Febril nötropenik olan hastaların hepsi infeksiyon

F ebril nötropenik olan hastaların hepsi infeksiyon ve mortalite açısından aynı şiddette risk taşıma- maktadırlar. Bu nedenle risk grupları tedavi seçenek- leri, tedavi maliyeti, ilaç toksisitesi yaşam kalitesi yö- nünden çok önemlidir.

Tablo 1’de verilen durumlara ilaveten endikas- yonsuz profilaktik antibiyotik kullanımı, oral alım ye-

tersizliği ve dehidratasyon gibi durumların eşlik et- mesi de yüksek risk lehine yorumlanmalıdır

.

Febril Nötropeni Tedavisi Prensipleri Febril nötropeni tanısı alan hastalarda zaman ge- çirmeden, hızla ampirik tedavi başlanmalıdır (Şekil 1,2). Ampirik tedavide seçilecek antibiyotikler bak- terisidal, geniş spektrumlu, düşük toksisiteli ve kolay uygulanabilir olmalıdır.

Tedavi uygulanırken, infeksiyonun tipi, antimik- robiyal duyarlılık, altta yatan nötropeninin nedeni ve iyileşme için beklenen süre dikkate alınmalıdır. Diğer hastalardan üreyen ve daha önceki dönemlerde has- tanın kendisinden üreyen patojenlerin antibiyotik

Tedavi Seçenekleri

Nurdan TAÇYILDIZ*, Tezer KUTLUK**

* Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı,

** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, ANKARA

Tablo 1. Yüksek riskli kabul edilen durumlar

• MNS < 100/mm³olması

• Beklenen nötropeni süresinin (> 10 gün) uzun olması

• Primer hastalığın lösemi olması (özellikle indüksiyon tedavisi sırasında)

• Hastalığın remisyonda olmaması

• Yüksek doz kemoterapi alan hastalar

• Ağır mukozit varlığı

• Renal, kardiyak ve hepatik fonksiyon bozuklukları

• Şok, hipotansiyon, solunum sıkıntısı ve mental du- rum değişikliği

• Pnömoni

• Tiflitis

MNS: Mutlak nötrofil sayısı.

Risk Groups and Empiric Therapy in Pediatric Febrile Neutropenia

Key Words: Neutropenia, Fever, Risk factors, Treatment

Anahtar Kelimeler: Nötropeni, Ateş, Risk faktörleri, Tedavi Şekil 1. Febril nötropenide ampirik tedavi.

Başlangıç Antibiyotik Tedavisi

Oral (düşük riskli)*

Parenteral

Monoterapi Kombine tedavi

Glikopeptid içeren

* Çocuklarda endikasyonu sınırlıdır. Ayrıntı için metne bakınız.

Glikopeptid içermeyen

de ilaç allerjisi ve organ disfonksiyonları da göz önü- ne alınmalıdır

.

Oral Tedavi

Sistemik infeksiyon bulguları olmayan ve bakteri- yel bir odak saptanmayan düşük riskli erişkin hasta- larda kullanılabilir. En sık amoksisilin-klavulanik asit + siprofloksasin kullanılmaktadır. Çocuklarda bazı çalışmalar bulunmakla birlikte standart kullanımı önerilmemektedir. Ancak bazı düşük risklilerde pa- renteral tedavinin üçüncü gününde afebril hale gel- diklerinde tedavi evde oral sefiksim ile tamamlanabi- lir. Ülkemiz koşullarında hasta ailesinin tedaviye uyumluluğu, ulaşım mesafesi gibi faktörler göz önün- de tutulmalıdır

.

Monoterapi

Üçüncü veya dördüncü kuşak sefalosporinler (se- fepim, seftazidim, seftriakson vb.), karbapenem (imi- penem veya meropenem) ve piperasilin-tazobaktam monoterapide kullanılabilecek antibiyotiklerdir. Anti- biyotik seçimi yapılırken merkezin kendi hastane flo- rası ve direnç durumu mutlaka dikkate alınmalıdır.

Koagülaz-negatif stafilokok, metisiline dirençli

rençli enterokok (VRE), penisiline dirençli pnömo- kok ve viridans streptokoklara karşı dikkat edilmeli- dir. Streptococcus viridans ve pnömokoklara sefta- zidim etkin değildir.

Bunların dışında monoterapide kinolonlar öneril- memektedir. Pseudomonas açısından risk taşıyan hastalarda monoterapi kullanılmamalıdır

.

Glikopeptid İçermeyen Kombine Tedavi Aminoglikozid + antipsödomonal etkili karboksi- penisilin/üreidopenisilin (tikarsilin-klavulanik asit/pi- perasilin-tazobaktam); aminoglikozid + antipsödo- monal etkili sefalosporin (sefepim/seftazidim); ami- noglikozid + karbapenem kombinasyonları en sık kullanılabilecek kombinasyonlardır. Kombinasyon tedavisinin sinerjik etki, direnç gelişiminin önlenme- si gibi üstünlüklere karşın, sisplatin, siklosporin, am- foterisin B gibi nefrotoksik ilaç kullananlarda ami- noglikozidlere bağlı nefrotoksisite, ototoksisite gibi yan etkilerin artması gibi önemli sakıncaları vardır

18,44,45]

.

Glikopeptid İçeren Kombine Tedavi Spesifik endikasyonlarla sınırlandırılmalıdır, bu endikasyonlar Tablo 2’de verilmiştir.

Glikopeptidlerin (teikoplanin ve vankomisin) yay- gın kullanımı dirençli suşların gelişmesine yol açaca- ğından endikasyonsuz kullanımdan kaçınılmalıdır.

Glikopeptidler, sefepim/seftazidim ± aminogli- kozid; karbapenem ± aminoglikozid; antipsödomo- nal penisilin ± aminoglikozid kombinasyonları en sık kullanılabilecek kombinasyonlardır

.

Tedavi Değişiklikleri

Başlangıç rejimi en az üç gün uygulanmalıdır.

Devam kararı hastanın durumunun sürekli değerlen- dirilmesine göre verilir, üç günden önce genel duru- mu bozulur ise ampirik rejim gözden geçirilerek de- ğişiklik yapılabilir. Stabil olan ve kültür sonuçlarına göre tedavi değişikliği gerekmeyen hastalarda, febril kalmalarına rağmen antimikrobiyal tedavi değişikliği için beş gün beklenebilir. Etyoloji saptanmış hasta- larda kullanılmakta olan tedavinin spektrumu göz- den geçirilerek gerekliyse uygun değişiklikler yapılır (Şekil 3)

.

Tedavinin ilk üç-beşinci gününde ateş devam edi- yorsa Tablo 3’te gösterilen nedenler düşünülmelidir.

Bu durumda hasta tekrar değerlendirilmeli ve hasta- ya göre tabloda belirtilen yaklaşımlar yapılmalıdır.

Tanısal görüntüleme için de baştan akciğer grafisi çekilmemişse akciğer grafisi çekilmelidir. Ateşi 10.

günde devam eden hastalarda derin mantar infeksi- yonu tanısı için tomografi endikasyonu gözden geçi- rilmelidir.

Başlangıç tedavisinin ilk üç-beşinci gününde ate- şi düşmeyen hastalarda, ateş sebebi bulunamamışsa Şekil 4’teki şema uygulanır. Başlangıç tedavisinde glikopeptid bulunan hastalarda ateş devam etmesine rağmen, kültür sonuçları negatif, genel durumu bo- zulmamış ve düşük riskli grupta ise glikopeptidin ke- silmesini düşününüz.

Ateşi devam ederken, durumu bozulan hastalar- da antibiyotik değişikliği yapılmalıdır. Başlangıç teda- visi olarak monoterapi alıyor ise, aminoglikozid ek- lenmesi ve endikasyonları oluşmuş ise bir glikopeptid

• Kateter ilişkili infeksiyonlar

• MRSA veya penisilin dirençli pnömokok kolonizasyonu

• Gram-pozitif bakterilerin kan kültüründe üremesi

• Hipotansiyon, kardiyovasküler bozukluk

• Yoğun kemoterapi (örneğin; belirgin mukozal hasar yapan yüksek doz Ara-C)

• Ağır mukozit varlığı

Şekil 3. Başlangıç tedavisiyle üç-beş günde ateşi düşen hastaya yaklaşım.

Tedavinin ilk üç-beş gününde düşen ateş

Etyoloji saptanmış

Uygun tedavi Etyoloji saptanmamış

Yüksek risk Düşük risk*

Aynı antibiyotiğe devam edilir

Taburcu Siprofloksasin

+

amoksisilin-klavulanik asit VEYA

sefiksim

* Oral tedavi çocuklarda sınırlıdır, aynı tedaviye devam edilebilir.

Ayrıntı için “Oral tedavi” ve Tablo 4’e bakınız.

Şekil 2. Febril nötropenide başlangıç ampirik tedavi yaklaşımı.

Febril nötropeni

Düşük risk

Glikopeptid gereksiz Glikopeptid gerekli

Üç gün sonra yeniden değerlendir Sefepim

veya Seftazidim

veya Karbapenem

Aminoglikozid + Antipsödomonal

penisilin, Sefepim, Seftazidim, Karbapenem

Teikoplanin ya da Vankomisin

+ Antipsödomonal

penisilin, Sefepim, Seftazidim,

Karbapenem

± Aminoglikozid Oral

Endikasyonu sınırlıdır.

Ayrıntı için metne bakınız.

Yüksek risk

IV

ilavesi düşünülmelidir. Başlangıçtan beri ikili tedavi alanlarda ise yine glikopeptid endikasyonları gözden geçirilmelidir.

Beşinci-yedinci günlerde ateşi hala devam eden, nötropeni düzelmesi beklenmeyen yüksek riskli has- talarda tedaviye beşinci günde antifungal ilaçlar ek- lenebilir. Düşük riskli hastalarda ise antifungal eklen- mesi için yedinci güne kadar beklenebilir

. Antibiyotik tedavisinin süresi ateş varlığına, be- yaz küre sayısına, risk gruplarına göre farklılık gös- termektedir. Önerilen şema Şekil 5’te verilmiştir.

Ampirik Amfoterisin B Kullanımı

Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı ve uzun süren nötropeninin fungal infeksiyona zemin hazır- laması, invaziv fungal infeksiyonları saptayacak test- lerin yetersizliği, antifungal tedavide gecikmenin

mortaliteyi arttırması, ampirik amfoterisin B alma- mış hasta otopsilerinde sık invaziv fungal infeksiyon görülmesi gibi nedenlerle febril nötropenik hastalar- da ampirik amfoterisin B kullanma endikasyonu bu- lunmaktadır. Yukarıda da bahsedildiği gibi beşinci- yedinci günlerde ateşi hala devam eden, nötropeni düzelmesi beklenmeyen yüksek riskli hastalarda te- daviye beşinci günde antifungal ilaçlar eklenebilir.

Düşük riskli hastalarda ise antifungal eklenmesi için yedinci güne kadar beklenebilir. Özellikle yenilenme çabası içinde olan hastanelerde inşaat varlığı fungal infeksiyon için bir risk faktörüdür.

Ampirik tedavi için önerilen antifungal amfoteri- sin B’dir. Flukonazol ancak Aspergillus gibi küf mantarlarının bulunmadığı, ayrıca ilaç dirençli Can-

seçenek olabilir. Ayrıca, ampirik tedavide flukonazol

Tedavinin ilk üç-beşinci gününde devam eden ateş: Etyoloji bilinmiyor

Üç-beşinci günde hasta yeniden değerlendirilir

Klinik kötüleşme yoksa başlangıç antibiyotiklerine

devam

Glikopeptid varsa kesilmesini gözden

geçiriniz

Antibiyotikleri değiştirilir

Antifungal ekle

± antibiyotik değişimi

• Hastalık ilerliyorsa

• Glikopeptid başlama kriterleri varsa

Beş-yedi güne kadar ateş devam ediyorsa

ve nötropenide düzelme beklenmiyorsa Tablo 3. Tedavinin ilk üç-beşinci gününde devam eden ateş

• Bakteriyel olmayan infeksiyon • Yeniden değerlendirme

• Antibiyotiklere direnç Fizik muayene

• İlaca yavaş cevap Akciğer grafisi

• İkinci infeksiyon varlığı Vasküler kateter

• Yetersiz doku ve serum düzeyi Ek kan kültürü

• İlaç ateşi İnfeksiyon odaklarından örneklemeler

• Avasküler odak infeksiyonu Tanısal görüntüleme

kullanabilmek için hastanın sinüzit ya da pulmoner infeksiyon gibi kanıtlanmış bir odağının bulunmama- sı gereklidir. Bu nedenlerle ampirik tedavide antifun- gal ajan olarak amfoterisin B kullanılmalıdır. Lipozo- mal ve lipid amfoterisin B formülasyonlarının kon- vansiyonel amfoterisin B kadar etkili olduğu, yan et- kilerinin daha az olduğu bilinmektedir. Yüksek mali- yeti nedeniyle bu ilaçlar özellikle nefrotoksisite ve hepatotoksisitenin söz konusu olduğu durumlarda kullanılmalıdır

.

Özel Durumlar

Kateter ilişkili infeksiyonlarda kateter çıkartma endikasyonları

:

• Deri altı tünel infeksiyonu,

• Persistan pozitif kan kültürü,

• Aynı patojenle tekrarlayan infeksiyon,

• Antibiyotiklere cevapsızlık,

• Septik emboli ve hipotansiyon,

• Kültürlerde P. aeruginosa, Stenotrophomo-

Tiflitis

• Ateş, sağ alt kadran ağrısı ve hassasiyet ile ka- rakterize bir tablodur.

• Gastrointestinal sistem (GİS) mukozasının mik- roorganizmalarca invazyonu sonucu oluşur. Vakala- rın 1/3’ü bakteremiktir ve çoğunlukla GİS florasın- dan orjin alır.

• En sık etken Clostridium septicum’dur.

• Toksik görünümde olmayan ve afebril hastalar- da yakından izlem ve gerekirse sıvı replasmanı yapıl- malıdır.

• Toksik, difüz veya lokalize karın ağrısı olan ve sağ alt kadranda kitle şüphesi olanlarda glikopeptid + karbapenem + aminoglikozid kullanılmalıdır.

• Yetmişiki-doksanaltıncı saatte klinikte iyileşme olmayanlarda amfoterisin B tedaviye eklenmelidir.

Şekil 5. Çeşitli klinik durumlara göre antibiyotik tedavisinin süresi Antibiyotik tedavisinin süresi

Üç-beşinci günlerde ateşsiz

İki ardışık gün için MNS ≥ 500/mm³

Ateşsiz + MNS ≥ 500/mm³

olduktan 48 saat sonra antibiyotikler kesilir

Yedinci günde MNS < 500/mm³

• Düşük risk

• Kliniği iyi

Ateşsiz beş-yedi gün-

den sonra kesilir

Antibiyotikler iki hafta devam edilir Yüksek risk

• MNS <

100/mm³

• Mukozit

• Değişken bulgular

MNS ≥ 500/mm³

MNS >

500/mm³ olduktan sonraki dört-beşinci

günlerde kesilir

Yeniden değerlendir

Devam eden ateş

Yeniden değerlendir

MNS <

500/mm³

Hastalık yoksa ve durum stabilse kesilir Tedaviye

iki hafta devam

edilir

Viral hastalığı düşündürecek kanıt olmadığı süre- ce ampirik antiviral tedavi başlama endikasyonu yok- tur. Ateş nedeni olmasalar bile Herpes Simpleks Vi- rüs (HSV) ve Varicella Zoster Virüs (VZV)’e bağlı lez- yonlar mutlaka asiklovir ile tedavi edilmelidir.

Koloni Stimüle Edici Faktörlerin Kullanımı

Nötropeni süresini kısaltır, ama mortaliteye bir etkileri yoktur. Rutin olarak önerilmemektedir. Ke- mik iliğinin iyileşmesinde gecikme, derin ve uzun sü- reli nötropeniye yol açan kemoterapi kullanımı, pnömoni, sinüzit, hipotansiyon, sepsise sekonder multiorgan yetmezliği, sistemik fungal infeksiyon du- rumlarında kullanılabilirler.

Granülosit Transfüzyonu

Rutin olarak kullanımları önerilmemektedir. Ajan patojenin gösterildiği ve optimal antibiyotik tedavisi ve/veya koloni stimüle edici faktörler verildiği halde derin nötropenik hastalara ait infeksiyon ve kontrol edilemeyen şiddetli fungal infeksiyonlarda kullanıl- ması önerilmektedir.

KAYNAKLAR

1. Baorto EP, Aquino VM, Mullen CA, et al. Clinical para- meters associated with low bacteremia risk in 1100 pe- diatric oncology patients with fever and neutropenia.

Cancer 2001;92:909-13.

2. Blot F, Guiguet M, Nitenberg G, Leclercq B, Gachot B, Escudier B. Prognostic factors for neutropenic patients in an intensive care unit: Respective roles of underlying malignancies and acute organ failures. Eur J Cancer 1997;33:1031-7.

3. Jones GR, Konslet GK, Pusek SN. Infection risk factors in febrile, neutropenic children and adolescents. Pediat- ric Hematology and Oncology 1996;13:217-29.

4. Klaassen RJ, Goodman R, Pham B, Doyle JJ. “Low- risk” prediction rule for pediatric oncology patients. J Clin Oncol 2000;18:1012-9.

5. Kocak U, Rolston KVI, Mullen CA. Fever and neutrope- nia in children with solid tumors is similar in severity and outcome to that in children with leukemia. Support Ca- se Cancer 2002;10:58-64.

6. Lucas KG, Brown AE, Armstrong D, Chapman D, Hel- ler G. The identification of febrile, neutropenic children with neoplastic disease at low risk for bacteremia and complications of sepsis. Cancer 1996;77:791-8.

7. Nucci M, Spector N, Bueono AP, et al. Risk factors and attributable mortality associated with superinfection in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 1997;24:575-9.

8. Paesmans M. Risk factors assessment in febrile neutro- penia. Int J Antimicrobial Agents 2000;16:107-11.

9. Rackoff WR, Gonin R, Robinson C, Kreissman SG, Bre- itfeld PP. Predicting the risk of bacteremia in children with fever and neutropenia. J Clin Oncol 1996;14:919-24.

multicenter evaluation of risk factors associated with in- vasive bacterial infection in children with cancer, neutro- penia, fever. J Clin Oncol 2001;19:3415-21.

11. Spanik S, Kukuckova E, Pichana P, et al. Analysis of 553 episodes of monomicrobial bacteremia in cancer patients:

Any association between risk factors and outcome particu- lar pathogen? Support Case Cancer 1997;5:330-3.

12. Talcott JA, Siegel RD, Finberg R, Goldman L. Risk as- sessment in cancer patients with fever and neutropenia:

A prospective, two cancer validation of a prediction ru- le. J Clin Oncol 1992;10:316-22.

13. Crokaert F. Febrile neutropenia in children. Int J Anti- microbial Agents 2000;16:173-6.

14. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston K, et al. Time to cli- nical response: An outcome of antibiotic therapy of feb- rile neutropenia with implications for quality and cost of care. J Clin Oncol 2000;18:3699-706.

15. Hann L, Viscoli C, Paesmans M, Goya H, Glauser M and IATCG of EORTC. A comparison of outcome from feb- rile neutropenic episodes in children compared with adults: Results from four EORTC studies. Brit J Haema- tol 1997;99:580-8.

16. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guide- lines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Soci- ety of America. Clin Infect Dis 1997;25:551-73.

17. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 guide- lines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-51.

18. Alexander SW, Walsh TJ, Freifeld AG, Pizzo PA. Infecti- ous complications in pediatric cancer patients. In: Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediat- ric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wil- kins, 2002:1239-83.

19. Spanik S, Trupl J, Kunova A, et al. Risk factors, etiology, therapy and outcome in 123 episodes in breakthrough bacteremia and fungemia during antimicrobial prohylaxis and therapy in cancer patients. J Med Microbiol 1997;46:517-23.

20. Aquino VM, Herrera L, Sandler ES, Buchanan GR. Fe- asibility of oral ciprofloxacin for the outpatient manage- ment of febrile neutropenia in selected children with can- cer. Cancer 2000;88:1710-4.

21. Freifeld A, Maschigianni D, Walsh T, et al. A double blind comparison of empirical oral and intravenous anti- biotic therapy for low-risk febrile patients with neutrope- nia during cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999;341:305-11.

22. Kern WV, Cometta A, de Bock R, Langenacken J, Paes- mans M, Gaya H for the IATCG of EORTC; oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are recieving cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999;341:312-8.

23. Klaasen RJ, Allen U, Doyle JJ. Randomized placebo- controlled trial of oral antibiotics in pediatric oncology patients at low-risk for fever and neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22:405-11.

24. Lau RC, Doyle JJ, Freedman MH, King SM, Richardson ST. Early discharge of pediatric febrile neutropenic cancer patients by substitution of oral for intravenous antibiotics.

Pediatr Hematol and Oncol 1994;11;417-21.

25. Malik IA. Outpatient management of febrile neutropenia in indigent pediatric patients. Am Acad Med Singapore 1997;26:742-6.

26. Mullen CA, Petropoulos D, Roberts VM. Outpatient the- rapy of fever and neutropenia for low risk pediatric can- cer patients. Cancer 1999;86:126-34.

27. Mustafa MM, Aquino VM, Pappo A, Tkaczewski I, Buc- hanan GR. A pilot study of outpatient management of febrile neutropenic children with cancer at low risk of bacteremia. J Pediatr 1996;28:847-9.

28. Paganini HR, Sarkis CM, DeMartino MG, et al. Oral ad- ministration of cefixime to low risk febrile neutropenic children with cancer. Cancer 2000;88:2848-52.

29. Petrilli AS, Dantas LS, Campos MC, Tanaka C, Ginani VC, Seber A. Oral ciprofloxacin vs. intravenous cefriaxo- ne administered in an outpatient setting for fever and ne- utropenia in low-risk pediatric oncology patients. Medi- cal and Pediatric Oncology 2000;34:87-91.

30. Shenep JL, Flynn PM, Baker DK, et al. Oral cefixime is similar to continued intravenous antibiotics in the empi- rical treatment of febrile neutropenic children with can- cer. Clin Infect Dis 2001;32:36-43.

31. Wacker P, Halperine DS, Wyss M. Early hospital dischar- ge of children with fever and neutropenia: A prospective study. J Pediatr Hematol Oncol 1997;19:208-11.

32. Ayan İ, Kebudi R, Görgün Ö, et al. A randomized com- parison of cefoperazone/sulbactam versus ceftazidime in febrile neutropenic patients with solid tumours. Med Ped Oncol 1998;31:329 (abstract).

33. Cometta A, Calandra F, Gaya H, et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with cefta- zidime plus amikacin as empiric therapy for fever in gra- nulocytopenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1108-15.

34. Düzova A, Kutluk T, Kanra G, et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with piperacillin plus amikacin as empiric therapy for neutropenic fever in children with lymphoma and solid tumors. Turk J Pediatr 2001;13:105-9.

35. Fainstein V, Bodev CP, Elting L. A randomized study of ceftazidime compared to ceftazidime and tobramycin for the treatment of infections in cancer patients. J Antimic- rob Chemother 1983;12(Suppl A):101.

36. Fleishack G, Hartmann C, Simon A, et al. Meropenem versus ceftazidime as empirical monotherapy in febrile of paediatric patients with cancer. J Antimicrobial Chemot- her 2001;47:841-53.

37. Kaplinsky C, Drucker M, Goshen J, Tamary H, Cohen IJ, Zaizov R. Ambulatory treatment with ceftriaxone in febri- le neutropenic children. Isr J Med Sci 1994;30:649-51.

38. Kebudi R, Görgün Ö, Ayan İ, Gürler N, Akıcı F, Töreci K. A randomized comparison of cefepime versus ceftazi- dime monotherapy for fever and neutropenia in children with solid tumors. Med Ped Oncol 2001;36:434-41.

39. Kurne O, Kutluk T, Ceyhan M, et al. The comparison of cefepime versus meropenem treatment for febril neutro- penia in children with solid tumors. SIOP XXXII. Me- eting. Amsterdam-The Netherlands. October 4-7 2000.

Med Ped Oncol 2000;35:268.

40. Mustafa MM, Carlston L, Tkaczewski I, McCracken GH, Buchanan GR. Comparative study of cefepime versus ceftazidime in the empiric treatment of cancer patients with fever and neutropenia. Pediatr Infect Dis J 2001;20:362-9.

41. Pizzo PA, Hathorn JW, Hiemenz JW, et al. A randomi- zed trial comparing ceftazidime alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neut- ropenia. N Engl J Med 1986;315:552.

42. Preis S, Jurgens H, Friedland E, Oudekotte A, Thomas L, Gobel U. Ceftriaxone alone or in combination with te- icoplanin in the management of febrile episodes in neut- ropenic children and adolescents with cancer on an out- patient basis. Klin Pediatr 1993;205:295-9.

43. The Meropenem Study Group of Leuven, London and Nijmegen. Equivalent efficacies of meropenem and cefta- zidime as empirical monotherapy of febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1995;36:185-200.

44. Charnas R, Luthi AR, Ruch W. Once daily ceftriaxone plus amikacin vs. three times daily ceftazidime plus ami- kacin for treatment of febrile neutropenic children with cancer. Pediatr Infect Dis J 1997;16:346-53.

45. Roinston KV, Berkey P, Bodey GP. A comparison of imi- penem to ceftazidime with or without amikacin as empi- ric therapy in febrile neutropenic patients. Arch Intern Med 1992;152:283.

46. Addock KA, Akins RL, Farrington EA. Evaluation of em- piric vancomycin therapy in children with fever and ne- utropenia. Pharmacotherapy 1999;19:1315-20.

47. Mucozzi A, Venditti M, Amadoris S, et al. Teicoplanin in the treatment of gram positive bacteremia in neutrope- nic patients. Br J Hematol 1990;76:19-23.

48. Kern WF. Modifications of therapy. Int J Antimicrobial Agents 2000;16:139-41.

49. Viscoli C. The evolution of the empirical management of fever and neutropenia in cancer patients 1998;41:65-80.

50. Caillot D, Cassasnovas O, Bernard A, et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neut- ropenic patients using early thoracic computed tomog- raphic scan and surgery. J Clin Oncol 1997;15:139-47.

51. Gözdaşoğlu S, Ertem M, Büyükkeçeci Z, et al. Fungal co- lonization and infection in children with acute leukemia and lymphoma during induction therapy. Med Ped On- col 1999;32:344-8.

52. Maschmeyer G, Link H, Hiddemann W, et al. Pulmonary infiltrations in febrile patients with neutropenia. Cancer 1994;73:2296-304.

53. Taçyıldız N, Aysev D, Gençgönül H, et al. Six years ex- perience of fungemia in a pediatric oncology center in Turkey. The Hematology Journal 2002;1:423.

54. Taçyıldız N, Yavuz G, Ünal E, Gözdaşoğlu S, Ertem M, Aysev D. Letter to the editor: Fungal infection from Fu- sarium spp. in children with refractory hematologic ma- lignancies. Med Ped Oncol 1999;33:596.

55. Rackoff WR, Ge J, Sather HN, Cooper HA, Hutchinson RJ, Lange BJ. Central venous catheter use and risk of in- fection in children with acute lymphoblastic leukemia. A report from the children’s cancer group. J Pediatr He- matol Oncol 1999;21:260-7.

56. Saarinen-Pihkala UM, Lanning M, Perkkiö M, et al. Gra- nulocyte macrophage colony-stimulating factor support in therapy of high risk acute lymphoblastic leukemia in children. Med Ped Oncol 2000;34:319-27.

Yazışma Adresi:

Doç. Dr. Nurdan TAÇYILDIZ

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı

ANKARA