Meme Kanseri ve Tedavi Prensipleri

(1)

Meme Kanseri ve

Tedavi Prensipleri

Dr. Hakan Akbulut

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

Ulusal Kanser Haftası 3 Nisan 2014

(2)

Meme Kanseri

• Kadınlarda en sık görülen kanser türüdür.

• A.B.D.’de kadın kanserlerinin %30’u

• Türkiye’de kadın kanserlerinin %25-28’i

• Bir kadında yaşamı boyunca meme kanseri

gelişme riski %10-12.8 ya da 1:8-1:10’dur.

(3)

Meme kanserinin Moleküler Sınıflandırması

 Luminal A: ER (+), PR (+), c-Erb B2 (-)

 Luminal B: ER (±), PR (±), c-Erb B2 (±)

 HER-2 (+): ER (-), PR (-), c-Erb B2 (+)

 Triple (üçlü) Negatif:

– Normal-like: ER (-), PR (-), c-Erb B2 (-), CK5/6 (-), EGFR (-)

– Basal-like: ER (-), PR (-), c-Erb B2 (-), CK5/6 (+), EGFR (+)

(4)

Meme Kanserinde Sistemik Tedaviler

•

Erken Evre Meme Kanseri:

Adjuvant Sistemik Tedavi

•

Lokal İleri Evre Meme Kanseri:

Neoadjuvant Sistemik Tedavi

•

Metastatik Evre Meme Kanseri:

Palyatif Sistemik Tedavi

(5)

Erken Evre Meme Kanserinde Adjuvant Sistemik Tedavi

- Kemoterapi

- Hormonoterapi

- Hedefe Yönelik Tedaviler

(Trastuzumab)

(6)

Adjuvant Kemoterapi

Primer cerrahi tedavi sonrasında belirlenebilir tümör lezyonu

olmayan, ancak olası

mikrometastazlar nedeni ile nüks riski bulunan hastalarda küratif

amaçla uygulanan kemoterapidir.

(7)

Operabl Meme Kanserinde Prognostik Faktörler

1. Yaş (premenopozal vs postmenopozal) 2. Aksiller LN tutulumu -/+, sayısı,

3. Tümör çapı,

4. Lenfatik ve vasküler invazyon, 5. Tümör greydi (Grade I-III),

6. Hormon reseptör durumu (ER, PR),

7. Onkogenler, (Her 2/neu yada c-erbB2),

(8)

Operabl Meme Kanserinde Prognostik Faktörler:

• Aksilladaki lenf nodu metastazı durumu

_{, en}

önemli prognostik faktördür. Metastatik lenf nodu sayısı arttıkça, prognoz kötüleşir

5 yıllık sağkalım oranı:

LN met yok % 78-82

1-3 LN met (+) % 47-50 ≥ 4 LN met (+) % 21-31

• Evre

, çok önemli bir prognostik faktördür. 5 yıllık sağkalım oranı: Evre IV’de % 5-10

Evre IIIB de % 20-35 evre IIIA’da % 40-55

(9)

Operabl Meme Kanserinde Prognostik Faktörler:

• Östrojen ve progesteron reseptörleri (ER,PR)

postmenopozal kadınlarda % 60-80 (+) premenopozal hastalarda % 30-60 (+)

Hormon reseptörlerinin pozitif olması iyi prognostik kriterdir.

• c- erb B2 ekspresyonu ve Katepsin- D düzeyleri kötü prognozu ifade etmektedir.

• DNA flow sitometride anöplodi, S- faz fraksiyonları aksilla negatiflerde, kötü prognoz habercisi kabul edilebilir.

(10)

HER2 positivity is correlated with decreased survival

(11)

Adjuvant tedavi almayan erken evre meme kanserli olgularda 10 yıllık mortalite oranları:

• LN (+) % 70

• LN (-):

T >3 cm % 50

T=1-3 cm % 30

T <1 cm % 10

(12)

EBCTCG meta-analiz sonuçları:

 Adjuvant KT, hem pre ve post menopozal, hem HR (+) ve (-), hem de LN (+) ve (-) meme kanserli

olgularda yararlıdır.

 Poli-KT, tek ajan tedavisine göre daha etkilidir.

 Antrasiklin içeren poli-KT’ler, CMF ve diğer

antrasiklin içermeyen KT’lere göre daha etkilidir.

 4-6 ay süreli adjuvant poli-KT’ler yeterlidir.

EBCTCG NEJM 1988; 319: 1681 EBCTCG Lancet 1992; 339: 1-71

EBCTCG Lancet 1998; 352: 930-942

(13)

Düşük Risk Grubu

Aksillar LN negatif ve aşağıdaki özelliklerin tümü:

pT ≤2 cm Greyd 1

Yaygın peritümöral vasküler invazyon bulunmaması

ER ve/veya PgR pozitif

HER2/

neu

(c-Erb B2) negatif Yaş ≥35

(14)

Orta Risk Grubu

 Aksiller LN negatif ve aşağıdakilerin en az birisinin varlığı:

pT >2 cm Greyd 2-3

Yaygın peritümöral vasküler invazyon ER ve PgR negatif

HER 2/

neu

(c-Erb B2) pozitif Yaş <35 yaş

 Aksiller LN pozitif (1-3 LN) ve

ER ve/veya PgR pozitif ve

HER 2/

neu

(c-Erb B2) negatif

(15)

Yüksek Risk Grubu

 Aksiller LN pozitif (1-3 LN) ve ER ve/veya PgR negatif

veya

HER 2/ neu (c-Erb B2) pozitif

 Aksiller LN pozitif (≥ 4 LN)

(16)

‘Subtip’ Tedavi

‘Luminal A-like’ Endokrin tedavi, sıklıkla tek başına

Bazı hastalarda KT gerekebilir.

KT için relatif endikasyonlar:

Yüksek 21-gen RS (i.e. >25),

 70-gen analizinde yüksek risk durumu;

 grade 3 hastalık;

≥4 Lenf Bezi tutulumu

(bazılarına göre 1 LB yeterli)

 <35 yaş olmak (tartışmalı)

‘Luminal B-like (HER2 negative)’

Endokrin Tedavi tüm hastalar için, KT çoğu hasta için

‘Luminal B-like (HER2

positive)’ KT + anti-HER2 + ET

Systemic treatment recommendations: St. Gallen 2013

A. Goldhirsch et al. Ann Oncol 2013; 24 (9): 2206-2223

(17)

‘Subtype’ Type of therapy Notes on therapy

‘HER2 positive (non-

luminal)’ KT + anti-HER2

Threshold for use of anti-HER2 therapy was defined as pT1b or larger tumour or node-

positivity.

‘Triple negative

(ductal)’ Kemoterapi

‘Special histological types’

A. Endocrine responsive Endokrin Tedavi

B. Endocrine non-

responsive Kemoterapi Adenoid cystic carcinomas may not require any adjuvant

cytotoxics (if node negative).

Systemic treatment recommendations: St. Gallen 2013

Special histological types: endocrine responsive (cribriform, tubular and mucinous);

endocrine non-responsive (apocrine, medullary, adenoid cystic and metaplastic).

A. Goldhirsch et al. Ann Oncol 2013; 24 (9): 2206-2223

(18)

ER Durumu kemoterapi yanıtını gösterir.

– ER (-) olan hastalarda kemoterapinin sağkalıma ve hastalıksız sağkalıma

yararı daha fazladır

• IBSCG çalışmaları (CMF + Tam)

• NSABP-B20 (Antrasiklinli)

• CALGB 8541 ve 9344 ve 9741 (Antrasiklin ve taksan)

(19)

– 50-69 arası grupta yarıdan daha az risk azalması olur.

Ör. %25 risk %14.7’ ye düşer.

 Taksanlar > Antrasiklinler > CMF > KTsiz

Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) çalışmaları

(20)

 Triple (-) hastalarda öneri

Taksan + DNA hasarı yapan ilaçlar

• Platin bileşikleri

• Alkile edici ajanlar

 Topo II-a ekspresyonu saptanan hastalarda öneri

– Risk değerlendirmesi de yaparak

antrasiklin ve/veya taksan içeren ilaçlar

(21)

St Gallen 2009

Sistemik Adjuvan Tedavi Seçimi

 Tümör özellikleri

 Hastaya ait faktörler

– Menopozal durum – Yaş

– Kalp hastalığı

– Tromboemboli öyküsü – Eşlik eden hastalıklar

 Hasta tercihi

(22)

Hormona duyarlı Nod-Negatif Düşük risk grubunda Gen Analiz

testi ile Tedavi Kararı

(23)

Düşük Risk Grubu

Aksillar LN negatif ve aşağıdaki özelliklerin tümü:

pT ≤2 cm Greyd 1

Yaygın peritümöral vasküler invazyon bulunmaması

ER ve/veya PgR pozitif

HER2/

neu

(c-Erb B2) negatif Yaş ≥35

(24)

Hastalık tekrar skoru (RS) (21 gen paneli)

Proliferasyon Ki67,

STK15, Survivin,

CCNB1 (cyclin B1), MYBL2

HER2 GRB7, HER2

İnvazyon

MMP11 (stromolysin 3), CTSL2 (cathepsin L2)

Östrojen ER PGR BCL2 SCUBE2 Referans

ACTB ⁽b^-actin) GAPDH

RPLPO GUS TFRC GSTM1

CD68 BAG1

Paik et al. A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-negative Breast Cancer. n engl j med. 351;27. 2004.

,

(25)

Sparano JA, TailorX: Trail assigning individualized options for treatment.

Clinical Breast Cancer , 2006

(26)

Adjuvant Hormonal Tedavi Premenopozal:

 Tamoksifen 5 yıl süre ile 20 mg/gün PO

 Ovarian ablasyon (cerrahi/RT ile ooferektomi) (İrreverzibl)

 LHRH-A ile Ovarian Supresyon 2 yıl subkutan (Reverzibl)

 Tamoksifen (5 yıl) + LHRH-A (2 yıl)



Adjuvant KT almış olan premenopozal kadınlarda

tedaviye OA/OS eklenmesinin sağkalıma mutlak

katkısı nispeten azdır.

(27)

Adjuvant Hormonal Tedavi

Premenopozal

 Tamoksifen 2-3 yıl ± OS/OA

– Postmenopozal:

• TMX 5 yıla tamamlanır ve ardından Letrozole 5 yıl süre ile verilir

• Examestane veya Anastrozole ile 5 yıla tamamlanır.

– Premenopozal:

• TMX 5 yıla tamamlanır

– Postmenopozal ise Letrozole 5 yıl süre ile verilir – Premenopozal ise HT sonlandırılır.

(28)

Adjuvant Hormonal Tedavi

Postmenopozal

 Anastrozole veya Letrozole 5 yıl

 Tamoksifen 2-3 yıl ve ardından Exemestane veya Anastrozole ile 5 yıla tamamlanır

 Tamoksifen 4.5-6 yıldan sonra Letrozole 5 yıl

 Aİ’ ne kontrendike durumu olan veya Aİ alırken tolere edemeyen hastalarda Tamoksifen 5 yıl

(29)

 Adjuvant kemoterapi ve hormonal

tedavi verilecek hastalarda önce KT ve ardından HT olarak ARDIŞIK

kullanılmalıdır.

 KT + HT additif etkiye sahiptir.

 KT ve HT nin birlikte kullanılması

toksisiteyi arttırabilir.

(30)

Kemoterapi Rejimleri

 1. kuşak

– CMF x 6 – AC x 4

– FE(50)C x 6

 2. kuşak

– CAF x 6

– FE(100)C x 6

– CA x 4 T x 4



3. kuşak



TAC x 6



FE(100)C x 3 D x 3



AC x 4 → haftalık T x 12



AC x 4

(2 hf

) T x 4

(2 hf)

(Doz yoğun tedavi)

(31)

Adjuvant Kemoterapi

LN Negatif:

 CMF

 FAC/CAF

 AC

LN Pozitif

 FAC/CAF veya FEC/CEF

 AC ± ardışık paclitaxel

 EC

 TAC

 A CMF

 E CMF

 CMF

 AC x 4 + ardışık paclitaxel x 4, 2 haftada bir + G-CSF desteği

 A T C, 2 haftada bir + G-CSF desteği

HER-2 (+) olgularda Trastuzumab (Herceptin), 1 yıl süre ile, haftada bir veya 3 haftada bir tedaviye eklenmeli, antrasiklinlerle eşzamanlı

kullanılmamalıdır !!!

(32)

Meme Kanserinde Adjuvant

Trastuzumab (Herceptin)

Tedavisi

(33)

Birleştirilmiş Analiz Sonuçları

DDFS HR = 0.47 2p = 8 X 10 ^-10 OS HR = 0.67 2p = 0.015

HERA Sonuçları

DDFS HR = 0.51 p < 0.0001 OS HR = 0.76 p = 0.26

(34)

LOKAL İLERİ EVRE MEME KANSERİ VE

NEOADJUVANT TEDAVİLER

(35)

Klinik Evre II A ve II B büyük

tümörler ile T3 N1 Mo (Evre III A) tümörler Lokal İleri Evre Meme Kanseri olarak kabul edilir.

(36)

Neoadjuvant Kemoterapinin Avantajları 1. Sistemik tedaviye erken başlanması,

2. Kemoterapinin tümör damarlanması intakt iken uygulanması,

3. İnvivo yanıtın değerlendirilebilmesi, 4. Primer tümör ve LN metastazlarında

downstaging,

5. Daha az radikal löko-rejyonel tedavi gereksinimi, 6. Organ koruyucu cerrahi yapma şansı,

7. Tümör üzerine kemoterapinin etkinliğinin

değerlendirilebildiği iyi bir biyolojik model olması.

(37)

Neoadjuvant Kemoterapinin Dezavantajları

1. Yanıt vermeyenlerde lokal tedavinin gecikmesi, 2. İlaç direncinin gelişebilmesi,

3. Tümör yükünün fazla olması,

4. Sadece klinik evrelendirme yapılabilmesi,

5. Cerrahi ve radyoterapiye bağlı komplikasyon riskinin artması.

(38)

 Preoperatif kemoterapi çoğunlukla tercih edilen neoadjuvant sistemik tedavi şeklidir.

 Sadece hormonal tedavi ile

neoadjuvant tedavi, HR pozitif

olan postmenopozal hastalar için düşünülebilir.

NCCN Practice Guidelines-v.2.2009

(39)

HER-2 (+) Meme Kanserinde Neoadjuvant/Adjuvant Kemoterapi

Neoadjuvant FEC ardından Paclitaxel+ Trastuzumab tedavisi ile pTR oranları %26’dan %65.2’e yükselmiştir (p=0.016)

(Buzdar et.al JCO 2005;23:5108-5116)

Adjuvant olarak Herceptin, 1 yıl süre ile, haftada bir veya 3 haftada bir, IV, tedaviye eklenmeli, antrasiklinlerle eşzamanlı kullanılmamalıdır.

AC x 4 paclitaxel/docetaxel x 4 + Herceptin 1 yıl AC x 4 paclitaxel x 4, 2 haftada bir + G-CSF

desteği + Herceptin 1 yıl

(40)

Meme Kanserinde

Neoadjuvant Sistemik

Hormonoterapi

(41)

Neoadjuvant Hormonal Tedavi

 Postmenopozal, HR (+), iyi prognostik özelliği olan yaşlı hastalarda tercih edilebilir.

 Tek başına anastrozole veya letrozole kullanılarak yapılan çalışmalarda meme koruyucu cerrahi ve objektif yanıt oranları tamoksifene veya tam + Aİ kombinasyonuna göre daha yüksek bulunmuştur.

Semiglazov et al ASCO 2003 Abs #3438 Smith et al JCO 2005 23:5108-5116 Ellis et alJCO 2001 19:3808-3816

(42)

Metastatik Meme Kanserinde Kemoterapi ve Endokrin

Tedavi

(43)

Metastatik meme kanserinde tedavi amaçları:

• semptom ve bulguların palyasyonu

• yaşam kalitesinin arttırılması

• yaşam süresinin uzatılması (???)

(44)

Meme kanserinde metastazlar

ortaya çıktıktan sonra ortalama sağkalım süresi 2-3 yıldır

(hormon reseptör durumuna

göre).

(45)

Metastatik Meme Kanserinde Olumlu Prognostik Faktörler

 ER ve/veya PR pozitifliği

 Nükse kadar geçen sürenin uzun olması (> 1-2 yıl)

 Visseral tutulumun olmaması

 Sınırlı sayıda ve yerde metastaz olması

 c – Erb B2 negatifliği

(46)

Metastatik Meme Kanserinde Tedaviler

• Hormonal Tedaviler

• Kemoterapi

• Lokal tedaviler (RT, nadiren cerrahi)

• Destek Tedavisi

• Bifosfonatlar

• Analjezikler

• Beslenme ürünleri

• Kan ürünleri

• Psikolojik destek tedavisi

(47)

Metastatik Meme Kanserinde Sistemik Tedavi Seçimleri

• Hormon reseptör durumuna göre,

• Metastaz yerine göre,

değişmektedir.

(48)

•HR (+) ise,

•metastaz yerleri kemik ve yumuşak dokular (LAP, cilt, vs...) ise,

Öncelikle seçilecek olan tedavi

hormonal tedavi olmalıdır.

(49)

•HR (-) ise,

•visseral organ metastazları varsa,

kombine kemoterapiler

seçilmelidir.

(50)

Metastatik Meme

Kanserinde Hormonal

Tedavi

(51)

Meme Kanseri Tedavisinde Kullanılan Hormonal Ajanlar:

1. Antiöstrojen’ler, 2. Progesteron’lar,

3. Aromataz inhibitörleri,

4. Gonodotropin-releasing hormon analogları,

5. Diğer,

(52)

Hormonal Tedavi: Özet

Birinci aşama hormonal tedavi:

Postmenopozal ise

ER (+) PR (+) ve HER 2 (-) ise tamoksifen ER (+) PR (-) ve/veya HER 2 (+) ise Aİ

Premenopozal ise

Tmx ve/veya Ovarian Ablasyon/Ovarian Supresyon İkinci aşamada:

Tmx alıyorsa Aİ

Aİ alıyorsa farklı grup Aİ? veya Fulvestrant

GELİŞEN METASTAZLARA VE HT’e YANITA GÖRE KEMOTERAPİYE GEÇİLEBİLİR!!!

(53)

Metastatik Evre Meme Kanserinde Kemoterapi

(54)

Metastatik Meme Kanserinde Birinci Basamak Kemoterapi’de

Total yanıt oranı % 45-80

Tam remisyon oranı % 5-25 Yanıt süresi (medyan) 5 - 13 ay Sağkalım süresi (medyan) 15 - 33 ay

(55)

Docetaxel

Yanıt oranları

• I. Basamak tedavide % 40 - 68

• Antrasikline dirençli olgularda % 53 - 57

Docetaxel (Tx) vs Doxorubicin (A)

• Daha önce alkilleyici içeren rejim (+)

• Yanıt oranları % 47 vs % 32 (Tx)

Chan S et al. JCO 1999;17:2341-2354

(56)

• Faz III çalışma sonuçlarına göre Antrasiklin + Taxane kombinasyonları, antrasiklinli

polikemoterapilere göre ilk aşama tedavisi olarak metastatik meme kanserinde daha yüksek

oranda yanıt alınmasını sağlamaktadır. Özellikle visseral metastazlı hastalar için iyi bir tedavi

seçimi olabilir.

• Sağkalım ve yaşam kalitesi üzerine olumlu

etkileri gösterilmiştir. Araştırmalar sürmektedir.

(57)

Herceptin tedavisinden en çok kim yararlanacaktır?

İHK +3 veya FISH-pozitif hastalık aktivitesi olan hastalarda

Herceptin tedavisi ile daha

başarılı sonuçlar alınmaktadır.

(58)

Herceptin ile sitotoksik ilaç etkileşimleri

Sinerjistik Additif Antagonistik

Cisplatin Doxorubicin 5-FU

Carboplatin Vinblastine Gemcitabine Docetaxel Paclitaxel Methotrexate Vinorelbine Methotrexate (?)

Etoposide

Siklofosfamid Thiotepa

İyonize radyasyon

(59)

Herceptin I. Basamak tedavisi: sonuçlar

• Herceptin HER2-pozitif (IHC 3+ veya FISH-pozitif) hastalıkta etkili bir ilaçtır.

• Metastatik hastalıkta Herceptin tedavisine ne kadar erken başlanırsa etkinlik o oranda artmaktadır.

• 3 haftada bir uygulamalar, standart olan haftalık uygulamalar kadar etkilidir.

(60)

Herceptin + chemotherapy extended median OS in patients with HER2+ breast cancer

Herceptin + CT increased median OS by 24% (P=0.046) Equated to 4.8 more months of life

84% of patients in this trial had visceral metastases at enrollment

(61)

Günümüz konsepti: progresyon gelişene kadar Herceptin kullanımı

Metastatik meme kanserinde yapılan Herceptin çalışmalarında, Herceptin’in hastalık progresyon gösterene kadar devam edilmesi daha avantajlı bulunmuştur.

Uzamış Herceptin kullanımı kümülatif toksisiteye yol açmamaktadır.

Herceptin ile yaşam kalitesi oldukça iyidir.

(62)

Herceptin + hormonal tedavi: özet

• Preklinik çalışmalar Herceptin ile hormonal

tedavinin kombine edilmesini desteklemektedir.

• Klinik çalışmalar HER2 pozitifliğinin hormonal tedaviye ve özellikle Tamoksifen’e dirençliliğin göstergesi olabileceğine işaret etmektedir.

• HR ve HER2-pozitif tümörlerin Aromataz

İnhibitörlerine olan duyarlılığı tamoksifenden farklı olabilir.

(63)

P P

Cell growth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesis

Akt/PKB

mTOR

S6K1

PI3-K

Lapatinib phase III

Gefitinib phase II Everolimus

phase III

EGFR HER2

4E-BP1

elF-4E

Protein synthesis

Neratinib phase III Pertuzumab

phase III Trastuzumab

T-DM1 phase III

P P

PTEN

VEGFR Sunitinib

phase II

Bevacizumab

phase III VEGF

Targeted Agents for HER2+ Breast Cancer

(64)

NCCN-2014Meme Kanseri Kılavuzu Metastatik meme kanserine yaklaşım

Sistemik hastalık

ER/PR (+) veya kemik ve / veya yumuşak doku veya asemptomatik

visseral met

ER/PR (-) veya

semptomatik visseral met veya hormon

refrakter

Son 1 yıl içinde

antiestrojen kullanımı

İkinci basamak hormonal tedavi

Postmen ^AİAntiestrogen

Premen OA / OS +

hormonal tedavi

(postmen kadın gibi) Veya

antiestrojenler

HER-2 (+) Pertuzumab + trast+ taksan Trastuzumab ± KT

HER-2 (-) KT Ardışık 3 sıra tedaviye

yanıt yok veya PS ≥3

Destek tedavi si

Antiestrojen tedavi almamıs veya ≥ 1 yıl önce kesilmiş

Visseral kriz

Kemoterapi

(65)

NCCN-2014 Meme Kanseri Kılavuzu Metastatik meme kanserine yaklaşım

Progresyona veya ciddi bir toksisite gelişene kadar

hormonal tedaviye devam

Progresyon

Ardışık 3 hormonal tedavi rejimiden sonra klinik yararlanma yok ve/veya semptomatik visseral hastalık

mevcut

EVET HAYIR

Yeni bir

Hormonoterapi

Hormonal tedaviye yanıt yok Kemoterapi

Kemoterapi