Derleme / Review
Amyotrofik Lateral Skleroz Epidemiyolojisi
Epidemiology of Amyotrophic Lateral Sclerosis
Mehmet Rıfkı Aktekin1, Hilmi Uysal2
1Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Epidemiyoloji Bilim Dalı, Antalya, Türkiye
2Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Antalya, Türkiye
Amyotrofik lateral skleroz (ALS) konusunda yapılan çalışmalar son 30 yıl içerisinde hız kazanmıştır. Bu çalışmalarda ALS insidansı yüz binde 0,6 ile 3,8 (kişi-yıl) arasında değişen oranlarda bulunmuştur. İnsidans Asya ülkelerinde Avrupa ve Kuzey Amerika’ya göre belirgin olarak düşüktür. Hastalık prevalansı yüz binde 4,1 ile 8,4 arasında değişmektedir. Erkeklerde daha sık görülmekte olup erkek/kadın oranı 1 ile 2 arasında yer almaktadır. Ortalama başlangıç yaşı 51 ile 66 arasındadır.
Ailesel ALS olgularında hastalık, sporadik ALS olgularına göre daha erken yaşta başlama eğilimindedir. Olguların %58-82’si spinal başlangıçlıdır. Yaş, erkek, cinsiyet ve aile öyküsü gösterilebilmiş risk faktörleridir. Bunun yanında yaşam tarzı ve çevresel maruziyetlerin etkisi söz konusu olabilir. Belirtilerin başlangıcından ölüme veya invazif solunum desteğine kadar geçen süre 24 ile 50 ay arasındadır. Dünyada Guam, Kii yarımadası ve Yeni Gine’de yüksek prevalanslarla karakterize hastalık odaklarına rastlanılmıştır. Az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde nüfusun hızlı bir yaşlanma eğilimine girmesi gelecek yıllarda ALS’nin oluşturduğu hastalık yükünün giderek artacağını düşündürmektedir. Hastalığın nedensel ilişkilerinin aydınlatılabilmesi için değişik bölgelerde, yüksek olgu sayılarına sahip epidemiyolojik çalışmalara gereksinim vardır.
Anahtar Kelimeler: ALS, nadir hastalıklar, epidemiyoloji, motor nöron hastalıkları
Ya z›fl ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr. Mehmet Rıfkı Aktekin, Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Epidemiyoloji Bilim Dalı, Antalya, Türkiye
Tel.: +90 242 249 69 44 E-posta: mehmetaktekin1@gmail.com ORCID: orcid.org/0000-0002-0745-9194 Ge lifl Ta ri hi/Re cei ved: 18.03.2020 Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: 29.06.2020
©Telif Hakkı 2020 Türk Nöroloji Derneği Türk Nöroloji Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır.
There has been an increase in studies on amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in the last thirty years. These studies show an ALS incidence rate that varies between 0.6 and 3.8 per 100,000 person-years. The incidence rate is significantly lower in Asia than in Europe and North America. ALS prevalence rates vary between 4.1 and 8.4 per 100,000. It is more common in men, and the male-to-female ratio is between 1 and 2. The mean age of ALS onset is between 51 and 66 years. Patients with familial ALS tend to have an earlier age of onset compared with patients with sporadic ALS. Some 58-82% of the cases have a spinal onset. The studies show age, male sex, and family history as risk factors. Other than these, lifestyle and exposure to environmental factors may have an effect. The period from the first symptoms to either invasive ventilatory support or death is between 24 and 50 months. ALS foci with high prevalence have been recorded in Guam, The Kii Peninsula, and New Guinea. Underdeveloped or developing countries show a speedy aging tendency, which points to an increased burden due to ALS in their future. Further epidemiologic studies with higher case numbers in different regions are needed to be able to enlighten causative associations of the disease.
Keywords: ALS, rare diseases, epidemiology, motor neuron diseases
Öz
Abstract
DO I:10.4274/tnd.2020.45549 Turk J Neurol 2020;26:187-196
Giriş
Amyotrofik lateral skleroz (ALS) santral sinir sisteminin kortikal, beyin sapı ve spinal kord yerleşimli motor nöronlarının etkilendiği ilerleyici ve nörodejeneratif bir hastalıktır. Motor nöron hastalıkları grubunun bir parçası olarak, üst ve alt motor nöron klinik bulgularıyla seyreden, kötü prognozlu, tedavisi olmayan erişkin yaş grubu hastalığı olarak bilinmektedir. Hastalık
hakkındaki ilk tanımlamalar 1824 yıllarına ve Charles Bell’e (1774- 1842) kadar giderse de, hastalık belirtileri arasındaki bağlantılar ve altta yatan nedenler ilk kez nörolojinin babası olarak nitelendirilen Jean-Martin Charcot (1825-1893) tarafından tanımlanmış ve 1874’ten itibaren ALS olarak anılmıştır (1). Charcot bu tanıma
“Oeuvres Completes” isimli, 1874’de yayınladığı kitabında yer vermiştir. Hastalık hakkındaki gelişmelerden bahsederken
Charcot’un meslektaşı Jean Cruveilhier’i (1791-1874), çalışma arkadaşı Alix Joffroy’u (1844-1908) ve daha sonra motor nöron hastalıklarının anlaşılmasına büyük katkılarından dolayı William Richard Gowers’ı (1845-1915) anmadan geçmek haksızlık olur.
ALS 1939’da New York Yankees beyzbol takımının ünlü oyuncusu Lou Gehrig’e konulan tanıyı takiben Lou Gehrig hastalığı olarak da anılır. Lou Gehrig döneminin en ünlü oyuncularından biridir.
Topa vuruş esnasında zamanlamasının mükemmel olmasına karşın vuruş gücünün giderek azaldığı gözlenir. New York’daki ön incelemelerde kesin tanı konulamaz. Daha sonra Minnesota’da Mayo Klinik’te bir hafta boyunca incelenir. ALS tanısı Dr. Harold Habein tarafından konulur. Lou Gehrig o sırada 36 yaşındadır.
Mayo Klinik tam da yaş gününde kendisine verdiği epikrizinde
“Dikkatli ve tam bir incelemeyi takiben Bay Gehrig’in ALS’den muzdarip olduğu bulunmuştur”. Bu hastalık motor yolları ve santral sinir sistemi hücrelerini tutar ve kronik polyomiyelitin bir formu olarak bilinir (infantil paralizi)” ifadelerine yer vermiştir.
1941 yılı Mayıs ayı ortalarında Gehrig’in solunum sıkıntısı son aşamaya ulaşır. 2 Haziran’da bilincini yitirir ve aynı gece 37 yaşında yaşamını kaybeder (2).
İnsidans
Son çalışmalar ALS insidansının, kişi-yıl hesaplama yöntemiyle yüz binde 0,6 ile 3,8 arasında değiştiğini göstermektedir (3,4,5,6,7,8,9,10,11). Longinetti, ALS insidansının Avrupa Kıtası’nda yüz binde 2,1 ile 3,8 (kişi-yıl) arasında değiştiğine vurgu yaparken (3,4,5,9,11), Logroscino aynı bölge için toplum tabanlı çalışmalardan elde edilen insidansın yüz binde 1,7 ile 2,3 (kişi-yıl) arasında değiştiğine değinmiştir (12). Bazı ülkelerde ALS insidans hızları Tablo 1‘de yer almaktadır. Buna göre en yüksek insidans hızları İsveç ve İskoçya çalışmalarında elde edilmiştir.
Genel olarak ALS insidansının Asya ülkelerinde, Avrupa ve Kuzey Amerika’ya göre daha düşük olduğu gözlenmektedir. Bunun sebebi, ALS’nin daha çok orta ve ileri yaş hastalığı olması ve risk altındaki nüfusun yoğunluğunun farklılığı nedeniyle, demografik unsurlar olabilir. Ancak bu konuda tartışmaya açık bir iddia Asya ülkelerinde bilinen ALS genlerinin prevalansının düşük olduğu iddiasıdır (13,14). Coğrafi farklılıkların yanı sıra ALS insidansının yıllar içinde değişimini inceleyen pek çok çalışmada insidansın giderek arttığı dikkat çekmektedir (5,7,9).
Öte yandan, örneğin; Avrupa’daki kayıt merkezleri hastalığın nadir görülmesinden dolayı her yıl 60-100 dolayında yeni olgu yakalayabilmektedir. Hastalıkla ilgili bazı karmaşık sorulara yanıt
verebilmek, örneğin; yaşlanmanın neden olduğu değişiklikleri ya da 75 yaşından itibaren insidansın neden düşmeye başladığını açıklayabilmek için daha büyük örnek gruplarında çalışmaya gereksinim vardır. Benzer olarak hastalıkla bağlantılı çevresel risk faktörlerinin saptanması, genetik farklılıkların analiz edilmesi için farklı bölgelerden yüksek sayıda hasta ile çalışmak gerekmektedir.
Avrupa’da 1998-1999 yıllarında 24 milyon nüfusa hitap eden verilerin birleştirildiği bir çalışmada 1028 olgu ile ALS insidansı yüz binde 2,2 (kişi-yıl) ve 18 yaşın üzerindeki nüfusta 2,7 olarak bulunmuştur (15). Bu çalışmada erkek/kadın oranının 1,3 olduğu saptanmış ve 75 yaşından sonra özellikle erkeklerde, ardından da kadınlarda insidansın azaldığı daha önceki çalışmalara göre daha net bir şekilde gösterilmiştir (15).
Olgu azlığından kaynaklanan sorunları aşabilmek amacıyla 2004 yılında Amsterdam’da Avrupa’daki toplum tabanlı veri üreten kayıt merkezleri bir birlik altında toplanmışlar ve Avrupa Amyotrofik Lateral Skleroz (EURALS) ismini almışlardır. Aynı tanı kıstaslarını (El Escorial Criteria, EEC) kullanan bu bölgeler ağırlıklı olarak İtalya, İskoçya ve İrlanda’da yer almaktaydı. Bu verilere göre 5 bölgenin EURALS kayıtları, 45-74 yaşlar arasında ALS insidansını, İskoçya’da 5,2, İrlanda’da 6,0, Piemonte’de (İtalya) 5,4, Lombardiya’da (İtalya) 4,2, Puglia’da (İtalya) 4,1 olarak yansıtmaktadır (16).
Son yıllarda ALS ile ilgili meta-analizlere rastlanmaktadır.
Bunlardan Marin ve ark. (17) yapılan ve 45 coğrafi bölgeyi kapsayan meta-analiz sonuçları Tablo 2’de sunulmuştur. Analizde yer alan çalışmaların yapıldığı ülkelerin %50’si Avrupa, %30’u Kuzey Amerika’da olup, Latin Amerika ve Asya bir ya da birkaç çalışmayla temsil edilmiştir. Sahraaltı Afrika’ya ilişkin veri yoktur.
Prevalans
Son çalışmalar ALS prevalansının yüz binde 4,1 ile 8,4 arasında değiştiğini göstermektedir (3,4,5,6,7,9,18). Bu çalışmalar ALS prevalansının hafif de olsa arttığını düşündürmektedir. Bu artış demografik değişimlerden kaynaklanabileceği gibi, tanı olanaklarındaki artışa ve gelişen bakım kalitesi nedeniyle yaşam süresinin uzatılmasına bağlı olabilir. Nelson ve ark. (18) ALS prevalansını 2002’de 3,7/100.000, 2003’de 4,4/100.000 ve 2004’de 4,8/100.000 olarak bildirmişlerdir. Öte yandan Mehta ve ark.
(19) Amerikan Ulusal ALS kayıtlarını kullanarak 2014’de ALS prevalansını 5,0/100.000, 2015’de ise benzer olarak 5,2/100.000 olarak bildirmişlerdir. Toplum tabanlı çalışmalardan farklı olarak Bhattacharya ve ark. (20) 2011 yılında Amerika Birleşik Devletleri’ni temsil eden bir örnekte, Amerikan sağlık sisteminin Tablo 1. Değişik bölgelerde saptanan amyotrofik lateral
skleroz insidans hızları
Bölge Yıl ALS insidansı
(100.000 kişi-yıl)
Stokolm (3) 2014 3,8
İskoçya (9) 2015-2017 3,8
Norveç (5) 2000-2015 2,1
İtalya (4) 2002-2014 2,8
Güney Kore (6) 2011-2015 1,2
Çin (8) 2010-2015 0,8
Trakya (7) 2006-2010 1,9
ALS: Amyotrofik lateral skleroz
Tablo 2. Amyotrofik lateral skleroz insidansı meta-analiz sonuçları* (17)
Bölge İnsidans (100.000 kişi-yıl)
Kuzey Avrupa 1,89
Güney Avrupa 1,75
Doğu Asya 0,89
Güney Asya 0,79
Karayipler 1,19
Yeni Zelanda 2,29
Güney Amerika 1,59
*Veriler Amerika Birleşik Devletleri 2010 nüfusuna göre standardize edilmiştir
sağlık bakımı avantaj paketi kapsamında reçete incelemesine (Medicare Advantage prescription drug plan) dayanan veriler ile ALS prevalansını 11,8/100.000 bulmuşlardır. Bu prevalansın diğerlerine göre yüksek çıkmasının nedeni avantaj paketi kapsamında yer alan kişiler arasında yaşlıların daha büyük oranda bulunması olabilir.
Yine Ulusal ALS Kayıt Sistemi verilerine dayanan bir çalışma Avrupa-Amerika kökenlilerde ALS hastalık prevalansının, Afro- Amerikan hasta prevalansına göre iki kattan daha fazla (sırasıyla 5,4 ve 2,3/100.000) olduğunu göstermiştir (19).
Küresel olarak motor nöron hastalarının dağılımı (prevalans) incelendiğinde Kuzey Amerika, Kuzey Avrupa, Avustralya ve Yeni Zelanda’nın diğer bölgelere göre öne çıktığı görülmektedir (21).
Şekil 1, motor nöron hastalıklarının yaşa standardize prevalans hızlarının (yüz binde) küresel olarak dağılımını göstermektedir (21).
Cinsiyet
ALS açısından erkek cinsiyet uzun süredir bir risk faktörü olarak değerlendirilmektedir (22). Erkek/kadın oranı son çalışmalarda genellikle 1 ile 2 arasında bildirilmektedir (4,5,6,
7,8,9,18,20,22,23,24,25). Ancak Afrika’dan gelen bir bildirim bu oranın 2,9 gibi yüksek bir düzeyde olduğu yönündedir (26).
EURALS kayıtlarına göre Avrupa’nın beş bölgesinde ALS insidans hızlarının erkek ve kadın cinsiyetlere göre dağılımı Tablo 3’te yer almaktadır (16). Bu veriler 1990 yılı ABD nüfusunda, hastalığın daha sık görüldüğü 45-74 yaş grubu nüfusuna standardize edildiğinden insidans oranları daha yüksek görünmekle birlikte, erkek/kadın oranının 1,26 ile 1,90 arasında değiştiği gözlenmiştir.
En son Stokolm’de İsveç Motor Nöron Hastalıkları Kayıtları’na dayanan bir çalışma erkek/kadın oranını 1 dolayında bildirmiştir (3). Sadece bu ve benzeri sonuçlara bakarak erkek/kadın oranının erkekler lehine azaldığını iddia etmek henüz mümkün değildir.
Erkek/kadın oranının zaman içinde değişimini gösterebilmek için önümüzdeki yıllarda farklı ülkelerde yapılacak pek çok araştırma sonucunun değerlendirilmesine gereksinim vardır.
Başlangıç Yaşı
Son çalışmalar ALS’nin ortalama başlangıç yaşının 51 ile 66 arasında değiştiğini öngörmektedir (3,5,6,7,8,9,25,27,28,29,30).
Başlangıç yaşı küresel olarak incelendiğinde bölgeler arasında
Tablo 3. Cinsiyete göre beş Avrupa Amyotrofik Lateral Skleroz bölgesinde ALS insidans hızları* (16)
Bölge Yıllar İnsidans erkek (100.000
kişi-yıl) İnsidans kadın
(100.000 kişi-yıl) Erkek/kadın oranı
İskoçya 1989 6,7 3,8 1,76
İrlanda 1995-1997 6,7 5,3 1,26
İtalya - - -
Piemonte 1995-1996 6,1 4,7 1,30
Lombardiya 1998-2002 5,1 3,5 1,46
Puglia 1998-1999 5,5 2,9 1,90
*İnsidans hızları Amerika Birleşik Devletleri 1990, 45-74 yaş grubu nüfusuna göre standardize edilmiştir. ALS: Amyotrofik lateral skleroz
Şekil 1. Motor nöron hastalıklarının yaşa göre standardize edilmiş prevalans hızlarının (yüz binde) küresel olarak dağılımı, 2016 (21)
farklılıkların olduğu dikkat çekmektedir. Örneğin; Avrupa kökenli hastalarda başlangıç yaşı, Çin, Küba ve Uruguay’da bildirilenlere göre daha geçtir. Çin’de ALS’nin ortalama başlama yaşı 51 olarak bildirilmiştir (25). Buna karşılık Alman ALS hastalarında başlangıç yaşı yaklaşık olarak 10 yıl daha geçtir (25). Yine bir başka çalışma Küba ve Uruguay’daki hastalarda ortalama ALS başlangıç yaşını İrlanda’daki hastalara göre 4-9 yaş daha erken bulmuştur (30).
Bu durumun nedenleri incelendiğinde karşımıza bir takım olası sebepler çıkmaktadır. Bunlardan biri, toplum tabanlı çalışmalarda saptanan olgu özellikleri ile klinik tabanlı çalışmalarda saptanan olgu özelliklerinin birbirinden farklı olmasıdır. Klinik tabanlı çalışmalarda saptanan bir hastanın yakın çevresi risk altında olmaları nedeniyle incelendiğinden, daha erken yaşta tanı almaları mümkün olmakta ve hasta havuzunda bu tür olguların daha yüksek oranda olması ortalama başlangıç yaşını düşürebilmektedir. Ayrıca bu hastalar erken yaşta tanındıklarından klinik özellik olarak daha uzun ve daha hafif bir ilerlemeye sahip olabilmektedirler.
Bu da klinik özelliklerde, toplum tabanlı hastalardan elde edilen verilere göre bazı farklıkların ortaya çıkmasına yol açmaktadır (31). Avrupa kökenli veriler genellikle toplum tabanlı desenlere sahip çalışmalara dayanmaktadır. Bu nedenle başlangıç yaşının Avrupa çalışmalarında yüksek bulunmasının nedenlerinden biri verilerin toplum tabanlı olmasıdır. Bir diğer iddia genetik faktörlerin ALS’nin erken yaşta başlamasında etkili olduğudur.
Ailesel ALS olguları, sporadik ALS olgularına göre daha (yaklaşık on yıl) erken yaşta başlangıca sahip olma eğilimindedir (32,33).
Bu bulgu kısmen ALS hastalarının belirti vermeyen yakınlarının incelenmeleri nedeniyle hastalıklarının erken tanınmasına bağlı olabilir (34). Yine de Mehta ve ark.'nın (35) bulguları, ailesel ALS’li hastalarda erken başlangıcın bir nedeninin patolojik genetik varyasyonlar olabileceğini göstermektedir (35). Her ne kadar ailesel olguların ALS hastaları içindeki payı %5’ler dolayında kabul ediliyorsa da, bunların Kuzey ve Batı Avrupa’da çok daha yüksek oranda olduğu bilinmektedir (36).
Hastalık yaşının coğrafi bölgelere göre farklılıklarını açıklayan çeşitli teori ve yaklaşımlar söz konusudur. Yeni yapılan bir meta- analiz sonuçlarına göre (37), ALS insidansı Avrupa’da yüz binde 7,0 (kişi-yıl) ile 71,6 yaşında en yüksek değerine ulaşmaktadır.
Kuzey Amerika’da bu değer yüz binde 8,2 ile 77,4 yaştadır. Doğu Asya’da hastalığın pik yaptığı yaş 75 olmakla birlikte, Avrupa ve Kuzey Amerika’dan farklı olarak insidans hızı sadece yüz binde 2,2’dir. Bu farklılık hastalık riskinin, riskin en yüksek olduğu yaş gruplarında, beyaz ırkta Çinlilere göre 3 kattan daha fazla olduğunu göstermektedir. Bu coğrafi farklılıkların nedenlerinden biri yukarıda kısmen değindiğimiz genetik farklılıkları da açıklayan C9ORF72 genidir (38). C9ORF72 ALS ile ilişkili olduğu en çok bilinen gen olup Avrupa ve Kuzey Amerika toplumlarında ailesel olguların %40’ını, sporadik olguların ise %8’ini açıklamaktadır (39). Buna karşılık ALS olgularındaki C9ORF72 geni mutasyon prevalansı doğuda (Japonya) %4’ün altında (40), Güney Asya’da (İran) ailesel olgularda %5,9, sporadik olgularda %1,6’dır (41). Asya ülkelerinde bu genin ALS’nin majör nedenlerinden olmadığı kabul görmektedir. Buna karşılık C9ORF72 mutasyon prevalansı özellikle Finlandiya’da çok yüksek bulunmuştur.
Finlandiya aynı zamanda dünyada ALS insidansının en yüksek olduğu ülkelerden biridir (42). Gen mutasyonunun bundan 1500 yıl önce İskandinavya’da ortaya çıktığı, Viking göçü ile buradan Avrupa ve Kuzey Amerika’ya, son birkaç yüzyılda bu bölgelerden ağırlıklı olarak ekonomik göçlerle Avustralya ve Yeni Zelanda
gibi ülkelere yayıldığı öngörülmektedir. Hastalığın sıklık ve yaş dağılım haritasıyla, geni de kapsayan bu göç şeması birbirine uyum göstermektedir (21).
Tanıda Gecikme ve Tanı Yaşı
ALS tanısı konulması kolay ancak tanısının kesinleştirilmesi gereken bir hastalıktır. ALS’nin öncül belirtileri genellikle bu hastalığa özgü değildir ve diğer nöromuskuler hastalıkları taklit edebilir. Bu hastalıklar genellikle taklitçi sendromlar (mimic syndromes) olarak adlandırılır. Erken dönemdeki tanı hataları ALS tanısının konulmasını geciktirebilir. Ayrıca geçerli tanı biyobelirteçleri yeterli değildir (43). ALS tanısı klinik olarak konulur ve belirtilerinin ilerleyici bir şekilde yayıldığının gösterilmesi zamana gereksinim duyar (44). Son çalışmalar tanıda oluşan gecikmelerin ortalama ya da ortanca cinsinden 9 ile 24 ay arasında değiştiğini göstermektedir (3,5,6,7,8,9,26,27,45). Tanı gecikmesine yol açan etkenler arasında hastalığın ailesel formda olması (35), başlangıç tutulum yeri ve cinsiyet sayılabilir. Örneğin;
Pekin yerleşimli hastalarda saptandığı kadarıyla; bulber başlangıçlı hastalarda spinal başlangıçlı hastalara göre, erkek hastalarda da kadınlara göre daha erken tanı mümkün olabilmektedir (8).
Son çalışmalar değerlendirildiğinde ortalama ya da ortanca tanı yaşı 54 ve 69 arasında değişmektedir (3,4,5,6,7,8,9,23,27,28,30,45).
Tanı yaşı özellikle kognitif bozukluğun varlığına ve cinsiyete göre değişir. Ortalama tanı yaşı kognitif bozukluğu olanlarda diğerlerine göre sekiz yıl daha yüksektir (23). Yine Kuzey-Doğu İtalya’da yapılan bir çalışmada kadınlarda ortalama tanı yaşı, erkeklere göre hafif derecede daha yüksek bulunmuştur (4). Uzak- Doğu incelendiğinde Japonya’da benzer bir sonuç ortaya çıkarken (46), Pekin’de yapılan bir klinik çalışmada erkek ve kadınlar arasında herhangi bir fark bulunamamıştır (8).
Başlangıç Yeri
ALS genellikle ekstremitelerde zayıflık ile, yani spinal başlangıçla, ya da konuşma ve yutmada güçlükle, yani bulber başlangıçla ortaya çıkar. Değişik çalışmalarda hastaların %58 ve %82 arasında değişen oranlarda spinal başlangıçlı olduğu gösterilmiştir (3,4,7,8,9,25,26,27,30,45,46). Bu oranların değişik ülkeler incelendiğinde oldukça tutarlı olduğu görülür.
Değişik çalışmalarda, örneğin; Çin ve Alman toplulukları arasında (25), ya da Küba, Uruguay ve İrlanda arasında (30) hastalığın spinal başlangıç oranlarının istatistiksel olarak farklı olmadığı bulunmuştur. Spinal başlangıç dünya genelinde benzer oranlarda daha fazla görülmesine karşın, bulber başlangıçlı ALS, farklı özelliklere sahip hastalar arasında farklı sıklıklarda görülebilir.
Örnek vermek gerekirse kadın ALS hastalarında (3,4,8), kognitif bozukluğu olan ALS hastalarında (23) ve ileri yaşlı hastalarda (8) bulber başlangıç oranları, erkek hastalar, kognitif bozukluğu olmayan hastalar ve daha genç hastalara göre daha yüksektir.
Güney-Doğu İngiltere’de yapılan bir çalışma, belirtilerin ileri yaşlarda başlaması, kadın cinsiyet ve bulber başlangıç arasında belirgin bir ilişki bulmuştur (47). Yine örneğin; 70 yaşın üzerindeki hastalar incelendiğinde bulber başlangıcın %43’lere ulaştığı görülürken, 30 yaşın altındaki hastalarda bu oran ancak
%15’ler dolayında kalmaktadır (16,48,49). Öte yandan Avrupa kökenli Amerikalı ve Afrika kökenli Amerikalı hastalar arasında bulber başlangıç oranı %27 ve %28 ile benzer bulunmuştur (50).
Son çalışmalar spinal ya da bulber başlangıca ek olarak %8 ile
23 arasında değişen oranlarda bazı farklı başlangıç formlarının olabileceğini göstermiştir (3,4,9,51,52). Bunlar spinal ve bulber karma başlangıç (4,9), torasik başlangıç (52), solunum sistemi belirtileri ve solunum zayıflığı (9,53,54), kognitif değişikler (9) ya da bunların bir arada bulunduğu karma başlangıçlar (3,45) şeklinde olabilir.
Risk Faktörleri
Bugüne kadar varlığı kesinleştirilmiş risk faktörleri yaş, erkek cinsiyet ve aile öyküsüdür. Giderek biriken kanıtlar sigara kullanımının da bir risk faktörü olarak değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir. Yine de ALS ile ilişkili olduğu iddia edilen risk faktörlerinin pek çoğunun nedensel bir niteliğe sahip olduğu gösterilememiştir. Pek çok faktörle ALS arasında istatistiksel ilişkiler saptanmış, bunların bazılarının nedensellik kriterleri göz önüne alındığında birbiriyle çeliştiği görülmüştür. Bu nedenle ALS’nin risk faktörleri değerlendirilirken araştırma sonuçlarına ihtiyatlı yaklaşılmalı ve gerçek ilişkilerin saptanabilmesi için daha fazla hasta içeren, güvenli desenlere sahip araştırmalara ve yaygın kayıt sistemlerine ihtiyaç olduğu unutulmamalıdır. Bu anlamda aşağıda sıralayacağımız, bugüne kadar ki araştırmalarda saptanan “olası” risk faktörlerinin bu anlayışla değerlendirilmesi gerekmektedir.
Çoğu epidemiyolojik araştırmalar; yaşam biçimi, vücut- kitle endeksi, eğitim düzeyi, toksik maddelere maruziyet, viral enfeksiyonlar ve eşlik eden durumlar gibi çeşitli olası risk faktörlerine odaklanmıştır (22,55,56,57,58,59,60,61). Tütün kullanımına ek olarak bu risk faktörlerinden bazıları ile hastalık arasında nedensel olduğu iddia edilen ilişkiler saptanmıştır.
Bunlara örnek olarak kan lipid düzeyleri (58,62), fizik aktivite (58) ve eğitim düzeyi (58) sayılabilir. Meslek olarak; askerlik, tarım iş kolları, beden gücü gerektiren işler, ormancılık, balıkçılık, avcılık, inşaat işçiliği, plastik sanayi, kaynak ve lehim işleri, atletizm, Amerikan futbolu ve maruziyet olarak; pestisidler, cıva, kurşun, alüminyum, travma, elektrik şokları, egzoz gazları, sodyum silikat, organik tozlar, hava kirliliği ve düşük frekanslı manyetik alanlar çeşitli araştırmalarda ALS ile ilişkili bulunmuştur (11).
İlginin yoğunlaştığı bir diğer konu diyet alışkanlıklarıdır. Pupillo ve ark. (45) bazı besin maddelerinin ve gıda moleküllerinin ALS riskini arttırdığına yönelik kanıtlar bulmuşlardır. Bunlar; kırmızı ve işlenmiş et ve et ürünleri, hayvansal proteinler, sodyum, çinko ve glutamik asittir. Yine aynı çalışma, kahve, çay, kepekli ekmek, çiğ ve işlenmemiş sebzeler ve narenciyeler gibi bazı besinlerin ALS riskini azalttığını öne sürmüştür. Alkol tüketimi ile ALS arasında bugüne kadar herhangi bir ilişki bulunamamıştır (45,52).
Fiziksel aktiviteyle ilgili olarak İsveçli erkeklerde yapılan geniş katılımlı bir kohort araştırması, düşük kas gücünün, düşük vücut-kitle indeksinin, ve düşük eritrosit volüm fraksiyonunun ALS riskini arttırdığını bulmuştur (63). Vücut kitle indeksinde ve eritrosit volüm fraksiyonunda bir birim artış, daha düşük ALS riskine yol açmaktadır. Yine düşük kas gücü, yüksek kas gücüyle karşılaştırıldığında yaşamın sonraki dönemlerinde ALS riskini 1,4 kat arttırmaktadır (63).
Genetik Faktörler
ALS oluşumunda giderek artan sayıda genlerin etkisinin olduğu bildirilse de (64), hastalık oluşumunda genetik faktörlerin rolü bugünlerde sınırlı kabul edilmektedir (65,66). Bilinen veya
şüphe edilen mutasyona uğramış ailesel ALS genleri; SOD1, TARDBP, C9ORF72, FUS, ANG, OPTN, SETX ve SQSTM1’dir (64). Ailesel ALS ile ilgisi olmayan diğer mutasyona uğramış genler ise TBK1 (67), ATXN2 (68), C21ORF2 (69), ITPR2 (70), NEK1 (71), ve duplikasyona uğramış SMN1 (72) olarak sayılmaktadır.
2017’de yapılan ve 111 çalışmayı değerlendiren bir meta- analizin sonuçlarına göre, ALS ile ilişkili mutasyona uğramış genler ailesel ALS olgularında %47,7 oranında, sporadik ALS olgularında ise %5,2 oranında saptanmıştır (73). Başlıca ALS gen mutasyonlarının sıklığı Avrupalı ve Asyalı hastalar arasında belirgin olarak farklıdır. Avrupa’da en yaygın olan gen mutasyonu C9ORF72, ailesel olgularda %33,7 oranında görülürken, sporadik ALS olgularında %5,1 oranındadır. Bu mutasyonu sırayla SOD1 (ailesel olgularda %14,8, sporadik olgularda %1,2), TARDBP (ailesel olgularda %4,2, sporadik olgularda %0,8) ve FUS mutasyonları (ailesel olgularda %2,8, sporadik olgularda %0,3) izlemektedir. Buna karşılık Asya’da en yaygın gen mutasyonu SOD1 olup (ailesel olgularda %30, sporadik olgularda %1,5) bunu sırasıyla FUS (ailesel olgularda %6,4, sporadik olgularda
%0,9), C9ORF72 (ailesel olgularda %2,3, sporadik olgularda
%0,3) ve TARDBP mutasyonları (ailesel olgularda %1,5, sporadik olgularda %0,2) izlemektedir. Bu konuda Türkiye’de yapılan bir çalışma (Şekil 2) ailesel olgularda C9ORF72 gen mutasyonunun
%18,0, SOD1’in %12,2, FUS’nin %5,0, TARDBP’nin %3,7, ve UBQLN2’nin %2,4 oranında saptandığını, toplamda ailesel olguların yaklaşık %40’ında gen mutasyonu bulunduğunu göstermiştir (74). Buna karşın sporadik olgularda C9ORF72 %3,1 oranında görülmektedir ve diğer mutasyonların eklenmesiyle de toplamda %3,7’lik bir mutasyon oranı söz konusudur (74).
Tam bu noktada ALS olgularının %5 ile 10’unun ailesel, geri kalan tümünün sporadik (idiopatik) olgular olduğunu belirtmekte yarar vardır.
Yaşam Beklentisi ve Prognoz
ALS’de yaşam beklentisi farklı parametrelerin varlığına bağlı olarak değişkenlik gösterir. ALS hastalarının %10 kadarı yavaş bir seyir izler ve on yıl veya daha uzun yaşamlarını sürdürürler.
Bununla beraber hastaların büyük çoğunluğu tanı konulmasından sonra çok daha sınırlı bir yaşam beklentisine sahiptirler. Son çalışmalar ortalama veya ortanca cinsinden yaşam süresinin, belirtilerin başlangıcından ölüme ya da invazif solunum desteğine kadar 24 ile 50 ay arasında değiştiğini bildirmektedir (3,5,6,23, 25,26,28,29,30,46,50). Bu süre Kuzey Avrupa’da 24 ay, Batı ve
Şekil 2. Avrupa ve Türkiye’de ailesel kökenli ALS olgularında gen mutasyon sıklığı (73,74).
ALS: Amyotrofik lateral skleroz
Güney Avrupa’da 30 ay dolaylarındadır (75). Yaşam beklentisi Kuzey Amerika’da daha yüksek olmakla birlikte en uzun bildirimler Asya’dan gelmiştir. Özellikle İran’da bu süre 48 aya kadar uzamaktadır (75). Ölümün yanı sıra, trakeostomi açılması da hesaplamalarda bir son nokta olarak kabul edilmektedir.
Trakeostomi açılması ALS hastalarında yaşam süresini belirgin şekilde uzatmaktadır. Norveç’te yapılan bir çalışma trakeostomi açılan hastalarda belirtilerin başlamasından itibaren ölüme kadar geçen ortalama yaşam süresinin, trakeostomi açılmayanlara göre 5 yıl daha uzun olduğunu göstermiştir (5).
Yaşam süresini uzatan pek çok faktörden söz edilebilir.
Bunlardan biri erkek cinsiyettir (9). Bir diğeri hastalığın başlangıç yeridir. Spinal başlangıçlı hastalarda, bulber başlangıçlı hastalara göre yaşam beklentisi daha uzundur (3,5,7,9,25,76). Tanısı daha genç yaşta konulan ve belirtileri erken yaşta başlayan hastalarda ölüme kadar geçen süre daha uzundur (25,51). Bir diğer etkili faktör, ALS Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği'nden alınan skordur. Bu skor yüksek ise beklenen yaşam süresi daha uzundur (76). Yine, tanıdan sonra kilo alabilme yaşam süresini uzatan bir etkendir (46). Buna karşılık tanıdan sonraki altı ay içinde vücut- kitle endeksinin iki birim veya daha fazla azalması yaşam süresini azaltmaktadır (77).
Toplum tabanlı prospektif kayıtlardan alınan verilerin analizi, tanıdan sonra bir yıl içinde ölüm hızlarının %22,0 ile %34,1 arasında değiştiğini göstermektedir (77,78). İlk bir yıl içinde ölüme yol açan sebepler ise genel olarak solunum yetmezliği, pnömoni, kardiyovasküler nedenler, kaşeksi ve marasmus olarak sayılabilir (77).
Buna karşılık solunum sistemini ve genitoüriner sistemi tutan, eşlik eden hastalıkların varlığı (20), kognitif bozukluğun ya da depresyonun bulunması (23) ve plazmada yüksek yoğunlukta organik kirleticilerin (polybrominated diphenyl ethers, polychlorinated biphenyls ve benzerleri) olması (27) hastaların yaşam süresini olumsuz etkileyen faktörlerdir.
Mortalite
Motor nöron hastalıklarından kaynaklanan ölümler incelendiğinde küresel olarak ölümlerin yarısından fazlasının üç bölgeden kaynaklandığı görülmektedir. Bu bölgeler; Kuzey Amerika, Batı Avrupa ve Avustralya’dır (Avustralya, Yeni Zelanda, Yeni Gine ve yakın adalar) (21). Dünyanın geri kalan kısmındaki tüm ölümler bu üç bölgedekilerden daha azdır. Global Hastalık Yükü Motor Nöron Katılım Grubu’nun küresel olarak Bayesian meta-regresyon modeli kullanarak yaptığı tahminlere göre 2016 yılında 330.918 motor nöron hastası görülürken (prevalans, 4,5 yüz binde), yeni hasta sayısı 57.452 olarak öngörülmüş (insidans, 0,78, yüz binde kişi-yıl), buna karşılık 34.325 ölüm saptanmıştır (mortalite hızı, 0,46 yüz binde kişi-yıl) (21). Dünya çapında 1990- 2016 arasında yaşa göre standardize edilmiş ALS ölüm oranları %8 dolayında bir artış göstermiştir (21). Bu artış düşük sosyoekonomik indekse sahip kişiler dışında, diğer tüm gruplarda istatistiksel olarak anlamlıdır. ABD’de 2011-2014 yıllarını kapsayan bir araştırmada ABD’nin 2000 yılı nüfus yapısı esas alınarak yaşa göre standardize edilmiş ALS mortalite hızı yüz binde 1,7 [%95 güven aralığı (GA): 1,68-1,72] olarak bulunmuştur (79). Bu hız erkeklerde 2,09 (%95 GA: 2,05-2,12) iken kadınlarda 1,37’dir (%95 GA: 1,35-1,40) (79). Hastalık hızlarındaki erkek cinsiyet aleyhine durum, mortalite hızlarında da benzer şekilde devam etmektedir.
Değişik ülkelerde yapılan bazı çalışmalar mortalite hızlarının kuzey ve batı bölgelerden güney ve doğu bölgelere doğru azalma eğilimi gösterdiğini öne sürmüştür. Örneğin; ABD’de otuz yıllık (1969-1998) sürede tanısı ölüm sertifikalarına dayalı 105.000 ALS ölümünü inceleyen bir çalışma, kuzey-batı bölgelerden, güney-doğuya doğru ALS ölümlerinde bir azalma eğilimi olduğunu saptamıştır (80). Bu değişimin kuzey-batıdan, güney- doğuya gidildikçe değişen etnik farklılaşma ve karma nüfus yapısının yaygınlaşmasından kaynaklı ALS genetik risklerine bağlı olabileceği öne sürülmüştür. Öte yandan son yıllarda İsveç’te yürütülen hastane kayıtlarına dayalı klinik tabanlı bir çalışma kuzeyden güneye ALS riskinin istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir azalma eğiliminden söz etmektedir (81). İlgili olarak İspanya’da 9.500 ALS ölümünü inceleyen on beş yıl süreli bir çalışma, kuzeyden güneye mortalitede bir azalma saptamıştır (82). Farklı coğrafi alanlarda, kuzeyden güneye, gerek insidansta, gerekse mortalitede görülen bu düşüş eğilimi, hastalığın küresel verileri incelendiğinde de karşımıza çıkmaktadır. Daha önce değindiğimiz gibi hastalık Kuzey ve Batı Avrupa’da, Kuzey Amerika’da, Güney ve Doğu Asya’ya göre belirgin olarak fazla görülmekte ve ölüme yol açmaktadır. Genellikle genetik nedenlerle açıklanmaya çalışılan bu konunun aydınlatılması için farklı coğrafi bölgeleri de kapsayan daha ileri çalışmalara gereksinim vardır.
Dünya Üzerindeki Coğrafi ALS Odakları
Coğrafi özellik gösteren ALS’nin Batı Pasifik formu, dünyanın farklı coğrafik bölgelerine göre 50-100 kat daha yüksek oranda bildirilmiştir (83). Buna karşın bu odaklaşmanın nedenleri net olarak açıklanamamıştır. Son yüzyılda, 50'li yılların başında Guam Adası’nda ALS insidansı yüz binde 100’e (kişi-yıl) yaklaşarak, dünyadaki en yüksek düzeye ulaşmıştır (84). ALS insidansı 1960'lardan itibaren dramatik bir şekilde düşmüş (yüz binde 3 kişi-yıl) ve Avrupa ya da Kuzey Amerika’daki oranlara yaklaşmıştır (83,84). Bir diğer hastalık fenotipi olan parkinsonizm-demans kompleksi (PDK) insidansı altmışlı yılların başında bu bölgede yüz binde 60’a (kişi-yıl) ulaşmış, daha sonra seksenli yıllarda yüz binde 10’lara kadar düşmüştür.
Hastalığın odaklandığı diğer bir bölge Japonya’da Kii Yarımadası’dır (85). Bu bölgede hastalığın her iki formu da mevcut ve birbiriyle yakın ilişkili olup ALS-PDK olarak anılmaktadır (86). Kii’de her iki fenotipin insidansı Guam’a benzer şekilde belirgin olarak azalırken, PDK insidansı seksenli ve doksanlı yıllarda hafifçe yükselmiştir (87).
Yeni Gine, hastalığın odaklaştığı bir başka bölge olarak, zaman içinde azalmasına rağmen hala yüksek ALS ve PDK prevalans ve insidans hızlarına sahiptir (88). Bu bölgede sadece ALS prevalansının en azından yüz binde 73, PDK prevalansının ise yüz binde 53 dolaylarında olduğu tahmin edilmektedir (89).
Bu bölgelerdeki hastalık insidans ve prevalanslarındaki yüksekliğin sebebi halen tam olarak aydınlanmamıştır. Bu denli bir yükseklik bu bölgelerde yaşayan ve hastalıktan muzdarip etnik gruplar (Guam ve Rota’da Chamorro’lar, Kii Yarımadası’nda Japon yerleşikler, Batı Papua’da Yeni Gine Adası’ndaki Honshu, Auyu ve Jakai dili konuşan kabileler) nedeniyle başlangıçta genetik olarak açıklanmaya çalışılsa da (90,91), kısa sürede insidanstaki hızlı düşüşler, tek başına genetik açıklamaların yetersiz olacağını ve izole yaşayan bu gruplarda çevresel ya da yaşam tarzı ve diyet alışkanlıkları gibi bazı özelliklerin daha ön planda olacağını düşündürmüştür (92). İnsidanstaki bu ani düşüş, özellikle yaşam
tarzı açısından hızlı bir batılılaşma süreci geçiren Guam ve komşu bölgelerde, hastalıkla ilgili ve ne olduğu bilinmeyen bir maruziyetin ortadan kalkması ile ilişkili olabilir. Üzerinde en çok tartışılan bir hipoteze göre, sadece bu bölgede yetişen cycas circinalis (cycad) adlı bitkinin tohumları 1950 ve 1960’lı yıllarda geleneksel Chamorro diyetinde yaygın olarak kullanılmaktaydı (93). Bu tohumlar siyanobakteriyel bir nörotoksin (β-N- methylamino-L-alanine) içermekteydi. Özellikle Guam’da geleneksel diyet alışkanlıklarının hızla değişmesiyle, sinir hücrelerini etkilediği söylenen bu toksinin etkisinin ortadan kalktığı ve hastalık insidansının azaldığı ileri sürülmektedir. Bir diğer teori, bölge halkının yöresel bir yarasa türünü (Flying Fox) besin maddesi olarak tüketmesine dayanır. Bu yarasa yine cycad ile beslenir ve bünyesinde yüksek dozda nörotoksin bulundurur.
Bu hipotez, bölgede yarasa nüfusunun hızla kaybolmasına paralel olarak Guam’daki ALS-PDK insidansının azalmasıyla desteklenmektedir (94).
Şu anda üzerinde uzlaşılan görüş Batı Pasifik odaklarında hem genetik hem de çevresel etkenlerin birlikte rol aldığı yönündedir.
Global Hastalık Yükü ve Geleceğe Yansıtma
Global Hastalık Yükü Projesi tüm dünyada ve ülkelerde hastalıkların ve yaralanmaların oluşturduğu yükün standardize bir protokol ve aynı ölçüm yöntemlerinin kullanılmasıyla saptanmasını amaçlamaktadır. Hastalık total yükü değerlendirilirken ölümlerin yanı sıra hastalığın yol açtığı sakatlığın neden olduğu kısıtlılıklar da dikkate alınır. Bu değerlendirme için kullanılan bir ölçüt de Disability Adjusted Life Year’dır (DALY). DALY hastalığın yol açtığı sakatlıkla yaşanan yılların toplamı ve hastalık nedeniyle oluşan ölümün ortalama beklenen yaşam süresinden çaldığı yılların bileşkesidir. Global Hastalık Yükü hesaplanırken ülkelere ait tüm veriler toplanır ve ileri istatistiksel yöntemlerle, eksik veriler tamamlanmaya ve tahmin edilmeye gösterilmiştir (95).
Global Hastalık Yükü’nde ALS, motor nöron hastalıkları ve diğer nadir motor nöron bozuklukları kategorisinde incelenir. Son Global Hastalık Yükü verilerine göre 2016 yılında dünya çapında 331 bin mevcut (prevalent) ve 58 bin yeni motor nöron hastalığı olgusu (insident) vardır (95). 2015 yılında bu hastalık grubunun neden olduğu kaybedilen veya sakatlıkla yaşanan yıl sayısı (DALY) 910 bin yıl civarındadır (96).
Şu ana kadar gözlemlenen hastalık ve ölüm hızlarını topluca değerlendirdiğimizde hastalık havuzuna her yıl yüz bin nüfus
başına 0,6 ile 3,8 hasta eklendiği görülür. Hastalık prevalansı yüz binde 4,1 ile 8,4 arasındadır. Yıllar içinde insidansın artışı ve yaşam süresinin uzatılması prevalans yükünü daha da arttıracaktır. Buna karşılık mortalite hızının yüz binde 0,46-1,7 olarak öngörülmesi, haliyle insidans hızlarının mortalite hızlarının üzerinde seyretmesi, henüz kestirilemeyen bir süre boyunca prevalans havuzunun giderek dolacağını ve hastalık yükünün artacağını düşündürmektedir.
Yaşa özel ALS insidansları yaşla birlikte artmakta, 65-75 yaş aralığında en yüksek değerine ulaşmakta, 75 yaşından itibaren ise önce erkeklerde sonra da kadınlarda azalma eğilimine girmektedir (17). Beklenen yaşam süreleri incelendiğinde nüfus yoğunluğu çok fazla olan pek çok bölgede (Güney ve Doğu Asya, Afrika, Güney Amerika) beklenen yaşam süreleri şu an itibariyle bu yaşlara ulaşamamış durumdadır, ancak toplumlarda hızlı bir yaşlanma süreci söz konusudur. Yakın gelecekte bu bölgelerdeki nüfusun yaş dağılımı Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika ülkelerine benzer yönde gelişecektir. Bu da ALS gelişme riski yüksek yaş grubunda belirgin bir nüfus artışı anlamına gelecek ve ALS’nin kaba insidans ve prevalans hızlarında yükselmeye neden olacaktır. Son yıllarda yapılan, on bölgeyi içeren (Çin, Avrupa, İran, Japonya, Libya, Yeni Zelanda, Sırbistan, Tayvan, ABD ve Uruguay) ve dünya nüfusunun %34’ünün verilerini kapsayan bir çalışma gelecekte ALS prevalansında oluşacak değişiklikleri tahmin etmiştir (97). Bu kestirimler Tablo 4’de sunulmuştur.
Bu ülkelerdeki insidans hızlarının yerleşik bulundukları kıta nüfuslarına yansıtması yapıldığında 2015’te mevcut 222.801 olgunun 2040’da, 25 yıl içinde 376.674 olguya ulaşacağı kestirilmiştir (97). Bu artış büyük oranda dünya nüfusunun yaşlanmasından kaynaklanacaktır. Bugün itibariyle az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde ALS riski altındaki nüfus, gelişmiş ülkelere göre oransal olarak daha azdır. Dünya nüfusunun yaş yapısı yıllara göre incelendiğinde 60 yaş üstündeki nüfusun oranı 1950’de %8 iken, 2013’de %12’ye ulaşmıştır. 2050 yılı tahminleri ise bu oranın %21’e ulaşacağını göstermektedir. Dünya nüfusunun büyük kısmını barındıran az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde ise 60 yaş üstündeki nüfusun oranı 1950’de %6 iken, 2013’de
%9’a ulaşmıştır. 2050 yılında bu oran %19’a ulaşacaktır (98).
Bu ülkeler bugün ALS insidansının en düşük olduğu ülkeler olup 2050 yılında hastalık riski altındaki nüfus belirgin şekilde artacaktır.
Tablo 4. On coğrafi bölgede 2015 ve 2040 (beklenen) yıllarında mevcut amyotrofik lateral skleroz olgu sayıları
Bölge Yıl-2015 Yıl-2040 Olgu sayısında artış %
Libya 293 635 116,7
ABD 21.835 29.306 34,2
Uruguay 207 269 30,0
Çin 20.329 29.734 46,3
İran 1.409 2.992 112,3
Japonya 5.866 6.431 9,6
Taiwan 622 796 28,0
Avrupa 29.208 35.024 19,9
Sırbistan 126 117 -7,1
Yeni Zelanda 265 391 47,5
Bu artışın ALS hastalık yüküne de aynen yansıyacağı beklenmektedir. Bu nedenle mevcut ALS olgularının artışı, gelişmekte olan dünyada, gelişmiş dünyaya göre çok daha hızlı olacaktır. Önümüzdeki 25 yıl içerisinde ALS olgularında en büyük artış %116 artışla Afrika’da gerçekleşecektir. Bu kıtayı %81 ile Asya ve %73 ile Güney Amerika izleyecektir (97). Başlangıçta sağlık hizmetlerinde yeterli bakım olanaklarının sınırlı olması ve erken ölümlerin sık olması beklentisiyle gelişmekte olan ülkelerde insidanstaki artışın prevalanstan daha fazla olması öngörülebilir. Ancak zaman içinde bakım olanaklarının ve yaşam süresinin arttırılmasıyla, hastalık prevalansı da belirgin şekilde yükselecektir.
Türkiye’de Durum
ALS Türkiye’de araştırma ilgi alanına yeni girmiştir.
Bu konuda tamamlanmış ve yayınlanmış Trakya’da yapılan bir çalışma bulunmaktadır (7). Bir yenisi Uysal ve ark. (99) tarafından Antalya’da henüz tamamlanmış, yayınlanma aşamasındadır (99). Trakya’da yürütülen araştırmaya göre ALS insidansı yüz binde 1,9, nokta prevalansı 7,3 bulunmuş olup, dünya genelinde Doğu Asya ve Kuzey Avrupa-Amerika arasında bir düzeyde konumlanmaktadır. Antalya’da yapılan çalışma verileri bu bulgulara yakın olmakla birlikte insidans (yüz binde 1,4) Trakya’ya göre daha düşüktür. Bu durum, değişik bölgelerde saptanan kuzeyden güneye insidans ve mortalitede azalma eğilimini (80,81,82), henüz çok erken ve verilerin yetersiz olması gibi nedenlerle ihtiyatla karşılanma zorunluluğu ile birlikte, Türkiye için de ilgi çekici hale getirmektedir (7,99).
Yine, Trakya çalışmasında ortalama tanı yaşı 57 ve erkek/kadın oranı 1,8 saptanmıştır. Ayrıca hastaların %22,1’inde bulber başlangıçlı, %77,9’unda spinal başlangıçlı ALS tespit edilmiştir (7). Antalya’da ortalama tanı yaşı 58,2, erkek/kadın oranı 2,0, bulber başlangıç %18,3, spinal başlangıç %81,7’dir (99).
Başlangıçtan itibaren tanının gecikmesi ortalama 12 aydır. Bu bulgular, ülkelerin coğrafi konumu, sosyo-ekonomik durumu ve nüfus yapısıyla ALS arasında bugüne kadar kurulan bağlantılarla uyum içerisindedir.
Türkiye gelişmekte olan bir ülkedir. Adrese dayalı nüfus kayıt sistemi sonuçlarına göre 60 yaş üzeri nüfus 2018’de 10.595.000 dolayında olup, toplam nüfusun %12,9’unu oluşturmaktadır.
Aynı verilerin 2060 yılı yansıtmalarında ise 60 yaş üstü nüfusun 30.722.000 dolaylarına ulaşacağı ve toplam nüfustaki payının
%28,6 olacağı tahmin edilmektedir (100). Bu artış ALS riski altındaki nüfusun sayısında belirgin bir artış olacağının ve önümüzdeki yıllarda Türkiye’de ALS olgularında belirgin bir artış olacağının göstergesidir.
Sonuç
ALS her ne kadar nadir görülen hastalıklar grubunda yer alsa da, hastalığın yarattığı sakatlığın ve engellerin şiddetli olması, sürekli ilerlemesi, hasta bakımının güçlüğü ve hastalığın çok büyük oranda ölümle sonuçlanması nedeniyle hem hastaları hem de yakınlarını zor durumlara sokan bir hastalıktır. ALS ile ilgili çok sayıda çalışmanın varlığına karşın, nadir görülmesi nedensel analiz yeteneğine sahip çalışmaları kısıtlamaktadır. Olgu azlığı en büyük sorundur. Çalışmaların önemli kısmı Avrupa ve Kuzey Amerika odaklıdır. Dünyanın pek çok yerleşiminden bu konuyla ilgili sağlıklı veriler alınamamaktadır. Bir hastalık konusundaki
epidemiyolojik bilgimizi bir insanın yaşamına benzetirsek, ALS yeni konuşmaya başlayan bir çocuk gibidir. Bu nedenle standartlaştırılmış, aynı kıstaslara dayanan tanı uygulamaları ile dünyanın ALS ile ilgili bilgi açısından karanlıkta kalan bölgelerinde epidemiyolojik çalışmaların yapılması, Avrupa ve Kuzey Amerika gibi bölgelerde ise verilerin bir araya getirilerek, kayıt sistemlerinin oluşturulması ve çözümleyici-nedensel analizlerin yapılmasına olanak sağlayacak altyapının kurulması gereksinimi vardır. Dünya nüfusunun geleceğe yansıtılması, az gelişmiş ve gelişmiş ülkelerin hızla yaşlanacağını, buna paralel olarak ALS’nin de içinde yer aldığı kronik ve dejeneratif hastalıkların oluşturduğu hastalık yükünün çok artacağını göstermektedir. Bu yükün hafifletilmesi için gerekli planlamaların yapılmasına zemin hazırlayacak bilginin üretilmesi kaçınılmazdır.
Etik
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Konsept: M.R.A., H.U., Literatür Arama: M.R.A., H.U., Yazan: M.R.A.
Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.
Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.
Kaynaklar
1. Kumar RD, Aslinia F, Yale SH, Mazza JJ. Jean-Martin Charcot: The father of neurology. Clin Med Res 2011;1:46-49.
2. Brennan F. The 70th Anniversary of the Death of Lou Gehrig, Am J Hosp Palliat Care 2012; 29:512-514.
3. Longinetti E, Wallin AR, Samuelson K et al. The Swedish motor neuron disease quality registry. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2018;19:528-537.
4. Palese F, Sartori A, Veriello L, et al. Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis in Friuli-Venezia Giulia, North-Eastern Italy, 2002- 2014: a retrospective population based study. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2019;20:90-99.
5. Benjaminsen E, Alstadhaug KB, Gulsvik M, Baloch FK, Odeh F. Amyotrophic lateral sclerosis in Nordland County, Norway, 2000-2015:prevalence, incidence, and clinical features. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2018;19:522-527.
6. Jun KY, Park J, Oh KW, et al. Epidemiology of ALS in Korea using nationwide big data. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:395-403.
7. Turgut N, Birgili O, Varol Saracoglu G, et al. An epidemiologic investigation of amyotrophic lateral sclerosis in Thrace, Turkey, 2006-2010. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2019;20:100-106.
8. Zhou S, Zhou Y, Qian S, et al. Amyotrophic lateral sclerosis in Bejing:
epidemiologic features and prognosis from 2010 to 2015. Brain Behav 2018;8:e01131.
9. Leighton DJ, Newton J, Stephenson LJ, et al. Changing epidemiology of motor neurone diseases in Scotland. J Neurol 2019;266:817-825.
10. Rose L, McCim D, Lease D, et al. Trends in incidence, prevalence, and mortality of neuromusculer disease in Ontario, Canada: a population-based retrospective cohort study (2003-3014). PLoS One 2019;14:e0210574.
Available from: URL: doi:10.1371/journal.pone.0210574. Accessed date:
24.03.2020.
11. Longinetti E, Fang F. Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis, an update of recent literatüre. Curr Opin Neurol 2019;32:771-776.
12. Logroscino G, Piccininni M. Amyotrophic Lateral Sclerosis Descriptive Epidemiology: The Origin of Geographic Difference. Neuroepidemiology 2019;52:93-103.
13. Kim HJ, Oh KW, Kwon MJ, et al. Identification of mutations in Korean patients with amyotrophic sclerosis using multigene panel testing.
Neurobiol Aging 2016;37:209.
14. Kwon MJ, Baek W, Ki CS, et al. Screening of the SOD1, FUS, TARDBP, ANG and OPTN mutations in Korean patients with familial and sporadic ALS. Neurobiol Aging 2012;33:1017.
15. Logroscino G, Traynor BJ, Hardiman O, et al. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:385- 390.
16. Beghi E, Millul A, Micheli A, et al. Incidence of ALS in Lombardy, Italy.
Neurology 2007;68:141-145.
17. Marin B, Boumediene F, Logroscino G, et al. Variation in world-wide incidence of amyotrophic lateral sclerosis: a meta-analysis. Int J Epidemiol 2017;46:57-74.
18. Nelson LM, Topol B, Kaye W, et al. Estimation of the prevalence of amyotrophic lateral sclerosis in the United states using national admministrative health care data from 2002 to 2004 and capture-recapture methodology. Neuroepidemiology 2018;5:149-157.
19. Mehta P, Kaye W, Raymond J, et al. Prevalence of amyotrophic lateral sclerosis: United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:1285- 1289.
20. Bhattacharya R, Harvey RA, Abraham K, Rosen J, Mehte P. Amyotrophic lateral sclerosis among patients with a Medicare Advantage prescription drug plan: prevalence, survival and patient characteristics. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2019;20:251-259.
21. Logroscino G, Piccininni M, Benoit M, et al. GBD 2016 Motor Neuron Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of motor neuron diseases 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Neurol 2018;17:1083-1097.
22. Ingre C, Roos PM, Piehl P, Kamel F, Fang F. Risk factors for amyotrophic lateral sclerosis. Clin Epidemiol 2015;7:181-193.
23. De Marchi F, Sarnelli MF, Solara V, et al. Depression and risk of cognitive disfunctions in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neurol Scand 2019;139:438-445.
24. Dickerson AS, Hansen J, Kioumourtzoglou MA, et al. Study of occupation and amyotrophic lateral sclerosis in a Danish cohort. Occup Environ Med 2018;75:630-638.
25. Dorst J, Chen L, Rosenbohm A, et al. Prognostic factors in ALS: a comparison between Germany and China. J Neurol 2019;266:1516-1525.
26. Luna J, Diagana M, Ait Aissa L, et al. Clinical features and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis in Africa: the TROPALS study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:20-29.
27. Goutman SA, Boss J, Patterson A, et al. High plasma concentrations of organic pollutants negatively impact survival in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:907-912.
28. Hodkinson VL, Lounsberry J, Mirian A, et al. Provincial differences in the diagnosis and care of amyotropfic lateral sclerosis. Can J Neurol Sci 2018;45:652-659.
29. Moglia C, Calvo A, Grassano M, et al. Early weight loss in amyotrophic lateral sclerosis: outcome relevance and clinical correlates in a populaton- based cohort. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:666-673.
30. Ryan M, Zaldivar Vaillant T, McLaughlin RL, et al. Comparison of the clinical and genetic features of amyotrophic lateral sclerosis across Cuban, Uruguayan, and Irish clinic-based populations. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:659-665.
31. Hardiman O, Al-Chalabi A, Brayne C, et al. The changing picture of amyotrophic lateral sclerosis: lessons from European registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:557-563.
32. Li TM, Alberman E, Swash M. Comparison of sporadic and familial disease amongst 580 cases of motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:778-784.
33. Camu W, Khoris J, Moulard B, et al. Genetics of familial ALS and concequences for diagnosis: French ALS Research Group. J Neurol Sci 1999;165:21-26.
34. Logroscino G, Marin B, Piccini M, et al. Referral Bias in ALS epidemiological studies. PLoS One 2018;13:e0195821.
35. Mehta PR, Jones AR, Opie-Martin S, et al. Younger age of onset in familial amyotrophic lateral sclerosis is a result of pathogenic gene variants, rather than ascertainment bias. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:268-271.
36. Byrne S, Bede P, Elamin M, et al. Proposed criteria for familial amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler 2011;12:157-159.
37. Marin B, Fontana A, Arcuti S, et al. Age-specific ALS incidence: a dose- response meta-analysis. Eur J Epidemiol 2018;33:621-634.
38. Murphy NA, Arthur KC, Tienari PJ, et al. Age-related penentrance of the C9orf72 repeat expansion. Sci Rep 2017;7:2116.
39. Pliner HA, Mann DM, Traynor BJ. Searching for Grendel:origin and global spread of the C9ORF72 repeat expantion. Acta Neuropathol 2014;127:391- 396.
40. Konno T, Shiga A, Tsujino A, et al. Japanese amyotrophic lateral sclerosis patients with GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:398-401.
41. Alavi A, Nafissi S, Rohani M, et al. Repeat expantion in C9ORF72 is not a major cause of amyotrophic lateral sclerosis among Iranian patients. Neurobiol Aging 2014;35:267.e1-7. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.016.
42. Murros K, Fogelholm R. Amyotrophic lateral sclerosis in Middle-Finland:
an epidemiological study. Acta Neurol Scand 1983;67:41-47.
43. Agrawal M, Biswas A. Molecular diagnostics of neurodegenerative disorders.
Front Mol Biosci 2015;2:54.
44. Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL, World Federation of Neurology Research Group on Motor Neuron Diseases. El Escorial revisited:
revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1:293-299.
45. Pupillo E, Bianchi E, Chio A, et al. Amyotrophic lateral sclerosis and food intake. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2018;19:267- 274.
46. Shimizu T, Nakayama Y, Matsuda C, et al. Prognostic significance of body weight variation after diagnosis in ALS: a single-center prospective cohort study. J Neurol 2019;266:1412-1420.
47. Knibb JA, Keren N, Kulka A, et al. A clinical tool for predicting survival in ALS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87:1361-1367.
48. Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH. Naturel history of amyotrophic lateral sclerosis in a database population. Validation of a scoringsystem and a model for survival prediction. Brain 1995;118:707-719.
49. Forbes RB, Colville S, Swingler RJ, Scottish ALS/MND Register. The epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis (ALS/MND) in people aged 80 or over. Age Ageing 2004;33:131-134.
50. Qadri S, Langefeld CD, Milligan C, Caress JB, Cartwright MS. Racial differences intervention rates in individuals with ALS: a case-control study.
Neurology 2019;92:e1969-e1974.
51. Karanevich AG, Weisbrod LJ, Jawdat O, et al. Using automated electronic medical record data extraction to model ALS survival and progresion. BMC Neurol 2018;18:205.
52. D’Ovidio F, Rooney JP, Visser AE, et al. Association between alcohol exposure and the risk of amyotrophic lateral sclerosis in the Euro-MOTOR study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:11-19.
53. de Carhalvo M, Matias T, Coelho F, et al. Motor neuron disease presenting with respiratory failure. J Neurol Sci 1996;139:117-122.
54. Chen R, Grand’Maison F, Strong MJ, Ramsay DA, Bolton CF. Motor neuron disease presenting as acute respiratory failure: a clinical and pathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:455-458.
55. Armon C. Smoking may be considered an established risk factor for sporadic ALS. Neurology 2009;73:1693-1698.
56. Gallo V, Bueno-De Mesquita HB, Vermeulen R, et al. Smoking and risk for amyotrophic lateral sclerosis: analysis of the EPIC cohort. Ann Neurol 2009;65:378-385.
57. Zhan Y, Fhang F. Smoking and amyotrophic lateral sclerosis: A mendelian randomization study, Ann Neurol 2019;85:482-484.
58. Bandres-Ciga S, Noyce AJ, Hemani G, et al. Shared polygenic risk and causal inferences in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2019;85:470- 481.
59. Couratier P, Corcia P, Lautrette G, et al. Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a review of literature. Rev Neurol 2016;172:37-45.
60. Belbasis L, Bellou V, Evangelou E. Environmental risk factors and amyotrophic lateral sclerosis: an umbrella review and critical assessment of current evidence from systematic reviews and meta-analyses of observational studies. Neuroepidemiology 2016;46:96-105.
61. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17071.
62. Zeng P, Zhou X. Causal effects of blood lipids on amyotrophic lateral sclerosis:
a Mendelian randomization study. Human Mol Genet 2019;28:688-697.
63. Aberg M, Nyberg J, Robertson J, et al. Risk factors in Swedish young men for amyotrophic lateral sclerosis in adulthood. J Neurol 2018;265:460-470.
64. Leblond CS, Kaneb HM, Dion PA, Rouleau GA. Dissection of genetic factors associated with amyotrophic lateral sclerosis. Exp Neurol 2014;262 Pt B:91-101.
65. Renton AE, Chio A, Traynor BJ. State of play in amyotrophic lateral sclerosis genetics. Nat Neurosci 2014;17:17-23.
66. Andersen PM, Al-Chalabi A. Clinical genetics of amyotrophic lateral sclerosis: what do we really know? Nat Rev Neurol 2011;7:603-615.
67. Cirulli ET, Lasseigne BN, Petrovski S, et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways. Science 2015;347:1436-1441.
68. Lattante S, Conte A, Zollino M, et al. Contribution of major amyotrophic lateral sclerosis genes to the etiology of sporadic disease. Neurology 2012;79:66-72.
69. van Rheenen W, Ahatunov A, Dekker AM, et al. Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2016;48-1043-1048.
70. van Es MA, Van Vught PW, Blauw HM, et al. ITPR2 as a susceptibility gene in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a genom-wide association study. Lancet Neurol 2007;6:869-877.
71. Kenna KP, van Doormal PT, Dekker AM, et al. NEK1 variants confer susceptibility to amyotrphic lateral sclerosis. Nat genet 2016;48:1037- 1042.
72. Wang XB, Cui NH, Gao JJ, Qiu XP, Zheng F. SMN1 duplications contribute to sporadic amyotrophic lateral sclerosis susceptibility: evidence from a meta-analysis. J Neurol Sci 2014;340:63-68.
73. Zou ZY, Zhou ZR, Che CH, et al. Genetic epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:540-549.
74. Özoğuz A, Uyan Ö, Birdal G, et al. The distinct genetic pattern of ALS in Turkey and novel mutations. Neurobiol Aging 2015;36:1764.e9-1764.e18 75. Marin B, Logroscino G, Boumediene F, et al. Clinical and demographic
factors and outcome of amyotrophic lateral sclerosis in relation to population ancestral origin. Eur J Epidemiol 2016;31:229-245.
76. Korner S, Kammeyer J, Zapf A, et al. Influence of environment and lifestyle on incidence and progress of amyotrophic lateral sclerosis in a German ALS population. Aging Dis 2019;10:205-216.
77. Wolf J, Safer A, Wöhrle CJ, et al. Factors predicting one-year mortality in amyotrophic lateral sclerosis patients – data from a population – based registry. BMC Neurol 2014;14:197.
78. Millul A, Beghi E, Logroscino G, et al. Survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis in a population-based registry. Neuroepidemiology 2005;25:114-119.
79. Larson TC, Kaye W, Mehta P, Horton DK. Amyotrophic lateral sclerosis mortality in the United States, 2011-2014. Neuroepidemiology 2018;51:96-103.
80. Noonan CW, White MC, Thurman D, Wong LY. Temporal and geographic variation in United States motor neuron disease mortality, 1969-1998.
Neurology 2005;64:1215-1221.
81. Fang F, Valdimarsdottir U, Bellocco R, et al. Amyotrophic lateral sclerosis in Sweeden,1991-2005. Arch Neurol 2009;66:515-519.
82. Alonso V, Villaverde-Hueso A, Hens MJ, et al. Increase in motor neuron disease mortality in Spain: temporal and geographical analysis (1990–2005).
Amyotroph Lateral Scler 2011;12:192-198.
83. Steele JC, McGeer PL. The ALS /PDC syndrome of Guam and the cycad hypothesis. Neurology 2008;70:1984-1990.
84. Plato CC, Garruto RM, Galasko D, et al. Amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia complex of Guam: changing incidence rates during the past 60 years. Am J Epidemiol 2003;157:149-157.
85. Mimuro M, Yoshida M, Kuzuhara S, Kokuba Y. Amyotrophic lateral sclerosis and Parkinsonsonism-dementia complex of the Hohara focus of the Kii peninsula: a multiple proteinopathy? Neuropathology 2018;38:98-107.
86. Maragakis NJ, Galvez-Jimenez N. Epidemiology and pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Official reprint from UpToDate. www.
uptodate.com©2020
87. Kuzuhara S, Kokubo Y. Atypical parkinsonism of Japan: amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism-dementia complex of the Kii peninsula of Japan (Muro disease):an update. Mov Disord 2005;20:108-113.
88. Spencer PS, Palmer VS, Ludolph AC. On the decline and etiology of high- incidence motor system disease in West Papua (southwest New Guinea).
Mov Disord 2005;20:119-126.
89. Okumiya K, Wada T, Fujisawa M, et al. Amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism in Papua, Indonesia:2001-2012 survey results. BMJ Open 2014;4:e004353.
90. Steele JC, Guella I, Szu-Tu C, et al. Defining neurodegeneration on Guam by targeted genomic sequencing. Ann Neurol 2015;77:458-468.
91. Dombroski BA, Galasko DR, Mata IF, et al. C9orf72 hexanucleotide repeat expansion and Guam amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism-dementia complex. JAMA Neurol 2013;70:742-745.
92. Spencer PS, Palmer VS, Kisby GE. Seeking environmental causes of neurodegenerative disease and envisioning primary prevention.
Neurotoxicology 2016;56:269-283.
93. Cox PA, Davis DA, Mash DC, Metcalf JS, Banack SA. Dietary exposure to an environmental toxin triggers neurofibrillary tangles and amyloid deposits in the brain. Proc Biol Sci 2016;283:20152397.
94. Cox PA, Sacks OW. Cycad neurotoxins, consumption of flying foxes, and ALS-PDC disease in Guam. Neurology 2002;58:956-959.
95. GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators.
Global, regional, and national incidence, prevalence, and years with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet 2017;390:1211-1259.
96. Feigin VL, Abajobir AA, Amanuel A, et al. GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990-2015:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol 2017;16:877-897.
97. Arthur KC, Calvo A, Price TR, et al. Projected increase in amyotrophic lateral sclerosis from 2015 to 2040. Nat Commun 2016;7:12408.
98. United Nations Department of Economic and Social Affairs / Population Division. World Population Ageing 2013 – ST/ESA/Ser.A/348. United Nations publication. New York; 2013.
99. Uysal H, Taghiyeva P, Türkay M, Köse F, Aktekin M. Amyotrophic lateral sclerosis in Antalya, Turkey. A prospective study, 2016-2018.
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2020 Sep 12:1-7. doi:
10.1080/21678421.2020.1817089.
100. Türkiye İstatistik Kurumu (TUIK). Nüfus istatistikleri ve nüfus projeksiyonları. Erişim tarihi: 17/03/2020. Available from: htpp://www.
tuik.gov.tr
