Özellikleri, Hazırlama Yöntemler i ve Klatrat Bileşikleri

FABAD Farm. Bil. Der.

12, 5. 15, 1987

FABAD J. Pharm. Sel.

12, 5. 15, 1987

Siklodekstrinler 1

Özellikleri, Hazırlama Yöntemler i ve Klatrat Bileşikleri

Nevin ÇELEBİ(*)

Özet : 6 (o:-OD), 7 (~-CD) ve 8 {y-CD) glukoz üniteleri içeren değişik­

liık: oligosakkarid yapısında olan siıklodeksıtrinler nişastadan elde edi·

lirler. Son yıllarda, siklodekstrinler çeşiıtli üaç molekülleri He 'katı fazda ve çözeltide klatrat ıkomplel«sleri o1uşturaıbi1me özelliklerinden dolayı eczacılık alanında oldukça önem ikazammşlardır.

Siıklodekstrinler üzerinde hazırlanan :ve Hci bölümden oluşacak

olan derlemenin bu birinci ibölümünıde konu, siklodeks.trinlerin hazır­

lanışları, yapılan ve özellikleri ile klatrat bileşikleri açısından ince-

lenmiştir. Derlemenin iıkıinci ibölümiliı.de si.Jtlodekstrinlerin eczacılık­

ta'lci uygulanışından ıbahsedilecekıtir.

CYCLODEXTRINS. 1

PROPERTIES, METHODS OF PREPARATION AND ITS CLATHRATE COMPOUNDS

Summary : Cyclodextrins are oyclic oiigosaooharides containing 6 (a;.CD), (7 CB.CD) or 8 (y-CD) glucose üniıts whioh are prepaıred from

stardı. in recent yea!'s tıhe ayclodextrins ıhave received considerable attention in .tilıe paıımaceutical field becaıuse of their aıMlity to · form

(~ G.Ü. Eczacılık Fa~ültesi, Farmasöti!k. Teknoloji Anabilim Dalı

Etiler • Ankara

5

·: datılirate compounds wüh various drug molecules eit!her in soıid phase~

or in so1ution.

The review article on cydodextrins will lbe composed of two parts.

The preparation, structure ·and properties · of cyclod:extrin clathrate compoun<ls aspects of the topic will ibe invesıtiga:ted in .ııhis first part.

·· In the second part of ıtıhe review the use of cyclodextrins in pharma- ceutical sciences will lbe explained and discussed. Key words : Cyclo-

dexıtrins, chlathrate compounds, phase-solubility, thenmal met:b.ods.

GİRİŞ

Es'kiıdenber.i bilinmekte olan s~klodeıkstrinlerin ö~eİnleri ·Ve kul-

lanımlan ö;zell~kle.son 25 yılda daha iyi' anfoışıl:rillştir. Farma:sötik tekn0- lojide kullanımları ise gün geçtikçe

a•I'tmakıta ve bu konu i~e Hgıili çok . ııaıyıd.a araştlI'ma yapİlmak!tadır.

Shldodekstnnlerle ilgili

ilk

da, «Baıeillus amylobacter» mik- roorıg'ıı;ni.znlasının kültür _ortamın­

dan silklodekstriiıin izole edildiği ·

belirtilmiŞtir. VILLERS elde etıtiği

bu !kristal yapıdakıi. ÜIÜİle «cellulo- sine» adını vermiştir ve ibu yapının­

da selüloza benzediğini iddia et·

miştir. 1903 yılında SCHARDIN- GER'1ıi ~-siıklÜdekstrin.

ile

yınlarnış olduğu yayın da ceıı~iö­

sin ile uyıgunluık: göstermiştir. Bu

araştırmada aıyrıca · «Bacillus ma- .ceran·s» adlı /basilin izole edildiği

saptanmıştır. Bu basil ise, Şitndi­

üre·tıiloen siıklodekstrinin enzim 'kay-

nağını teşkil etmektedir. SiJ<lodekst- rinin .kimyasal yapısı .~se ilk defa FREUDEBERG ve arıka:daşları tara-

fından y-sıiıklodekstııin için açıklan­

mıştır. Da!ha sonraki yıllarda

FR.E'NCH ve arkaıdaşfarı taraıfından

siklodekstrinlerle ilgili araştırma­

Lar yapılmış olup, y-siklodeks,trin·

den lbaışıka siklodekstr.in1erind·e var

oldukları açıklanmıştır.

CRAMBR'ilı araştırmafa.~

malara· hız '1cazandırımıştır. (1-3).

En son olarakta; 1978 yılında.

BENDER ve KOMIYAMA si'klo- dekstrinlerin kimyasal yapılarını·

bir ~z claha incelemişlerdir_ (4).~

SİKLODEKSTRİNLERİN ELDE EDİLMELERİ VE ÖZELLİKLERİ

Siklodekstrinler, nişastanın ba-

siıt fermantas(Yonu ile elde edilmek- tedirler. -«iKlebsiella pneumonn'ae»

rnikrooııganizması içeren bir or- tamdan ·siklodekstrin tra.nsigluko- loaz (CTG) enzimi yardımı ile üretil- mektedirler .Elde edilmeleri a~şağı­

da açıklandığı şekilde kademeli ola- ııa:k yaıpılmaktaıciır (1, 5).

a - Si'klodekstrin transigluıko­

laz (CTG). enzimi üreten .mi'kro'or- ganizma ıh."1\ilıtüri.inüıı hazırlanması,

b - -Üretilen enzimin ayrılma­

sı,. saflaştırılması ve k~:>nS?riıt~asyo­

nunun saptanması,

c ...._ Hidroliz ^_oln:ıuş nişastanın.

enzimatik dönüşümünün sağlanın~- _

sı,

. d - NJşastadan siklodekstrin- lerin ayrılması, saıflaş.tırılması ve

kr-is'l:alizasıyonu.

. Si:klodekstrinlerin en çok bili-..

neni ^{a-· (3-,} ve Y"siklodekstrindir., Bunlar siklik_ oligosakkarid yapısın-

da olup 6, 7 ye 8 glukoz mo~ekµJ.le-

rinden oluş~n ı:naddelerçlir.

a-sikLodekstrin; cx:dekstrin, sil5lahma:gıukan, .. ..sikloheqaami- l :::, o:-CD,.~CD., C6A.

B"siklodekstrin; P:pelc.str.in,; ·si'k:.

loheptaglukan, si.kloheptaamiloz, f3-CD, :BCD; C7

A;

y-siklodekstrin; y·dekstrin, 'siık·

okta;glu'kan, si¹kloqk'taaDlıi.loz, y-CD, GOD, C8A adkm ile· bilinmektedirler (1-3, 6-7). ^{Şekil 1.} de a-CD,(3-CD, ve y-CD'in ıkimyasal yf!-pılan göriilp:ıek­

tedir.

7

Siklodekstrinler ihtiva ettikleri hidroksil ,grupla~dan dolayı suda çözünmektedirler. · Sudaki çözünür·

lüğü en fazla olanı ise y..siklode.kst·

rindir (Tablo 1).

Tablo l : Siklodekstrlnlerln ÖZelllklerl

Sudaki Slklo- Mol. Çözünürlüğü

dekstrin ağırlığı g/100ml

c.ı·CD 972 14.5

~-CD 1135 1.85

y-CD

SİKLODEKSTRİMLERİN

KLATRAT BİLEŞİKLERİ Siıklodek,strinlerin en önemli özelli!kleri, bazı moleküllerle klat- mt(*) bi!eşiJderi oluşturma kabili- yetlerinin olmasıdır. Klatrat bile.

şikler ili veya daha fazla ev sahlbi

(lıost) molekül ile misafir (guest) molekillün fiziksel kuvvetler ve ko- valent lmğlarla yer değiştirmesi ile meydana gelirler. Siklodekstrinler tipik ev s:ıhlbi moleküllerdir. Bun- lar bir veya iki benzen halkasına sııhlp moleküllerin büyii!k bir kıs­

mına ve hatta yan zincir taşıyan

olduloça büyük bir molekülede bağ­

lanabilirler (1-3, 8-9).

s;klodekstninler katı, sıvı ve gaz misafir molekülleri ile katı yapıda

kompleksler oluştururlar. Bu şekil­

de de sıvılar katı yapılara dönüşe·

bflir ve sıvılar formuiasyonda da yer alııbilirler (10, 11).

Siklodekstrin ve misafir mole-

kıüllerin ;katrat bi1e·şiklerinin sen- tezi için kullanılan yöntem, ·misa- fir moleküllerin özelliklerine bağlı­

dır. InoııganiJk bileşiklerin siıklo­

dekstrin ile oluşturduklan komp·

leks!er genellikle stııbil ,değillerdir.

s;,dalki çözünürlüğü 10 .µg/ml'·

den az olan Mdrofobik özellikteki 011ganik bileşiklerin katı kompleks·

!eri lıazırlanabilmektedir. Peptid·

!er, proteinler, şekerler, polisırkka·

ridler ve polialkoller kompleks

oluşturamazlar.

Slklodekstrinlerin etken mad- delerle ıklatııat bileşiklerinin hazır·

lanması için ıbelli başlı üç yöntem

bulunmaktadır.

A) Birlikte Çöktürme (Copre- sipltatlon) Yöntemi

Bu yöntem uzun sürede katı

çözelti veya organik veya inorga·

niık kristallerin hazırlanmasında kullanılır. Yöntem, ev sahibi ve mi·

saıfir maddenin fiziksel ¹kanşımının

bir çözücüde ortak olarak çözündü- rülmesi ıve ondan sonrada çözücü·

niln bulharJ,aştın1ması esasına da·

yanır.

B) Birlikte Çöktürme ve Ka·

nştırma (Copreclpltation and Mlxing) Yöntemi Siklodekstrinin sulu çözeltisi- nin, organik çözücüdeki misafiir bİ·

leşiğin çözeltisi :ile kanştınhnası ve onganik çöIDcünün uçurulması ile klatrat bi!eşiller lıazırlanabilir. Bu (*) «Klatrat .bileşi,ği» literatürlerde «clatıhrate compounds» veya «İne·

lusion compounds• olarak belirtilmektedir.

yönteme göre suda çözünmeyen maddeler eter, kloroform ve ben- zende çözünür ve konsantre siklo- dekstrin çözelıtisi ile iyice çalkala-

nır. Daha sonra organik çözücü uçu- rulur ve rkatı ıkristaller çöker.

C) Örme (Kneadlng) Yöntemi İlk ıiki y:ön.tem Iaıboratuvarda siklodekstrinin ¹.klatrat ibileşikleri­

nin ¹hazırlıanması için uyıgun yön- temlerdir. Endüstrıide ise, örme yöntemi çok daha elverişlidir. Bu yöntemde, sıvı veya ^{çözünmüş} mi-

saıfir bileşikler siklodekstrinin sulu çözeltisine ila'Ve edilir ve karıştırı­

lır. Elde edilen karışımın vi¹skozite- si artar ve pasta haline gelir, daha sonrada yıkanır ve kurutularak toz haline getirilir (1-3, 12)

Bu yöntemlere ilave olarakta

bazı yeni yöntemler geliştirilmiş­

tir. Bunlardan biri donduraraJk ku·

rutma (freeze<drying) yöntemidir.

Naıgai ve ark. (13, 14), tarad'ın­

dan yapılan bir çalışmada, bazı et- ken maıdıdıelerin a-CD ve B-CD ile dondurarak kurutma yöntemine göre klatrat bileşiklerinin ha,zıria­

nalbileceğini sapıtamışlaPdır.

Co;grindİDJg (öğüterek karıştır­

ma) ryöntemi siklodekstrinlerin klat- rat bi¹leşilklerini hazırlamak ıçın

önerilen diğer bir yöntemdir (15, 16).

KLATRAT BİLEŞİKLERİN KATI HAL DURUMLARI

Klaıtrat 'bileşi,klerin hazırlruıışı sırasında misafir moleküller, siklo- dekstrinin molekül boşluğunun İÇİ·

ne yerleşerek ıgerçe:k kompleksleri meydana getirirler (17).

Klatrat bileşiklere ait ilk siste- matlli;: çalışmada, 54 misafir mole- kül ile "-CD, B-CD ve "-CD komp-

lekslıerinin elde edi1diği 'belirtilmiş­

tir. Elde edilen komplekslerde mo- lar oran 1 : 1 olaJbildiği gibi bazı durumlarıda 1 : 2 ve 1 : 4 veya daha

değ~şik oranlarıda olabilmekte- dir(!, 3).

Klı>trat bileşikler fizikokimya- sal rve termodinamik yöntemlerle çabuk ve direkt olarak tanınabilir­

ler. ·Klatrat bileşiıklerin oluşumu

için ıgereıkH olan enerji ıkuvveti ve stalbllite saıbiti, çeşitli yöntemlerle

taıyin edilmektedir. Bunun için çö- zünürlük, partiısyon, dlaliz, spekt- roslropi, ele'ktrdkimy;aısal ve ısı re-

aksiyıon ıkinetiıklerine dayanan yön- temler uygulanmaktadır. Özel!İkle x-ışını kırınım analizi, differansi- yel ta'rama kalorimetresi (DSC), nükleer maıgnetlk rewnans (NMR), circular dichroism (od) en çok kul-

lanılan yönrtemlerdir. Kısaca bu

y~öntemlerden bazılarını inceleye- lim.

l) X-Işım Kırımını (X-Ray Diff.

raction) Yöntemi

X-ışını da, ışık gibi elcl<.tromag-

netiık ,dalga karakterindedir. Eğer x-1şını kaynail<tan belli bir açı ile toz maddeler üzerine düşürülürse, maıdıdenin :krisrta1¹liğine göre ıkırınım

sonucu maddenin durumu ile i~gili

olarak ve bir dedelktörle algılana:bi­

len yükseklikte pikler verir. Kristal

yapıya ait .kırınım sonucu dedektör#

9

le a1gılaınaıbilen inişli çıkışlı eğriler

(pattern), incel;enen her pol,imorf,

kriıstal Vıe amorf madde için karak-

terlst~ktir;

X-1şını kırınımı yöntemi komp- leks oluşumi.ınun tayininde·-eiı ıkul~

lanışlı yöntemdir. Eğer klatrat bi·

leşıiıklıere ait x-ışını analiz sonuçları

sa;f maddelerin ·x .. ışını a'naliız sonuç-

laırına .uymuyorsa gerçek iklatrat· bi-

leşiklerin elde edildiği anlaşılmak;

tadır (18-21). Klattıiıt bileşikler daha çok amorf yapı gösterme·ktedirler.

Yapı1an araıştırma'1ardq~ siJdo- dekstrinlerin çeşitli etken madde.

!erle. :kla:trat ibileşiıkleri hazırlanıp, buhla:rın '-x-ray analiz , __ diyag~_arnları oluşturulmuştur.

Hamcla (22) tarafından yapı·

lan bir çalışmıa<la, ·a-C¹D/p_-iodoani-

1ir:ı ve _QG~QD/m-n~trofenol'ün x-~ay

aİ1:a1'iz di:yagraa:n~annın tayini ile klati-at . b_ilıeŞiklerinin elde edilcliği sap~anmıştır.

Bir ba~1ı;:a yayında ise (13), _an- ti:Cnflamatuvar ilaçların B-CD ile d~Thdı~raı\:ıİl\: .kurutma yönitem-iiıe göie haiirlıa:nan· k:ıomjJlelk-slerin, x~raıy analıiz, diıyaıgraımlarının amorf bir yapı gösıterdiJkl·eri rapor

e-4il· ,

mi;ştir.

2) Spektroskopik Yöntemler Bir etken ıtıadd~hin sikıodekst­

rin ·ile--etkileşme ve' bağlanma du·

iumlıarı UV ve ,görünür bölge spect-

ııirnları incelendiğinde··piklerin l-':ay-

malarından anlaşılabilmektedir. IR

bandlafı arasında kayina -V8rSi et- ken nıa:dde~siıklodekstrin ·arasında bif'·etkileşme var. deme'kıtir;

Anc,,k, IR spektroskopik yön- temlere·" daıyanarıak; ... klati"at bileşik~'

!erin elde edildiğini belirtmek yeter- li değil'dir. Sklıodekstrinlerin. absor- b'ans bıandılrarı yalnızca kompleks f1ormasyonunda az değişmektedir.

Diğer ;_yandan 'o/o 25den daha az mi- safir molekül·- ,içeren fraksiyon ay-

rıla/bilir ve mi.safir ınolekül ko~ay­

lııkla siklodekstrin ban,dlan tarafın­

dan mas:keleneıbilir. Bundan dolayı

IR spektros-kopi:k yöntemler siklo- dekstrin. klatrat !bileşiklerinin tayini içip sınırlı olarak kabul ecl'i1mekte- dir {16).

3) Kromatografik Yöntemler DaJh~. ~o~, bu yönteml~r uçucu maddeler iÇin uygul\lnmaıktadır. B:-ı

tip ınidıdr;:lEır inc:c tabaıka kroma-·

tografisinde (TLC) ııcdsorl:ıe edilerek tayin edilirler .. ~ğ~~ .k9mpleks. bir . çözüoüde yet~rince 'dayanıklı isr~

TLC u:ıogulamubilir. Serbest misafir.

bileŞiğin veıya bir miSarfir/siıkl~

dekstrin kanşqnı klat~at b{leşiktÇn dalhar y1:iık'Sek bir

Rf

Ayrıca gaz kromatografiS; (GL), yüksek, {>asınçlı s1~. kromato~rafisi.

(HPLC) ve ~avı kromatografik yönN temler ile kl·atrat bileş:Uklerin ana·

!izi yapılabilmel<tedir (24-28).

4)- Termal (Heatlng) Yöntem·

!er

Bu yörit9mleriiı:_.baş1ioaları, ter- mo analitik sistem (TAS), Jiferin·

siyel ... tarama kalorinıetresi (DSC) ve diferansiy~l termal a_naliz (DTA)

yıöntemleriıd'ir (3, 29). Diferansiıyel

tara·ma kalori.metresi fıiz1ann dönü~

şüm ısılarını kantit3't-if olaraık sap·

ta.."nakta kullaıiılır. DSC ile .. kimya·

sal maddeletin saflık kontrolüde

YB«Jıl~bilir.

Diferansiyel tarama kalorimat- resi ile yapılan-analizler, siklodekst- rin koınpleks oluşumlarının -mey~

dana geldiğini aıçııklayabilir.

Kurowmi Ve ark. (13), li}rofilize _ edilmiŞ olan .mefanamik asidin 232°·C de endoieı"ITliık_ p~k verdiğini buna ka:.rşılı'k aynı etken maddenin B-CD ile d'ondurarak kurutma ·yön- temine göre haz1rl3.nan klatri-t bi-

le_şiklerde herhangi bir pikin göriil-

m·ediği saptanmıştır ve b6y-Iece ıkiat­

rat ·bileşiğin elde edildiği belirtil-

miştir.

Diıferanısiyel termal analiz (DT¹A) yönteminde, sıcaklığın bir fol).ksiyonu ol;arak faz ^{dönüşmesi­}

nin neden _ol¹duğu endoterınik ve ekzotermik_ entalpi değişimleri sap- tanabilmektedir. DTA eğrisinden

ental.pi değişimleri kantitatif olarak tayin edilebilmektedir.

5) Nükleer Magnetik. Rezonans (NMR) Yöntemi

Klatrat bileşiklerin tayinlnde

kulilanılan en önemli yöntemle:iıden­

d:ir. Etken maddenin_ ve etken mad- denin si'klode-kstrin ile oluştuı:;duğu

klatrat bileşiğin NMR sp8ktnimla-

rı ¹k3:rşılaştınld1ğında bir değişme

varsa, siık.1odekstrin ile etkeiı mad- de"· arasiriıda·- etldleş:riıe Vardır. -Siklo- dekstriniri ve _-etken maddenih .belir- li yeı"lerinin-·inaiıyetik alatıdct verdi-

ği Sinyallerin 'değişiılllerinden,

·sndo-

dekstrin· ile etken madde araslnda- ki etkileşmenin_ olıduğü .yer:-le.r:· sap- tan3ibilffi.ektedit.

Yapılan çok sayı-da araştırma­

lar, proton-nükleer· magnetik rezo. - nans (¹ H-NMR) ve Karbon-13 nük- leer nıagnetik rezonans (lSC-NIVIR) analizleri ile klatrat bileşiklerin el- cte edii<liğini gösıermiştir.(30-32).

6) Çözilnürlük Katsayısimn

Tayini

Siıklıodekstrin ve etken madde-

l~rin k_latrat ,bil-eşiklerinin hazırlıan­

ması için, ilik önce çözünürlük ·den- ge ıkatsayısının hesaplıannıası. ge~

rckı'Ilektedir. Bunun değeri b·izo klatrat bileş_iklerin hazırlanıp, ha- zırlanmıya:cağı hruk:kırida fikir ver·

mektedir. Bup_un ;için ç?zünrürlü,k ölçümlerinden , ya-raı:-taı1a,raik,. ı;~-~-., nürlül( de.nge ·katsayısı ·hesapi~iı­

maktadır.

Suda çözünmeyen veya çok ^~z çözünen maçldelerin çözün~lü@,.

siklode'kst;rin konsantrasyonunun bir. ·fonks_iyonu ^.ol1a:ı;<llk .artım-a'ktadır.

Çö:z;ünürIUk denıge saıbiıti

bu

lüğün !konsantrasyona· .bağlı ·olarak

azalıması halinde ise, çözünürLük

denıge katsayısı hesapl~amaz.

Si'klodeıkstrin konsa..'1.trasyonuna

karşı, ·heıfuangi bir -etken maddenin

çözünür1tığü -graf_iğe. geçirilirse, el- de edilen çözünürlük diyagı:-~m_ının·

eğim ve kesişim değerlerinden

Higuchi (33) eşiİHğine isöre çöZüıiür- 1iil:: _ ,~1enıgc~ ·kat·sayı·sı (-Kc) hesaplana- bilir. Aşağıdaki· eşitli~ bunu göster·

mektedir.

Eğin1 Kesişim (!-Eğim) ,

Bu katsayı, aynı zamanda ha-

zırlanacak klatrat ·bileşiğin staıbili­

tesini ifade eder. Çözünürlük ^artışı

doğrunun eği,mi ile karakterize edi- lir.

Ladh ve Pauli (34), çözünürlük

di~aıgramla·nndan stokiometrik ola- rak ıkompleks oranlarını saptamış­

lardır. Klatrat bileşiklerin stalbili- tesi, maddenin hidrofobik karakte- rine bağliıdır. Metil ve etil suıbsti­

tuentler staıbiliteyi art,tınr. Bilindi-

ği ;gibi orto pozisyonunda'ki bir me- til .grubu molekülün hidrofobik

özel1iğini arttırm~taıdır. Buna kar-

şın para pozisyonundaıki benzer substituent hidrofobik ^özelliği daha

aız etkilemektedir.

Çözünürlüğü çok az olan hidro- foblk özelli,kteki bi,r maddenin çö-

zünürlüğünü siklodekstrin ile ar-

tırmaık mümkündür. Si,klodekstıi­

nin hidrofilik d'l'Ş kısmı, maddenin hidrofdbik iç kısmım sarmalktadır.

Oluşan kompleks _mide ve intestinal

s1vılarda daJlıa yüıksek bir çözünme

hızı ıgöstermekted.ir.

Yapılan çahşmalal'da (35, 36), çö- zünürlük eğrisinin ve çözünürlük denge kart.sayısının ilarve edilen

si'klodekst~in miktarına ve misafir molekülün yapısına bağlı olduğu bulunmuştur.

SİKLODEKSTRİN POLİMERLERİ S:iıklodektrinlerin en önemli özelliklerinden !biride polimerizas- yon ile siklodeıkst:rıin pnlimerlerini meydana getirebilmeleridir. Poli- merizasyonun derecesi .yüksek ise, çöxünmeyen polimer maddeler,

silklodekstrinler eterlere bağlanırsa

suda çözünen polimerler oluşmak­

tadır.

İlk çalışmrular hekza metilen

diisosiyanaıt il:e hepta amino-siklo-

dekstrıinin çapraa.: bağlanması ile polimerin meydana geldiğini açık­

laınıaktaıdır. Daha sonra o:;, (3-, ve y-CD nin polimerizasyonu ile çeşit­

li polimer maddeler elde edilmiştir.

Si'klodekstrinler polimerik reçi- nelere de bağlana!biHrler, bunlar Sepharose 6B adeyla bilinirler ^{(1, 3).}

SiklodeksWin polimerleri özel- likle jel kromatografisi için kulla-

nılmaktadırlar (37).

SONUÇ

Çöııünürlıüğü az olan etken mad- delerin çözünürlüğü, slklodekstrin- ler1e klatrat ıbileşi!kler oluşturarak anttırıl<'bilmektedir. Oluşan ldatrat

bileşikleı;in tanımı, X-ışını kınn1- mı, termal, spektroskopik ve NMR

analirzlıeri ile yapılalbilınektedir.

KAY!llAKLAR

1. Szejtli, j. Cyclodextrlns and Thel:< Inclusion Complexes, Bu- dapest, Akademiai Kiado, p. 3- 25, 1982.

2. Company publication : ~-Cyc­

lodextrin. Ohinoin Pharmaceu-

tıical and Chemical Factories Ltd., Laıboratory for Bioclıemi­

cal Research, Budapest, 1979.

3. Saenger, W., «Cyclodextrin ine·

Lusion Compounds in Research and Industry»., Angew. Chem.

Int. Ed. Engl. 19, 344-362, 1980.

4. Bender, M.L., Korniyama, M., Cyclodextrln Chemlstry, Sprin-

·ger Verlaıg, Bedin, 1978.

5. Bender, H., Freiburg, I., «Stu- dies on tıhe Non-cyclic Products of 1he Cyclodextrin Glycosyl- transferase from Klebsiella

pneuınonia M5 alı> Starch/

Starke, 36 (2), 46-50, 1984.

6. Fujita, K., Matsunaga, A., Imo- to, T., u6A 6B-, 6A6C-, and 6A6D-

Disulfoııaıtes of ıx-Cyolodext-

rin» J. ^Aıner. Chem. Soc., 106, 5740-5745, 1984.

7. Her.kstroeter, W.G., Martk, P .A., Fariıd, S. «Inclusion Comp- lexes of Pyrenyföutyrate with rCyclodextrin» J. Chem. Soc., Perkin Tranll, 1453-1457, 1984.

8. Suzuki, M., Sasaıki, Y., «lnclu- sion ^Compouııd of Cyclodextrin

aııd Azo Dye. I. Methyl Orange»

Chem. Pharm. Bull., 27 (3), 609- 619, 1979.

9. Jones, P.S., Grant, D.J., Had-

graıft, J., Parr, G., «Cyclodext- rins dn the ~armaceutical Sci- ences Par.t I : Prepaı-ation, St- ructure and Properti.es of

Cyclode~trins and Cyclodextrin

uııclusion Compounds» Acta Phann. Techn. 30 (4), 213-224, 1984.

10. Cromwell, C.W., Byström, K., EftinkJM.R., «Oyclodextrin- Ada-

moıttane-carboxylaıte Inclusion Complexes: Studies of the Va- riation in Caıvity Size» J. Phys.

Chem., 89, 326-332, 1985.

11. Okuno, Y., Olriba, Y., Yonemit- su, O., cUse of Inclusion Comp-

lexes of Hydrophobic Viologens witlh Oyclodextrin ^{ıto Protec~}

tıhe pyridinium Moiety from

Hydrogenation in Photochemi- cal Hydrogen Formaıtion» 1.

Chem. Soc., Chem. Commun., 1638-1639, 1984.

12. Nagai, T., «Cyclodextrin Rese.

aralı in J apan» l. Int. Symp. ou Cyclodextrlns, Budapest, 15-24, 1981.

13. Kurozumi, M., Nambu, N., Na- gai, T., «Indusion Compounds of Nonsteroidal Antıiinflamma­

tory and o1ıher slightly Water Soh.fule Dru.gs with cx-and

B-

oyclodextrins in Powdered Form» Chem. Pharın. Bull., 23, 3062-3068, 1975.

14. Çelebi, N., Shirakura, O., Mı­

zushıma, N., Ma~hida, Y., Na·

gai, T., «Interaction of Nalidixic add with y-Cyclode~trin in Aqueous Solution and in Solid

Staıte» Doğa Bilim Dergisi (ya-

yında).

15. Naıkai, Y., N~ajima, S., Ya- mamoto, K., Terada, K., Kon- no, T., «Effects of Grinding on P,hysical and Chemical Proper- ties of Crystalline Medicinals

witıh microcrystalline Cellulose.

Infrared Spectra of Meclicinals in Ground Mixtures» Chem.

Phamı. Bull., 26 (8), 3419-3425, 1978.

16. Na:kai, Y., Nakajima, S., Yam- mamoto, K., Terada, K., Kon- no, To., «lnıfrared Spectra of

Medicinals in Ground Mixtu- res.» ibld., 28, 652-656, 1980.

13

17. Tran, C.D., Fendler, J.H., «Plıo­

tophySical Investigations · of Chiral Amine Guest-Cyclodext- rin Host Interactions and Dias- tereomeric Recogiıi,tionı> J.

Phys. Chem., 8&, 2167-2173, 1984.

18. Takeo, K., Kuge; T., <~Co.mple­

xes of Starchy Mateıials W:i:th Organic Corn:Pounds Pa'rt III.

X-Ray. Studies on Amylose and Cyclodextrin Complexes»; Agr.

Biol. Chem., 33 (8), 1174-1180, 1969.

19. Takeo, K.,Kuge, T., <(Complexes of Starohy Materials with Or- . ganic Compounds Part IV. X- Ra~ DiffI'actio~ of -Cyclodextrin

· COrtıplexes·» . Agr. Biol. Ch.em., 34 (4), 568-574, 1970.

20. 'Barata, K., «The ·structure· of the Cyclodextrin Complex. VI!.

The Crystal Structure of the

a-Cyclode:ı-rıtrin. DMSO-Metho- nol (1 : 1 : 2) Dihydrata Complex.

A Simultaneous Inclusion of DMSO and Methanob Bull.

.. Chem. Soc. Jpn., 51 (8), 1644- 1648, 1978.

21. Tohıoka, R., A:be, M., Fujiwara, T., Tomita, K., Sa_ehger, W.,

«Crystal Structure of 0-Cyclo- dextrin Ethanol Octahy4rate>>

Chem. Lett., 491-494, 1980.

2. _Hara.ta, I<.., Uedaira, I--L, ;._{Struc- ture Of a-Cy'clodextrin p-iodo- aniline complıex» Naiure 253 (17), 190-191; l975.

23. Pofb(~zs·~y,-·K.L.," KernocZi, P., Tete_nyl_, Lı. S~ejtli. J., «As~ay of

· V-~l~ti{e -Öil-CJc1oıdex.trin Comp-

.

-

matography Pıai:ıh Med., 42, 255-259, 1981.

24. Feitısma, Dr:cnth, B.F., Zeeuvv, R.A., <<Ena,ntiomer Separation of Some Aromatic Ca:r:boxylie Acids by HPLC on a Cbemically Boncled ~'Oyclodexfrin Stati- onary}) J. Hiih ReSol. Ch-roma- togr., 104, 1984.

25. Mraz, J., Feltl, L., Smolk0Va- Keulen1ansova, E., «Cyclodext- rins and Me1ıhylated Cyc!od.ext- rins as Stationary Phase:S in Gas- Solid Chron1atogvaphy» J. Chro- matogr, 286, 17-22, 1984.

26. Tanaka, M., Kav.,ra;guohi,. Y.,

Nıınae, T., Shono, T., <<Prepara- tion and Retention _Behaviour of Clıeıınically Boiıded Methyla-

Sta:tionary Phases fior Liquid Ohromatog- raphy» J. Chromatogr., 314, 193- 200, 1984.

27. Armstro:o,g, n.W., De Mond, W., Ala:k, A., {{Liquid Chroma:tog-

raıphic Separation of Diastere- omers and Stn1ctural Isomers on ·Oyclodextri'n-B.onded Pha- ses» Ana!. Chem., 57, 234-237, 1985.

28. Armstrong, D.W., De Mond, W., Czeoh, B .. P., «Separation of Me- tallocene Enantiomers by Li- quid Chcoma.togniphy : Chirall Reco;gniVion via Cyclodextrin Bonded Phases>> Anal. Cheın., 57, 481-483, 1985.

29. Uekama, K., · Fujiİıaiga;

t.,

tions of Steroiıd Hormd-nes with

Oyclodextrins ın-\vater and So-

!id I\hase» Int. J. Phann. 10, 1- 1'5, 1982.

30. Ueda, H., Nagai, T., «Nuclear

Maıgnetic Resonance (NMR) Spectroscopy of Inclusion Com- pounds of Tolibutamide and Ohlorpropamide with ~-Cyclo­

dextrin in Aqueous Solution)) Chem. Pharm. Bul!., 28 (5), 1415- 1421, 1980.

31. Ueda·, H., Nrugaıi, T., (<Solid-State Nuclear Magnetic Resonaınce Spec!~oscopy and Raman Spect-

ros.cüp~)Y bf Inclrusion Compound of To~buta:ınide vvitlı f3-Cyclo- dextrin» Ibld., 29 (9), 2710-2714, 1981.

32. Suzuki, M., Sasa1d, Y., «Inclu- sion Compounıds of Cyclodext-

riiı and Azo Dy_~s. IV.b. Nuc·

J,ear Magnetic Resonance and Cidcular Didhroism Spectra of

· y~Cyclode:Xıtrin and-Oranıge_II in the Solid State» Chem. Pharm.

Bul!., 32 (3), 832-838, 1984.

33. H:iJguchi, T_., Connors, K.A.,

<(Phase-Solub·ility Techniques)) Adv. Ana!. Inst., 4, 117-150, 1965.

34. Laalı, L .. , Pauli, W., «lrite:·rattiöh of Pıharmaceuticals wit-h S_char-

dinıger Dextrins VI. Interacti- ons of f3-Cyclodextrin, Sodiurn

Deoxyclıolate, and Deoxyoholic Acid witl1 Amines and Pharma- ceutical Agents» J. Pharm. Sci., 55, 32-3'8, 1966.

35. Lacfu, J.L., Cohen, J., «lnterac- tion of Pharmaceuticals with Schardinger Dextrins II, Inte-

raıction with selected Compo- und» J. Pharrn. Sci., 52, 137-142, 1963.

36. Lach, J,L., ·Chin, T.F., <(Interac- tion of Pharınaceutica1s with SohardiTIJger Dextrins III. In- teractions \Vİth Mono·Haloge.

n~ted Benwic Acids and Ami·

nobenZioic Acids)} J. Pharın. Sci., 53, 69-73, 1964.

37. Sa:neınasa, 1., Mıroguchi, T ., Deguc':hi, T., {<Applicatio~ of Gel Clıromatograpy_ to Determi- ning F-orrnation Constants of Incl~sion Compounds of Cyc-

lode:xıtrins» Bull. Chem. Soc.

Jpn., 57, 1358-1361, 1984.

115