Bağ Dokusu Gelişiminde Bağ Dokusu Gelişiminde
Ve Ve
Hastalıklarında Genetik Hastalıklarında Genetik
Mekanizmalar Mekanizmalar
Dr.Nüket Yürür Kutlay
Dr.Nüket Yürür Kutlay
Fibrilin Fibrilin
Elastin Elastin
Fibrilin, Fibrilin,
Mikrofibrilin major komponenti Mikrofibrilin major komponenti
Ekstraselüler matrikste yer alıyor Ekstraselüler matrikste yer alıyor
Elastinle sıkı ilişkisi var Elastinle sıkı ilişkisi var
Yapısal ve yapısal olmayan işlevi var Yapısal ve yapısal olmayan işlevi var
Fibrilin 1 Fibrilin 1
Fibrilin 2 Fibrilin 2
Fibrilin 3 Fibrilin 3
Bölgelerin organizasyonu Bölgelerin organizasyonu aynı aynı
Fibrilin1 Fibrilin1 %61 fibrilin2 %61 fibrilin2
%69 fibrilin3 %69 fibrilin3
Fibrilin2 ve 3 embriyonik Fibrilin2 ve 3 embriyonik ekspresyonu
ekspresyonu
LTBP LTBP
TGF TGF β β sekresyonunun regülasyonu sekresyonunun regülasyonu
LTBP 1 ve 3 LTBP 1 ve 3 TGF TGF β β kuvvetli bağlanır kuvvetli bağlanır
LTBP 4 LTBP 4 TGF TGF β β zayıf bağlanır zayıf bağlanır
LTBP 2, LTBP 2, Fibrilin Fibrilin 1 ve 1 ve Fibrilin Fibrilin 2 2 TGF TGF β β bağlanmaz
bağlanmaz
mikrofibril mikrofibril
Sistein rezidüleri Sistein rezidüleri
İntramodüler disülfit bağı İntramodüler disülfit bağı
İntermoleküler disülfit bağı İntermoleküler disülfit bağı
Fibrilin1 monomerleri Fibrilin1 monomerleri mikrofibril organizasyonu mikrofibril organizasyonu
Glikoprotien Glikoprotien
Fibrilin1 Fibrilin1
Profibrilin işlenmesi Profibrilin işlenmesi
Bir araya gelme: Bir araya gelme:
-N ve –C terminaller arası -N ve –C terminaller arası
Regülasyon Regülasyon
Çapraz bağ oluşumu Çapraz bağ oluşumu
Disülfit Disülfit
Lizin Lizin
Fibrilin 1 Fibrilin 1
heparin/heparan sülfat heparin/heparan sülfat afinite gösteren bölgeri afinite gösteren bölgeri
MAGP1/2(mikrofibril MAGP1/2(mikrofibril asosiye glikoprotein) asosiye glikoprotein)
Patolojik durumda farklı Patolojik durumda farklı
Bir araya gelme Marfan Bir araya gelme Marfan
Sendromu’nda bozuluyor
Sendromu’nda bozuluyor
Mikrofibriller Mikrofibriller GF metabolizması GF metabolizması
hücresel sinyalin tetiklenmesinde etkili hücresel sinyalin tetiklenmesinde etkili
LTBP LTBP TGF TGF β β ilişkisi(regülasyonu) ilişkisi(regülasyonu)
Fibrilin 2 BMP(bone morfogenetik Fibrilin 2 BMP(bone morfogenetik protein)
protein)
Fibrilin fragmanı MMP(matriks metallo Fibrilin fragmanı MMP(matriks metallo protein) ekspresyonunu indükler
protein) ekspresyonunu indükler
Fibrilin 1 geni Fibrilin 1 geni
( ( FBN1 FBN1 ) ) 15q21.1 15q21.1
235kb 235kb
65 exon
65 exon
MARFAN SENDROMU MARFAN SENDROMU
Tam klinik tanımlama yapılan hastalarda Tam klinik tanımlama yapılan hastalarda FBN1 mutasyon saptama oranı belirgin FBN1 mutasyon saptama oranı belirgin
olarak fazla!(klasik MFS %90) olarak fazla!(klasik MFS %90)
OD OD
Klinik Klinik
Boy Boy
Doğumda erkek bebek 53 +/- 4.4 cm Doğumda erkek bebek 53 +/- 4.4 cm
Doğumda kız bebek 52.5 +/- 3.5 cm Doğumda kız bebek 52.5 +/- 3.5 cm
Erişkin erkek 191.3 +/- 9 cm Erişkin erkek 191.3 +/- 9 cm
Erişkin kadın 175.4 +/- 8.2 cm Erişkin kadın 175.4 +/- 8.2 cm
Disproportionate tall stature, üst/alt Disproportionate tall stature, üst/alt segment oranı 0.85’den az
segment oranı 0.85’den az
Kulaç boyu/boy Kulaç boyu/boy > 1.05 > 1.05
Dolichocephaly Dolichocephaly
Uzun, dar yüz Uzun, dar yüz
Malar hypoplazi Malar hypoplazi
Micrognathia Micrognathia
Retrognathia Retrognathia
Down-slanting palpebral Down-slanting palpebral fissures
fissures
Yüksek damak Yüksek damak
Dar damak Dar damak
Düzensiz dişler Düzensiz dişler
Enoftalmus Enoftalmus
Ectopia lentis Ectopia lentis
Myopi Myopi
Increased axial globe Increased axial globe length
length
Korneal düzlük Korneal düzlük
Retinal ayrılma Retinal ayrılma
Iris hipoplazisi Iris hipoplazisi
Erken glokom Erken glokom
Erken katarakt Erken katarakt
Aortic regurgitation Aortic regurgitation
Mitral regurgitation Mitral regurgitation
Mitral valve prolapse Mitral valve prolapse
Congestive heart Congestive heart failure
failure
Tricuspid valve Tricuspid valve prolapse
prolapse
Premature Premature
calcification of calcification of
mitral annulus mitral annulus
Aortic root Aortic root dilatation dilatation
Aortic dissection Aortic dissection
Ascending aortic Ascending aortic aneurysm
aneurysm
Aneurysm of other Aneurysm of other aortic segments rare aortic segments rare
Pulmonary artery Pulmonary artery dilatation
dilatation
Akciğer Akciğer
Anfizem Anfizem
Pneumothorax Pneumothorax
Pulmonary blebs Pulmonary blebs Göğüs kafesi
Göğüs kafesi
Pectus excavatum Pectus excavatum
Pectus carinatum Pectus carinatum
Pectus asymmetric Pectus asymmetric sternum
sternum
Abdomen Abdomen
Recurrent or Recurrent or incisional
incisional hernia hernia
Premature arthritis Premature arthritis
Scoliosis Scoliosis
Kyphoscoliosis Kyphoscoliosis
Thoracic lordosis Thoracic lordosis
Spondylolisthesis Spondylolisthesis
Lumbosacral dural ectasia Lumbosacral dural ectasia
Protrusio acetabulae Protrusio acetabulae
Long bone overgrowth Long bone overgrowth (dolichostenomelia) (dolichostenomelia)
Joint hypermobility Joint hypermobility
Joint contractures Joint contractures
Genu recurvatum Genu recurvatum
Arachnodactyly Arachnodactyly
Pes planus Pes planus
Uzun, dar ayak Uzun, dar ayak
Pes cavus Pes cavus
Tokmak ayak parmağı Tokmak ayak parmağı
Medial rotation of the medial Medial rotation of the medial malleolus
malleolus
Azalmış kas kitlesi Azalmış kas kitlesi
Striae distensae Striae distensae
Azalmış subcutaneous yağ Azalmış subcutaneous yağ
Ghent Nosology(2010) Ghent Nosology(2010)
Aile öyküsü yok Aile öyküsü yok
Aortic root Z-score ≥ 2 Aortic root Z-score ≥ 2 VE VE ectopia lentis ectopia lentis
Aortic root Z-score ≥ 2 Aortic root Z-score ≥ 2 VE VE an FBN1 an FBN1
muta muta syonu syonu
Aortic root Z-score ≥ 2 Aortic root Z-score ≥ 2 VE VE a systemic score* > a systemic score* >
7 puan 7 p uan
Ectopia lentis Ectopia lentis VE aortik VE aortik patoloji ile birlikte
patoloji ile birlikte FBN1 muta
FBN1 muta syonu syonu
Aile öyküsü var Aile öyküsü var
Ectopia lentis Ectopia lentis
Systemic score* ≥ Systemic score* ≥ 7 7
Aortic root Z-score Aortic root Z-score
≥ 2 ≥ 2
Sistemik skorlama Sistemik skorlama
Wrist AND thumb sign = 3 Wrist AND thumb sign = 3 (wrist OR thumb sign = 1) (wrist OR thumb sign = 1)
Hindfoot deformit Hindfoot deformit e e = 2 = 2 (plain pes planus = 1) (plain pes planus = 1)
Dural ectasia= 2 Dural ectasia= 2
Protrusio acatabuli= 2 Protrusio acatabuli= 2
Reduced upper Reduced upper
segment/lower segment segment/lower segment ratio AND increased
ratio AND increased
arm/height AND no severe arm/height AND no severe scoliosis
scoliosis = 1 = 1
Myopi> 3 diopters = 1 Myopi> 3 diopters = 1
Skolyoz veya Skolyoz veya thoracolumbar thoracolumbar
kifoskolyoz
kifoskolyoz = 1 = 1
Dirsek ekstansiyonunda Dirsek ekstansiyonunda azalma
azalma
Fasial özellikler (3/5) = 1 Fasial özellikler (3/5) = 1 (dolikosefali,
(dolikosefali,
enoftalmus,downslanting enoftalmus,downslanting
palpebral fissur, malar palpebral fissur, malar
hipoplazi, retrognati) hipoplazi, retrognati)
Sitria = 1 Sitria = 1
Mitral valv prolapsusu ¼ Mitral valv prolapsusu ¼
=1 =1
Ani ölüm nedeni Ani ölüm nedeni
Klinik ayrıcı tanıda zorluk(marfan-like Klinik ayrıcı tanıda zorluk(marfan-like sendromlar)
sendromlar)
Fenotipik değişkenlik(aile içi ve aileler Fenotipik değişkenlik(aile içi ve aileler arası)
arası)
Yaşa bağımlı tanı-erken yaşta tanı zor Yaşa bağımlı tanı-erken yaşta tanı zor
Büyük ve karmaşık bir gen Büyük ve karmaşık bir gen
Çok farklı mutasyonlar var(601-2006) Çok farklı mutasyonlar var(601-2006)
Nokta mutasyonu en sık(%60 missense, Nokta mutasyonu en sık(%60 missense,
%10 nonsense)
%10 nonsense)
Küçük insersiyon, delesyon duplikasyon Küçük insersiyon, delesyon duplikasyon
%13 %13
Dominant negatif etki(fibrilin miktarı Dominant negatif etki(fibrilin miktarı normali %35’den daha az azalmakta) normali %35’den daha az azalmakta)
Fenotip –genotip korelasyon tanımlı değil Fenotip –genotip korelasyon tanımlı değil
Congenital Contractural Arachnodactyly Congenital Contractural Arachnodactyly
(CCA) /Beal Sendromu (CCA) /Beal Sendromu
FBN 2 FBN 2 mutasyonu (5q23) mutasyonu (5q23)
Marfonoid yapı Marfonoid yapı
Fleksiyon kontrakturu(dirsek, diz, kalça, Fleksiyon kontrakturu(dirsek, diz, kalça, parmak)
parmak)
Kifoskolyozis Kifoskolyozis
Muskular hipoplazi Muskular hipoplazi
Kulak kepçe anomalisi Kulak kepçe anomalisi
Aortik dilatasyon çok az Aortik dilatasyon çok az
TGFBR1 TGFBR1
TGFBR2 TGFBR2 MFS2 MFS2
Kısa boy Kısa boy
Dural ectasia Dural ectasia
Çeşitli iskelet/CVS anomalisi Çeşitli iskelet/CVS anomalisi
LDS(Loeys-Dietz aortik LDS(Loeys-Dietz aortik
anevrizma sendromu) anevrizma sendromu)
TGFBR1/2 mutasyonu TGFBR1/2 mutasyonu
Aort anevrizması(çıkan) Aort anevrizması(çıkan)
Hipertelorizm Hipertelorizm
Bifit uvula/yarık damak Bifit uvula/yarık damak
Kranoisinostosiz Kranoisinostosiz
MR MR
Konj Kalp hast Konj Kalp hast
OD OD
TAAD2 TAAD2
(Torasik aortik Anevrizma (Torasik aortik Anevrizma
diseksiyon) diseksiyon)
Sendromik olmayan olgular Sendromik olmayan olgular
Çıkan aortada medial nekroz Çıkan aortada medial nekroz
TGFBR2 TGFBR2 mutasyonu mutasyonu
Klasik MFS probant
Karyotip
Mutasyon taraması
Sekanslama Mut +
array
Tüm bireylerde mut ve array
Linkage çalışma Linkage çalışma
sonuçları sonuçları
5q13-14 5q13-14
5q14.1 5q14.1
ANKRD34B(sitozoli ANKRD34B(sitozoli k fosfoprotein)
k fosfoprotein)
11q23 11q23
CCDC83(coiled-coil CCDC83(coiled-coil domain)
domain)
USP2(Ubiquitin USP2(Ubiquitin spesifik peptidaz2) spesifik peptidaz2)
3p24-25 3p24-25
12q24 12q24
TBX3(Ulnar TBX3(Ulnar
mamary send)
mamary send)
COL3A1 COL3A1
TGFBR2 TGFBR2
TFAP2B TFAP2B
MMP3 MMP3
MMP9 MMP9
MTS1 MTS1
MTS2 MTS2
LOXL1 LOXL1
LOXL2 LOXL2
ELN ELN
EFEMP2 EFEMP2
ITGB1 ITGB1
ITGB2 ITGB2
ITGA2B ITGA2B
ITGA6 ITGA6
ITGAM ITGAM
ITGAV ITGAV
ITGAX ITGAX
Organizasyon
KVC Ped. Kardioloji
Göz Ortopedi
Genetik Tanı Ekspresyon çalışması
Hayvan Modeli
Biyoinformatik
Data Yönetimi
Klinik+Lab
Marfan Tedavi Marfan Tedavi
β β blokür blokür
Cerrahi Cerrahi
Gebelik riskli Gebelik riskli
Kompetisyon, temas gerektiren ya da Kompetisyon, temas gerektiren ya da izometrik sporlardan kaçınılmalı
izometrik sporlardan kaçınılmalı
(AngiotensinII reseptör antagonistleri/ACE (AngiotensinII reseptör antagonistleri/ACE inh; deneme aşamasında)
inh; deneme aşamasında)
Fare çalışması Fare çalışması TGF TGF β β antagonisti antagonisti
Elastin Geni Elastin Geni
(ELN) (ELN)
7q11.23 7q11.23
Williams-Beuren Sendromu
1/10000 1/10000
Elastik arterlerde stenoz ve hipertansiyon (supravalvuler aortik stenoz) Elastik arterlerde stenoz ve hipertansiyon (supravalvuler aortik stenoz)
Tipik yüz bulguları Tipik yüz bulguları
MR(40-90) MR(40-90)
Hafif kısa boylu Hafif kısa boylu
Endokrin bozukluklar Endokrin bozukluklar
HiperkalsemiHiperkalsemi
Anormal glukoz metabolizmasıAnormal glukoz metabolizması
HipotiroidiHipotiroidi
