Solid tümörlerde ve lösemilerde kanser kök hücreleri
Cancer stem cells in solid tumors and leukemia
Musaffe TUNA11MD Anderson Cancer Center, Cancer Genetics, Houston, ABD
‹letiflim (Correspondence): Dr. M u s a ffe TUNA. MD Anderson Cancer Center, Cancer Genetics, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, US. Tel: +1 - 713 797 9583 e-posta (e-mail): m t u n a 9 @ h o t m a i l . c o m
Kanser kök hücreleri (KKH) tümörün bafllang›c›ndan sorumlu olan ve tümör dokusundaki çok say›da farkl›laflm›fl hücre top-lulu¤unu oluflturan hücrelerdir. Ayn› özgü sinyal ileti sistemle-ri KKH’lesistemle-rin ve normal kök hücrelesistemle-rinin kendi-kendini yeni-leme ve/veya farkl›laflmas›nda fonksiyonel rol oynarlar. Ara-lar›ndaki bafll›ca fark; KKH’lerde ayn› sinyal ileti sistemleri-nin düzenlenmesi de¤iflmektedir. Son çal›flmalarla KKH’lerin ilaç ve radyasyon tedavisine dirençli olduklar› gösterilmifltir. Gelecekteki çal›flmalar kanserin tedavisi için KKH’leri hedef alan tedavilerin gelifltirilmesine öncülük edecektir.
Anahtar sözcükler: Kanser kök hücresi; kanser kök hücresi belirteçleri; normal kök hücre.
Cancer stem cells (CSCs) are cells that drive tumorigenesis, as well as give rise to a large population of differentiated progeny that make up the bulk of the tumor. The same spe-cific signaling pathways play a functional role in CSC renew-al and/or differentiation as with normrenew-al stem cells, the only difference being that the same signaling pathways are dys-regulated in CSCs. In addition, recent studies have demon-strated that CSCs are resistant to chemo- and radiotherapy. Future studies should lead to development of CSC-targeted therapies for cancer treatment.
Key words: Cancer stem cell; cancer stem cell markers; normal stem cell.
Kanser insanlardaki ölüm nedenleri aras›nda ikinci s›rada yer almaktad›r. Yaln›zca Amerika’da 2004 istatistiklerine göre yaklafl›k >550,000 kifli kanserden ölmüfltür. Kanserde tedaviyi olanakl› k›lmay› amaçlayan kanser araflt›rmac›lar› kanserin biyolojik kökeni, kansere e¤ilimi art›ran genetik de¤ifliklikler ve kanser oluflumuna kat›lan sinyal ileti yollar›n› ayd›nlatma alanlar›nda büyük gelifl-meler katetmektedir. Derleme niteli¤indeki bu ça-l›flmam›zda; son derece heyecan verici geliflme ve ilerlemelerin kat edildi¤i “Kanser Kök Hücreleri” üzerinde durulacakt›r.
Kök hücreler nelerdir?
Kök hücreler, kendi-kendilerini yenileme, ve belirli organa veya dokuya özel karakteristikleri olan, olgun hücreye farkl›laflan hücreler olarak ta-n›mlanmaktad›r. Kök hücreleri; embriyonik kök
hücreleri, germinal kök hücreleri ve somatik kök
hücreleri olmak üzere üç ana gruba ayr›l›r.[1]
1. Blastosistin iç hücre tabakas› Ebriyonik Kök Hücrelerini (EKH) oluflturur. EKH omnipotenttir, yani yetiflkin organizmadaki herhangi bir hücre ti-pini oluflturma kabiliyeti vard›r. Günümüzdeki EKH araflt›rmalar›, daha çok doku transplantasyo-nu ve tamirinde kullan›lmak üzere doku ve organ oluflumuna odaklanm›flt›r.
2. Germinal kök hücreleri (GKH); ebriyonun germinal tabakas›ndan oluflmaktad›r. Germinal kök hücreler farkl›laflarak belli organ› olufltururlar. 3. Somatik veya yetiflkin dokuya-özgü kök hücreler: EKH gibi totipotent de¤ildirler, fakat kendilerini yenileme kapasiteleri vard›r ve belli organ veya dokudaki tüm hücrelere
farkl›laflabilir-yenilemesini düzenleyen sinyal ileti sistemleri, sistemde aksilik oldu¤unda tümör oluflumuna
ön-cülük eder.[2]Lösemi-öncü hücrelerinde PTEN
ge-ninin tümör bask›lay›c› gege-ninin kayb›
miyelopro-liferatif hastal›¤a öncülük eder. Ayr›ca, PTEN
kayb› hematopetik kök hücrelerin ço¤almas›n› s a ¤ l a m a k t a d › r. Bununla birlikte, kendi-kendine yenilenmesinin bask›lanmas› ise hematopoietik kök hücrelerinde azalmaya neden olmaktad›r. Bu etki mTOR’un rapamycin ile bask›lanmas›yla olu-flur. Rapamycin bir yandan lösemi-öncü hücreleri-nin azalmas›na neden olurken di¤er yandan nor-mal hematopoietik kök hücrelerin fonksiyonunu yeniler. Kanser kök hücresi ile normal kök hücre aras›ndaki kendi-kendini yenilemenin mekanistik farkl›l›¤› kanser tedavisinde kullan›labilir, böylece normal kök hücrelere zarar vermeden kanser kök
hücreleri hedef olarak kullan›labilir.[3] Di¤er bir
örnek de, B C L - 2 onkogeninin ekspresyonuyla
apoptozisin engellenmesi in vivo olarak hemapoe-tik kök hücre (HKH) say›s›n›n artmas› ile sonuç-lan›r, bu da HKH’lerin homeostasisin düzenlen-mesinde hücre ölümünün rol oynad›¤›n›
göster-mektedir.[2]Shh sinyal ileti sistemi de
kendi-kendi-ni yekendi-kendi-nileme mekakendi-kendi-nizmas›n›n düzenlenmesine ka-t›lmaktad›r.
Kanser kök hücreleri (KKH)
Kanser kök hücre teorisine göre, bunlar kanser hücrelerinin kendi-kendilerini yenileme (“self-re-newal”) ve farkl›laflma özelli¤i olan alt gruplar›-d›r. Yaln›z bu iki özelli¤e sahip hücreler “Kanser Kök Hücresi” (KKH) olarak adland›r›l›r. Kanser kök hücresi “kanseri bafllatan hücre” olarak da
ad-land›r›lmaktad›r.[4]Son zamanlarda kan,[5]meme,[6]
beyin,[7,8] dalak,[9]bafl ve boyun,[10]kolon,[11]deri,[12]
ve over[13] kanserlerinde KKH’lerin oldu¤u
bildi-rilmektedir.
Kanserin “geliflimsel paradigmas›nda” tümör-deki hücrelerin hiyerarflisi vurgulan›r. Buradaki hiyerarfliden hücresel heterojenite kasdedilmifltir. Fakat buradaki heterojenite, tümörü çevreleyen invaziv endotelial, hematopetik hücre veya di¤er kanser olmayan hücreler anlam›nda kullan›lma-maktad›r. Buradaki heterojenite daha çok tek tü-mördeki kanser hücrelerinin farkl›l›¤› anlam›nda kullan›lmaktad›r. Örnek olarak ayn› kanserde, tüm ler. Somatik kök hücreler (SKH) birçok farkl›
or-ganda belirlenmifltir; kemik ili¤i, nöral doku, deri, meme, prostat, akci¤er, karaci¤er, over ve benze-ri. Bu kök hücreler hayat boyunca dokunun s›n›r-lar› içinde dokunun yenilenmesini ve devam›n› sa¤larlar. Bu hücreler normal dokunun dengesini ( “ h o m e o s t a s i s ” ) , tamirini, yaralanmadan sonra iyileflmesini sa¤larlar ve çevresel strese karfl› so-rumludurlar. Saç, kan, deri, sperm ve gastrointes-tinal epitel hücreleri gibi yaflam süresi k›sa olan ve h›zla yenilenme gereksinimi olan hücreler SKH
havuzlar›nda yenilenirler.[1]
Kendi-kendini yenileme, farkl›laflma ve kanser oluflumundaki sinyal ileti yollar› (“signal transduction pathways”)
Kök hücre biyolojisinde en önemli konu; ken-di-kendini yenileme ve farkl›laflmay› düzenleyen mekanizmalar›n› anlama çabalar›d›r. Farkl› organ-lardaki kök hücrelerin geliflim potansiyelinin de-¤iflik olmas›na karfl›n, bütün kök hücreler kendi-kendini yenileme ve farkl›laflma aras›ndaki denge-yi korumakla yükümlüdür. Kanserle ilgili birçok sinyal ileti sistemi kök hücrelerin kendi-kendini yenileme ve farkl›laflmas›n› da düzenlemektedir. Wnt, Hedgehog, Shh ve Notch sinyal ileti yollar›-n›n kök hücrelerinin kendi-kendini yenileme özel-li¤inin düzenlenmesindeki rollerinin anlafl›lmas›, tümör oluflumunun anlafl›lmas›na yeni ›fl›k açm›fl-t›r. Normal ve transforme olmufl kök hücrelerin kendi-kendilerini yenileme mekanizmalar› benzer sinyal ileti sistemleri ile, fakat farkl› flekilde dü-zenlenmektedir. Wnt sinyal ileti sistemi,
reseptör-lerinin ba¤lanmas› ile aktif hale gelir,β-cateninin
y›k›l›m› kompleksinden ayr›lmas›n› sa¤lar ve nük-leusa geçer ve burada Cyclin D1 ve C-MYC gibi genlerin tarnskipsiyonunu düzenleyerek kök hüc-relerin kendi-kendini yenilemesini ve
farkl›laflma-s›n› sa¤lar. Transgenik farelerde yap›lan in vivo
çal›flmalar, epidermal kök hücrelerde Wnt sinyal ileti sisteminin aktif hale gelmesiyle epitel hücre kökenli kanserlerin oluflumuna öncülük etti¤ini
göstermektedir.[2] Wnt sinyal ileti sistemi, kök
hücrelerin kendi-kendilerini yenilemesi mekaniz-mas›na sadece farkl› epitel hücrelerinde de¤il, ay-n› zamanda hematopoetik kök hücrelerde de kat›-l›r. Normalde kök hücrelerinin kendi-kendilerini
kanser hücrelerinin ayn› yüzey belirteçleri (“mar-ker”) sentezlemesidir. Daha da önemlisi immün yetersiz farelerde yap›lan fonksiyonal çal›flmalar tümörde, yaln›zca belli grup hücrelerin tümör bü-yümesini sa¤lad›¤›n›, fakat di¤er hücrelerin sa¤la-mad›¤›n› göstermektedir. Bu da kanser kök hücre-lerinin iki ana görevi oldu¤unu göstermektedir;
kendi-kendini yenileme ve farkl›laflma.[14]Son
za-manlarda yap›lan çal›flmalarda gerek kal›tsal ve gerekse sporadik meme kanserlerinde normal me-me kök ve/veya öncü hücrelerinin kendi-kendini yenileme mekanizmas›n›n, yani sinyal ileti siste-minin düzenlenmesinin de¤iflmesinden kaynak-land›¤›n› göstermektedir. Oluflan tümörler farkl› kanser kök hücre popülasyonlar›ndan (heterojeni-te) kaynaklanabilir. Heterojenitenin nedeni , fark-l›laflm›fl kanser hücrelerinin ya farkl› kök hücrele-rinden kaynaklanmas›ndan ve/veya farkl› mutas-yon profillerin yans›mas›ndan kaynaklanabilir. Bu farkl›l›klar, hücrelerin moleküler profilleri ile be-lirlenebilir. Bu da kanserin önlenmesi ve uygun te-davi stratejisinin gelifltirilmesi için do¤ru hedefin
seçilmesini kolaylaflt›rabilir.[15]
Kanser oluflumunda kanser kök hücrelerinin fonksiyonu
Son zamanlarda kanser kök hücre hipotezi ile kanserin, tümör dokusunda oluflan kök veya öncü hücrelerden olufltu¤u öne sürülmektedir. Kanser kök hücreleri veya kanseri-bafllatan hücreler ola-rak da adland›r›lan kanser öncü hücrelerinin, kan-serin bafllamas›, ilerlemesi ve klasik tedavi flekil-lerine direnç göstermesinden sorumludurlar. Mul-ti-potent dokuya özgü, yetiflkin kök hücrelerinde ve/veya öncü hücrelerinde ortaya ç›kan genetik ve/veya epigenetik degiflikliklerin, “kanser kök hücreleri” veya “kanseri-bafllatan hücreler” olarak da bilinen kanser öncü hürelerinde tümör oluflu-muna öncülük etti¤i birçok araflt›r›c› taraf›ndan gösterilmektedir. Kanser geliflimi esnas›nda löse-mik veya tümörijenik kanser öncü hücrelerinde genetik ve/veya epigenetik de¤iflikliklerin biriki-mi, ço¤unlukla da epitelial-mezenflimal geçifl program› sürecinde tümör hücrelerinin göçen fe-notip özelli¤i kazanmalar›, di¤er organlara metas-tas yapmas› (göçmesi) için invaziv özellik kazan-malar› gerekti¤ini göstermektedir. Tümör
gelifli-mindeki kanser kök hücre modeli, hasta tümör do-kusundan izole edilen son derece lösemik veya
tü-mörijenik kanser kök hücrelerinin in vivo ve ex
vitro olarak farkl›laflm›fl kanser hücre kitlesi olufl-turdu¤u ve bunlar›n lösemi veya tümör oluflumun-dan sorumlu oldu¤unun gösterilmesi ile
destek-lenmektedir.[16]
Kal›tsal mutasyonlar gibi kal›tsal genetik de¤i-fliklikler embriyonik veya yetiflkin kök hücrelerin-den oluflan belirli kanserlerin oran›n› artt›rmakta-d›r. Örne¤in, kal›tsal mutasyonlarla iliflkili hedge-hog sinyal ileti sisteminin düzenlenmesinin de¤ifl-mesi, geliflimsel defektlerin ve bazal hücre karsi-nomu, medullablastoma, meningioma, fetal rab-domyoma ve emriyonal rabdomiyosarkoma gibi belirli tümörlerin oluflumuna öncülük edebilir. Nöroblastoma, feokromositoma, ependimoblasto-ma ve pineoblastoependimoblasto-may› içeren ilksel (“primitive”) nöröektodermal tümörler (PNETs) embriyonik ge-liflim sürecinde sinir (“nöral”) kök hücreleri gibi nöroektodermal kök hücrelerinden oluflur. Tümö-rün çok aflamal› oluflum sürecinde kanser öncü hücrelerindeki onkogenik de¤iflikliklere ilave ola-rak tümörün yerleflim çevresi de bu hücrelerin davran›fl›n› etkileyebilir.
Akut miyeloid lösemide en s›kl›kla gözlenen kromozomal anomali 8;21 translokasyonudur, ki lösemi hücrelerinde AML1-ETO kimerik trans-kript ile sonuçlan›r. Remisyondaki hastadan elde edilen hematopoietik kök hücrelerde (HKH) yap›-lan çal›flmalarda AML1-ETO transkipti kemik ili-¤indeki bir k›s›m normal HKH’lerde de bulun-mufltur. Bu HKH ve onlar›n öncü hücreleri nor-malde lösemik özelli¤e sahip de¤ildirler ve in vit-ro olarak normal myeloeritvit-roid hücrelere farkl›la-flabilen hücrelerdir. Bu da translokasyonun normal HKH’lerde ortaya ç›kt›¤›n› ve ek mutasyonlar›n bu HKH veya öncü hücrelerin lösemiye dönüflme-si için gerekli oldu¤unu gösterir. Yap›lan bu çal›fl-mada, normal HKH’ler CD34+CD38-Thy-1y+ sahipken, lösemik blastlar CD34+CD38Thy 1 y -sahiptir. Translokasyon, normal HKH ortaya ç›k-makta ve takiben ya transformasyona neden olan mutasyonlar Thy-1y- öncü hücresinde ortaya ç›-karlar veya HKH hücreleri Thy-1y ekspresyonunu k a y b e d e r l e r. Böylece farkl› tipteki lösemiler,
HKH’de transformasyona sebep olan
mutasyonla-r›n birikiminden oluflur.[2]
Dokuya özgü kök hücre belirteçleri
Dokuya özgü hücre yüzey belirteçleri kullan›-larak kanser tipine özgü kanser kök hücrelerini
be-lirlemek mümkündür.[16,17] Dokuya özgü kök hüce
belirteçleri Tablo 1’de ve hücre yüzey
belirteçleri-nin tan›m› Tablo 2’de özetlenmektedir.
Kanser kök hücreleri ve tedaviye dirençlilik Kanser tedavisinde son y›lllarda önemli ilerle-meler kaydedilmektedir. Daha etkili tedavi ve prognostik yöntemlerin gelifltirilmesi klinikte
da-ha erken tedavi olana¤› sa¤lamaktad›r.[16]
Günü-müzde klinik olarak tan›s› konmufl farkl› kanser
Tablo 1
Dokuya özgü kanser kök hücre belirteçleri (markerlar›)
Tümör tipi Tümör tipine özgü hücre yüzey belirteçleri Kaynaklar
Kolon kanseri ESA+CD44+ [18]
Kolon kanseri ESA+CD166+ [18]
Kolon kanseri CD133+ [19]
Meme kanseri CD44+CD24- [6]
Dalak kanseri CD44+CD24+ESA+ [9]
Bafl ve boyun kanseri CD44+ [10]
Glioblastom CD133+ [8]
Medülloblastom CD133+ [8]
Melanom CD20+ [1]
Over kanseri CD44+ [13]
Akut miyeloid lösemi CD34+CD38- [16]
Prostat kanseri CD133+CD44+ [16]
Multipl miyelom CD138- [1]
Tablo 2
Hücre yüzey belirteçlerinin tan›m›[20]
Hücre yüzey belirteçleri Tan›m›
CD24 Heat stable antigen, luminal
CD29 Beta 1 integrin
CD44 Hyalurinic acid receptor
CD49F Alfa 6 integrin
CD326 Epithelial surface antigen (ESA), EpCam
CD45 Hematopoetik marker
CD31 Endotelyal marker
Ter119 Hematopoetik marker
CD140a Stromal marker
CD133 Prominin-1
CD201 PROCR, protein C reseptör
CD166 Aktif lökosit adezyon molekülü (ALCAM) Nestin Intermediate filament
tiplerinde; lösemi, deri, bafl ve boyun, beyin, akci-¤er, böbrek, safra kesesi, prostat, meme, over, da-lak ve mide-ba¤›rsak sistemi gibi solid tümörlerin en s›k kullan›lan tedavi yöntemleri, tümör dokusu-nun cerrahi olarak ç›kar›lmas›, hormonal tedavi, radyasyon tedavisi, radyasyon ve ilaç tedavisi ile birlikte veya yaln›z kullan›lmas› yer almaktad›r. Bu klasik tedaviler, tedavinin bafllang›ç aflamas›n-da etkilidir, fakat kanserin invaziv veya metastatik olarak ilerlemesi durumunda genellikle tedaviye dirençlidir ve relaps gözlenmektedir ki ölümle
so-nuçlan›r.[16] Kanserin tekrarlamas› kanser
hücrele-rindeki genetik ve/veya epigenetik de¤iflikliklerin birikimi ile iliflkilidir. Bu genetik ve/veya epigene-tik de¤ifliklikler kontrolsüz hücre ço¤almas›na, hücrenin yaflamas› ve invazyonuna oldu¤u kadar klinik tedaviye dirençlilikten de sorumludurlar. Kanser hücrelerinde say›s›z büyüme faktörünün, “adenosine 5’-triphosphate (ATP)-binding casset-te (ABC) multidrug efflux transporcasset-ters”, anti-apoptotik faktörlerin (MYC, Bcl2, NF-kB and survivin) aktivasyonun de¤iflmesi ve/veya afl›r› sentezlenmesi kadar tümör bask›lay›c› genlerin (TP53, PTEN) aktivasyonun azalmas› veya sente-zinin azalmas› ilaca dirençlilik ve hastal›¤›n relap-si ile ilgili olabilir.[2,16]
Tüm farkl› kanser kök hücrelerinin limitsiz ço-¤alma potansiyeli ve di¤er organlara yay›lma (“metastaz”) yetene¤i vard›r. Bu nedenle, kanseri tedavi için kanser kök hücrelerini belirlemek ve hedefleyerek öldürmek gerekmektedir. Kanser kök hücreleri izole edilip tan›mlanabildi¤ine göre, daha etkili olabilecek teflhiste kullan›labilecek ye-ni hücre yüzey belirteçleri ve tedavi hedefleri de bulabilmeliyiz. E¤er tümör büyümesi ve metasta-z› küçük orandaki kanser hücreleri taraf›ndan sa¤-lan›yorsa, bu flu andaki tedavilerin neden baflar›s›z oldu¤unu da aç›klamaktad›r. fiu andaki kullan›lan tedaviler gerek birincil ve gerekse metastaz yap-m›fl tümörün küçülmesini sa¤lar ve bu etki genel-de geçicidir ve hastan›n yaflam süresingenel-de önemli bir art›fl sa¤lamaz. Bunu iki flekilde aç›klamak mümkündür; birincisi, kanser hücrelerinde tedavi-ye karfl› direnç geliflmesi; ikincisi ise, güncel kul-lan›lan tedavilerin kanser kök hücrelerini etkili bir flekilde öldürmemesidir. Bugün var olan tedavi fle-killeri tümör hücre toplulu¤unu öldürecek flekilde
gelifltirilmifltir, çünkü tümörün boyutunu küçült-mektedirler. Birçok kanser hücresinin s›n›rl› ço-¤alma yetene¤i oldu¤u için, tümör dokusunun kü-çülmesi bu hücrelerin öldürüldü¤ünü göstermek-tedir. De¤iflik dokulardaki normal kök hücreler, ayn› dokudaki olgun hücre tiplerine göre ilaca da-ha dirençlidirler. Bunun sebebi bilinmemektedir, ancak anti-apoptotik proteinlerin veya ilaca di-rençlilik geni gibi ABC tafl›y›c›lar›n›n yüksek
dü-zeyde sentezlenmesi ile ilgili olabilir.[2] Ayn›
du-rum kanser kök hücreleri için de geçerli ise kanser kök hücrelerinin tümör hücrelerinden ilaca daha dirençli olmalar› beklenir. Son zamanlarda farkl› tip kanserlerden elde edilen kanser kök hücreleri-nin günümüzde kullan›lan ilaçlara dirençlilik gös-terdikleri bildirilmektedir. Bu da kanserle müca-dele etmek için kanser kök hücrelerini öldürecek daha etkili tedavilerin gelifltirilmesi gerekti¤ini düflündürmektedir.
Teflekkür
Dr. Etem Akbafl’a makaleyi elefltirel de¤erlen-dirmesinden dolay› teflekkür ederim.
Kaynaklar
1. Kakarala M, Wicha MS. Cancer stem cells: implica-tions for cancer treatment and prevention. Cancer J 2007;13(5):271-5.
2. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001;414(6859):105-11.
3. Wu XZ. Origin of cancer stem cells: the role of self-renewal and differentiation. Ann Surg Oncol 2008;15(2):407-14.
4. Cho RW, Clarke MF. Recent advances in cancer stem cells. Curr Opin Genet Dev 2008;18(1):48-53. 5. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is
organized as a hierarchy that originates from a primi-tive hematopoietic cell. Nat Med 1997;3(7):730-7. 6. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A,
Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100(7):3983-8.
7. Singh SK, Clarke ID, Hide T, Dirks PB. Cancer stem cells in nervous system tumors. Oncogene 2004;23(43):7267-73.
8. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani J, Hide T, et al. Identification of human brain tumour initiating cells. Nature 2004;432(7015):396-401. 9. Li C, Heidt DG, Dalerba P, Burant CF, Zhang L,
Adsay V, et al. Identification of pancreatic cancer stem cells. Cancer Res 2007;67(3):1030-7.
10. Prince ME, Sivanandan R, Kaczorowski A, Wolf GT, Kaplan MJ, Dalerba P, et al. Identification of a sub-population of cells with cancer stem cell properties in head and neck squamous cell carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(3):973-8.
11. Ricci-Vitiani L, Lombardi DG, Pilozzi E, Biffoni M, Todaro M, Peschle C, et al. Identification and expan-sion of human colon-cancer-initiating cells. Nature 2007;445(7123):111-5.
12. Schatton T, Murphy GF, Frank NY, Yamaura K, Waaga-Gasser AM, Gasser M, et al. Identification of cells initiating human melanomas. Nature 2008;451(7176):345-9.
13. Szotek PP, Pieretti-Vanmarcke R, Masiakos PT, Dinulescu DM, Connolly D, Foster R, et al. Ovarian cancer side population defines cells with stem cell-like characteristics and Mullerian Inhibiting Substance responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(30):11154-9.
14. Al-Hajj M, Clarke MF. Self-renewal and solid tumor
stem cells. Oncogene 2004;23(43):7274-82.
15. Wicha MS. Cancer stem cell heterogeneity in heredi-tary breast cancer. Breast Cancer Res 2008;10(2):105. 16. Mimeault M, Hauke R, Mehta PP, Batra SK. Recent advances in cancer stem/progenitor cell research: ther-apeutic implications for overcoming resistance to the most aggressive cancers. J Cell Mol Med 2007;11(5):981-1011.
17. Ailles LE, Weissman IL. Cancer stem cells in solid tumors. Curr Opin Biotechnol 2007;18(5):460-6. 18. Dalerba P, Dylla SJ, Park IK, Liu R, Wang X, Cho
RW, et al. Phenotypic characterization of human col-orectal cancer stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(24):10158-63.
19. O’Brien CA, Pollett A, Gallinger S, Dick JE. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. Nature 2007;445(7123):106-10.
20. Woodward WA, Sulman EP. Cancer stem cells: mark-ers or biomarkmark-ers? Cancer Metastasis Rev 2008;27(3):459-70.