllem s›ras›nda nâdiren epileptik nöbete yol
aç›l-maktad›r.
l
Anestezili uygulama gerektirmez.
l
Biliflsel bozukluklara yol açma oran› düflüktür
rTMS ile EKT aras›ndaki benzerlik ve farkl›l›klar
ilginçtir. ‹kisi de depresyonda, manide ve Parkinson
hastal›¤›nda etkilidir. ‹kisi de antikonvülsan etkiye
hâ-iz olup, deney hayvanlar›nda apomorfin stereotipisini
azaltmakta,
b
-adrenerjik reseptörlerde
afla¤›ya-regü-lasyona yol açmaktad›rlar. ‹kisi de erken gen
ekspres-yonunu artt›r›rken, EKT’de bu öncelikle
hippokam-pusta, rTMS’de ise talamusun paraventriküler
çekir-de¤inde gerçekleflmektedir (Ben-Shachar ve ark. 1999,
Lisanby ve Belmaker 2000). EKT ver TMS’nin benzer
etki düzene¤i ile hippokampusta yeni nöron
ifllevleri-ni kal›c› bir flekilde artt›rd›klar›, nöronal apopitozu
azaltt›klar› ve sirkadiyan ritm bozukluklu¤unu
dü-zeltti¤i ileri sürülmektedir (Ben-Shachar ve ark. 1999,
Post ve Keck 2001, Lisanby ve Belmaker 2000).
YAN ETK‹LER‹
Uygulama yerinde kafa derisinde a¤r›, gerilim bafl
a¤r›s›, k›sa süreli minör biliflsel bozukluk ve konvülzif
nöbet oluflturma vb. yan etkileri vard›r. EKT’ye oranla
daha az biliflsel bozukluk ve daha az nöbet
oluflturdu-¤u ileri sürülmektedir. Yüksek frekansl› uygulamada
konvülzif nöbet geçirme riskinin daha fazla oldu¤u
ileri sürülmektedir (Padberg ve ark. 2002).
ETK‹ MEKAN‹ZMASI
Kortekste yer alan bölgeleri di¤er alanlar›
etkileme-den uyar›r ve lokal bir manyetik alan oluflturulur.
Elektriksel uyar›n›n yol açt›¤› manyetik alan, nöronal
dokuda depolarizasyon dalgas› ile birlikte iyon
ak›m›-n› art›r›r. rTMS’nin yol açt›¤› manyetik dalgalar
nöron-larda 5HT2 ve noradrenejik reseptörlerde
de¤ifliklikle-re yol açmaktad›r (Padberg ve ark. 2002a). Hayvan
de-neylerinde rTMS etkisi ile 10. tedavi günü sonucunda
adrenerjik reseptörler frontal kortekste
yukar›ya-regü-le olurken, stiratumda afla¤›ya-regülasyon görüldü¤ü,
hippokampusta ise de¤iflim olmad›¤› bildirilmifltir.
5HT2 reseptörleri ise frontal kortekste afla¤›ya-regüle
olurken di¤er beyin alanlar›nda de¤iflmeden kalm›flt›r
(Ben-Shachar ve ark. 1999). Hayvan deneylerinde
rTMS’nin nörotransmitter sistemleri üzerine etkili
ol-du¤u, serotonin ve dopamin cirosunu h›zland›rd›¤›
gösterilmifltir. 5HT2 ve beta adrenerjik reseptörleri
frontal kortekste azaltmakta, 5HT1A reseptörlerini ise
frontal korteks ve singulat girusta artt›rmaktad›r.
N-metil-D-aspartat reseptörlerini ventromedial
hipotala-mus, bazolateral amigdala ve parietal kortekste
artt›r-maktad›r. rTMS, EKT’ye benzer bir flekilde gen
eksp-resyonunu düzenlemekte ve nöronal plâstisite ve
nö-ron canl›l›¤› üzerinde etki göstermektedir (Zangen ve
Hyodo 2002, Lisanby ve Belmaker 2000).
Tablo 1. Klinik çal›flmalarda rTMS’nin uygulama yöntemleri ve etkilili¤i
Araflt›rmac›lar N Hasta seçimi Yöntem Uygulama Sonuç
George ve
Wassermann- 6 6 Dirençli MDB EKT ile karşılaştırmalı Prefrontal kortekse uygulanan
1995 bir çalışma TMS etkili bulunmuş.
Pascual-Leone 18 Farmakoterapiye Cross-over, 10–20 Hz 11 hastada 2 hafta ve ark.- 1996 Dirençli Depresyon Randomize -hızlı rTMS içinde belirgin düzelme
Plasebo-Kontrollü 500–2000 -Kâzip-rTMS uyarı/gün HDRS
BDI
Figiel ve ark. 50 Farmakoterapiye Kontrolsüz 21 hasta yanıt vermiş (%42).
-1998 Dirençli Depresyon Genç hastaların %56’sı,
yaşlıların %23’ü yanıt vermiş. Loo ve ark. 18 Farmakoterapiye 2 hafta, randomize Sol DLPFC Her iki grupta iyileşme -1999 Dirençli Depresyon rTMS Hızlı gözlenmiş Kâzip ile rTMS
kâzip TMS arasında fark bulunmamış Loo ve ark. 19 Farmakoterapiye 3 hafta, randomize Bilateral Her iki grupta da iyileşme - 2003 Dirençli Depresyon rTMS Hızlı gözlenmiş Kâzip ile
kâzip TMS rTMS arasında fark bulunmamış Padberg ve ark. 18 Biri Trisiklik en az Üç grup 3x6 Fark bulunmamış - 1999 2 Antidepresana Hızlı rTMS
Dirençli Yavaş rTMS
Kâzip rTMS HDDÖ MADRS
Pridmore ve 32 Farmakoterapiye Randomize iki HDRS: %55.6 (rTMS) ve ark.-2000 dirençli depresyon grup EKT-rTMS %66.4 (EKT), BDI (rTMS,
HDDÖ %45.5; EKT, %69.1)
BDE
Dannon ve 41 Ağır depresyonlu 3 ve 6 ay takip 20 gün her 6.ayda
ark.-2002 hastalar EKT (20) gün toplam HRSD
rTMS (21) hastanın 1200 uyarı EKT: 8.4 +/- 5.6 TMS: karşılaştırması 7.9 +/- 7.1 GAF
EKT 72.8 +/- 12 TMS 77.8 +/- 17.1 Eşit etkili Grunhaus ve 40 4 hafta süreyle en az Haftada 5 kez, RTMS= %58 ark.-2003 bir AD’ye dirençli 4 hafta, 20 seans, EKT= %58
20-rTMS saniyede 10 Hz, Eşit
20-EKT her seansta 1200 24.000 uyarı
Martis ve ark. 15 Tedaviye dirençli Nörokognitif etki rTMS işlevleri
-2003 15 hasta Çalışma belleği kötüleştirmemekte,
yürütücü işlevleri depresyonun iyileşmesine Nesnel Bellek paralel olarak anlamlı İnce motor hareketler iyileşme sağlamıştır. incelenmiş
Rossini ve 54 Farmakoterapiye 5 hafta çift-kör, %100 Daha uzun süre ve ark.- 2005 dirençli kâzip rTMS yoğunlukta, yüksek yoğunlukta kontrollü Sol DLPFK uygulama ile daha HDDÖ hızlı iyi cevap alınmıştır.
uygulanmış
Januel ve 27 Unipolar majör 4 hafta çift kör Sağ DLPFK rTMS 4 hafta ark. -2005 depresyonlu hastalar randomize, kâzip hızlı uygulandığında
11 hasta rTMS rTMS kontrollü uygulama daha iyi sonuçlar
16 hasta kâzip rTMS HDDÖ vermektedir.
KL‹N‹K ETK‹L‹L‹⁄‹
rTMS ile ilgili en tutarl› bulgular majör depresyon
tedavisinde bildirilmektedir (Lisanby ve ark. 2001,
Grunhaus ve ark. 2000 ve 2003, Post ve Keck 2001).
Bulgular rTMS’nin antidepresan etkisinin prefrontal
korteks alanlar›na uygulama ile ortaya ç›kt›¤›n›
gös-termektedir (Pascual-Leoné 1996). Saniyede 1’den az
yap›lan yavafl uyar›m›n inhibitör etki gösterdi¤i,
sani-yede birden fazla h›zl› tekrarlanan uyar›n›n ise
eksita-tör etki yapt›¤›na dâir kan›tlar vard›r. Uygulama alan›
üzerinde yap›lan çal›flmalar dorsolateral prefrontal
korteksin (DLPFK) uyar›lmas›n›n daha etkili
oldu¤u-nu göstermifltir. Sol tarafa yap›lan h›zl› rTMS
uygula-mas› antidepresan etki gösterirken, sa¤ tarafa yap›lan
uygulama depresyon tedavisinde etkisiz
bulunmufl-tur (Pascual-Leoné 1996).
Tekrarlanan TMS’nin klinik etkilili¤inin EKT’ye
efl-de¤er oldu¤unu ileri sürenler yan›nda (Grunhaus ve
ark. 2000), daha düflük ve geçici oldu¤unu (Loo ve
ark. 1999, Loo ve ark. 2003), hâttâ ilâçlarla kombine
uygulamada etkisiz bulundu¤unu (Hansen ve ark.
2004) ileri süren araflt›rmalar da vard›r. Pascual-Leoné
ve arkadafllar› (1996) taraf›ndan yap›lan öncü
çal›flma-da teçal›flma-daviye dirençli depresyonu olan psikotik
özellik-li 17 hastadan sol DLPFK’e rTMS uygulanan 11’inde
iyi sonuçlar al›nd›¤› bildirilmifltir. Cross-over bir
de-sende rTMS ve kâzip (sham: sahte, yalanc›) rTMS
uy-gulanm›flt›r. rTMS’nin psikotik özellikli depresyonlu
hastlarda etkili oldu¤u iddias› sonraki araflt›rmalarda
desteklenmemifl ve bâz› çal›flmalarda psikotik
olma-yan majör depresyonlu hastalarda EKT kadar etkili
ol-du¤u iddia edilirken, psikotik özellikli depresyonda
EKT’den daha az etkili bulunmufltur (Grunhaus ve
ark. 2000, Dannon ve ark. 2002, Padberg ve ark. 2002).
Tekrarlanan yüksek frekansl› TMS ile EKT tedavisini
a¤›r depresyonlu hastalarda karfl›laflt›ran bir
araflt›r-mada, akut dönemde benzer etkililik düzeyi
saptan-m›flt›r (Grunhaus ve ark. 2000). Alt› ayl›k bir takip
araflt›rmas›nda ise yineleme oranlar›, her iki
uygula-mada da benzer [%20] bulunmufltur (Dannon ve ark.
2002). Tekrarlayan depresyon ataklar›nda da
rTMS’nin etkili oldu¤u ve idame tedavisi olarak
uygu-lanabilece¤i ileri sürülmektedir (Dannon ve ark. 2000,
Dannon ve ark. 2002). Her iki yöntemin de motor
kor-tikal eksitabiliteyi pekifltirici etkisi oldu¤u ileri
sürül-müfltür (Bajbouj ve ark. 2005a, 2005b).
Bipolar Bozukluk depresif epizod s›ras›nda 23
has-taya randomize olarak rTMS veya kâzip rTMS
uygu-lanm›fl sonuçta rTMS grubunda istatistiksel olarak
an-laml› bulunmayan bir düzelme gözlenmifltir (Nahas
ve ark. 2003). Baflka bir araflt›rmada ise bipolar
depres-yonu olan hastalarda bipolar I, II depresyon ve karma
depresif epizodlar üzerinde rTMS’nin kâzip yönteme
üstün olmad›¤› bulunmufltur (Holtzheimer ve ark.
2001). Gao ve Calabrese’nin yak›nlarda yay›nlad›klar›
(2005) gözden geçirme makalesinde kan›ta dayal› t›p
çerçevesinden de¤erlendirildi¤inde, bipolar
depres-yonda plaseboya karfl› hiçbir üstünlü¤ü olmad›¤›n›
bildirmifllerdir.
H›zl› sol DLPFK uygulaman›n antidepresan
etkili-li¤i birçok araflt›rmada gösterilmifltir. Bu da, akla
etki-lilik ile manyetik alan›n yo¤unlu¤u iliflikili olabilir mi
sorusunu getirmektedir. Bunun cevab› çok iyi
bilin-memektedir. Araflt›rmalarda, uygulanan yo¤unluk
artt›kça antidepresan etkinin de artt›¤› ileri
sürülmek-tedir. %90 yo¤unlukta %100 yo¤unluk düzeyine göre
daha az etki saptanm›flt›r (Dannon ve ark. 2000).
Ros-sini ve arkadafllar› (2005) tedaviye dirençli 54 hastada
yürüttükleri çift-kör, plasebo (kâzip rTMS) kontrollü,
5 hafta süreli bir çal›flmada %100 yo¤unlukta
uygula-ma yap›lan hastalar›n tedaviye daha iyi cevap
verdik-lerini bildirmifllerdir. Klinik etkinin zay›f bulundu¤u
araflt›rmalarda uygulanan frekans ve yo¤unlu¤un
dü-flük olmas› etkinin zay›f bulunmas›na sebep olmufl
olabilir. Buna mukabil, yo¤unlu¤un artt›r›lmas› ise
epileptik nöbet geçirme ihtimâlini artt›rmaktad›r.
Tab-lo 1’de ayr›nt›l› olarak bâz› klinik çal›flmalarda
rTMS’nin etkililik oranlar› özetlenmifltir.
Depresyon ile ilgili bütün rTMS çal›flmalar›n›
ince-leyen bir meta-analiz tedaviye yan›t›n ölçütü olarak
HDRS puanlar›nda %50 azalma kabûl edildi¤inde
ce-vap oran›n› düflük kald›¤›n› göstermektedir
(Holtzhe-imer ve ark. 2001). Bu oran kâzip rTMS için %7.9,
rTMS için %13.7 bulunmufltur. rTMS taklidine göre
anlaml› düzelme sa¤lam›flt›r ancak klinik etki
bekle-nenden düflüktür (Holtzheimer ve ark. 2001). Buna
karfl›n rTMS’nin etkilili¤ini sorgularken dirençli hasta
grubunda birçok yöntemin etkilili¤inin de düflük
ol-du¤unu hat›rdan ç›karmamak gerekir. Uygulama
ala-n› ve stimülasyon s›kl›¤› ile ilgili çal›flmalarda yöntem
farkl›l›kar› vard›r, bulgular etkilili¤in daha uzun süre
ve daha s›k stimülasyonla artt›¤›n› desteklemektedir.
Bugüne kadar yap›lan çal›flmalarda önemli bir nokta
uygulaman›n 2 hafta ile s›n›rl› kalm›fl olmas›d›r ve
bu-na ra¤men etkilili¤i desteklenmifltir; daha uzun süreli
uygulaman›n daha etkili bir antidepresan etki
olufltu-raca¤› ileri sürülmektedir ama bu flekilde
desenlendi-rilmifl, yöntemsel aç›dan güvenilir herhangi bir klinik
çal›flma mevcut de¤ildir (Loo ve Mitchell 2005). Buna
tek istisna, Januel ve arkadafllar›n›n (2005) 27 tâne hiç
antidepresan kullanmayan hastada uygulad›klar› sa¤
prefrontal bölgeye 4 haftal›k çift-kör, kâzip rTMS
kontrollü bir çal›flmad›r; bu çal›flman›n yorumunda
rTMS’nin lehine bulgular elde edilmifl ama vak’a
say›-s›n›n azl›¤›na dikkat çekilerek, çok merkezli parallel
çal›flmalar›n gerekti¤i vurgulanm›flt›r.
ETK‹L‹ OLMA ÜM‹D‹ VAÂT EDEN D‹⁄ER YEN‹
ST‹MÜLASYON TEKN‹KLER‹
Derin Beyin Stimülasyonu:
Subgenual singülat bölge (Brodmann’›n 25. alan›)
tedaviye dirençli depresyonda metabolik afl›r› etkililik
göstermektedir. Bu bulgudan yola ç›karak kronik
de-rin uyar›m›n›n BA 25’deki artm›fl olan faâliyeti
azalta-rak depresyon tedavisindeki kullan›labilece¤i
düflü-nülmüfltür. Subgenual singülat girusun yak›n›ndaki
ak maddeye kronik derin beyin uyar›m›n›n
uygulan-d›¤› alt› hastada, antidepresan etkiyle birlikte hem
bölgesel kan ak›m›nda azalma hem de limbik ve
kor-tikal bölgelere giden kan ak›m›nda de¤ifliklikler
kay-dedilmifltir (Mayberg ve ark. 2005).
Manyetik Nöbet Terapisi (MNT):
EKT’nin etki düzeneklerinin daha fazla anlafl›l›r
ol-mas› MNT’nin geliflimine yol açm›flt›r. MNT, EKT’ye
benzer biçimde genel anestezi alt›nda, transkraniyal
manyetik stimülasyonun konvülzif parametrelerde
kullan›ld›¤› bir beyin stimülasyon yöntemidir ve
has-tal›klar›n patofizyolojisinden sorumlu bâz› beyin
ya-p›lar›na EKT’ye oranla daha iyi
odaklan›labilmekte-dir. ‹lk defa 2000 y›l›nda ‹sviçre’de kullan›lm›fl olup,
henüz geliflim aflamas›nda olan bir yöntemdir. EKT ve
MNT’nin 10 hasta üzerinde karfl›laflt›r›ld›¤› bir
çal›fl-mada, MNT’nin daha az öznel ve nesnel yan etki
ya-n›s›ra, oriyantasyonda daha h›zl› düzelmeyle iliflkili
oldu¤u gösterilmifltir (Lisanby ve ark. 2003).
SONUÇ
Bilimsel verileri de¤erlendirdi¤imizde rTMS’nin
antidepresan etkilili¤i dirençli veya a¤›r
depresyonlar-da orta derecededir, depresyon tedepresyonlar-davisinde
farmako-terapiye dirençli hastalarda yeterli klinik
süpervizyo-nun sa¤lanabilece¤i t›bbî ortamlarda uygulanmas›
mümkündür. Etkisinin görülmesi için en az 2 hafta
sü-re gesü-rekmektedir, DLPFK üzerine sol taraftaki
uygula-man›n daha fazla antidepresan etkisi oldu¤u
düflünül-mektedir. Yafll›larda, psikotik hastalarda da az etkili
oldu¤u düflünülmektedir. Bu alanda kesin sonuçlara
ulafl›labilmesi için daha fazla çal›flmaya ihtiyaç vard›r.
Bipolar depresyonlarda etkisi gösterilememifltir (Gao
ve Calabrese 2005).
rTMS rutin klinik uygulamada yer almasa da,
dep-resyon tedavisinde yeni bir seçenek olarak ortaya
ç›k-maktad›r. Özellikle DLPFK uyar›m›n›n depresyon
üzerine iyilefltirici etkisinin gösterilmesi oldukça
önemli bir katk› olarak kabûl edilmelidir.
Öte yandan, yöntemin optimal uygulama esaslar›
kesinleflmemifltir, h›zl› veya yavafl uygulaman›n yâhut
hangi yo¤unlukta uygulaman›n daha etkili oldu¤u
henüz tart›flma konusudur. Bu nedenle araflt›rma
amaçl› olarak uygulanmal›d›r, klinikte rutin
uygula-maya bafllanmas› için flimdiki aflamada henüz yeterli
bilgi birikimi oluflmam›flt›r. TMS’nin majör depresyon
tedavisi üzerindeki etkilili¤ini araflt›ran ve yak›nlarda
yay›nlanan bir meta-analizde, TMS kullan›lan ve
hiç-bir stimülasyon yap›lmadan kâzip TMS’nin
kullan›l-d›¤› hastalar tedavi sonuçlar› aç›s›ndan
karfl›laflt›r›l-d›klar›nda arada bir fark bulunmad›¤› bildirilmifltir.
Ayr›ca, mevcut çal›flmalar›n klinik olarak anlaml›
far-k› ölçmek için yeterince büyük say›da vak’a
içermedi-¤ine de dikkat çekilmifltir (Couturier 2005). Bu
araflt›r-man›n da iflâret etti¤i üzere, bu tekni¤in rastgele ve
hemen herkese, bir yandan da çeflitli psikotrop ilâçlar
verilirken uygulanmas›n›n hiçbir bilimsel ve etik yönü
mevcut de¤ildir.
KAYNAKLAR
Alisauskiene M, Truffert A, Vaiciene N, Magistris MR (2005) Transcranial magnetic stimulation in clinical practice 1: Me-dicina (Kaunas); 41: 813-824.
Bajbouj M, Luborzewski A, Danker-Hopfe H, Lang UE (2005a) Motor cortical excitability in depressive patients after elect-roconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation. J ECT; 21: 243-245.
Bajbouj M, Brakemeier EL, Schubert F, Lang UE, Neu P, Schin-dowski C, Danker-Hopfe H (2005b) Repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex and cortical excitability in patients with major depressive di-sorder. Exp Neurol; 196: 332-338.
Ben-Shachar D, Gazawi H, Riboyad-Levin J ve Klein E (1999) Chronic repetitive transcranial magnetic stimulation alters b -adrenergic and 5-HT2 receptor characteristics in rat brain. Brain Research; 16: 78-83.
Couturier JL (2005) Efficacy of rapid-rate repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a syste-matic review and meta-analysis. J Psychiatry Neurosci; 30: 83-90.
Derejko M, Niewiadomska M, Rakowicz M (2005) [The diagnos-tic and therapeudiagnos-tic application of transcranial magnediagnos-tic sti-mulation] [Article in Polish]. Neurol Neurochir Pol; 39: 389-396.
Dannon PN, Schreiber S, Dolberg OT (2000) Transcranial magne-tic stimulation is affective in the treatment of relapse of dep-ression. Int J Psychiatry in Clin Practice; 4: 223–226. Dannon PN, Dolberg OT, Schreiber S, Grunhaus L (2002) Three
and six-month outcome following courses of either ECT or rTMS in a population of severely depressed individuals-pre-liminary report. Biol Psychiatry; 51: 687–690.
Figiel GS, Epstein C, McDonald WM, Amazon-Leece J, Figiel L, Saldivia A, Glover S (1998) The use of rapid-rate transcrani-al magnetic stimulation (rTMS) in refractory depressed pati-ents. J Neuropsychiatry Clin Neurosci; 10: 20-25.
Gao K, Calabrese JR (2005) Newer treatment studies for bipolar depression. Bipolar Disord; 7 (Suppl 5): 13-23.
George MS, Wasserman EM, Wendol WA (1996) Change in mo-od and hormone levels after rTMS of the prefrontal cortex. J Neuropsychiatry Clin Neurosci; 8: 172-180.
Grisaru N, Chudakov B, Yaroslavsky Y, Belmaker RH (1998) Transcranial magnetic stimulation in mania: a controlled study. Am J Psychiatry; 155: 1608-1610.
Grunhaus L, Dannon PN, Schreiber S, Dolberg OH, Amiaz R, Ziv R, Lefkiker E (2000) Repetitive transcranial magnetic sti-mulation is as effective as electroconvulsive therapy in the treatment of nondelusional major depressive disorder: an open study. Biol Psychiatry; 47: 314–324.
Grunhaus L, Schreiber S, Dolberg OT, Polak D, Dannon PN (2003) A randomized controlled comparison of electrocon-vulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimu-lation in severe and resistant nonpsychotic major depressi-on. Biol Psychiatry; 53: 324–331.
Hansen PE, Videbech P, Clemmensen K, Sturlason R, Jensen HM, Vestergaard P (2004) Repetitive transcranial magnetic stimulation as add-on antidepressant treatment. The appli-cability of the method in a clinical setting. Nord J Psychiatry; 58: 455-457.
Holtzheimer PE 3rd, Russo J, Avery DH (2001) A meta-analysis of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treat-ment of depression. Psychopharmacol Bull; 35: 149-169. Januel D, Dumortier G, Verdon CM, Stamatiadis L, Saba G,
Ca-baret W, Benadhira R, Rocamora JF, Braha S, Kalalou K, Vi-caut PE, Fermanian J (2005) A double-blind sham controlled study of right prefrontal repetitive transcranial magnetic sti-mulation (rTMS): Therapeutic and cognitive effect in medi-cation free unipolar depression during 4 weeks. Prog Ne-uropsychopharmacol Biol Psychiatry; [Epub ahead of print]. Jin Y, Potkin SG, Kemp AS, Huerta ST, Alva G, Thai TM,
Carre-on D, Bunney WE Jr (2005) Therapeutic effects of individu-alized alpha frequency transcranial magnetic stimulation ({alpha}TMS) on the negative symptoms of schizophrenia. Schizophr Bull 27; [Epub ahead of print].
Lefaucheur JP (2005) [Transcranial magnetic stimulation: appli-cations in neurology.] [Article in French] Rev Neurol (Paris); 161: 1121-1130.
Lisanby SH, Belmaker RH (2000) Animal models of the mecha-nisms of action of repetitive transcranial magnetic stimulati-on (rTMS): comparisstimulati-ons with electrocstimulati-onvulsive shock (ECS). Depress Anxiety; 12: 178-187.
Lisanby SH, Schlaepfer TE, Fisch HU, Sackeim HA (2001) Mag-netic seizure therapy of major depression. Arch Gen Psychi-atry; 58: 303–305.
Lisanby SH, Luber B, Schlaepfer TE, Sackeim HA (2003) Safety and feasibility of magnetic seizure therapy (MST) in major
depression: randomized within-subject comparison with electroconvulsive therapy. Neuropsychopharmacol; 28: 1852–1865.
Loo C, Mitchell P, Sachdev P, McDarmont B, Parker G, Gandevia S (1999) Double-blind controlled investigation of transcrani-al magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression. Am J Psychiatry; 156: 946-948.
Loo CK, Mitchell PB (2005) A review of the efficacy of transcra-nial magnetic stimulation (TMS) treatment for depression, and current and future strategies to optimize efficacy. J Af-fect Disord; 88: 255-267.
Loo CK, Mitchell PB, Croker VM, Malhi GS, Wen W, Gandevia SC, Sachdev PS (2003) Double-blind controlled investigation of bilateral prefrontal transcranial magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression. Psychol Med; 33: 33-40.
Maihofner C, Ropohl A, Reulbach U, Hiller M, Elstner S, Korn-huber J, Sperling W (2005) Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in depression: a magnetoencephalog-raphic study. Neuroreport; 16: 1839-1842.
Martis B, Alam D, Dowd SM, Hill SK, Sharma RP, Rosen C, Plis-kin N, Martin E, Carson V, Janicak PG (2003) Neurocogniti-ve effects of repetitiNeurocogniti-ve transcranial magnetic stimulation in severe major depression Clin Neurophysiol; 114: 1125–1132. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH (2005) Deep brain sti-mulation for treatment-resistant depression. Neuron; 45: 651-660.
Nahas Z, Kozel FA, Li X, Anderson B, George MS (2003) Left prefrontal transcranial magnetic stimulation (TMS) treat-ment of depression in bipolar affective disorder: a pilot study of acute safety and efficacy. Bipolar Dis; 5: 40-47. Padberg F, Zwanzger P, Thoma H, Kathmann N, Haag C,
Green-berg BD, Hampel H, Moller HJ (1999) Repetitive transcrani-al magnetic stimulation (rTMS) in pharmacotherapy-refrac-tory major depression: comparative study of fast, slow and sham rTMS. Psychiatry Res; 88: 163-171.
Padberg F, Zwanzger P, Keck ME (2002a) Kathmann N, Mikhaiel P, Ella R, Rupprecht P, Thoma H, Hampel H, Toschi N, Mol-ler HJ. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression: relation between efficacy and stimula-tion intensity. Neuropsychopharmacol; 27: 638-645. Padberg F, Schule C, Zwanzger P, Baghai T, Ella R, Mikhaiel P,
Hampel H, Moller HJ, Rupprecht R (2002b) Relation bet-ween responses to repetitive transcranial magnetic stimula-tion and partial sleep deprivastimula-tion in major depression. J Psychiatr Res; 36: 131-135.
Pascual-Leoné A, Catala MD, Pascual APL (1996a) Lateralized effect of rapid-rate rTMS of the prefrontal cortex on mood. Neurology; 46: 499-502.
Pascual-Leoné A, Rubio B, Pallado F, Catala MD (1996b) Rapid rate rTMS of left dorsolateral cortex in drug resistant depres-sion. The Lancet; 347: 233-237.
Post A, Keck ME (2001) Transcranial magnetic stimulation as a therapeutic tool in psychiatry: what do we know about the neurobiological mechanisms? J Psychiatr Res; 35: 193-215. Pridmore S, Bruno R, Turnier-Shea Y, Reid P, Rybak M (2000)
Comparison of unlimited numbers of rapid transcranial magnetic stimulation (rTMS) and ECT treatment sessions in major depressive episode. Int J Neuropsychopharmacol; 3: 129-134.
Rossini D, Lucca A, Zanardi R, Magri L, Smeraldi E (2005) Transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant
depressed patients: a double-blind, placebo-controlled trial. Psychiatry Res; 137: 1-10.
Zangen A, Hyodo K (2002) Transcranial magnetic stimulation in-duces increases in extracellular levels of dopamine and glu-tamate in the nucleus accumbens. Neuroreport; 13: 2401-2405.
