DHEA, GH ve Antioksidanların Kadın İnfertilitesindeki Yeri

DHEA, GH ve Antioksidanların Kadın İnfertilitesindeki Yeri

Op Dr. Ayşin Akdoğan

Ege Üniversitesi Aile Planlaması Araştırma ve Uygulama Merkezi

İzmir

DHEA

DHEA

sulfataz

• DHEA S DHEA androjen ve östrojenler

• DHEA over teka hücreleri ve adrenal kortekste yapılır.

• Kadınlarda 6–8 mg/gün DHEA ve 3.5–20 mg/gün DHEAS üretimi vardır ve yaşla azalır.

• DHEAS serum kons. daha yüksektir ve yarı ömrü uzundur.

• DHEA androjen (AR) ve östrojenβ (ERβ) reseptörlerine bağlanarak etki gösterir.

• Vasküler endotelde reseptörleri vardır

• Tam reseptör –etki mekanizması anlaşılamamıştır.

• 6-8 yaşta artarak adrenarşı başlatırken maximum seviyelere 20-30 civarı gelirler ve bu yaştan sonrada azalmaya başlarlar.

• “fountain of youth”

• Diyet desteği : kognitif fonksiyonlar, libido ve atletik performans.

• IGF -1 yapımını artırır (Casson 1998)

• Direk etki?

• PCOS benzeri ortam: primordial

folliküllerin primer foliküle geçişini artırarak etki? (Barad&Gleicher 2006)

Casson 2000

• Önceki silkusta zayıf cevaplı 5 hasta 2 ay süre ile 80 mg /gün DHEA

• 1 ve 2 siklus karşılaştırması(IUI siklusları)

• Max E2 tedavili siklusta artmış

• 1 hastada gebelik eldesi

75 mg/gün DHEA

• 75 mg/gün ortalama 17 hafta

• 3x25mg/gün DHEA, ort 3.8 ay(gebelik testi pozitifliğinde tedavi kesilmiş)

• Tedavi grubu yaş ortalaması 41.6±0.4 iken kontrol grubu yaş ortalaması 40.0±0.4

• Basal FSH 16/13 mIU/ml

• DHEA alırken 6 hasta gebe kalmış

• 50 mg/gün 2-6 ay

• 73 DHEA kullanan gebede düşük oranı %15.1 (Amerikan ulusal IVF gebelik oranı %17.6)

• Özellikle 35 üstü yaşlarda düşükleri önlemede daha etkili

• Zayıf cevaplı hastalar 22 tedavi/44 kontrol

• 25mg/gün 4-12 hafta

• Pgd:x,y, 13,16,18,21,22. kromozomlar

• Anöploidi kontrol grubunda %61.0 ± 22.4 tedavi grubunda % 38.2 ± 24.4( P < 0.001)

• 35 yaş üstü, 6 haftalık düşük doz kullanım

%38 %61

31 yaş, basal fsh 21ıu/ml -6 ay 25 mg tid Dhea-fsh:8.9ıu/ml: 35 hafta gebelik 30 yaş, basal fsh 16ıu/ml -4 ay 25 mg tid Dhea-fsh:5.1ıu/ml: 14 hafta gebelik

• Önceki sikluslarda zayıf cevap almış, hiç DHEA kullanmamış 33 hasta:basal değerler benzer

• 17 hasta 6 hafta 75mg/gün DHEA alarak 1.

siklus ve bundan 10-12 hafta sonra 2.

siklus(9):toplam 26 siklus

• 16 hastalık kontrol grubuna 1. ve 2. (9) siklus:

toplam 25 siklus

• 21. günden Long protokol:rFSH+rLH ile indüksiyon

• 120 poor responder

• 30-120 gün 3x25 dhea

• Longitudinal lineer regresyon analizi: AMH %60 (p<0.0002) artmaktadır

• AMH artışı 38 yaş altı daha fazladır.

• Antral

folliküllerin atrezisini engelleme?

Yan etkiler

• Nadir yan etkiler:

• Akne ve ciltte yağlanma

• Seste kalınlaşma

• Yüzde kıllanma

• Saç tepesinde dökülme

• 100mg/gün üstü nadir prokonvülsif etki

• Uzun dönemde androjen ve östrojen bağımlı tümörlerde artış???

Sonuç

• Ucuz ve kolay ulaşılabilir

• Zayıf cevaplı hastalarda 3-4 aylık, düşük doz kullanım

• Over cevabı ve gebelik eldesine olumlu etki

• Gebelik kaybının azalmasına olumlu etki

• Daha fazla randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç var

Growth Hormon

• Pitüiter kaynaklı, lokal olarak overde üretim+

• Pleotropik, multifonksiyonel hormon

• Overde :granüloza teka ve luteal hücrelerde reseptör

• Steroidogenezis ve gametogenez

Hull ve Harvey 1997

• GHRH-GH-IGF1 aksı

• GH serum IGF inin primer regülatörüdür.

• GH foliküllerin erken evresinde FSH ve IGF1 dan bağımsız olarak gelişmesine etkilidir.

• Folikül apoptosizini inhibe eder.

• GH eksikliğinde serum IGF1 i düşük:folikül gelişimi bozuk, FSH duyarlılığı azalmış.

• Oosit kalitesinin artması ,sitoplazmik ve

nükleer maturasyonun koordinasyonuna etki

• GH eksikliğinde COH protokolüne GH eklenmesi başarıyı artırır

Homburg 1995

• HH hastalarda GH eklenmesi ile kullanılan Gn dozu düşürülebilir

Harper 2003, de Boer 1997

• Gebelik oranlarında artma

Harper 2003

• Uterus boyutlarında artma

Tsilchoruzidou 2004

• Kyrou 2009

Zayıf cevaplı olmayanlarda;

• Gebelik oranları, canlı doğum oranları, elde edilen oosit sayısı, transfer edilen embriyo sayısı, kullanılan ampül sayısı ve yan etkiler benzer sıklıkta

Zayıf cevaplı olgularda

Daha önceki sikluslarında zayıf cevap veren grupta

Sonuç

• Zayıf cevaplı hastalarda

• Kullanılan eksojen gonadotropin dozunu azaltıcı etki

• Daha çok hastayı içeren kontrollü randomize çalışmalara ihtiyaç var

Antioksidanlar

• Oksijen merkezde olan serbest radikaller

reaktive oxygen species (ROS) olarak bilinir.

• ROS lar çevre moleküllerden elektron çalarlar

• Oksijen ürünleri genelde iç mitokondri

membranında oluşur ve hücre metabolizması için ATP üretimini sağlanır.

• ROS belli seviyelerde tüm hücrelerde oluşurken yüksek konsantrasyonlara ulaşırsa oksidatif hasar oluşurki buda DNA hasarı ve hücre

apoptozisine yani hücre ölümüne neden olur.

Kadın genital sistemindeki ROS lar

• hidroksil radikal (OH-),

• hidrojen peroksid (H2O2),

• superoksit anyonu (O2-).

• Normalde oksidan-antioksidan dengesi invivo olarak sağlanmaya çalışılır.Denge bozulduğu zaman ‘oksidatif stres’ oluşur

• ROS nötralize edilen antioksidanlar:

– tokoferol (vitamin E), – karotene,

– askorbat (vitamin C), – Glutatyon ,

– SOD(süperoksitdismutaz), – glutatyon peroxidaz,

– Katalaz.

– …….

– ………

Oksidatif stresin infertilite nedeni olduğuna dair bulgular mevcuttur;

• folikülogenezis,

• Oosit maturasyonu

• sperm DNA hasarı

• nekrozoospermia,

• asthenospermia,

• endometriosis

• defektif embiyo gelişimi

Guerin 2001,Jozwik1999, Shiotani 1991, Behrman 2001, Sugino 2000)

• Oksidatif stres sıklıkla hücre membranını hasarlayarak embriyo gelişimini bozar ve fragmente embriyo oluşumuna neden olur.

Agarwal 2003, Jurisicova 1996

• Endometriozistede artmış makrofaj seviyeleri ile birlikte peritoneal ROS ta artma izlenmiştir

Gupta 2006

• İdiopatik infertilitede peritoneal ROS ta artma ve antioksidan seviyelerinde azalma rapor edilmiştir

Polak 2001, Wang 1997

YÜT de ROSlar

• ROS lar direk gamet ve embriyolardan kaynaklanabilir veya eksojen olarak kültür ortamının oksijen konsantrasyonu, direk ışık maruziyeti gibi durumlardan kaynaklanabilir. Spermatozoa kaynaklı da olabilir.

• Artmış ROS seviyeleri gametleri, gametler arası ilişkiyi , fertilizasyonu ve gebelik oranlarını etkiler

• Oksidatif strese maruziyet ile 2PN blok, embriyonik arrest veya embriyonun kaybı oluşabilir.

• FF ve semende yüksek ROS ile kötü cevap arası korelasyon vardır

Das 2006, Ebisch 2006, Agarwal 2005

Gamet ve Embriyolar için

• Kültür ortamının O2 miktarı (>%20 olması)

• Demir içeriği (minimal olmalı)

• 5 dk fazla ışığa maruziyet.

FF’de

• Endometriozisli hastaların ff de yüksek ROS seviyesi artışı ile kötü embriyo

kalitesi korele görünürken bu idiopatik infertil kadınlarda da aynı şekilde

görülmüştür

Ebish 2006

Semende;

• Morfolojik olarak anormal sperm

• seminal lökositler

• İmmatur sperm

• ROS artışı ile sperm DNA hasarı ile kötü ART sonucu elde edilir . Bozuk sperm başı, hasarlı akrozomlar,

orta kısım defektleri ve kuyruk defektleri ROS seviyesi ile pozitif koreledir.

Agarwal 2003

• The sperm deformity index (SDI) artışı ROS artışı ile koreledir

Said 2005

IVF/ICSI fark varmı?

• Bedaiwy ve ark d1 embriyo larda ICSI

uygulamalarında daha yüksek seviyeler tesbit etmişler ama bunun sonuca etkisini

gösterememişler

• IVF ve ICSI de TAC (total antioksidan kapasite) ölçümünde TAC artmış ise fertilizasyon artmış ve embriyo fragmentasyonunu azalmış . D1 TAC artışı ICSI gebeliklerinde gebeliği artırır

görünürken IVF sikluslarında fark bulunamamış.

Sonuçlar

• ROS ve AO fertilizasyonda ve infertilitede önemli

• İnfertilite subgruplarında ROSlar etkili

• Eksojen ROSlardan kaçınılması

• Endojen nedenlerin düzeltilmesi

• AO ve TAC artırıcı tedaviler: araştırılmaya devam ediliyor