Makale Başlığı: Endometriozis ve İnfertilite : Komite kararı Makale Başlığı: Endometriosis and infertility: a committee opinion
The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama
Dergi: Fertilty and Sterility, 2012;98:591–8
Kısa Özet: Endometriozisi olan kadınlar tipik olarak pelvik ağrı, infertilite ve adneksiyel kitle nedeni ile başvururlar ve cerrahi gerekli olabilir. İnferliite nedeni ile başvuruda bulunanan endometriozisli hastalarda çok farklı kompleks bir durum söza konusudur ve bunların bir kısmının da yanıtı olmayabilir. Bu makalede 2006 ASRM Practice Committee dökumanının bir güncellemesi yapılmışıtr.
GİRİŞ: Endometriozis yaygın kronik bir hastaliktir. Asemptomatik seyredebildigi gibi, tipik olarak pelvik ağrı, infertilite ve adneksiyel kitle ile karşımıza çıkar. İnfertilite acisindan yapilacak endometriozis tedavisi bir takım kompleks klinik sorularını gündeme getirmektedir.
Çalışmalarda infertil kadınların %25 ila % 50’sinde endometriozis olduğu, endometriozisi olan kadınların %39 ila %50’sinin infertil olduğu gösterilmiştir (1). Bir çalışmada tubal sterilizasyon yapılan hastalarda endometriozis prevelansının %1 ile % 7 iken, infertilite araştırılması açısından laparoskopi yapılan kadınlarda endometriozis prevelansının %9 ila % 50 arasında olduğu gösterilmiştir (1,2). Pelvik ağrısı olan kadınlarda endometriozis prevelansı
%30 ila % 80 arasında değişmektedir (1). Diğer çalışmalarda prevelans belirtilmemekle birlikte infertil kadınlarda endometriozis görülme olasılığının 6-8 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir (2). Endometriozis için belirgin risk faktörleri düşük vücut kitle indeksi, alkol ve sigarayı içermektedir (1).
ENDOMETRİOZİS VE İNFERTİLİTE
Endometriozisin infertiliteye neden olduğu ya da fekundabiliteyi düşürdüğüne ilişkin tartışmalar mevcuttur. Çok sayıda kanıtla endometriozis ve infertilite arasında ilişki gösterilmiş olmakla birlikte, genel bir ilişki net olarak tanımlanamamıştır. Bununla birlikte, endometriozis infertiliteyle sonuçlanabilecek adhezyonlar ve bozulmuş pelvik anatomiye neden olabilmektedir. Normal çiftlerde fekundabilite oranı ayda % 15 -20 arasında olup kadının yaşıyla birlikte azalmaktadır (3,4). Endometriozisi olan ve tedavi almamış kadınların fekundabilitesini belirlemek güç olmakla birlikte, literatürde %2’den % 10 ‘a kadar değişen oranlar bildirilmiştir (5). Endometriozisin infertiliteye neden olduğu kabul edilirse, hastalığın eradikasyonunun fekundabiliteyi arttırması beklenmektedir. Ne yazık ki, endometriozise yönelik baskılayıcı medikal tedavinin fekundabilite hızlarını iyileştirmediği ve yalnızca gebeliğin gerçekleşmesi için gereken daha etkin tedavilerin kullanımını geciktirdiği gösterilmiştir. Evre 3 ve 4 endometrioziste cerrahi reproduktif fonksiyonu etkileyebilecek pelvik adhezyonların tedavisinde faydalı olabilir.
ENDOMETRİOZİS VE İNFERTİLİTE ARASINDAKİ BİYOLOJİK MEKANİZMALAR
Endometriozis ve subfertilite arasındaki ilişkiyi açıklayan net mekanizma tanımlanmamış olmakla birlikte çok sayıda mekanizma ileri sürülmüştür (6-8). Ancak bu mekanizmalardan hiçbirinin endometriozisi olan kadınlarda fekundabiliteyi düşürdüğü kanıtlanamamıştır.
Bozulmuş Pelvik Anatomi
Endometriozis kaynaklı adhezyonları içeren majör pelvik adhezyonlar, overden oosit salınımını bozabilir ya da ovumun yakalanmasını ya da transportunu inhibe edebilirler.
Değişmiş Peritoneal Fonksiyon
Çoğu çalışmada endometriozisi olan kadınlarda peritoneal sıvı hacminde artışla beraber prostoglandinlerin, proteazların, IL-1, IL-6, ve TNF alfa gibi inflamatuar sitokinlerin ve IL-8 ve makrofajlarca üretilen VEGF gibi anjiyojenik sitokinlerin konsantrasyonu artmıştır (10, 11). Endometriozisli kadınların serumlarında artan inflamatuar sitokinler endometriozisin sistemik inflamasyona neden olduğunu düşündürmekle birlikte, inflamasyonun endometriozisten mi kaynaklandığı ya da endometriozis nedeniyle mi ortaya çıktığı bilinmemektedir.
Değişmiş Hormonal ve Hücre Aracılı Fonksiyon
Endometriozisli kadınların endometriumlarında IgG ve IgA antikorları ve lenfositler artış gösterebilmektedir. Bazı endometriozisli kadınlarda endometrial antijenlere karşı otoantikorların düzeyinde artış bildirilmiştir (13).
Endokrin ve Ovulatuar Anomaliler
Endometriozisli kadınlarda luteinize rüptüre olmamış folikül sendromu, luteal faz disfonksiyonu, anormal foliküler gelişim ve çok sayıda ve prematür LH yükselmelerini içeren endokrin ve ovulatuar bozuklukların görüldüğü ileri sürülmüştür (9). Bununla birlikte endokrin bozukluklar gebeliğin sonucuyla ilişkili bulunmamıştır.
Bozulmuş İmplantasyon
Bazı çalışmalarda endometrial fonksiyon bozukluklarının endometrioziste görülen azalmış fekundabiliteye katkı sağladığı gösterilmiştir. Yakın zamanda endometriozisli infertil kadınlarda L-selektin için endometrial ligand sentezine ilişkin çok düşük düzeylerde bir enzime rastlanmıştır (17-21).
Oosit ve Embriyo Kalitesi
Endometriozisli kadınlarda infertilite foliküldeki değişiklikler, kötü oosit kalitesi ve takip eden embriyogenezdeki ve endometrial reseptivitedeki bozuklukla ilişkili olabilir.
Endometriozisli kadınlardan alınan embriyoların tubal hastalığı olan kadınlardan alınan embriyolara kıyasla daha yavaş geliştiği gözlemlenmiştir (23). Endometriozisli hastaların donör olduğu hastalardan alınan oositlerin endometriozisi olmayan hastalara transferi sonrasında implantasyon hızının düştüğü ve embriyo kalitesinin azaldığı gözlemlenmiştir (24).
Anormal Uterotubal Transport
Endometriozisli kadınlarda fizyolojik uterotubal transport kapasitesinin kontrollere kıyasla daha düşük olduğu öne sürülmektedir. Fallop tüpleri patent olan endometriozisli kadınların histerosalpingosintigrafi kullanılarak yapılan ileri araştırmalarda erkek infertilitesi nedeniyle takip edilen kontrol grubuyla kıyaslandığında, kontrol grubunda %32 olan anormal tubal transport oranının %64 olduğu gözlenmiştir (25).
TANI VE EVRELEME
Günümüzdeki klinik yaklaşım, endometriozisin kesin tanısı için laparoskopi gibi bir cerrahi prosedürün gerekliliği yönündedir. Histolojik değerlendirme cerrahi sırasında inspeksiyonda görülemeyen durumlarda önerilmektedir. Öykü ve fizik muayene ile endometriozis açısından siklik ya da kronik ağrı, dismenore, disparenü, fiske retrovert uterus, adneksiyel kitle, uterosakral ligament nodularitesi, kalınlaşması ya da duyarlılığı gibi çok sayıda bulguya ulaşılabilir. Ek olarak, ultrasonda klinisyen ovaryan endometrioma varlığını görüntüleyebilmektedir ancak peritoneal implant açısından ultrason güvenilir olmamaktadır.
Hafif seyirli hastalıkta fekundabiliteyi arttırmak için yapılan laparoskopik girişimin faydası minimaldir. İnfertilitesi olan asemptomatik hastalarda hastalığa tanı koymak ya da ekarte etmek için yapılan laparoskopi önerilmemektedir.
Endometriozis, 1 mmlik peritoneal implant ile10 cm’den büyük endometrioma ve cul- de-sac obliterasyonu arasında geniş bir dağılım gösteren tipik ve atipik peritoneal lezyonlarla karakterize heterojen bir hastalıktır (28). ASRM 1996 evrelemesi endometriozis için en çok kabul gören evreleme sistemidir (28). Ne yazık ki, hiçbir evreleme sistemi tedavi sonrası konsepsiyon şansını direk göstermemektedir. Prediksiyonun zayıflığı gözlenen patolojinin skorlanmasının ve hastalık evresinin skorlanmasının keyfi olması ile ilişkilidir.
Endometriozisle ilişkili infertilitenin patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmaması halinde daha net bir evreleme sistemi oluşturulması mümkün görünmemektedir.
ENDOMETRİOZİSİN MEDİKAL TEDAVİSİ
Endometriozis ile ilişkili ağrının hafifletilmesinde medikal tedavi etkili olmakla birlikte, fertiliteyi iyileştirdiğine dair kanıt bulunmamaktadır. Aslında, fertilite tedavi sırasında elimine edilmektedir çünkü endometriozis için bütün medikal tedaviler ovulasyonu inhibe etmektedir.
Tedavi için pek çok seçenek önerilmektedir; progestinler ve kombine estrojen- progestin tedavisi, gonadotropin salıcı hormon agonist ve antagonistleri, danazol, ve son zamanlarda gündeme gelen aromataz inhibitörleri. Çok sayıda randomize kontrollü klinik çalışmada progestinlerin ya da GnRH agonistlerinin minimal ya da hafif endometriozisle ilişkili infertilitenin tedavisinde etkin olmadığı gösterilmiştir (31,34). Minimal ya da hafif endometriozisli 71 infertil kadınla yapılmış bir RKÇ’da ekspektan yaklaşımla takip edilen ve 6 ay GnRHa kullanan hastalarda bir ya da iki yıllık kümülatif gebelik hızları benzer bulunmuştur (32). Minimal ya da hafif endometriozisli 37 infertil kadınla yapılmış küçük bir RKÇ’da progestin tedavisi ekspektan yaklaşımla kıyaslanmış ve bir yıllık süreçte iki grup arasında gebelik hızlarının benzer olduğu gözlenmiştir (35). Randomize bir çalışmada, gestrinone’la tedavi edilip endometriozisi kaybolan hastalarda dahi gestrinone’un plaseboya üstünlük göstermediği bulunmuştur (35). Yedi çalışmadan oluşan ve medikal tedaviyi plasebo ya da tedavisiz dönemle kıyaslayan bir metaanalizde gebelik için genel OR 0.85 idi (%95 CI 0.95, 1.22) (5). Endometriozisli 800 infertil kadından oluşan 13 RKÇ derlemesinde ovulasyon supresyonunun plaseboya üstünlüğüne ilişkin kanıt bulunamamıştır (33). Sonuç olarak, evre I/II endometriozisi olan infertil kadınlarda hormonal tedavi fekundabiliteyi iyileştirmemektedir.
ENDOMETRİOZİS CERRAHİSİ
Evre I/II endometrioziste, endometrial implantların laparoskopik ablasyonu canlı doğum hızlarında küçük ancak anlamlı artışla ilişkili bulunmuştur. İki RKÇ'da infertiliteyle ilişkili evre I ve II endometriozis laparoskopik cerrahinin etkinliği açısından değerlendirilmiş ve
yalnızca bir çalışmada fayda gösterilmiştir (26, 27). sonuçlar birleştirildiğinde, anlamlı istatistiksel heterojenite olmayıp, totalde kesin fark tedavi lehine % 8.6'dır (%95 CI 2.1, 15) (37). Tedavi için gerekli rakam 12 idi. (%95 CI 7, 49). Sonuç olarak, laparoskopide tanı konan evre I/II endometriozisli her 12 hasta için, görünür endometriozis varlığında ablasyon/rezeksiyon yapılması halinde ek olarak bir sağlıklı gebelik elde edilecektir. Ancak bu yalnızca endometriozisi olan hastalarda fayda sağlayacaktır. Açıklanamayan infertilitesi olan asemptomatik hastalarda endometriozis görülme sıklığı yaklaşık olarak %30 olup, bir tane fazladan gebelik elde edilmesi için gerekli laparoskopi sayısı aslında 40'tır. Sonuçların ablasyon metodundan etkilendiğine dair kanıt bulunmamaktadır (26).
Şiddetli endometrioziste ise, 216 infertil hastayla yapılan randomize olmayan bir çalışmada 2 yıllık takip sürecinde laparoskopi ve laparatomi için kümülatif gebelik hızları sırasıyla %45 ve %63 olarak gösterilmiştir (37). 4 cm'den büyük endometriomalar için kistektomi, kist rekürrensinin daha fazla olduğu kist drenajı ve koagülasyonla kıyaslandığında infertilite açısından daha olumlu bulunmuştur (38). Bu ve diğer gözlemsel çalışmalarda, diğer infertilite faktörleri tanımlanmayan evre III/IV endometriozisli kadınlarda, laparoskopi ve mümkünse laparatomi ile konservatif cerrahi tedavinin fertiliteyi arttırabileceği saptanmıştır(29), olası olumsuz sonuç ise ovaryan doku kaybı olacaktır (39). İlk infertilite operasyonundan sonra ek cerrahi fekundabilitede nadiren iyileşmeye yol açmakta olup, bu hastala yardımcı üreme tekniklerinden daha fazla fayda görmektedir (40).
MEDİKAL VE CERRAHİ TEDAVİ KOMBİNASYONU
Medikal ve cerrahi tedavinin kombinasyonu preoperatif ya da postoperatif cerrahi tedaviden oluşmaktadır. Teorik olarak avantajlı görünmekle birlikte, literatürde kombinasyon tedavisinin infertiliteyi iyileştirdiğine yönelik kanıt bulunmamakta ve ileri fertilite tedavisini gereksiz olarak erteleyebilmektedir. Preoperatif kullanımda lezyonların boyutunun küçülerek tanınmasının zorlaşmasının cerrahiyi olumsuz etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.
Postoperatif medikal tedavinin bütün implantların rezeksiyonunun imkansız olduğu hastalarda rezidüel endometriotik implantların eradikasyonunu sağladığı savunulmaktadır. Ancak bu tedavilerden hiçbirinin infertiliteyi iyiyleştirdiği kanıtlanamamıştır.
SUPEROVULASYON VE İNTRAUTERİN İNSEMİNASYON
Pek çok çalışmada süperovulasyon (SO) ve intrauterin inseminasyon (IUI)'un infertilite ile ilişkili endometriozis tedavisinde başarılı olduğu bulunmuştur. Açıklanamayan infertilitesi olan ya da cerrahi olarak düzeltilmiş endometrioxisli hastalarda yapılan RKÇ'da, dört siklus klomifen sitrat/IUI yapılan ve dört siklus zamanlanmış cinsel ilişki planalanan hasta grubu karşılaştırılmış ve siklus başına gebelik hızının daha yüksek olduğu bulunmuştur(sırasıyla
%9.5 ve %3.3) (41).
Diğer çalışmalarda, hemen laparoskopik eksizyon sonrası SO/IUI yapılan minimal ya da hafif endometriozisli hastalarla açıklanamayan infertilitesi olan hastalarda (bir kısmı tedavi edilmeyen endometriozis olması muhtemel) klinik gebelik oranlarının karşılaştırılabilir olduğu gösterilmiştir. II. düzey kanıtla ve küçük bir çalışmaya göre,evre I ya da II endometrizoisli ve cerrahi tanı ve tedavi uygulanmışhastalar için IUI IVF'e kıyasla uygun bir tedavi seçeneği olabilir.
YARDIMCI ÜREME TEKNİKLERİ
Birleşik Devletlerde yakın zamanda yayaınlanan IVF-ET sonuçlarına göre, tüm tanılar için ortalama doğum oranı %33.2 iken endometriozisli kadınlarda %39.1 idi (45). Bu sonuç, endometriozisle ilişkili infertilitesi olan kadınlarda tubal faktör infertilitesi olan kadınlara kıyasla IVF tedavisi başarısının daha düşük bulunduğu gözlemsel çalışmalardan oluşan bir metaanalizle kontrast oluşturmaktadır (OR , 0.56; %95 CI, 0.44 0.70) 8). Aynı çalışmada,
endometriozisli hastalarda toplanan oosit sayısında, implantasyon ve fertilizasyon hızlarında anlamlı düşüş olduğu gösterilmiştir.
Endometriozis IVF sonuçlarını etkileyebilirken, IVF özellikle orta şiddette ya da şiddetli hastalığa bağlı pelvik anatomide distorsiyonu olan endometriozisli hastalarda siklus fekunditesini arttırmaktadır. randomize kontrollü bir çalışmada, endometriozisli ve infertil olan 21 kadın değerlendirilmiş, IVF yapılan 15 hastadan 5'inde gebelik elde edilirken, ekspektan yaklaşılan 6 hastadan hiçbirinde gebelik görülmemiştir (47).
Ovaryan endometriomaların ART sonuçlarına etkisi tartışmalıdır. 189 hastayla yapılan bir vaka kontrol çalışmasında IVF siklusundan önce yapılan laparoskopik kistektominin fertilite sonuçlarını iyileştirmediği bulunmuştur (48). Aynı zamanda, semptomatik hastalarda konservatif cerrahi tedavi IVF ya da ICSI başarısını düşürmemektedir. Günümüzde, endometrioması olan asemptomatik kadınlarda planlanmış IVF/ICSI öncesinde cerrahi tedavinin faydası kanıtlanamamıştır. Bununla birlikte, endometriomanın boyutunun sonuca etkisini değerlendiren çalışma bulunmamaktadır. Her vaka için, riskler ve faydalar klinisyen tarafından belirlenmelidir(49). IVF öncesi cerrahi tedavinin olası faydaları, özellikle büyük endometriomalar için, olası rüptüre endometriomanın engellenmesi, oosit toplanmasının kolaylaşması, okült malignensinin saptanması (50),, foliküler sıvının endometrioma içeriği ile kontaminasyonunun önlenmesi, ve endometriozis progresyonunun önlenmesi olarak sıralanabilir. Cerrahinin dezavantajları ise cerrahi travma, cerrahi komplikasyonlar, ekonomik giderler, potansiyel azalmış ovaryan yanıt ve IVF başarısını arttırdığına dair kanıtların eksikliğini içerir (51).
Toplamda 165 kadınla yapılan 3 randomize kontrollü çalışmada, IVF öncesinde 3-6 ay süresince GnRHa uygulanmasının endometriozisli kadınlarda klinik gebeliği arttırdığı bulunmuştur (52). Ancak bu tedavinin şiddetli ya da hafif hastalıktaki etkisi ve olası mekanizma net değildir.
ENDOMETRİOZİSLİ KADINLARDA GEBELİK SONUÇLARI
Endometriozisli kadınların endometriozisi olmayan kadınlara kıyasla obstetrik sonuçlarının kötü olduğu gösterilmiştir. İsveçte yapılan bir kohort çalışmasına göre, preterm doğum riski endometriozisli ve ART yapılan kadınlarda ve ART yapılmayan kadınlarda sırası ile 1.24 ve 1.37'dir. Bununla birlikte, endometriozisli kadınlarda preeklampsi, antepartum kanama/ plasental komplikasyon, ve sezaryen riski daha yüksektir. Ancak bu sonuçların endometriozise mi, ortaya çıkan infertiliteye mi, ART tedavisine mi bağlı olduğu net değildir.
ENDOMETRİOZİSLİ İNFERTİL KADINLARDA KARARLAR
endometriozisle ilişkili infertilitenin yönetiminde klinik kararlar zordur çünkü çoğu klinik karar noktası RKÇ'larla belirlenmemiştir.Evre I/II endometriozis şüphesi olan infertil kadınlarda klomifen, gonadotropin ya da IVF/ET ile tedavi önerilmeden önce laparoskopi yapılıp yapılmayacağı kararı verilmelidir. Kadının yaşı, ne kadar zamandır infertilitesinin bulunduğu, aile hikayesi ve pelvik ağrı gibi faktörler dikkate alınmalıdır. Asemptomatik ultrasonu normal bir kadında ilerlemiş endometriozis bulunması yaygın olmadığından, asemptomatik hastalarda laparoskopi yapılması az fayda sağlayacaktır. Laparasopi sonrası ekspektan yaklaşım genç hastalarda bir tedavi seçeneğidir. Alternatif olarak, ek bir gebeliği sağlamak için gerekli siklus sayısı 14 olmakla birlikte IUI ile superovulasyon önerilebilir (56).
Kadının yaşı tedavinin dizaynında önemli bir faktördür. 35 yaşından sonra fekundabilitede anlamlı düşüş ve spontan düşük hızında anlamlı artış gözlenmektedir.Endometriozisi olan daha yaşlı infertil kadınlarda SO/IUI ya da IVF/ET ile daha agresif bir tedavi planı çizilebilir.
ASRM evre 3/4 endometriozisi olan ve başka infertilite faktörü saptanamayan infertil kadınlarda laparasopi ve/veya laparatomi ile konservatif cerrahi veya IVF önerilmektedir (28).
Asemptomatik endometrioması olan ve IVF/ICSI yapılması planlanan hastalarda endometriomanın çıkarılmasının IVF başarısına etkisine dair yeterli kanıt yoktur. Bununla birlikte, endometrioma büyükse (4cm<), cerrahi histolojik tanı için, oosit toplanması sırasında foliküllere ulaşımı kolaylaştırmak için, ya da ovaryan cevabı arttırmak için düşünülebilir.
Evre 3/4 endometriozisi olan ve daha önce bir ya da daha fazla endometrioma cerrahisi geçiren infertil kadınlarda, başka bir cerrahi müdehaledense IVF-ET daha iyi bir seçenek olabilir.
ÖZET
IVF öncesi endometriomaların çıkarılmasının IVF sonuçlarını iyileştirdiğine dair yeterli kanıt bulunmamaktadır
IVF başarısı endometriozisli kadınlarda tubal faktöre bağlı infertilitesi bulunan kadınlara kıyasla daha düşük görünmekle birlikte, IVF endometrioziste siklus fekunditesi maksimize etmektedir.
Endometriozisli kadınlarda preterm doğum, preeklampsi, antepartum kanama/ plasental komplikasyonlar ve sezaryenle doğum endometriozisi olmayan kadınlara kıyasla daha fazladır.
SONUÇLAR
- Kadının yaşı, infertilite süresi, pelvik ağrı ve endometriozisin evresi bir tedavi planı çizerken göz önüne alınmalıdır.
-Minimal ya da hafif endometriozisin laparaskopik tedavisinin faydası yalnızca gebelik olasılığını arttırmak için laparaskopi önerilmesine yeterli kanıt sağlamamaktadır.
- Başka endikasyonlarla laparaskopi yapıldığında cerrah görünen endometriotik lezyonların güvenli olarak ablasyonu ya da eksizyonunu düşünmelidir.
-Evre I/II endometriozisi olan 35 yaşın altındaki daha genç infertil kadınlarda ekspektan yaklaşım ya da SO/IUI ilk basamak tedavi olarak düşünülebilir.
-35 yaşından büyük kadınlarda IUI ya da IVF gibi daha agresif tedavi seçenekleri düşünülebilir.
-Evre 3/4 endometriozisle ilişkili infertilitesi olan kadınlarda, laparaskopi ya da olası laparatomi ile konservatif cerrahi tedavi faydalı olabilir.
-Endometriomanın cerrahi tedavisinde rezeksiyon ve ablasyon drenaja tercih edilmelidir.
- Konservatif cerrahiyi takiben gebe kalamayanya da ileri yaştaki Evre 3/4 endometriozisi olan kadınlarda IVF-ET etkili bir alternatiftir.
