Motor disfonksiyon? Psikolojik durum?
Visseral alg›da de¤ifliklik? Beslenme al›flkanl›klar› Fonksiyonel
Sendromlar
F
Fo
on
nk
kssiiy
yo
on
ne
ell
G
Ga
assttrro
oiin
ntte
essttiin
na
all S
Siisstte
em
m
H
Ha
asstta
all››k
klla
arr››n
nd
da
a V
Viisssse
erra
all
S
Se
en
nssiittiiv
viitte
e
Sedef KURAN, Yasemin ÖZ‹N, Ülkü DA⁄LI
Türkiye Yüksek ‹htisas Hastanesi, Gasroenteroloji Klini¤i, Ankara
F
onksiyonel gastrointestinal sistem hastal›klar›;özellikle fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu gastrointestinal sistemin en s›k görü-len hastal›klar› olmalar›n›n yan› s›ra etyopatogenez, patofizyoloji ve tedavi aç›s›ndan hekimlerin oldukça s›k›nt› çektikleri konulardand›r. Fonksiyonel gastro-intestinal sistem hastal›klar›nda tesbit edilebilmifl net organik bir patoloji yoktur ve tan›lar klinik kriterlere göre konulur. Gastrointestinal motilite çal›flmalar›n-da teknoloji ilerledikçe fonksiyonel gastrointestinal hastal›klarda görülen motor bozukluklar›n hastal›k-lara özgü de¤ifliklikler olmad›¤› anlafl›lm›flt›r (1). Son y›llarda bu hastal›klar› çok faktörlü modellerle aç›klamak en uygun çözüm olarak görülmektedir (fiekil 1). Psikososyal faktörler, tipik olmamakla bir-likte motilite de¤ifliklikleri, özellikle yak›n zaman-larda üzerinde durulan visseral sensitivite ve infeksi-yöz nedenler çoklu faktörler aras›nda en etkili olan-lard›r. Herhangi bir visseral uyar›n›n artm›fl bir flekil-de alg›lanmas› visseral hipersensitivite olarak adlan-d›r›l›r (2).
BEY‹N-GASTRO‹NTEST‹NAL S‹STEM
‹L‹fiK‹S‹
Son y›llarda beyin ve gastrointestinal sistem aras›n-daki iliflki daha derinlemesine araflt›r›lmaktad›r.
Vis-seral sensitivitenin de¤erlendirilmesi kolay de¤ildir. Visseral sensitiviteyi de¤erlendirebilecek net, gelifl-mifl modeller olmamakla birlikte öncelikle gastroin-testinal sistem alg›s›n› sa¤layan sinir a¤lar›n›n de¤er-lendirilmesi ve araflt›r›lmas› uygundur.
Yaklafl›k yüzy›l önce Bayliss ve Starling barsak lü-menine bas›nç uygulad›klar›nda, barsakta ilerleyici kontraksiyonlar›n olufltu¤unu, ve anal sfinkterin gev-fledi¤ini tesbit etmifllerdi. Bu günümüzdeki ad› ile “peristaltik refleks”in ilk keflfi idi ve intrinsik enterik sinir sisteminin varl›¤›na iflaret ediyordu (3). Takip eden y›llarda yap›lan çal›flmalarla gastrointestinal sistemin kendi içinde ve santral sinir sistemi (SSS) ile ba¤lant›s›n› sa¤layan yo¤un bir sinir a¤› tesbit edil-mifltir. Sinir a¤lar› iki k›s›mda s›n›fland›r›lmaktad›r:
G
Güünncceell GGaassttrrooeenntteerroolloojjii
• EEnntteerriikk ssiinniirr ssiisstteemmiigastrointestinal sistemin kendi içindeki intinsik innervasyondan sorumludur, • EEkkssttrriinnssiikk ssiinniirr ssiisstteemmii ise gastrointestinal sistem ile beyin ve omurilik boyunca ilerleyen sinir a¤lar›n-dan oluflmaktad›r (4).
Vagal ve splanknik afferent lifler ile gastrointestinal sistemden SSS’ne bilgiler iletilmektedir. Gastroin-testinal sistemin yo¤un intrinsik duyusal innervasyo-nu intestinal duvar veya lümende olan de¤iflikliklere verilen lokal sekretuvar ve motor yan›t› kontrol eder bu arada SSS ile ba¤lant›lar›yla beyne lokal de¤iflik-likleri iletebilir (5). Gastrointestinal duvardaki ente-rik nöronlar›n say›s›n›n 10-100 milyon civar›nda ol-du¤u ve bu oran›n omurilikteki nöron say›s›na ben-zer oldu¤u tesbit edilmifltir. Bu nedenle enterik sinir sistemi- 2. beyin- olarak ta adland›r›lmaktad›r. Ente-rik sinir hücrelerinin gövdeleri bir araya gelerek kü-çük gruplar olufltururlar. Bunlar enterik ganglionlar olarak adland›r›l›rlar (6).
Enterik sinir sistemi 2 ana ganglion a¤›ndan olufl-maktad›r.
• Myenterik pleksus (Auerbach pleksus) • Submukozal pleksus (Meissner pleksus) M
Myyeenntteerriikk pplleekkssuussmuskularis eksternan›n iç sirküler ve d›fl longitudinal kas tabakas› aras›nda yer al›r (7). Myenterik pleksus üst özofagustan internal anal sfinktere kadar tüm gastrointestinal sistem boyunca olmakla birlikte, ssuubbmmuukkoozzaall pplleekkssuuss; a¤›rl›kl› ola-rak ince ve kal›n barsakta yerleflmifltir; özofagus ve midede büyük oranda submukozal pleksus bulunmaz bu bölgelerde bazen izole ganglionlar izlenebilir. Özellikle mide ve rektumda vagus, pelvik sinirler, mezenterik sinirler gibi ekstrinsik sinir sistemi ile birlikte olan mukozada yerleflmifl subserozal gangli-yonlar bulunur (6).
Fonksiyonel olarak enterik nöronlar; • motor nöronlar,
• enterik internöronlar
• intrinsik primer afferent nöronlar olarak ayr›l›rlar (8).
E
Enntteerriikk mmoottoorr nnöörroonnllaarr;mide ve barsa¤›n kas motor nöronlar›, çizgili özofagusun kas motor nöronlar›, sekretomotor nöronlar, enterik vazodilatör nöronlar, enterik-endokrin hücrelerin motor nöronlar› olarak s›n›fland›r›labilir. Çok çeflitli mediatörler iletide rol oynar. Muskarinik reseptörler üzerinden etkileyen asetilkolinin yan›s›ra, taflikininler, substans P, nöro-kinin A, nöropeptid K ve nöropeptide G, nitrik oksid (NO), ATP, pituiter adenil siklaz aktive edici peptid (PACAP), VIP, serotonin, inflamatuvar mediatörler (prostoglandinler), norepinefrin nöromediatörlerden baz›lar›d›r (6, 9).
IInnttrriinnssiikk pprriimmeerr aaffffeerreenntt nnöörroonnllaarr›n pek çok görevi vard›r. Bunlar aras›nda refleks yollar›n kontrolü, mo-tilite kontrolü, kan ak›fl› kontrolü, sekresyon say›la-bilir. Pek çok uyaran› (›s›, lümendeki kimyasal de¤i-fliklikler, mukoza oluflan mekanik stimulasyon gibi) iletirler (6, 10, 11). SSS’nin enterik sinir sistemi ile olan ba¤lant›lar›na ekstrinsik sinir sistemi denildi¤i daha önce belirtilmiflti.
Ekstrinsik nöronlar ise fonksiyonel olarak; • sempatik nöronlar,
• vagal ve pelvik motor yollar›n nöronlar› ve • ekstrinsik primer afferent nöronlar olarak tan›mla-n›rlar (6) (fiekil 2).
A B
Vagal Splanknik Vagal & Splanknik Yollar yollar yollar
Lüminal kimyasallar Kas gerginliği Enteroendokrin hücreler Mast hücreleri Sitokinler C Vagal Splanknik Yollar yollar Sekresyon Motilite Kan akımı SSS GİS Enterik motor nöronlar SSS Humoral faktörler İntrinsik afferentler/İnternöronlar SSS
fifieekkiill 22.. Gastrointestinal traktüs ile SSS aras›ndaki iliflki (Yamada Textbook of Gastroenterology’den Türkçe’ ye çevirilerek al›nm›flt›r)
Gastrointestinal sistemin duyusal alg›lamas› oldukça komplekstir. ‹ntrinsik primer afferent nöronlar, ente-roendokrin hücreler ve immun hücreler duyusal alg›-y› sa¤layan ‘’sensor-alg›’’ hücreleridir. Ekstrinsik primer afferent nöronlar ise nöron hücrelerinin nodo-sa ganglionda ya da jugular ganglionda (vagal pri-mer afferent nöronlar) veya dorsal kök ganglionda (spinal primer afferent nöronlar) olan aksonlar›n›n gastrointestinal sistemi innerve ettikleri nöronlard›r. Vagal primer afferent nöronlar vagal yollar, spinal primer afferent nöronlar ise torasik ve lumbar bölge-leri sempatik ganglia üzerinden geçerek splanknik ve mesenterik sinirlerle gastrointestinal sisteme ulafl›r. Gastrointestinal duvarda bulunan intestinofugal nö-ronlar da uzant›lar›n›n prevertebral sempatik gangli-ondan sinapslar yap›p SSS’ne ulaflan de¤iflik nöron tipleridir ve normal gastrointestinal fonksiyonlar› ha-cim alg›lay›c›lar› olarak mekanosensor bilgiyi tafl›r-lar (5, 12, 10).
Tüm bu karmafl›k a¤ sistemi içinde gastrointestinal sistem kendi lokal reflekslerini, di¤er sindirim or-ganlar› ile olan refleks iliflkilerini ve santral sinir sis-temine olan bilgi iletimini düzenler. Çok çeflitli uya-ranlara (mekanik, kimyasal, ›s› vb) farkl› yan›tlar bu karmafl›k a¤ sayesinde verilir. Genelde vagal affe-rentler ile fizyolojik, spinal affeaffe-rentler ile fizyolojik olmayan uyaranlar SSS’ne iletilir. Vagal ve spinal visseral afferentlerin nöron hücre gövdeleri nodosa ve dorsal kök ganlionlar›nda bulunur. Bunlar›n sant-ral uzant›lar› beyin kökünde ve omurilikte ‘’ikinci s›-ra-second order’’ nöronlarla sinapslar yaparak visse-ral bilgiyi SSS’ne iletirler. Hem vissevisse-ral hemde so-matik bilgiler spinotalamik, spinoretiküler ve arka boynuzdaki yollar›na ulafl›r (5, 13).
V‹SSERAL ALGININ
DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹
Böylesine karmafl›k bir sistem içinde visseral alg›y› de¤erlendirmek kolay de¤ildir. Alg›n›n de¤erlendiri-lebilmesi için öncelikle primer afferentlerin uyar›l-mas› gereklidir. En s›k kullan›lan uyaran distansi-yondur. Bunun için s›kl›kla kullan›lan yöntem balon distansiyonudur. Bu etki elle fliflirilen bir balondan
sa¤lanabilece¤i gibi barostat ad› verilen ve sabit lü-men içi bas›nç uygulayan daha karmafl›k bir alet ile de olabilir. Sabit bas›nçtan baflka sabit gerilim uygu-layan tensostat ve impedans ile de alg› de¤erlendiri-lebilir (14, 15). Duvar özellikleri bunlardan baflka “single photon emission tomography- SPECT-’’, manyetik resonans (MR) ve 3 boyutlu ultrason ile de de¤erlendirilebilir (15). Transmukozal elektrik ile uyar›lma, s›cak ve so¤uk uyaranlarla oluflan termal uyar›lar da visseral alg›y› de¤erlendirmekte kullan›-lan çeflitli yöntemlerdir (14). Visseral alg›n›n santral etkilerini de¤erlendirebilmek için de serebral kan ak›m› çal›flmalar›, MR anjiografi yap›lmaktad›r (15).
V‹SSERAL H‹PERSENS‹T‹V‹TEDE OLASI
MEKAN‹ZMALAR
“Alg›” hücreleri benzer uyaranlara çeflitli zamanlar-da farkl› yan›tlar verebilirler. Visseral afferentlerin de¤iflebilen alg›lama özelliklerine “plastisite” ad› ve-rilir (16). Pek çok uyaran alg›y› etkileyebilir. Visse-ral hipersensitivite de bu sayede oluflup fonksiyonel hastal›klar›n patofizyolajisinde rol oynayabilir. Vis-seral hipersensitivitede suçlanan pek çok mekanizma söz konusudur. Gastrointestinal sistem afferentleri-nin sensitizasyonu bunlardan birisidir. ‹nfeksiyonlar, inflamasyon gibi faktörler, g›dalar, alg›n›n de¤iflme-sine yol açabilir (17, 18).
Yap›lan baz› çal›flmalar lipidlerin fonksiyonel dis-pepside belirgin tetikleyici faktör oldu¤u ve kolesis-tokinin bu alg›da ana mediatör oldu¤unu göstermek-tedir (19). IBS bafllang›c› ile geçirilmifl intestinal in-feksiyon aras›ndaki iliflki uzun zamand›r araflt›r›l-maktad›r (20). Baz› ‹BS’li olgularda kolonik ve ileal mukozada artm›fl say›da inflamatuvar hücrelerin bu-lunmas› inflamasyonun fonksiyonel hastal›klarda rol oynayabilece¤ini düflündürmüfltür. Geçirilmifl ente-ritler, tesbit edilememifl g›da allerjileri, bakteriyel mikroflorada de¤ifliklikler ‹BS oluflumunu tetikleye-bilir (21).
Gönderilen uyar›lar›n beyinde alg›lan›m farkl›l›klar›-n›n da visseral hipersensitivitede rol oynad›¤› düflü-nülmektedir (22). Bu farkl›l›k gelen duyusal sinyalin artm›fl alg›s›na ba¤l› olabilece¤i gibi, a¤r›
inhibisyonunun azalmas›na da ba¤l› olabilir. Beyin limbik sistem ile fonksiyonel hastal›klar aras›nda iliflki oldu¤unu düflündüren pek çok özellik mevcut-tur. Anksiyete ve psikososyal stresin ve fonksiyonel hastal›klarda ki artt›r›c› rolü ve santral etkili ilaçlar›n baz› olgularda fonksiyonel hastal›klarda faydal› ol-mas› bunlar aras›nda say›labilir (22).
Visseral distansiyon ile oluflan hipersentivite ‹BS’de pek çok kez gösterilmifltir. Görüntüleme çal›flmala-r›nda ‹BS’li hastalarda kontrollere göre artm›fl tala-mik aktivasyon gözlenmifltir. Kontrollerde a¤r›l› uyaranlara anterior singulat korteks’de yan›t varken ‹BS’li hastalarda bu aktivasyonun anterior singulat korteksin yan›s›ra prefrontal kortekste oldu¤u izlen-mifltir (23). Baflka bir çal›flmada ‹BS’li olgularda kontrollere oranla anterior singulat kortekste daha fazla aktivasyon oldu¤u izlenmifltir (24).
Fonksiyonel gastrointestinal sistem hastal›klar›nda visseral alg› ile ilgili birbiri ile çeliflebilen sonuçlu çeflitli çal›flmalar mevcuttur. Fonksiyonel dispepsisi olan olgularda artm›fl gastrik alg›lama ve normal du-odenal alg›laman›n oldu¤unu gösteren çal›flmalar›n yan› s›ra (25) yine fonksiyonel dispepside artm›fl du-odenal alg›n›n oldu¤unu gösteren çal›flmalar da var-d›r (26). Ancak genelde fonksiyonel dispepsisi olan olgularda normal gastrik kompliyans (artan bas›nca verilen volüm yan›t›), anormal gastrik akomodasyon (belli bir volüm karfl›s›nda oluflan relaksasyon), hipe-raljezi, antral dilatasyon ve/veya hipomotilite, gast-roparezi, gastrik disritmiler, de¤iflmifl duodenojeje-nal motilite flekilleri tesbit edilebilir (15, 27). Gastrik balon distansiyonuna karfl› oluflmufl hipersensitivite “irritabl mide sendromu” kavram›n›n kullan›lmas›na neden olmufltur (27). Fonksiyonel dispepsisi olan ol-gularda sadece mekanik distansiyon dispeptik semp-tomlar yaratmaz ayn› zamanda kemosensitizasyon da söz konusudur. Bu olgularda duodenal asit infuz-yonu semptom oluflturabilmektedir (28). ‹BS’li has-talarda rektal veya rektosigmoid bölgedeki balon distansiyonuna artm›fl bir duyarl›l›k ve daha düflük eflik de¤erlerinde a¤r›n›n alg›s› mevcuttur (15). Visseral hipersensitivitenin kesin nedeni ve meka-nizmas› bilinmemektedir. Hastalarla kontrollerin
je-junal distansiyon ve primer afferentlerin elektriksel uyar›lmaya verdikleri yan›t karfl›laflt›r›ld›¤›nda me-kanoreseptörler düzeyinde anormallik oldu¤unu gös-terilmifltir. Yine ekstrinsik periferal yollar düzeyin-deki anormalliklerde hipersensitiviteye yol açabilir. ‹BS’li olgularda splanknik lumbar afferentlerde sen-sitizasyon oldu¤u izlenmifltir (29). Sonuçta mural inflamasyon, nöromuskular bozukluklar ve santral de¤ifliklikler visseral hipersensitivitenin nedeni ola-bilir (30). Daha önce normal olarak alg›lanan veya hiç alg›lanmayan bir uyaran herhangi bir tetikleyici sebeple (inflamasyon, g›dalar, psikolojik stres gibi) s›k›nt› verir flekilde alg›lanabilir. Bu alg›n›n herhan-gi bir aflamas›nda geliflmifl sensitizasyon sonucu da olabilir. Yine IBS’li olgularda intestinal gaz dina-miklerinin de¤iflti¤i, bu olgular›n gaza karfl› toleran-s›nda belirgin azalma oldu¤u ve gaz retansiyonunu oldu¤u gösterilmifltir (31).
V‹SSERAL H‹PERSENS‹T‹V‹TEDE TEDAV‹
Visseral hipersensitiviteyi azaltarak veya düzelterek fonksiyonel barsak hastal›klar›nda klinik olarak dü-zelmeyi amaçlayan ve bunun için kullan›lan pek çok ilaç mevcuttur. Visseral sensitivitede farmakoterapi ile de¤iflik oranlarda baflar› sa¤lam›fl çal›flmalar mev-cuttur (32-35). Teröpatik ajanlar içinde serotoninin önemli bir yeri vard›r. Serotonin (5-hidroksitripta-min; 5HT) SSS nörotransmitteri olup, gastrointesti-nal sistemde de immunhistokimyasal yöntemlerle hem enterokromafin hücrelerinde, hem de enterik nöronlarda oldu¤u gösterilmifltir. Visseral alg›da se-ratoninin rolü ileri araflt›rmalar gerektirmekle birlik-te gastroinbirlik-testinal sisbirlik-temdeki motor ve duyu fonksi-yonlar›n düzenlenmesinde rolü oldu¤u ve alg›y› etki-leyebildi¤ini gösteren araflt›rmalar mevcuttur (36, 37). 5HT3 antagonistleri alosetron ve silansetron;5HT4 agonistleri tegaserod ve prucaloprid ile ilgili
yap›lm›fl çal›flmalar bu ajanlar›n genel olarak fonksi-yonel gastrointestinal sistem hastal›klar›nda faydal› oldu¤unu göstermifltir. 5HT3 reseptörleri SSS’de
limbik, kortikal ve kusma merkezinde bulunur. An-tagonist ilaçlar kemoterapi ve radyoterapi sonras› ge-liflen bulant› ve kusman›n tedavisinde kullan›l›r. Gastrointestinal sistemde 5HT3 reseptörleri
postsi-naptik enterik nöronlarda, afferent sensor nöronlarda ve dorsal kök gonglion nöronlar›nda bulunur. Bu re-septörlerin inhibisyonu visseral alg›y› azalt›r, kolo-nik transiti geciktirir, ince barsakta absorbsiyonu art-t›r›r (33). 5HT4 reseptörlerinin uyar›lmas› SSS’de
dopamin sal›n›m›n› düzenler, haf›za alg›da rol oynar. Kalpte atriyumda bulunup kronotropik etkiye sahip-tirler. Adrenal kortekste aldesteron sal›n›m›nda rol oynarlar. Gastrointestinal sistemde intrinsik primer afferent nöronlar› aktive ederek peristalsizmi artt›r›r ve visseral alg›y› azalt›rlar (33). Selektif serotonin gerial›m inhibitörleri (SSRI) ile ilgili de yap›lm›fl pek çok çal›flma mevcuttur. Paroxetin’in ince barsak uyar›lmas›na neden oldu¤u, faz 3 kontraksiyonlar›-n›n h›z›n› artt›rd›¤›, migrating motor kompleks’in periodisitesini azaltt›¤› gösterilmifltir (33). Trisiklik antidepresanlar da fonksiyonel gastrointestinal sis-tem hastal›klar›nda kullan›lmaktad›r. Antidepresan-lar düflük dozAntidepresan-larda psikotrop etkilerinin yan› s›ra, analjezik etkileri ve nöromodulatuvar etkileri nedeni ile de fonksiyonel hastl›klarda kullan›l›rlar (38). Santral (fentanil) ve periferik (fedotozin, loperamid) etkili opioidler de IBS’deki patolojinin olas› endojen opioid eksikli¤ine ba¤l› a¤r›y› fazla alg›lama oldu¤u düflünülerek kullan›lm›flt›r (33). IBS’de kullan›lan loperamid ince barsak ve kolon transitini azalt›r. Ga-ita içeri¤ini yo¤unlaflt›r›r ve a¤r›y› azalt›r. Özellikle diyare dominant ‹BS’de kullan›m› ile ilgili çal›flma-lar vard›r (39). Somatostatin spinal dorsal
boynuzda-ki primer afferent terminallerde bulunur ve geçirile-meyen a¤r›s› olanlarda a¤r› inhibisyonuna neden ol-du¤u ve visseral sensitiviteyi azaltt›¤› gösterilmifltir (32). Klonidin (α2reseptör agonisti) G protein ile iliflkili presinaptik α2 adrenoreseptörleri üzerine etki eder. Potasyum kanallar›n›n aç›lmas›na ve sinir ucunda afl›r› polarizasyona neden olur. Sonuçta nö-rotransmitter sal›n›m› engellenir. Klonidinin etkin bir epidural analjezik oldu¤u baz› çal›flmalarda gös-terilmifltir (32). Yine klonidinin kompliyans› artt›rd›-¤› ve alg›y› azaltt›artt›rd›-¤›n› gösteren çal›flmalar vard›r (32). Substans P a¤r› alg›lamas›nda önemlidir. Bu nedenle taflikinin antagonistleri de fonksiyonel gas-rointestinal hastal›klarda denenmifltir. Nörokinin1 reseptör antagonisti CJ-11974’ün ‹BS’li olgulara oral yoldan verilmesi ile plasebonun karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmada visseral a¤r› efli¤inin yükseldi¤i gösteril-mifltir (40). Oksitosinin a¤r› alg›s›n› azaltt›¤› araflt›r›lm›flt›r. Oksitosinin bu etkisi opioidler yolu ile de¤ildir ve nalokson ile engellenemez. Kolesistoki-nin analjezik etkisi oldu¤u gösterilmifltir (32). Bu-nunla birlikte fonksiyonel hastal›klarda rahatlamay› sa¤layacak tedavi aray›fl› sürmektedir. Bu konuda daha fazla çal›flmaya ihtiyaç vard›r
Visseral hipersensitivite fonksiyonel gastrointestinal sistem hastal›klar›n›n etyopatogenezinde rol almas› kuvvetle muhtemel ancak üzerinde daha çok çal›flma yap›lmas› gereken ilginç bir konudur.
KAYNAKLAR
1. Kellow JE, Devaux M, Azpiroz F, et al. Principles of applied ne-urogastroenterology: physiology/motility-sensation. Gut 1999; 45: 17-24.
2. Tillisch K, Mayer EA. Pain perception in irritable bowel syndro-me. CNS Spectr 2005; 10 (11): 877-82.
3. Thompson DG. Neuroanatomy and neurophysiology of the gastro-intestinal tract and of chronic gut pain. In: Corazziari E ed. App-roach to the patient with Chronic Gastrointestinal Disorders. 1st
edition. Messaggi s.r.l. Milano-Italy. 1999;143-51.
4. Delwaux M. Role of visceral sensitivity in the pathophysiology of irritable bowel syndrome. Gut 2002; 51 (Suppl 1): i67-i71. 5. Grundy D. Neuroanatomy of visceral nociception: Vagal and
splanchnic afferent. Gut 2002; 51 (Suppl 1): i2-i5.
6. Furness JB, Clerc N, Vogalis F, et al. The enteric nervous system and its extrinsic connections. In: Tadataka Yamada ed. Textbook of Gastroenterology. Fourth Edition, Lippincott Williams and Wil-kins. 2003; 12-34.
7. David J Keljo, Robert H. Squires. Anatomy and Anomalies of the Small and Large Intestines. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sle-isenger H. Ed. SleSle-isenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Li-ver diseases. 6thedition. W.B.Saunders Company1998; 1419-36.
8. Furness JB. Types of neurons in the enteric nervous system. J Au-ton Nerv Syst 2000; 81: 87.
9. Bueno I, Fioromonti J. Visceral perception: inflammatory and non inflammatory mediators. Gut 2002; 51 (Suppl 1): i19-i24. 10. Szurszewski JH, Ermilov LG, Miller SM. Prevertebral ganglia and
intestinofugal afferent neurones. Gut 2002; 51 (Suppl 1): i6-i10. 11. Wood JN. Recent advances in understanding molecular
mecha-nisms of primary afferent activation. Gut 2004; 53 (Suppl 2): ii9-ii12.
12. Furness JB, Stebbing MJ, Clerc N. Sensory neurons of the gastro-intestinal tract. In: Tadataka Yamada ed. Textbook of Gastroente-rology. Fourth Edition. Lippincott Williams and Wilkins. 2003; 34-48.
13. Costa M, Glisse H, Graffner H. Summary of visceral afferent mec-hanisms and their implications for functional disorders of the gast-rointestinal tract. Gut 2004; 53 (Suppl 2): ii22-5.
14. Azpiroz F. Hypersensitivity in functional gastrointestinal disor-ders. Gut 2002; 51(Suppl 1): i25-i8.
15. Camileri M. Testing the sensitivity hypothesis in practice: tools and methods assumption and pitfalls. Gut 2002; 51 (Suppl I): i34-i40.
16. Costa M, Brookes SHJ, Zagorodnyuk V. How many kinds of vis-ceral afferents Gut 2004; 53 (Suppl II): ii1–ii4.
17. Read N W. Food and hypersensitivity in functional dyspepsia. Gut 2002; 51 (SuppI): i50-3.
18. McMahon SB. Sensitization of gastrointestinal tract afferents. Gut 2004; 53 (Suppl 2): ii13-5.
19. Fried M, Feinle C. The role of fat and cholecystokinin in functi-onal dyspepsia. Gut 2002; 51 (Suppl I): i54-i7.
20. Accarino AM, Azpiroz F, Malagelada JR. Selective dysfunction of mechanosensitive intestinal afferents in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1995; 108: 636-43.
21. Barbara G, DeGiorgio R, Stanghellini V, et al. A role for inflam-mation in irritable bowel syndrome. Gut 2002; 51 (SupplI): i41-i4. 22. Mertz H. Role of the brain and sensory pathways in gastrointesti-nal sensory disorders in humans. Gut 2002; 51 (Suppl 1): i29-i33. 23. Silverman DH, Munakata J, Ennes H, et al. Regional cerebral ac-tivity in normal and pathological perception of visceral pain. Gast-roenterology 1997; 112: 64-72.
24. Mertz H, Morgan V, Tanner G, et al. Regional cerebral activation in IBS and controls with painful and nonpainful rectal distansion. Gastroenterology 2000; 118: 842-8.
25. Coffin B, Azpiroz F, Guarner F, et al. Selective gastric hypersen-sitivity and reflex hyporeactivity in functional dyspepsia. Gastro-enterology 1994; 107: 1345-51.
26. Greydanus MP, Vassallo M, Camileri M, et al. Neurohumoral fac-tors in functional dyspepsia: insights on pathophysiological mec-hanisms. Gastroenterology 1991; 100: 1311-8.
27. Thumshirn M. Pathophysiology of functional dyspepsia. Gut 2002; 51 (Suppl I): i63-i6.
28. Samsom M, Verhagen MA, vanBerge Henegauwen GP, et al. Ab-normal clearence of exogenous acid and increased acid sensitivity of the proximal duodenum in dyspeptic patients. Gastroenterology 1999; 116: 515-20.
29. Lembo T, Munakata J, Mertz H, et al. Evidence for the hypersen-sitivity of lumbar splanchnic afferents in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1994; 107: 1686-96.
30. Malagelada J-R. Sensation and gas dynamics in functional gastro-intestinal disorders. Gut 2002; 51(Suppl I): i72-i5.
31. Sera J, Azpiroz F, Malageleda J-R. Impaired transit and tolerance of intestinal gas in the irritable bowel syndrome. Gut 2000; 48: 14-9.
32. Spiller R. Pharmacotherapy: non-serotonergic mechanisms. Gut 2002; 51 (Suppl I): i87-i90.
33. Camileri M. Serotonergic modulation of visceral sensation: lower gut. Gut 2002; 51(Suppl I): i81-i6.
34. Tack J, Sarnelli G. Serotonergic modulation of visceral sensation: upper gastrointestinal tract. Gut 2002; 51 (Suppl I): i77-i80. 35. Fioramonti J, Bueno L. Centrally acting agents and visceral
sensi-tivity. Gut 2002; 51 (Suppl I): i91-i5.
36. Gershon MD. Review article: roles played by 5-hydroxytryptami-ne in the physiology of the bowel. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (Suppl 2): 15-30.
37. Cervero F. Visceral hyperalgesia revisited. Lancet 2000; 356: 1127-8.
38. Gorard DA, Libby GW, Farthing MJ. Influence of antidepressants on whole gut and oroceacal transit times in health and irritable bo-wel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 159-66. 39. Cann PA, Read NW, Holdsworth CD, et al. Role of loperamide
and placebo in the manegement of irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 1984; 29: 239-47.
40. Lee O-Y, Munakata J, Naliboff B, et al. A double blind paralel group pilot study of the effects of CJ-11974 and placebo on per-ceptual and emotional responses to rectosigmoid distension in IBS patients. Gastroenterology 2000; 118: 846.
