T.C.
PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
KIRIK İÇEREN CİDDİ OSTEOPOROZLU HASTALARDA TERİPARATİD TEDAVİSİNİN VE SONRASINDA İDAME TEDAVİLERİN ETKİNLİĞİ VE SÜRDÜRÜLEBİLİRLİĞİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ Dr. ERHAN KAÇMAZ
DANIŞMAN
PROF. DR. SEMİN MELAHAT FENKÇİ
DENİZLİ – 2021
T.C.
PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
KIRIK İÇEREN CİDDİ OSTEOPOROZLU HASTALARDA TERİPARATİD TEDAVİSİNİN VE SONRASINDA İDAME TEDAVİLERİN ETKİNLİĞİ VE SÜRDÜRÜLEBİLİRLİĞİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. ERHAN KAÇMAZ
DANIŞMAN
Prof. Dr. SEMİN MELAHAT FENKÇİ
DENİZLİ- 2021
IV TEŞEKKÜR
Asistanlık eğitimim süresince her daim değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, tez çalışmamın oluşmasında ve yürütülmesinde her türlü desteği gösteren değerli hocam Prof. Dr. Semin Melahat Fenkci’ye teşekkürlerimi sunarım.
Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım başta İç Hastalıkları Anabilim Dalı eski başkanımız Sayın Prof. Dr. Ahmet Nadir YÖNETÇİ ve yeni Anabilim Dalı başkanımız Prof. Dr. Güzin FİDAN YAYLALI olmak üzere tüm iç hastalıkları, göğüs hastalıkları, enfeksiyon hastalıkları ve kardiyoloji anabilim dalı öğretim üyelerine, uzmanlarımıza, klinik sekreterlerimiz ve hemşire arkadaşlarımıza,
İstatistik bilgilerinden yararlandığım ve hiçbir zaman güler yüzünü eksik etmeyen Yeşim Çimen ve Nevzat Atalay ÇELİKYÜREK’e,
Zorlu asistanlık sürecinde birbirimize hep destek olduğumuz başta eş kıdem arkadaşlarım Dr. Ahmet BAKLACI ve Dr. Ebru BİRTÜK BOZKURT olmak üzere tüm değerli asistan arkadaşlarıma,
Beni bugünlere getiren, hayatım boyunca hep yanımda olan, emeklerini ödeyemeyeceğim değerli annem, babam ve kardeşlerime,
Varlığını ve dostluğunu her daim yanımda hissettiğim, benim için bir arkadaştan öte kardeşim olan değerli arkadaşım Bilal ER’e,
Sevgisi ve destekleriyle hep arkamda olan biricik eşim Gamze KAÇMAZ ve hayatımızın anlamı olan oğlum Deniz KAÇMAZ’a sonsuz teşekkür ederim.
V
İÇİNDEKİLER
TEZ ONAY FORMU ... III TEŞEKKÜR ... IV İÇİNDEKİLER ... V TABLOLAR DİZİNİ ... VII ŞEKİLLER DİZİNİ ... IX KISALTMALAR ... X ÖZET... XI SUMMARY ... XIII
1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1
2. GENEL BİLGİLER ... 2
2.1. KEMİK DOKU ... 2
2.1.1 Kemik Dokusunun Tanımı ve Genel Özellikleri ... 2
2.1.2. Kemik Yapısı ve Organizasyonu ... 2
2.1.2.1. Primer (olgunlaşmamış, immatür, woven) kemik ... 2
2.1.2.2. Sekonder (lamelli, olgun, matür) kemik ... 3
2.1.2.2.1. Kortikal (kompakt, sıkı) Kemik ... 4
2.1.2.2.2. Trabeküler (kansellöz, spongioz, süngerimsi) Kemik ... 4
2.1.3. Kemik Matriksi ... 5
2.1.3.1. İnorganik Matriks ... 5
2.1.3.2. Organik Matriks ... 5
2.1.4. Kemik Hücreleri ... 6
2.1.4.1. Osteoprogenitör Hücreler ... 6
2.1.4.2. Osteoblastlar ... 7
2.1.4.3. Osteositler ... 7
2.1.4.4. Osteoklastlar ... 8
2.1.5. Kemiğin yeniden yapılandırılması (Remodelling) ... 10
2.2. OSTEOPOROZ ... 11
2.2.1. Osteoporozun tanımı ... 11
2.2.2. Osteoporozun Sınıflandırılması ... 11
2.2.3. Epidemiyolojisi ve Önemi ... 13
2.2.4. Patofizyoloji ... 15
2.2.4.1. Kalıtsal Olmayan Nedenler ... 15
VI
2.2.4.2. Kalıtsal Nedenler ... 18
2.2.5. Klinik Değerlendirme ... 19
2.2.6. Osteoporoz Tanı Yöntemleri ... 21
2.2.7. Kırık Riskinin Değerlendirilmesi... 24
2.2.8. Tedavi ... 26
2.2.8.1. Non-Farmakolojik Tedaviler ... 27
2.2.8.1.1. Beslenme ... 27
2.2.8.1.2. Kalsiyum ... 27
2.2.8.1.3. D vitamini ... 28
2.2.8.1.4. Sigara, Alkol ve Kafein ... 29
2.2.8.1.5. Egzersiz ... 30
2.2.8.1.6. Düşmenin önlenmesi ... 30
2.2.8.2. Farmakolojik Tedaviler ... 32
2.2.8.2.1. Genel Prensipler ... 32
2.2.8.2.3 Osteoporoz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar: ... 33
2.2.8.2.3.1. Bifosfonatlar ... 33
2.2.8.2.3.2. Östrojenler ... 35
2.2.8.2.3.3. SERM’ler ... 35
2.2.8.2.3.4. PTH analogları: ... 36
2.2.8.2.3.5. RANKL inhibitörleri (Denosumab) ... 42
2.2.8.2.3.6. Sklerostin inhibitörleri (Romosozumab) ... 43
2.2.8.2.4. Tedavi seçimi: ... 43
3.GEREÇ VE YÖNTEM ... 44
3.1. Hasta Seçimi: ... 44
3.2. Değerlendirilen Parametreler... 44
3.2.1. Kemik Dansitometri ... 45
3.2.2. Vertebral kırık değerlendirilmesi ... 46
3.2.3. Biyokimyasal parametreler ... 46
3.3. İstatiksel analiz ... 48
4. BULGULAR: ... 49
5. TARTIŞMA ... 68
6. SONUÇLAR ... 85
KAYNAKÇA ... 86
VII
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 1. Sekonder osteoporoz nedenleri ... 12
Tablo 2. Kırık riskini arttıran nedenler ... 19
Tablo 3. Düşmeyi kolaylaştıran nedenler... 20
Tablo 4. Osteoporoz açısından taranması önerilen hasta grupları ... 22
Tablo 5. Dünya Sağlık Örgütü’nün kemik mineral yoğunluğuna göre osteoporoz tanımı ... 23
Tablo 6. KMY ölçüm sıklığı ... 23
Tablo 7. Vertebral Görüntüleme ile Tarama Önerilen Hastalar ... 24
Tablo 8. Frax skorlamasında göz önüne alınan risk faktörleri ... 25
Tablo 9. Düşme Riskini Arttıran Nedenler ... 31
Tablo 10. Düşmenin Önlenmesi için Alınması Gereken Önlemler ... 32
Tablo 11. Osteoporoz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar ... 33
Tablo 12. Teriparatid tedavisinin kontredike olduğu durumlar ... 41
Tablo 13. Osteoporoz tedavisine kullanılan ilaçların kırık azaltıcı etkileri ... 43
Tablo 14. Biyokimyasal değerlerin birimleri ve normal aralıkları ... 47
Tablo 15. Teriparatid öncesi osteoporoz tedavisi öyküsü olan ve olmayan hastaların tedavi kalım sürelerini ortalama değerleri... 50
Tablo 16. Teriparatid tedavisi başlanan hastaların demografik özellikleri ... 51
Tablo 17. Teriparatid tedavisi başlanan hastaların ek hastalıkları ... 53
Tablo 18. Teriparatid tedavisi başlanan hastaların tedavi öncesi KMY T skoru ve biyokimyasal değerleri ... 54
Tablo 19. Teriparatid tedavisi alan hastaların Bazal, 6. ay ve 18. ay KMY ve biyokimya değerlerinin ortalama ve standart sapma değerleri ... 55
Tablo 20. Erkek ve kadın hastaların bazal, 6.ay ve 18.ay KMY t skorları ortalamaları ... 57
Tablo 21. Non-diyabetik ve diyabetik hastaların bazal, 6.ay ve 18.ay KMY t skorları ortalamaları ... 58
Tablo 22. GIOP tanılı ve diğer hastaların tedavi öncesi ve sonrası KMY değerleri ve tedavi başarı oranları ... 59
Tablo 23. Romatoid Artrit’li hastalarda tedavi öncesi ve sonrası KMY değerleri ve tedavi başarı oranları ... 59
VIII
Tablo 24. Vücut kitle indeksine göre oluşturulan grupların Teriparatid tedavisi öncesi ve sonrası T skorlarının ortalama ve standart sapma değerleri ... 60 Tablo 25. Yaş gruplarının Teriparatid tedavisi öncesi T skorlarının ortalamaları ve tedaviye yanıt oranları ... 61 Tablo 26. Endikasyonu dışı onay ile hastaların vertebra ve femur boynu KMY ortalamaları ve tedavi ile ortalamaların değişimi ... 62 Tablo 27. Teriparatid tedavisi öncesi alınan tedaviler ... 63 Tablo 28. Teriparatid öncesi tedavi alan ve almayan hastaların Teriparatid öncesi ve sonrası KMY ortalamaları ve tedavi sonrası KMY ortalamasındaki değişim ... 64 Tablo 29. Teriparatid’e geçiş sürelerine göre oluşturulan grupların T skoru ortalama ve standart sapma değerleri. ... 65 Tablo 30. Teriparatid sonrası idame tedavi durumu ... 66 Tablo 31. Teriparatid sonrası idame tedavi alan hastaların tedavilere göre dağılımı 66 Tablo 32. İdame tedavi öncesi ve sonrası hastaların vertebra ve femur boynu KMY ortalamaları ve idame tedavi ile KMY’deki değişimlerin oranı ... 67 Tablo 33. Teriparatid alan hastalarda gelişen yan etkiler ve sıklıkları ... 67
IX
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 1. Primer ve sekonder kemik doku ... 3
Şekil 2. Kortikal kemiğin yapısı ... 4
Şekil 3. Kırık riskinin değerlendirilmesinde önerilen algoritma (83) ... 26
Şekil 4. Vertebra deformitelerinin Getant metodu ile semikantitatif görsel sınıflaması ... 46
Şekil 5. Çalışmamıza alınan hastaların dağılımı ... 49
Şekil 6. Tedaviyi tamamlayamayan hastaların ilaçta kalım süreleri ... 50
Şekil 7. Teriparatid tedavisi başlanan hastaların yaş aralıkları ... 52
Şekil 8. Teriparatid alan hastaların biyokimyasal parametrelerindeki değişimler ... 56
X
KISALTMALAR 1,25(OH)2D3: 1,25 dihidroksi vitamin D
ALP: Alkalen fosfataz
ALT: Alanin aminotransferaz AST: Aspartat aminotransferaz BMP: Kemik morfojenik protein:
BMU: Basic multicellular units DM: Diyabetes Mellitus
DSÖ: Dünya sağlık örgütü EGF: Epidermal büyüme faktörü FGF: Fibroblast büyüme faktörü FRAX: Fracture Assesment Tool
GIOP: Glukokortikoid ilişkili osteoporoz IGF: İnsülin benzeri büyüme faktörü KMY: Kemik mineral yoğunluğu OPG: Osteoprotegerin
PTH: Paratiroid Hormon
RANK: Receptor activator of nuclear faktör kappa-β
RANKL: Receptor activator of nuclear faktör kappa-β ligand ROS: Reaktif oksijen radikalleri
SUT: Sağlık uygulama tebliği
TGF-β: Ttransforming growth faktör- β
XI ÖZET
Giriş ve amaç: Osteoporoz, düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro- mimarisinin bozulması sonucunda kemik kırılganlığında artışla sonuçlanan ilerleyici bir metabolik kemik hastalığıdır. Dünyada en sık görülen metabolik kemik hastalığıdır. Osteoporoz komplikasyonları ile ciddi morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır. Kemik kırıkları osteoporozun en önemli komplikasyonudur. Kırıklar hastalarda birçok ek sağlık problemine yol açmasının yanında bireyler ve toplumda ciddi iş gücü ve ekonomik kayıplara neden olmaktadır. Osteoporozun tedavisinde önemli anabolik ajanlardan olan Teriparatid’in etkin ve güvenilir bir tedavi olduğu gösterilmiştir. Teriparatid’in tedavi başarısını etkileyen birçok faktör mevcuttur.
Teriparatid’in olumlu etkileri ilaç bırakıldıktan sonra hızla azalmaktadır. Bu nedenle anti-rezorptif bir ajanla osteoporoz tedavisi idame edilmelidir.
Çalışmamızın amacı ise Teriparatid kullanan hastalarda tedavinin etkinliğini, ilaç uyumunu, yan etkileri, sonrasında alınan idame tedavilerin etkinliği retrospektif olarak değerlendirilmesidir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Pamukkale Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Endokrinoloji Bilim Dalında 1 Ocak 2016 ile 30 Haziran 2020 tarihleri arasında Teriparatid tedavisi başlanmış 316 ciddi osteoporoz hastası dahil edildi. Tedaviye hiç başlamayan 52 hasta çalışmamızdan çıkarıldı.
Değerlendirilmeye alınan 264 hastanın hastane dosya ve Türkiye Cumhuriyeti Sosyal Güvenlik Kurumu Medulla Hekim uygulaması kayıtlarından demografik, radyolojik, biyokimyasal verileri, tedavi süreleri, yan etkiler ve idame tedavilerin bilgileri kaydedildi. Nümerik veriler sayı ve yüzde olarak belirtildi, bağımsız grup farklılıkların karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi ve Kruskal Wallis Varyans Analizi, bağımlı grup karşılaştırılmalarında Wilcoxon Eşleştirilmiş İki Örnek Testi, kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. İstatiksel anlamlılık düzeyi (p) 0,05 olarak kabul edildi.
Bulgular: Çalışmamızda 117 (%44,3) hastanın tedavinin optimum süresinin tamamlayabildiği, 75 (%28,4) hastanın çeşitlerle nedenlerle tedaviyi tamamlayamadığı görüldü. Ortalama tedavide kalım süresi ise 12,72 ay olarak
XII
belirlendi. Teriparatid tedavisi ile vertebra KMY değerinde %16,3 (p<0,05) ve femur boynu KMY değerinde ise %10,5 (p<0,05) artış izlendi. Tedavi ile biyokimyasal parametrelerde anlamlı bir değişiklik gözlenmezken, tedavi ile 15 (%5,7) hastada tedavinin kesilmesini gerektirecek yan etki geliştiği görüldü. Teriparatid öncesi anti- osteoporotik ajan kullanmayan hastalarda, kullananlara oranla daha iyi yanıt alındığı görüldü. Ayrıca Teriparatid tedavisinin diyabetik hastalarda, glukokortikoid ilişkili osteoporoz tanılı, romatizmal hastalığı olan hastalar, yaşlılar ve erkeklerin tedavisinde etkili ve güvenilir olduğu gösterildi. Teriparatid sonrası idame anti- osteoporotik ajan başlanan hastalarda Teriparatid’in olumlu etkilerinin korunduğu gözlendi.
Sonuç: Teriparatid tedavisinin osteoporoz tanılı bütün hastalarda etkin ve güvenilir olduğu görülmüştür. Tedavi uyumu literatür verilerinin gerisinde kalmakla beraber, hastaların ilaçta kalım süreleri literatür verileri ile benzerdir. Teriparatid tedavisinin osteoporoz tedavisinde erken dönemde ve diğer ajanlardan önce başlanmasının Teriparatid tedavi başarısını arttığı görüldü. Teriparatid sonrası idame anti-osteoporotik ajanların da Teriparatid’in olumlu etkilerini korunmasında önemli rol oynadığı görüldü.
Anahtar kelimeler: Osteoporoz, Teriparatid
XIII SUMMARY
Introduction and aim: Osteoporosis is a progressive metabolic bone disease which results in an increase in bone fragility as a result of low bone mass and disruption of bone tissue microarchitecture. It is the most common metabolic bone disease in the world. Osteoporosis causes serious morbidity and mortality with its complications. Bone fractures are the most important complication of osteoporosis.
As well as causing many additional health problems in patients, fractures cause serious loss of workforce and economic losses in individuals and society.
Teriparatide, one of the important anabolic agents in the treatment of osteoporosis, has been proved to be an effective and safe treatment. There are a number of factors that affect the treatment success of teriparatide. The positive effects of teriparatide rapidly decrease after the drug is discontinued. Therefore, osteoporosis treatment should be maintained with an anti-resorptive agent.
The aim of our study is to retrospectively evaluate the effectiveness of treatment, drug compliance, side effects, and the effectiveness of maintenance therapy in patients using teriparatide.
Materials and Methods: Our study included 316 severe osteoporosis patients who were treated with Teriparatide between January 1, 2016 and June 30, 2020 in Pamukkale University Training and Research Hospital Endocrinology Department. 52 patients who never started treatment were excluded from our study.
Evaluation of 264 patients taken to hospital file and the Republic of Turkey Social Security Institution medulla application demographic records from physicians, radiological, biochemical data, duration of treatment, information and maintenance treatment of side effects were recorded. Numerical data were expressed as numbers and percentages. Mann-Whitney U test and Kruskal Wallis Analysis of Variance were used for comparison of independent group differences, Wilcoxon Paired Two Sample Test for comparison of dependent groups, and Chi-Square test for comparison of categorical variables. Statistical significance level (p) was accepted as 0.05.
XIV
Findings: In our study, it has been observed that 117 (44.3%) patients could complete the optimum duration of the treatment, and 75 (28.4%) patients could not complete the treatment due to various reasons. The average duration of treatment was determined as 12.72 months. With teriparatide treatment, an increase in vertebral BMD value was observed by 16.3% (p <0.05) and femoral neck BMD value increased by 10.5% (p <0.05). While there was no significant change in biochemical parameters with the treatment, it was observed that 15 (5.7%) patients developed side effects requiring discontinuation of the treatment. It has been observed that patients who did not use anti-osteoporotic agents before teriparatide had a better response compared to those who used them. In addition, Teriparatide treatment has been shown to be effective and safe in the treatment of diabetic patients, patients with a diagnosis of glucocorticoid-related osteoporosis, rheumatic diseases, the elderly and men. It was observed that the positive effects of Teriparatide were preserved in patients who were started maintenance anti-osteoporotic agents after teriparatide.
Conclusion: Teriparatide treatment has been proved to be effective and safe in all patient groups diagnosed with osteoporosis. Although treatment compliance falls behind the literature data, the duration of drug stay of the patients is similar to the literature data. It has been observed that starting teriparatide treatment early in the treatment of osteoporosis and before other agents increased the success of teriparatide treatment. Post-teriparatide maintenance anti-osteoporotic agents have also been observed to play an important role in preserving the positive effects of Teriparatide.
Keywords: Osteoporosis, Teriparatide
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Osteoporoz, düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro-mimarisinin bozulması sonucunda kemik kırılganlığında artışla sonuçlanan ilerleyici bir metabolik kemik hastalığıdır. Tüm dünyada, yaşam süresinin uzaması ve yaşlı popülasyonda artış nedeniyle önemli bir sağlık sorunu haline gelmiştir. Hali hazırda dünya çapında 200 milyon insanın osteoporotik olduğu düşünülmektedir. Osteoporoz komplikasyonları ile ciddi morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır. Kemik kırıkları da osteoporozun en önemli komplikasyonudur. Osteoporotik kırıklar daha çok vertebralarda, kalçada, proksimal humerusta ve distal ön kolda görülür. Bu kırıklar hastalarda birçok sağlık problemine yol açmasının yanında bireylere ve sosyal güvenlik kurumuna ekonomik yük getirmektedir. Avrupa’da yapılan bir araştırmada osteoporoz nedeniyle oluşan iş gücü kaybı Romatoid Artrit, Hipertansiyon, Kalp Hastalıkları, Astım ve kanserler gibi kronik hastalıklardan daha fazla bulunmuştur.
Osteoporoz tedavisinde birçok non-farmakolojik olmayan tedavilerin yanında farmakolojik tedaviler de kullanılmaktadır. Teriparatid tedavisi de bu ilaç seçeneklerinden birisidir. Diğer tedavilerin aksine anabolik etki göstererek kemik yapımını arttırmaktadır. Dünyada genellikle yüksek kırık riskine sahip ve diğer tedavilere yanıt vermemiş ya da diğer tedavileri tolere edememiş postmenopozal osteoporozlu hastaların tedavisinde kullanılmaktadır. Teriparatid; vertebral kemik mineral yoğunluğunu (KMY) ve birçok anatomik bölgede trabeküler volumetrik KMY'nu arttırırken vertebral ve vertebra dışı kırık riskini azaltmaktadır. Güvenlik çalışmalarındaki bazı sorunlar (hayvan çalışmalarında osteosarkom sıklık artışı) nedeniyle kullanım süresi 24 ayla sınırlanmıştır. Teriparatid tedavisi günlük 20 μg lık subkutan enjeksiyonlar şeklinde yapılmaktadır. Ülkemizde sağlık uygulama tebliğine (SUT) göre Teriparatid tedavisi sadece endokrinoloji ve geriatri hekimlerinin sağlık kurulu raporu ile reçete edilebilmektedir. Teriparatid tedavisi tamamlandıktan sonra kemik kaybını önlemek için anti-rezorptif tedavi ile idame edilmesi gereklidir. Biz de bu çalışmamızda Teriparatid tedavisi başlanan hastaların tedaviye uyumlarını, yan etkileri, tedavi etkinliğini ve Teriparatid sonrası aldıkları idame tedavilerin etkinliklerini değerlendirmeyi planlanmaktayız.
2
2. GENEL BİLGİLER 2.1. KEMİK DOKU
2.1.1 Kemik Dokusunun Tanımı ve Genel Özellikleri
İskelet ve kas sistemi, korunma ve hareket gibi iki temel görevi gerçekleştiren canlı ve dinamik bir organdır. Bu görevlerinin yanında vücudun mineral dengesinin düzenlenmesini ve hematopoezin gerçekleşmesini sağlar. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda immun sistemde de rol aldığını göstermiştir(1). Bütün bu fonksiyonları gerçekleştirirken iskelet sisteminde yıkım ve yapım bir denge içinde devam etmektedir. İnsan hayatının başlangıcında bu denge pozitif yönde olurken, yaş ilerledikçe bu denge negatif yöne doğru döner. Çünkü her yeniden şekillenme bölgesinde, yıkılan kemik dokudan biraz daha az kemik birikir. Bu negatif denge, osteopeni ve osteoporoza yol açarak, minimum travma sırasında bile kemiği kırılmaya yatkın hale getirir. Bununla birlikte kemik yapım aktivitesi, kemik dokuya ihtiyacın fazla olduğu mekanik iş yükünün arttığı yerlerde yapımı arttırırken, mekanik iş yükünün düşük olduğu yerlerde ise kemik kültesini azaltmaya çalışır.
Kemik dokusunun yüksek mineral içermesi nedeniyle kemik dokusundan yapım ve yıkım diğer sistemlerle mutlak bir iletişim dahilinde gerçekleşmektedir. Aksi takdirde kemik dokudaki kütlesel en ufak değişiklikler vücut kalsiyum magnezyum fosfor dengesinde ciddi patolojilere neden olabilirdi (2).
2.1.2. Kemik Yapısı ve Organizasyonu
Kemik doku, sürekli olarak değişime ve yenilenmeye uğrayan oldukça dinamik bir organdır. Embriyogenez sırasında oluşmaya başlar ve ortalama insan ömründe 4-5 kez yenilenir (3). Kemikler mikroskobik yapılarına göre primer (olgunlaşmamış, immatür, woven) kemik ve sekonder (olgun, matür, lamelli) kemik olarak iki gruba ayrılır (4).
2.1.2.1. Primer (olgunlaşmamış, immatür, woven) kemik
Embriyonik dönemde iskeleti oluşturan temel yapıdır. Doğumdan sonraki 3-4 yıl içerisinde sekonder kemiğe dönüşür. Yetişkin insanlarda kırık iyileşmesindeki
3
kallusun yapısında, tendon ve ligamentlerin yapışma yerlerindeki büyüme plaklarında ve implantların osteointegrasyon alanlarında bulunur (5). Primer kemik dokusunda kollajen fibriller rastgele seyrettiği için örgülü bir yapıdadır (6). Bu fibrillerin yapısındaki kristaller, sekonder kemikteki fibrillere oranla daha az ve daha küçük boyutlu kristaller içermektedir. Bu nedenle primer kemik dokunun mineralizasyonu ve sertliği sekonder kemik dokuya oranla daha zayıftır. Bunun sonucunda; primer kemik doku daha esnek fakat strese karşı daha az dayanıklı, kolay deforme olan bir yapıdır (5).
2.1.2.2. Sekonder (lamelli, olgun, matür) kemik
Primer kemik veya var olan lamelli kemik dokunun yeniden şekillendirilmesi sonucu oluşur. Kollajen fibrilleri lamelli Sekonder kemik doğumdan sonraki 1.
Aydan itibaren iskelet sisteminde görülmeye başlar. 4. Yaşa gelindiğinde ise kemik dokunun büyük kısmı sekonder kemikten oluşur (6). Sekonder kemik dokusu bulunduğu yere ve fonksiyona göre ikiye ayrılır. Kortikal (kompakt, sıkı) kemik ve trabeküler (kansellöz, spongioz, süngerimsi) kemik.
A: Primer kemik doku B: Sekonder kemik doku Şekil 1. Primer ve sekonder kemik doku
4 2.1.2.2.1. Kortikal (kompakt, sıkı) Kemik
Kortikal kemik vücudumuzdaki kemiklerin %80’inde bulunan, tüm kemiklerin dış yüzeylerini ve uzun kemiklerin gövde kısmı olan diyafizi oluşturur.
Kortikal kemik, kemiğe pürüzsüz, beyaz ve sağlam görünümünü verir. Kortikal kemikte; her biri Osteon veya Haversian Sistemi olarak adlandırılan çok sayıda mikroskobik silindirik yapıdan oluşur. Bu yapının merkezinde içerisinde arterioller, venüller, kapillerler, lenfatikler ve sinirler bulunan Havers Kanalı bulunur.
Çevresinde ise 3-7 µm kalınlıkta lameller, hücreler ve sert matriks bulunur (7).
Osteonlar birbirine Volkmann kanalları ile sıkıca bağlanmıştır.
Şekil 2. Kortikal kemiğin yapısı
2.1.2.2.2. Trabeküler (kansellöz, spongioz, süngerimsi) Kemik
Trabeküler kemik; temel olarak aksiyel iskelet kemiklerinde ve uzun kemiklerin metafiz ve epifizlerinde bulunur. Çubuk ve plaka şeklindeki birbirine bağlı gözeneklerin olduğu trabeküler ağdan oluşan gözenekli bir yapıdır. Bu gözeneklerin içlerinden kemik iliği bulunur. Trabeküllerin kalınlığı 50 ile 300 µm arasında değişir. İçerisinde Havers ve Volkmann kanalları bulunmaz. %50-90 trabekülden oluşur. Kortikal kemiğe oranla yoğunluğu daha azdır ve daha yavaş bir yavaş döngüsü mevcuttur (7). Kemik iliğini de yapısından bulunduran bu yapı
5
yüksek düzeyde kanlanmaya sahiptir. Makroskopik görüntüsü yapısındaki gözenekler nedeniyle süngere benzetildiği için süngerimsi veya spongioz kemik olarak da adlandırılır.
2.1.3. Kemik Matriksi
Kemik dokuda hücrelerin arasını dolduran, kalsifiye olmuş ara maddeye kemik matriksi denir. Kemik matriksi; kemiğe sertliğini veren mineralize olmuş inorganik maddelerden ve kemiğe esnekliğini kazandıran mineralize olmamış organik maddelerden oluşur. Kemik, inorganik ve organik fazdan oluşan kompozit bir dokudur. Ağırlığının %60'ı inorganik maddeler, %8-10'u su ve geri kalanı da organik maddelerdir. Hacim olarak ise yaklaşık % 40’ı inorganik maddeler, % 25’i su ve % 35’i de organik maddeler oluşturmaktadır (8).
2.1.3.1. İnorganik Matriks
İnorganik maddelerin çoğunluğunu kalsiyum ve fosfattan doğal yollarla oluşan hidroksiapatit kristalleri (Ca10(PO4)6(OH)2) oluştururken, az miktarda da karbonat, potasyum, magnezyum, strosiyum ve sodyum bulunur (9). Bu mineraller kollajen lifleri boyunca iğne, çubuk ve plak şeklinde hidroksiapatit kristalleri olarak uzanırlar (10). Vücuttaki kalsiyumun %99’u, fosfatın %85’i, magnezyumun ise
%55’i kemik dokuda depolanır (11,12). Hidroksiapatit kristalleri elektron mikroskobunda 40x25x3 nm boyutlarında plakalar şeklinde görülür. Bu kristallerin üzerinde su ve iyonlardan oluşan bir hidrasyon kabuğu adında bir tabaka oluşur. Bu tabaka vücudun su-iyon dengesinde ciddi rol oynar (10).
2.1.3.2. Organik Matriks
Kemik matriksinin organik kısmını ise %98’ini Tip 1 Kollajen ve kollajen dışı proteinler, kalan %2’lik kısmını ise kemik hücreleri oluşturur (13). Bununla birlikte kondroitin sülfat, keratan sülfat, hyaluronik asitten zengin proteoglikanlar ve kolajen olmayan proteinler içerir (14). Kemik dokunun en önemli özellikleri olan sertlik ve dayanıklılığın sağlanmasında aminoasitler ile kollajen fibrillerin arasındaki sıkı bağlar önemli rol oynar. Aminoasitlerin sayısında azalma veya yapısında bozulma meydana geldiğinde kemikler kırılgan hale gelebilir. Sonuç olarak kemiğin
6
organik kısımlarındaki azalma ciddi deformiteler oluşturmaz ancak kemiği daha kırılgan hale getirir (5).
Kemik dokuda birçok non-kollajenöz protein tespit edilmiştir. Bunlardan üzerinde en çok bilinenleri osteokalsin, Osteopontin, Kemik Sialoprotein, Kemik Asidik Glikoprotein, Trombospondin ve Fibronektindir (15).
2.1.4. Kemik Hücreleri
Kemik homeostazında üç hücre grubu temel rol oynamaktadır. Osteoblastlar, osteositler ve osteoklastlar. Bu üç hücre tipi, iki ayrı kök hücre yolağından köken alır. Osteoblastlar ve onların sonradan dönüştüğü hücreler olan osteositler mezenkimal soydan köken alırken, mononükleer makrofajlardan köken alan osteoklastlar hemapoetik soydan köken alır. Kemik homeostazının düzenlemesinde bağışıklık sistemi ile kemik doku arasındaki denge önemli rol oynamaktadır (6).
Kemik dokuda dört tip hücre bulunur. Bunlar;
1. Osteoprogenitör Hücreler, 2. Osteoblastlar,
3. Osteositler, 4. Osteoklastlar,
2.1.4.1. Osteoprogenitör Hücreler
Osteoprogenitör hücreler, primordiyal mezenkimden oluşan mezenkimal hücrelerden köken alır. Bu hücreler; sürekli çoğalma ve farklı dokulara dönüşebilme yeteneği olan kök hücrelerdir. Miyoblastlara, adipositlere, kondrositlere, osteoblastlara ve osteositlere dönüşme yeteneğine sahiptirler. Kemik iyileşmesi ve büyümesinin olduğu dönemlerde osteoblastlar ve osteoklastlara dönüşebilirler (16).
Bu hücreler daha yakından incelendiklerinde hematopoetik kök hücrelere de dönüşebildikleri görülmüştür. Genel olarak periostal ve kemik iliğinde bulunurlar ve sayıları yaşla beraber giderek azalmaktadır (17).
Osteoprogenitör hücrelerin osteoblastlara dönüşümünde rol oynayan önemli transkripsiyon faktörleri tespit edilmiştir. Bunların en önemlileri Sox9, Runx2 ve Osterix’tir. Bu transkripsiyon faktörlerinin inaktive edildiği çalışmalarda yeni kemik oluşumu ve kemik tamirinin gerçekleşmediği görülmüştür (18).
7 2.1.4.2. Osteoblastlar
Osteoblastlar; mezenkimal stromal hücrelerden köken alan, kemiğin dokusunun oluşumunu, yeniden şekillendirilmesini ve onarımını sağlayan esas hücrelerdir (19). Mezenkimal hücrelerden osteoblastların oluşum yolaklarında etkileyen birçok etken mevcuttur. WNT, bone morphogenetic protein (BMP)/
transforming growth factor β (TGF-β), paratitoid hormon (PTH), fibroblast growth factor (FGF), epidermal growth factor (EGF), insulin-like growth factor (IGF) ve NOTCH bu yolakları aktive eden ekstraselüler etkenlerdir.
Osteoblastlar; kemik matriksi üreten esas hücrelerdir. Bir osteoblast olgun bir osteosite dönüşümüne kadar ortalama hacminin 3 katı kadar kemik matriksi üretir (20). Osteoblastlar genellikle büyük ve kübik şekillidirler. Kemik matriksine komşu tek sıra bir tabaka halinde bulunurlar. Kemik üretimi ve yeniden şekillendirmenin olduğu yerlerde sıkça bulunur. Hücre tabanındaki yuvarlak bir çekirdekleri, güçlü bazofilik boyanan sitoplazmaları ve çekirdek ile hücre yüzeyi arasında bulunan golgi kompleksi ile kendine özgü bir yapısı vardır (21).
Olgun osteoblastlar yaşam döngülerini devamını 3 farklı şekilde devam ettirirler. Bincisi; kendi etraflarında kemik matriksini üretirler ve osteositlere dönüşür. İkincisi yassı bir şekil alır ve osteoblast olarak devam ederler. Üçüncüsü ise; çoğu osteoblastta görüldüğü üzere apoptoza uğrarlar.
2.1.4.3. Osteositler
Kemik dokuda bulunan mezenkimal kaynaklı bir diğer hücre grubu da osteositlerdir. Osteoblastların kendi çevrelerine kemik matriksi ürettikten sonra dönüşümü ile oluşur. Osteoblaslardan farklı olarak matriks üretim yetenekleri çok ciddi azalmıştır ve yaşam sürelerinin daha uzundur. Osteoblastların ortalama 3 ay olan yaşam süresi, osteositlerde ortalama 25 yıldır. Kemik dokuda %95 oranla en fazla bulunan hücrelerdir.
Matür ve immatür kemik dokudaki osteositler, lakuna adı verilen kısa çapı 5 µm ile uzun çapı 7-8 µm den oluşan elipsoit yapılar içerisinde bulunur. Matür bir kemik dokuda mm3 de yaklaşık 25000 lakuna bulunur. Yaşla birlikte lakunaların boyutunda ve sayısında azalma görülür (22). Her osteosit kanalikül adı verilen
8
küçük hücresel yapılar ile çevresindeki diğer hücrelerin gap-juntionları ile bağlantı kurar. Her lakunada ortalama 50-100 adet, kemik dokuda ise mm3 de yaklaşık 1 milyon kanalikül bulunur. Bu lakuner-kanalikül sistemi kemiğin mekano- transdüksiyonunda ciddi rol oynar.
Kemikler kendilerine uygulanan kuvvetlere göre şekil almaktadırlar. Kemik hücreleri kemiğe uygulanan kuvvetleri algılar ve bu kuvvetleri kimyasal bir sinyal haline dönüştürür. Bu sinyallere göre kemik doku yeniden şekillendirilir. Bu duruma kemiğin mekano-redüksiyonu denilir. Mekano-redüksiyonda osteoblastlar, osteoklast ve özellikle de osteositler rol oynar. Osteositler, kemik matriksinde yaygın bir şekilde bulundukları ve lakuno-kaniküler sistemle birbirlerine bağlı oldukları için kemiğe uygulanan bu kuvvetin algılanmasında temel rolü oynarlar (23).
Osteosit iletişimi ve lakuno-kanaliküler sistem birçok kemik hastalığında rol oynamaktadır (24). Sağlıklı kemik dokuda osteosit iletişimi yüksektir. Osteoporotik kemikte, hücrelerin dendritleri arasında oryantasyonlar bozulmuştur ve osteosit iletişimi azalmıştır. Buna karşın osteo-artirik kemikte dentritler sayısında azalma olmadan osteosit iletişiminde azalma görülmektedir. Osteomalazide kemikteki dentrit sayısı artmasına rağmen, iletişimde bir karmaşa mevcuttur (25). Osteonekroz ve osteoporozdaki ölü kemik dokusunun oluşumunda ise osteositlerin ölümünden kaynaklandığı gösterilmiştir (26,27).
Kemik dokuda Parathormon (PTH)’un ana hedefi osteositlerdir.
Hiperparatiroidizimde aşırı PTH uyarısı ile osteositlerden üretilen RANKL proteininin üretimi artar ve osteoklastlar aktive edilir. Buna karşı aralıklı PTH uygulaması kemik kütlesinde azalmaya neden olan Sklerostin proteini azaltarak anabolik etki gösterir (28).
2.1.4.4. Osteoklastlar
Osteoklastlar, kemik iliği, dalak ve dolaşımdaki kanda bulunan monosit- makrofaj hücre grubuna ait kemik yıkımında görev alan hücrelerdir. Monosit- makrofaj sisteminden oluşan son hücreler olduğu için kendi kendilerine çoğalma yetenekleri yoktur. Osteoklastogenezisi uyaran birçok faktör vardır. Bunlardan en önemli olanlar TNF-α, granülosit-M-CSF, intelökin 1,6,12,17,18, 23, TGF-β ve
9
birçok sitokinlerdir. Bunların yanında PTH, 1,25 (OH)2 vitamin D3, ATP ve ADP gibi parakrin ve hormonal uyarıcıları da mevcuttur (29). Genellikle çok çekirdekli ve oldukça hareketli hücrelerdir. Sitoplazmaları çok sayıda dallanmış ve düzensiz bir yapıdadır (30).
Osteoklastlar, kemik rezorpsiyonunu kemik bütünlüğünün zarar gördüğü, açıkta kalmış kısımlarda gerçekleştirebilir. Bu gerçekleştirdikleri yerlerde küçük çukurcuklar oluştururlar. Bu çukurlara Howship Lakunaları adı verilir (31).
Osteoklastların bu çukura bakan yüzleri düzensiz sınırlıdır. Bu yüzeyle egzositoz ile enzimler salgılarken, endositoz ile yıkım sonrası ürünleri hücre içine alınmaktadır.
Kemik hasarının olduğu ya da yeniden şekillenmenin planlandığı bölgelerde osteoblastlar ve osteositlerden tarafından lokal olarak RANKL, M-CSF ve sitonkinlerin üretimi ile o bölgeye osteoklast kemotaksisi gerçekleşir (32).
Osteoklastlar kemotaksi ile yıkımın gerçekleşeceği yere geldiklerinde, kemik yüzeylerine bağlanma için αvβ3 integrin reseptörünü kullanır. Bu reseptör aracılığıyla Aktin Filamentleri, Kortaktin, Wiskott-Aldrich Sendromu Proteinleri, Paxillin, CD44, Vinculin ve Talin gibi proteinleri de içeren podozomlar ile sıkı bağlantı sağlanır. Bu podozomlar sayesinde diğer dokuların zarar görmesini engelleyen sızdırmaz bir tabaka oluşturulur (33). Bu sızdırmaz alan içerisindeki rezorpsiyon alanına osteoklastların membranında yer alan vakuolar tip-H+ ATPaz pompası ile Hidrojen iyonu pompalanır ve ortamın pH’ı düşürülür. Ostoklastlar tarafından oluşturulan bu asidik ortamda hidroksiapatit kristallerinden oluşan (Ca10(PO4)6(OH)2) kemik matriksin mineral kısmı organik kısımdan ayrılır. Kalan organik kısmın %90’ı olan Tip 1 Kollajen’in yıkılması için bir serin proteaz olan papain ailesinden Katepsin-K osteoklastlar tarafından salgılanır (34). Katepsin-K pH 6.0 civarında aktifleşir ve Tip-1 Kollajenlerin üçlü sarmal yapısını bozarak 70-80 kDa büyükteki telopeptitlere parçalar. Oluşan bu telopeptitler endositozla osteoklastların içine alınır ve metalloporteinazlar ile daha da küçük parçalara ayrılır ve eksozitozla diğer taraftaki membrandan ekstraselüler alana atılır (35).
Osteoklastların yaşam süresini etkileyen ana faktör RANKL ve OPG (osteoprotegrin) seviyeleri arasındaki dengedir. RANKL üretiminin azalması ve artmış OPG düzeyi osteoklast apoptozunu uyarır (36). Uzamış hipoksi,
10
glukokortikoidler, şiddetli asidoz ve hücre dışı aşırı ATP birikimi osteoklastın yaşam süresini azaltan faktörlerdendir (37). Buna karşın hafif asizodun osteoklast sağ kalımı üzerine Protein Kinaz-C üzerinden koruyucu etki yaptığı tespit edilmiştir (38).
2.1.5. Kemiğin yeniden yapılandırılması (Remodelling)
Kemik doku embriyogenez döneminde ilk oluşmaya başladığı dönemden itibaren bir taraftan yapım devam ederken bir taraftan da yıkım ve yeniden şekillendirme devam eder. Öyle ki ortalama bir insanın yaşamı boyunca tüm iskelet sistemi 4 kez yenilenir (3). Kemiğin yeniden yapılandırılması da kemiğin yüzeyi aracılığıyla hem trabeküler hem de kortikal kemikte devam eden bir süreçtir.
Trabeküler kemiğin yeniden yapılması kortikal kemiğe oranla beş ila on kat daha fazladır. Hayatın ilk iki yılında femur şaftında %50 oranında remodelling görülürken, yaşlı kişilerde bu oran %2-5’e kadar düşmektedir (39).
Kemik iskeleti, yapısal olarak temel metabolik ünitelerinden (Basic metabolic unit,BMU) oluşur. Kortikal kemiğin BMU’su osteon ve Haversian sistem iken, trabeküler kemiğin BMU’su hemiosteondur. Kemik yeniden şekillendirilmesi bu ünitelerle olmaktadır. Bu ünitelerdeki hücreler organize şekilde hareket eder ve kemik dokunun yenilenmesi sağlanır. Bu ünitelerdeki yaşam döngüsü; sessizlik, aktivasyon, rezorpsiyon, geri-dönüş, formasyon ve sessizlik şeklindedir. Bir ünitenin aktifleşmesi ve yeniden sessizlik evresine girmesi ortalama 120-200 gün sürer.
Kemik dokudaki yeniden yapılanma tüm kemik dokuda aynı anda görülmez. Bir kısım ünitelerde yeniden yapılanma olurken, diğer üniteler sessizlik evresindedirler.
Trabeküler kemiğin %80’i, kortikal kemiğin ise yaklaşık %95’i sessizlik evresindedir (40).
Planlanmış yeniden yapılanma sırasında kemiğin mikro düzeyden hasarlandığı ve kemik dokunun eskiyen kısımları hedeflenirken, planlanmamış yeniden yapılanma PTH, PGE2 gibi sistemik hormonların değişiminden kaynaklanır.
Burada hedeflenen spesifik bir alan yoktur. Amaç vücudun kalsiyum ve fosfor dengesinin sağlanmadır.
11
Planlanmış bir yeniden yapılanma alanında bir mekanosensör görevi gören osteositler başlangıç sinyali üretirler. Bu sinyaller, dendritik ağlar tarafından yayılır ve osteoblastlar tarafından osteoklast kemotaksisine neden olacak sitonkinlerin salgılanmasına neden olur. Remodelling alanına gelen osteoklastlar burada koni biçiminde boşluklar oluştururlar. Daha sonraki formasyon evresinde osteoblastlar yeniden kemiğin organik matriksini üretir ve organik matriks mineralize olur.
Osteobastların bazıları bu sürecin sonunda osteositlere dönüşür. Kalanların büyük bir kısmı ise apopotoza uğrarken çok azı da kemik yüzey hücrelerine dönüşür.
Osteositler bu yeniden yapımın sınırlanması için SOST ve DKK-1 salgılarak Wnt sinyal yolağını inhibe eder. Böylece aşırı kemik yapımının önüne geçilmiş olur (41).
Kemiğin yeniden yapılanması süreci, çeşitli lokal ve sistemik faktörler tarafından kontrol edilir. Sağlıklı bir yeniden yapılandırma süreci için bütün faktörlerin iyi organize edilmiş bir şekilde ekspresyonu ve salınması gereklidir.
2.2. OSTEOPOROZ 2.2.1. Osteoporozun tanımı
Osteoporoz, kemik kütlesinde azalma, kemik mikro-mimarisinde bozulma sonucunda kemik kırılganlığında artışa neden olan progresif seyirli, en sık metabolik kemik hastalığıdır (42). Osteoporoz, rutin günlük aktiviteler sırasında oluşan minimal travmalarla kırık meydana gelebilen genel iskelet kırılganlığı durumudur.
Osteoporoz oluşumunda temel etken kişinin çocukluk veya adölesan dönemde zirve kemik dokusunda ulaşıp ulaşmamış olmasıdır (43). Zirve kemik kütlesine ulaşmada; genetik faktörler, cinsiyet, beslenme, fizik aktivite ve büyüme sırasındaki sağlık rol oynar. Kızlarda 12-13, erkeklerde ise 16-17 yaşlarda zirve kemik kütlesine ulaşılır ve bu kütle 20-30’lu yaşlarda da aynı düzeyde korunur.
Ancak daha sonrasında gerek yaşlanma ile gerekse menopoz benzeri hormonal değişikliklerle kemik kaybı başlar ve osteoporoz ortaya çıkar (44).
2.2.2. Osteoporozun Sınıflandırılması
Osteoporoz etiyo-patogenezinde rol oynayan mekanizmalara göre primer ve sekonder olmaz üzere iki ana gruba ayrılır (42).
12
Primer osteoporoz, altta yatan başka bir hastalık ya da ilaç kullanıma bağlı olmadan görülen osteoporoz tipidir. Özellikle kadınlarda menopoz sonrası endojen östrojen eksikliğine bağlı, özellikle de trabeküler kemik kaybı ile seyreden primer osteoporoza tip 1 osteoporoz adı verilirken, erkek ve kadınlarda benzer oranlarda görülen, yaşa bağlı değişikliklerden kaynaklanan ve hem kortikal hem de trabeküler kemik kaybına neden olan osteoporoza ise Tip 2 Osteoporoz denilir (45).
Sekonder osteoporoz ise başka bir hastalığa veya ilaç kullanımına bağlı olarak gelişen osteoporoz tipidir. Primer osteoporozun aksine erkeklerde daha sık görülmektedir (42).
Juvenil osteoporoz, gebelik osteoporozu, premenopozal osteoporoz, lokalize osteoporoz ve idiyopatik osteoporoz bu sınıflamada herhangi bir gruba dahil edilmemiştir.
Tablo 1. Sekonder osteoporoz nedenleri
Sekonder Osteoporoz nedenleri (42) 1. Yaşam tarzı
Sigara kullanımı (aktif ya da pasif)
İmmobilizasyon
Düşük Ca alımı
Fazla tuz kullanımı
Yetersiz fizik aktivite
Fazla Vitamin A
Vitamin D eksikliği
Sık düşmeler
Aşırı zayıflık
Alkolizm
5. Gastrointestinal Hastalıklar
Çölyak hastalığı
Gastrik bypass
Gastrointestinal cerrahi
İnflamatuvar barsak hastalığı
Malabsorpsiyon
Pankreatik hastalık
Primer biliyer siroz
9. Çeşitli Durumlar
AIDS / HIV
Amiloidozis
Kronik metabolik asidoz
Kronik obstruktif akciğer hastalığı
Konjestif kalp yetmezliği
Depresyon
Böbrek yetmezliği
Hiperkalsiüri
İdyopatik skolyoz
Post transplant kemik hastalığı
Sarkoidoz
Kilo kaybı 2. Genetik Hastalıklar
Kistik fibrozis
Ehler Danlos hastalığı
Hemakromatozis
Glikojen depo hastalığı
Marfan sendromu
Homosisteinüria
6. Hematolojik Hastalıklar
Hemofili
Lösemi ve lenfoma
Monoklonal gamopatiler
Multipl myeloma
Orak hücreli anemi
Sistemik mastositoz
10. İlaçlar
Aromataz inhibitörleri
Antikonvülzan
Kemoterapötikler
GnRH (Gonadotropin salıverici hormon agonistleri)
13
Hipofosfatazya
Porfiria
Osteogenezis imperfekta
Menkes Steely Hastalığı
Gaucher hastalığı
Riley–Day sendromu
Talasemi Glukokortikoidler (>5
mg/gün prednizon veya eşdeğeri, >3 ay)
Depo
medroksiprogesteron
Aluminyum
Barbütiratlar
Antikoagulanlar
Lityum
Siklosporin A ve tacrolimus
Metotreksat
Parenteral beslenme
Proton pompa inhibitörleri
Selektif serotonin reuptake inhibitörleri
Tamoksifen (Premenopozal)
Tiazolidindion
Tiroid hormonu fazlalığı 3. Hipogonadal Durumlar
Androjen insensitivitesi
Anoreksiya nervosa
Atletik Amenore
Hiperprolaktinemi
Panhipopituitarizm
Erken menopoz
Turner & Klinefelter sendromları
7. Romatolojik ve Otoimmün Hastalıklar
Ankilozan spondilit
Diğer romatolojik ve otoimmun hastalıklar
Romatoid artrit
Sistemik lupus erimatozus
4. Endokrin Hastalıklar
Cushing sendromu
Diabetes mellitus (tip 1 ve tip 2)
Hiperparatiroidi
Tirotoksikoz
8. Nörolojik ve Kas-İskelet Risk Faktörleri
Epilepsi
Multipl skleroz
Muskuler distrofi
Parkinson hastalığı
Spinal kord yaralanmaları
İnme
2.2.3. Epidemiyolojisi ve Önemi
Nüfus artışı, uzayan yaşam süreleri, küresel kentleşme, obezite ve immobilite gibi nedenlerle kronik bulaşıcı olmayan hastalıkların insidansında ciddi artış görülmektedir. Öyle ki 2016’da DSÖ yayınladığı raporda tüm ölümlerin %71’inin kronik bulaşıcı olmayan hastalıklardan kaynaklandığını açıklamıştır. Osteoporoz da kronik bulaşıcı olmayan hastalıklar arasında sık görülen hastalıklardandır. Yüksek oranda morbidite ve mortaliteye yol açması nedeniyle dünya çapından önemli bir halk sağlığı sorunudur. Özellikle osteoporoz ve kemik kırıkları tüm dünya çapında çok ciddi miktarda iş gücü ve ekonomik kayıplara neden olmaktadır. Sadece Amerika’da hali hazırda 44 milyon kişi osteopenik, 10 milyon kişi ise osteoporotiktir
14
ve bu hastalarda bir yılda ortalama 2 milyon yeni osteoporotik kırık tespit edilmektedir. Tüm dünya verileri incelendiğinde ise her yıl ortalama 9 milyondan fazla yeni osteoporotik kırık vakası tespit edilirken 200 milyon kişinin de osteoporotik olduğu tahmin edilmektedir (46). Kabaca bakıldığında Amerika’da 50 yaş ve üzerindeki her iki kadından birisinin ve her dört erkekten birisinin yaşamı boyunca osteoporotik olacağı ön görülmektedir. Dünya genelinde ise bu sayılar her üç kadından biri ve 50 yaşın üzerindeki her beş erkekten biridir (46).
Ülkemizde osteoporoz açısından yapılan en kapsamlı epidemiyolojik çalışma 2010 yılında yapılan FRAKTÜRK çalışmasıdır. Bu çalışmada; ülkemizde 50 yaş ve üzerindeki bireylerin %50'sinde osteopeni saptanmıştır. Osteoporoz ise 50 yaş ve üzeri erkeklerde %7,5 kadınlarda ise %12,9 oranında tespit edilmiştir. Yine bu çalışmada 50 yaşındaki bireylerde osteoporoz riskinin %3-4 seviyelerinde iken, 80 yaşındaki bireylerde bu oran %30 a kadar yükselmektedir. Osteoporozun en önemli sonucu kemik kırıkları açısından da çarpıcı sonuçlar elde edilmiştir. Ülkemizde 50- 64 yaşlarındaki bireylerde bir yılda yaklaşık 24000 yeni kırık görüldüğü tespit edilmiştir. Bu yaşlardaki kemik kırıklarında erkekler ve kadınlar arasında ciddi bir fark gözlenmezken, 65 yaş ve üzerinde kadınlarda daha sık görüldüğü tespit edilmiştir(47).
Osteoporoz sırasında minör bir travma ya da travma olmadan birçok kemikte kırık olabileceği gibi en çok görülen kırıklar kalça ve vertebral kırıklardır. Vertebral kırıklar, kırıkların %50 sinden fazlasını oluştururken bu kırıkların üçte ikisi sessizdir ve sadece %10 kadarı yatış gerektirecek düzeydedir (48). Kalça kırıkları ise osteoporotik kırıkların %20 sini oluşturmasına rağmen osteoporozun en ciddi ve en maliyetli sonucudur. Çoğu hasta bu kırıklar nedeniyle tıbbı yardıma ihtiyaç duyar ve uzun dönemler hastanede yatmak zorunda kalmaktadır (49).
Osteoporoz neden olduğu ekonomik sorunlar açısından önemli bir halk sağlığı sorundur. Bireyler ve toplumlar üzerinde ciddi ekonomik kayıplara neden olmaktadır. Amerika’da her yıl tahmini olarak 2 milyon yeni osteoporotik kırık gelişmesi, 540.000’den fazla hastaneye yatış, 935.000’den fazla acil servis ziyareti, 2.600.000’den fazla doktor muayenesi ve 180.000 kişinin bakımevlerine yerleştirilmesine neden olmaktadır (50). Osteoporoz, ABD’de her sene 19 milyar
15
dolardan fazla doğrudan tıbbi maliyete neden olmaktadır (51). Bu rakamlar dolaylı maliyetleri içermediği için buz dağının sadece görünen kadarını yansıtmaktadır.
Sağlık alanındaki gelişmelerle insan ömrünün uzaması ve nüfustaki artışlarla gelecekte osteoporozun dünya daha da büyük bir soruna dönüşeceği ön görülmektedir. ABD’de yapılan 65 yaş ve üzerindeki kadınlar üzerinde yapılan çalışmada 2018’den 2040 yılına kadar osteoporoz görülen hasta sayısında %68’lik bir artışla 1,9 milyondan 3,2 milyona çıkacağı tahmin edilmektedir. Buna paralel olarak osteoporoz ilişkili sağlık maliyetlerinin de 48,8 milyar dolardan 81,5 milyar dolara çıkması beklenmektedir. Üretkenlik ve bakım giderleri de dahil edildiğinde aynı zaman diliminde yıllık maliyetlerin 57 milyar dolardan 95,2 milyar dolarak yükseleceği tahmin edilmektedir (52).
2.2.4. Patofizyoloji
Primer osteoporoz, birçok genetik ve çevresel faktörden etkilenen ve yaşla görülme sıklığı artan bir hastalıktır. Ortalama 25 yaşında zirveye ulaşan kemik kütlesi yaklaşık 55 yaşa kadar sabit kalır sonrasında ise ciddi bir azalmaya maruz kalmaktadır. Bu nedenle ulaşılan zirve kemik kütlesi bir bireyin osteoporoz ve osteoporotik kırık görülme riskini belirlemektedir (53).
Kemiklerin boyca büyümesi tamamlandıktan sonra yıllık %10 kadarında yeniden yapılanma görülmektedir (54). Bu şekilde kemiklerdeki mikro hasarlar onarılmaya ve kemiğin gücü korunmaya çalışılır. Bu yeniden yapılanma süreci sıkı kontrol edilip düzenlenmesine rağmen hormonal değişiklikler ve yaşlanma nedeniyle kemik kayıpları devam etmektedir. Bu kayıpların derecesini bireyin yaşam tarzı ve genetik özellikleri belirlemektedir (55).
2.2.4.1. Kalıtsal Olmayan Nedenler
Osteoporoz oluşumda kalıtsal olmayan nedenlerin başında yaşlanma gelir.
Yaşlanma ile ortaya çıkan birçok mekanizmadan en önemlileri; oksidatif stres, apoptotik mekanizmalar, seks steroid eksikliği ve makro-otofajidir. Hücre içi mekanizmalarla oluşan Süperoksit (O2-
), Hidroksil (OH-) ve Hidrojen Peroksit (H2O2) gibi reaktif oksijen radikalleri (ROS) Glutatyon ve Katalaz gibi ROS temizleyicileri tarafından azaltılmaktadır. Vücutta zamanla bu radikallerde birikim
16
olur ve oksidatif stres ortaya çıkar. Bu stresten bütün dokular etkilendiği gibi kemik doku da etkilenir. Artış oksidatif stres ile osteoblast ve osteoklast sayılarında azalma ile hem trabeküler hem de kortikal kemik kaybı meydana gelmektedir (56). Oksidatif stresin artışı ile kemik dokuyu stresten ve kemik homeostazında önemli rol oynayan Forkhead box O (FOXO) ailesine ait transkripsiyon faktörlerinde de artış olur. Bu transkripsiyon faktörlerindeki artış ile osteoblastların proliferasyonunu, farklılaşmasını ve apopotozunun önleyen WNT molekülünün β-Catenin ile etkileşimi bozulur. Osteoblast sayısındaki bu azalma kemiğin remodelling sürecini negatif etkilemekte ve mikro hasarların tamir edilmesine imkân vermez. Bu nedenle osteoporoz ve kırıklara zemin hazırlanır (57).
Apoptoz, işlevini kaybetmiş ve kontrolsüz çoğalan hücrelerin ortadan kaldırılmasını sağlayan temel mekanizmadır. Yaşlanma ile apoptoza yol açan reseptörlerde artış görülür. Artan apoptoz sonucunda da kemik dokuda osteositlerde ve osteoblastlarda kontrolsüz yıkım görülür. Kemik dokunun organik kısmını üreten bu hücrelerin ölümü ile oluşan alanlar hipermineralizasyon ile doldurulmaya çalışılır.
Bunun sonucunda kemiğin sağlamlığı azalır ve daha kırılgan bir hal alır (58).
Seks steroidleri, yaşamın ilk otuz yılında zirve kemik kütlesine ulaşılmasında ve yetişkinlik döneminde iskelet homeostazisinde vazgeçilmez bir role sahiptir (59).
Kemiklerin büyümesini ve gelişmesini sağlar. Periosteal kemik oluşumunda ise androjenler uyarıcı etki gösterirken, östrojenler bu büyümeyi sınırlandırıcı etki gösterir. Erkeklerin, kadınlara göre daha büyük ve daha güçlü kemiklere sahip olmasının sebebi organizmalarında androjenlerin daha yoğun bulunmasıdır.
Androjenler sayesinde erkeklerin zirve kemik kütlesinin daha fazla olması osteoporozun kadınlarda daha sık görünmesinin de sebeplerinden birisidir (60).
Genel olarak seks steroidleri, kemik turnoverini yavaşlatarak, kemikte hassas ve kırılgan bir yapı oluşmasını önlerler. Seks steroidlerinin seviyesindeki düşmeler;
osteoklast ömründe uzama, osteosit ve osteoblastların ömründe kısalmaya neden olarak osteoporotik kırık oluşumuna katkıda bulunur. Bütün bunlara ek olarak, seks steroidlerinin dokulardaki oksidatif stresi azaltarak osteoporoza karşı korudukları görülmüştür (59).
17
Makro-otofaji; hücrenin hasarlanmış organelleri ve yanlış katlanmış proteinlerini kendi yaşamını uzatmak için geri dönüşüme uğratmasıdır. Makro-otofaji hipoksi veya artmış oksidatif benzeri çevresel ve dahili stres faktörleri ile karşılaştığında hücrenin canlılığını ve fonksiyonları korumasında önemli bir mekanizmadır. Yaşla birlikte makro-otofaji azalmasının sonucu olarak hücrelerde fonksiyonunu kaybetmiş organeller ve yanlış katlanmış proteinler hücre içinde birikir, hücre yenilenemez ve fonksiyonlarını yerine getiremez hale gelir. Böylece kemik homeostazisi bozulur ve osteoporoza zemin hazırlanmış olur (61).
Osteoporoz patogenezinde rol oynayan bir diğer çevresel faktör de yaşam tarzı alışkanlıklarıdır. Yaşam tarzı alışkanlıkları, yaşlanmanın akside değiştirilebilir bir faktördür. Yaşam tarzı alışkanlıklarından en önemli olanı beslenmedir. Beslenme ile yeterli düzeyde Kalsiyum, Fosfor ve D vitamini alınamazsa kemik mineralizasyonu bozulur ve kemik erimesi artar. Ayrıca Kalsiyum, Fosfor ve D vitamini kasların kasılmasında da önemli rol oynadıkları için eksiklerinde kas kütlesi ve gücü azalır. Sonuç olarak nöro-müsküler fonksiyon kaybı ve denge bozuklukları başlar. Bu durum da düşme ve kırık riskini arttırır. Bu nedenle yeterli düzeyde, Kalsiyum, Fosfor, D vitamini alınması ve yeterli düzeyde güneş ışığına maruz kalınması kemik gelişimi ve sağlığı için şiddetle önerilir (62,63). Yaşlanma ile oksidatif stresin artışı nedeniyle; domates, erik, turunçgiller, üzüm ve elma gibi antioksidan meyve ve sebzelerin tüketimi organizmadaki oksidatif stresi azaltmakta ve osteoporoza karşı korumaktadır (64). Yüksek proteinli diyetlerle yeterli kalsiyum alındığı takdirde kemik güçlenmesini ve kas kütlesini arttırarak osteoporoza karşı koruyucu etki yapmaktadır (65).
Azalmış fiziksel aktivite de osteoporoz patogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir. Fiziksel aktivite sayesinde vücutta oksidatif stres azaltılmaktadır.
Ayrıca kemiklere uygulanan basıncın artması mekanik gerilimi algılayan osteositleri uyarır ve yeniden şekillenmeyi tetikler. Osteositlerde meydana gelen mekanik gerilme sonrası WNT-β-Catenin sinyalinin inhibitörü olan Sklerostin’in salgılanmasını azaltır. Böylece WNT yolu aktifleşir ve kemik yapımı artar (66).
Kemik dokunun sağlığı üzerinde olumsuz etki gösteren iki faktör de kronik alkol ve sigara kullanımıdır. Alkolün kemik doku üzerindeki olumsuz etkileri
18
tüketilen miktara bağlıdır. Uzun süre ve aşırı miktarda kullanımı çeşitli mekanizmalarla kemik oluşumunun inhibisyonuna ve kemik erimesinde artışa neden olmaktadır (67). Sigara içimi ise henüz net aydınlatılmayan mekanizmalarla tüketilen sigara miktarı ile orantılı şekilde KMY’da azalmaya ve osteoporoza neden olmaktadır (68).
2.2.4.2. Kalıtsal Nedenler
Poligenetik osteoporoz en sık görülen kalıtsal osteoporoz tipi olup, birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve epigenetik faktörler tarafından belirlenmektedir.
Bununla birlikte, osteoporoz, bir gendeki tek bir mutasyondan da kaynaklanabilir.
Monogenetik mutasyonlardan kaynaklanana osteoporoz; daha nadir görülür ve çocukluk ya da ergenlik döneminde tespit edilir. Monogenetik bozukluklar sonucunda KMY’de azalma ve kırık riskinde artışa neden olan hastalıklar ek semptomları olup olmamasına göre gruplandırılır (69).
Osteoporozun genetik nedenlerinin araştırıldığı ikizlerde ve aile bireylerinde yapılan çalışmalarda düşük KMY’na sahip olmanın %50-80 oranında genetik olarak belirlendiği, kemik kırıklarının ise %25-35 oranında kalıtsal olduğu görülmüştür (70). Bu durum kırık oluşmasında genetik mirasın dışında kemik geometrisi, kemik kalitesi, kas gücü ve epigenetik faktörlerin de osteoporoz patogenezinde rol oynadığını göstermektedir. Yapılan geniş çaplı araştırmalarda genetik nedenli osteoporozun çoğunlukla poligenetik nedenlerden kaynaklandığı gösterilmiştir (71).
Osteoporoz ile ilişkili birçok SNP tanımlanmıştır ancak bütün bunlar genetik varyasyonların yalnızca %5,8 gibi küçük bir kısmını oluşturur. SNP ile osteoporoza neden olan birçok gen tespit edilmiştir. Bu genlerin büyük bir kısmını WNT sinyalizasyonu etkileyen LRP5, SOST, WNT1, LRP4 genleri, endokondral ossifikasyon etkileyen RUNX2, SOX9, osteoklastogenezi etkileyen TNFRSF11A (RANK), TNFSF11 (RANKL) ve TNFRSF11B (OPG) genleri oluşturur (72).
Osteoporozun patogenezinde genetik nedenler kadar epigenetik faktörler de rol oynamaktadır. Epigenetik mekanizmalarla DNA yapısı değiştirilmeden genlerin ekspresyonlarının düzenlenerek fenotip değişiklikleri oluşturulur. Epigenetik mekanizmalar genetik yapının çevresel faktörlerle etkileşimlerine bağlıdır. Histon
19
Modifikasyonu, Non-coding RNA’lar ve DNA metilasyonu tanımlanmış epigenetik mekanizmalardır (73).
2.2.5. Klinik Değerlendirme
Osteoporotik hastalarda osteoporoz etiyolojisinin aydınlatılması, kırık riskinin belirlenmesi ve tedavi stratejisinin yönetilmesi için mutlaka hastadan ayrıntı bir anamnez alınmalı ve fizik muayene yapılmalıdır. Osteoporoz neden olan bazı hastalıkların başka klinik semptom ve bulgularının tespit edilmesi ile altta yatan nedenin ortadan kaldırılması osteoporozun daha efektif tedavi edilmesini sağlar.
Osteoporozun en önemli klinik komplikasyonu, normal olarak kırık oluşturmayacak derecede düşük düzeyli, düşük enerjili travma olarak bilinen mekanik güçler sonucu oluşan frajilite kırıklarıdır (74). Frajilite kırıkları genellikle vertebralar, kalça, ön kol ve omuzda görülür. Özellikle vertebral kırıklar hastalarda boy kısalmalarına neden olmaktadır. Boy kısalmasının sebebi vertebralardaki yükseklik kaybına bağlıdır. Homojen olmayan bu yükseklik kayıplar sonucunda hastalarda kifoz ve skolyoza neden olabilir. Vertebralardaki yükseklik kaybı aynı zamanda gövde alanında azalmaya neden olur. Gövde alanındaki azalma sonucunda gastrointestinal organların yerleşim alanları daralır ve bu nedenle hastalarda dispeptik şikayetler, karında distansiyon benzeri klinik bulgular görülebilir. Torakal bölgedeki alan daralmalarına bağlı olarak da akciğer ekspansiyonunda azalma,restriktif paternde solunum yetmezliği ve kardiyak fonksiyon bozuklukları görülebilir (75).
Tablo 2. Kırık riskini arttıran nedenler
Kmy’den bağımsız olarak kırık riskini arttıran nedenler:
Hastanın yaşı
Osteoporoz için karakteristik bölgede daha önceden geçirilmiş kırık
Ailede kırık öyküsü
Sigara
Glukokortikoidlerin kullanımı
Alkol kullanımı
Romatoid artrit, kmy'den ve hastalıkta kullanılan glukokortikoidlerden bağımsız bir kırık risk faktörüdür.
20
Osteoporotik frajilite kırıklar genellikle minör travmalardan kaynaklansa da osteoporotik hastalarda diğer bireyler gibi majör travmalar geçirip kırıklarla karşılaşabilir. Mikro-mimarisi ve hasar tamir mekanizmaları bozulmuş olan osteoporoz hastalarında majör travmalarla gelişen kırıkların iyileşmesinde gecikmeler görülmektedir. Bu nedenle osteoporoz hastalarının mümkün olabildiğince majör travmalardan korunması gerekmektedir. Düşmeler de majör travmalardan birisidir ve düşmeye neden olabilecek nedenler iyi araştırılmalı ve gerekli önlemler alınmalıdır.
Tablo 3. Düşmeyi kolaylaştıran nedenler Düşmeyi kolaylaştıran nedenler (42)
1. Çevresel risk faktörleri
Banyolarda tutamak eksikliği
Bozuk yürüme yolları
Yere serilmiş halılar
Kaygan zeminler
Aydınlanma azlığı
2. Tıbbi risk faktörleri
Yaş
Aritmi
Anksiyete & ajitasyon
Depresyon
Beslenme bozuklukları
Ortostatik hipotansiyon
Dehidratasyon
Daha önceki düşme ve/veya düşme korkusu
Sedasyon yapan ilaçlar (narkotik analjezikler antikonvülzanlar, psikotroplar)
Bozuk algılama veya zihinsel dağınıklık, problem çözmede sorunlar
Vitamin D eksikliği
İdrar kaçırma telaşı
Görme azalması
21 3. Nörolojik ve kas iskelet kaynaklı
riskler
Kifoz
Derin duyu bozukluğu
Dengesizlik
Sarkopeni / kas zaafiyeti
Kondüsyon eksikliği
Sekonder osteoporoz yapan hastalıklar
2.2.6. Osteoporoz Tanı Yöntemleri
Osteoporoz tanısı kemik mineral yoğunluğu (KMY)'nun ölçülmesi ya da düşük travma sonucu bir kırık gelişmesi ile konur. Detaylı bir öykü alınması, ayrıntılı fizik muayene, KMY ölçümleri ve vertebral görüntüleme yöntemleri tanıda kullanılabilir (42).
KMY’nun ölçülmesinde temel olarak 2 yöntem kullanılır. Bu yöntemlerden birincisi ve en sık kullanılanı dual X-ray absorbsiyometri (DEXA) yöntemidir.
Günümüzde önerilen tanı yöntemidir. Sadece tanıda değil, kırık riskini belirlemede, farmakolojik tedavilerin değerlendirilmesinde de kullanılır. Yöntem olarak kolay ve ucuz olması nedeniyle en sık kullanılan yöntemdir. DEXA’nın en önemli dezavantajı, çekim tekniğine ve alet kalibrasyonuna bağlı çekim hataları olabilmesidir. DEXA tekniği ile KMY alansal olarak ölçülür ve her santimetre kareye düşen mineral miktarını gram olarak ifade eder (g/cm2). Dünya Sağlık Örgütü tarafından osteoporoz tanısında bu tekniğin referans teknoloji olarak seçilmesi önerilmektedir (76).
Kantitatif Komputerize Tomografi (QCT), KMY’nin bir diğer ölçüm yöntemidir. Bu yöntemle omurga ve kalçanın volumetrik kemik dansitesini ölçülebilinir. Hatta kortikal ve trabeküler kemiği ayrı ayrı analiz edebilir. Rutin de yapılması önerilen bir tetkik olmayıp seçilmiş olgularda yapılır. Postmenopozal kadın osteoporozunda tanıda kullanılabilirken, erkek osteoporozunda yeterli veri olmadığı için kullanılaması önerilmez. DXA ile tanı konulamayan osteofitler,
