ÖZET
Hastanemizde 2001-2005 y›llar› aras›nda mikrobiyolojik kan›tl› hastane kökenli bakteremi etkeni olarak soyutlanan Staphylococcus aureus kökenlerinin direnç paternlerinin retrospektif olarak de¤erlendirilmesi amaçlanm›flt›r. Metisilin diren- ci 2001'de % 73.8 iken 2005'de % 55.3 olmufltur. 2001-2002 ve 2004-2005 dönemleri karfl›laflt›r›ld›¤›nda metisilin, genta- misin, levofloksasin, eritromisin ve klindamisin direncinde istatistiksel olarak anlaml› (p<0.001) azalma saptanm›flt›r. 2003 bütçe uygulama talimat› sonras›nda metisilin ve di¤er antibiyotiklere karfl› dirençteki istatistiksel olarak anlaml› düflüfl uygu- laman›n yaln›zca antibiyotik harcamalar›nda düflüfle de¤il, antibakteriyel dirençte azalmaya da neden oldu¤unu düflündür- mektedir.
Anahtar sözcükler: direnç de¤iflimi, metisilin direnci, Stahylococcus aureus
SUMMARY
Resistance Patterns of Microbiologically Confirmed Nosocomial Bacteremia Related Staphylococcus aureus Strains: Evaluation of Results of 2001-2005 Periods
It was aimed to evaluate the resistance patterns of microbiologically confirmed nosocomial bacteremia related Staphylo- coccus aureus strains between 2001-2005 retrospectively. Methicillin resistance in 2001 was 73.8 % and 55.3 % in 2005.
When 2001-2002 and 2004-2005 periods were compared, resistance to methicillin, gentamicin, levofloxacin, erythromycin and clindamycin decreased significantly (p<0.001). Decrease in the resistance rates after the 2003 budget application suggests that the application is useful not only in decreasing the cost of antibiotics but also the antimicrobial resistance.
Keywords: change in resitance, methicillin resintance, Staphylococcus aureus
G‹R‹fi
Staphylococcus aureus tüm dünyada en önemli hastane kökenli infeksiyon etkenlerin- den biridir. Direnç gelifltirmek aç›s›ndan olduk- ça baflar›l› bir etken olan S.aureus kökenlerinde 1940 y›l›nda penisilinin kullan›ma girmesinden
dört sene sonra penisilin direnci, 1960 y›l›nda metisilinin kullan›ma girmesinden bir sene son- ra ise metisilin direnci tan›mlanm›flt›r. O za- manlardan beri dünyan›n pekçok ülkesinde gi- derek artan oranda problem olan metisilin di- renci ülkemizde de ciddi bir problem olmaya devam etmektedir(4,5,7,8,9,13,19).
M‹KROB‹YOLOJ‹K KANITLI HASTANE KÖKENL‹
STAPHYLOCOCCUS AUREUS BAKTEREM‹LER‹NDE D‹RENÇ PATERNLER‹:
2001-2005 YILLARININ DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹
O¤uz Reflat S‹PAH‹*, Hüsnü PULLUKÇU*, fiöhret AYDEM‹R**, Meltem TAfiBAKAN*, Alper TUNGER**, Bilgin ARDA*, Tansu YAMAZHAN*, Sercan ULUSOY*
*Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹ZM‹R
**Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹ZM‹R
Yaz›flma adresi: Hüsnü Pullukçu. Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹ZM‹R
Tel.: (0232) 393 4510 e-posta: husnu.pullukcu@ege.edu.tr Al›nd›¤› tarih: 31.11.2006, revizyon kabulü: 20.12.2006
ANKEM Derg 2007;21(1):1-4.
1
Direnç paternlerinin düzenli olarak ince- lenmesi hastanelerdeki ampirik tedavi seçimleri aç›s›ndan önem tafl›r. Bu çal›flmada hastanemiz- de 2001-2005 y›llar› aras›nda nozokomiyal bak- teremi etkeni olarak soyutlanan S.aureus köken- lerinin çeflitli antibiyotiklere duyarl›l›klar›n›n de¤erlendirilmesi, 2003 bütçe uygulama talima- t›n›n direnç paternlerine etkisinin incelenmesi amac›yla 2001-2002 dönemi ile 2004-2005 dö- nemleri karfl›laflt›r›lm›flt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
2001-2005 y›llar› aras›nda kan kültürlerin- den S.aureus soyutlanan tüm olgular belirlen- mifltir. Bu olgular›n hastane kay›tlar› retrospek- tif olarak incelenerek, hastaneye yat›fltan 72 saat ve sonras›nda gönderilen kan kültürlerinden soyutlanan S.aureus kökenleri, mikrobiyolojik kan›tl› hastane kökenli bakteremi etkeni olarak kabul edilmifltir(9). Ayn› hastan›n tekrarlayan üremeleri çal›flma d›fl›nda b›rak›lm›flt›r.
BacT/ALERT (bioMerioux) kan kültürü otoma- tize sisteminde üreme saptand›ktan sonra, kan- l› ve EMB agar besiyerlerine yap›lan subkültür- lerde soyutlanan bakteriler konvansiyonel yön- temler ile tür düzeyinde isimlendirilmifltir.
Antibiyotik duyarl›l›k testleri Clinical La- boratory Standards Institute(16) kriterleri do¤- rultusunda oksasilin 1 µg, gentamisin 30 µg, le- vofloksasin 5 µg, eritromisin 15 µg, klindamisin 15 µg, penisilin 10 µg diskleri (Oxoid) kullan›la- rak, disk difüzyon yöntemi ile yap›lm›flt›r. Haf-
tal›k kalite kontrol pro¤ram› çerçevesinde rutin olarak yap›lan kontrollerde kontrol kökeni ola- rak S.aureus ATCC 29213 kullan›lm›flt›r. 2003 bütçe uygulama talimat›n›n direnç paternlerine etkisini incelemek amac›yla 2001-2002 dönemi ile 2004-2005 dönemleri karfl›laflt›r›lm›flt›r. Veri- ler SPSS 11.0 paket program› ile ki-kare testi kullan›larak de¤erlendirilmifltir.
BULGULAR
2001-2005 y›llar› aras›ndaki 825 kökenin y›llara göre direnç oranlar› incelendi¤inde meti- silin direncinin en yüksek düzeye % 76.7 ile 2003 y›l›nda ulaflt›¤›, 2004'ten itibaren düflüflün bafllad›¤› ve 2005 y›l›nda bu direncin % 55.3'e düfltü¤ü görülmüfltür. Ayn› y›llar karfl›laflt›r›l- d›¤›nda levofloksasin direncinde % 76.1'den % 54.2'ye, gentamisin direncinde % 61.4'den % 51.0'e, eritromisin direncinde % 66.9'dan % 40.7'ye, klindamisin direncinde % 43.4'den % 33.1'e varan düflüfller gözlemlenmifltir (Tablo).
2003 bütçe uygulama talimat›n›n direnç üzerindeki etkisini incelemek amac›yla 2001- 2002 ve 2004-2005 dönemleri karfl›laflt›r›ld›¤›n- da (Tablo); metisilin, gentamisin, levofloksasin, eritromisin ve klindamisin direncinde istatistik- sel olarak anlaml› azalma (p<0.001) saptanm›fl- t›r. Penisiline karfl› dirençte ise % 0.1'lik azalma saptanm›fl ama istatistiksel olarak anlams›z (p>0.05) bulunmufltur.
Tablo: 2001-2005 y›lar›nda S.aureus kökenlerinde direnç oranlar›.
Metisilin Levofloksasin Gentamisin Eritromisin Klindamisin Penisilin
2001
% 73.8 (186/252)
% 76.1 (118/155)
% 61.4 (153/249)
% 66.9 (168/251)
% 43.4 (109/251)
% 92.8 (233/251)
2002
% 70.1 (124/177)
% 76.2 (93/122)
% 61.0 (108/177)
% 61.0 (108/177)
% 36.7 (65/177)
% 93.2 (165/177)
2003
% 76.7 (89/116)
% 64.4 (67/104)
% 69.6 (80/115)
% 62.9 (73/116)
% 50.9 (59/116)
% 96.6 (112/116)
2004
% 63.3 (119/188)
% 57.6 (99/172)
% 54.3 (102/188)
% 48.4 (91/188)
% 38.0 (71/187)
% 93.1 (175/188)
2005
% 55.3 (115/208)
% 51.5 (106/206)
% 48.1 (100/208)
% 33.7 (70/208)
% 28.8 (60/208)
% 92.3 (192/208)
2001-2002
% 72.3 (310/429)
% 76.2 (211/277)
% 61.3 (261/426)
% 64.5 (276/428)
% 40.7 (174/428)
% 93.0 (398/428)
2004-2005
% 59.1 (234/396)
% 54.2 (205/378)
% 51.0 (202/396)
% 40.7 (161/396)
% 33.1 (131/396)
% 92.7 (367/396)
p*
p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.05 p>0.05
*p:2001-2002 ile 2004-2005 sonuçlar›n›n karfl›laflt›r›lmas›.
O. R. Sipahi ve ark.
2
TARTIfiMA
S.aureus'un antibiyotik direnç genlerini, antibiyotikler ç›kt›ktan k›sa bir süre sonra mu- tasyon ya da gen transferiyle edinebilmesi, has- tane kökenli infeksiyon hastal›klar› etkenleri aras›ndaki öneminin baflta gelen nedenlerin- dendir(7,14). Bindokuzyüzellidokuz y›l›nda pe- nisilinaz›n amit ba¤a ulafl›m›n› engellemek amac›yla, benzil penisilindeki fenoksi grubu- nun yerine metoksi grubunun eklenmesiyle me- tisilin elde edilmifltir. Fakat klinik kullan›ma girmesinden k›sa bir süre sonra 1961'de metisi- line dirençli ilk köken tan›mlanm›flt›r. Bu kö- kenler de penisilin dirençlilerde oldu¤u gibi yanlar›nda di¤er antibiyotiklere karfl› direnç genlerini de tafl›m›fllard›r(21). Oksasilinin mini- mal inhibitör konsantrasyonunun 4 µg/mL'nin üzerinde olmas› ya da disk difüzyon testinde zon çap›n›n 11 mm'nin alt›nda olmas› halinde metisilin direncinden söz edilir(16,20). MRSA, pratik olarak bütün beta-laktam antibiyotiklere dirençlidir(17,19).
Metisiline dirençli S.aureus infeksiyonla- r›nda ana tedavi seçene¤i glikopeptitlerdir. Ha- len ülkemizde kullan›mda olan iki glikopeptit- ten vankomisin 1956, teikoplanin 1988 y›l›nda kullan›ma girmifltir. S.aureus bu iki glikopeptide uzun süre direnç gelifltirememifl fakat 1997 y›- l›nda glikopeptitlere orta düzey dirençli ve 2002 y›l›nda dirençli S.aureus kökenleri tan›mlanm›fl- t›r(19).
MRSA oranlar› ülkelere, bölgelere, hasta- nelere ve hatta ayn› hastane içinde servislere gö- re büyük farkl›l›klar gösterebilir. Danimarka'da
% 0.1 olan metisilin direnci, Japonya'da % 60'la- ra ç›kmakta, ABD'de eyaletler aras›nda % 5-40 aras›nda de¤iflmektedir(21). Ülkemizde çeflitli hastanelerden bildirilmifl MRSA oranlar›na ba- k›ld›¤›nda bu farklar rahatl›kla görülmektedir.
Yap›lan çal›flmalarda bildirilen MRSA oranlar›;
Marmara Üniversitesi'nde 2000'de % 67, 2001'de
% 60(13); Gazi Üniversitesinde 2001'de % 73, 2002'de % 77'dir(10). Çetinkaya fiardan(4)MRSA oranlar›n›n Ankara Üniversitesinde 1988'de % 32, 1995'te % 45; Hacettepe Üniversitesinde 1988'de % 20, 1995'de % 25; ‹stanbul Üniversite- sinde 1990'da % 32, 1995'te % 42 oldu¤unu bil-
dirmifltir. Genelde y›llar geçtikçe bir art›fl göz- lenmektedir. Ülkemizdeki hastane infeksiyonla- r›n› ortak bir paydada kaydedebilmek ve incele- yebilmek için kurulan ve belli bafll› merkezlerin kat›ld›¤› NOSOLINE sisteminin 1997'deki ilk verilerine göre Türkiye'deki metisilin direnci
% 46'd›r(13). Kocazeybek(12) özel bir hastanede yapt›¤› çal›flmada 1993-1999 y›llar› aras›ndaki kan kültürü pozitifliklerini incelemifl, etken ola- rak S.aureus rapor edilen tüm pozitifliklerin
% 76's›n›n metisiline dirençli oldu¤unu bildir- mifltir. Esel ve ark.(8)ise 2001-2002 aras›nda Er- ciyes Üniversitesi'ndeki hastane kökenli bakte- remileri prospektif olarak inceledikleri çal›flma- da 103 bakteremi etkeni S.aureus kökeninde % 66 metisilin direnci bildirmifllerdir. Hastanemizin 2001-2002 verileri bu çal›flmalar ile uyumludur.
MRSA kökenleri ço¤u kez efl zamanl› olarak aminoglikozitler, kinolonlar, klindamisin ve eritromisin gibi di¤er antibiyotiklere de direnç- lidirler(6). Kaflifo¤lu ve ark.(11)Osmangazi Üni- versitesi T›p Fakültesi'nde kliniklerde yatan tüm hastalardan soyutlanan tüm S.aureus kö- kenlerinin 2001-2005 y›llar› aras›ndaki direnç de¤iflimini inceledikleri çal›flmada çal›flmam›zla paralel flekilde metisilin direncinde % 70'den
% 56.1'e, siprofloksasin direncinde % 72'den
% 32.1'e, eritromisin direncinde % 43.9'dan
% 19'a, klindamisin direncinde % 41'den % 12.9'a düflüfl bildirmifllerdir. Çal›flmam›zda klindami- sin, gentamisin ve eritromisin direncindeki dü- flüflün de metisilin direncindeki düflüfle ba¤l›
geliflmifl olabilece¤i düflünülmüfltür.
Uygun antibiyotik kullan›m›, hastane per- sonelinin e¤itimi, mikrobiyoloji laboratuvar›n›n etkin kullan›m›, mümkünse MRSA ile infekte hastalar›n izolasyonu, eldiven ve önlük kullan›- m›, el y›kama, stetoskop, tansiyon aleti, termo- metre gibi t›bbi aletlerin MRSA infeksiyonu olan hastalarda ayr›lmas›, MRSA infeksiyonlu hastalar›n odalar›ndan di¤er odalara eflya trans- ferinin engellenmesi MRSA yay›l›m›n› engelle- mek için bafll›ca önlemlerdir(4). Hastanemizdeki el y›kama oranlar› oldukça yetersizdir(1). Halen hastanemizde MRSA ile infekte hastalara rutin izolasyon uygulanmamaktad›r. 2000-2005 y›lla- r› aras›nda hastanemizde yedi vankomisine di- rençli enterokok epidemisi olmufltur(2). Bu epi-
Mikrobiyolojik kan›tl› hastane kökenli Staphylococcus aureus bakteremilerinde direnç paternleri: 2001-2005 y›llar›n›n de¤erlendirilmesi
3
demiler s›ras›nda al›nan izolasyon önlemlerinin gözlemlenen düflüflte etkisi olabilir. 2003 bütçe uygulama talimat›ndan sonra hastanemizdeki üçüncü kuflak sefalosporin ve parenteral kino- lon kullan›m›nda belirgin azalma olmufltur(3). Bu durum metisilin ve levofloksasin direncin- deki düflüflün nedeni olabilir.
Hastane kaynakl› S.aureus kökenlerinin di- renç oranlar› ülke ortalamalar›yla benzerlik gös- termektedir. Bütçe uygulama talimat› sonras›n- da metisilin ve di¤er antibiyotiklere karfl› di- rençteki istatistiksel olarak anlaml› fark›n, uy- gulaman›n faydas›n›n yaln›zca antibiyotik kul- lan›m›ndaki azalma ile s›n›rl› olmad›¤›n› dü- flündürmektedir.
KAYNAKLAR
1. Arda B, fienol fi, Taflbakan MI, Yamazhan T, Sipahi OR, Ar- su G, Ulusoy S: Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Yo¤un Ba- k›m Ünitelerinde el temizli¤i kurallar›na uyumun de¤er- lendirilmesi, Yo¤un Bak›m Derg 2005;5:182-6.
2. Arda B, Yamazhan T, Aydemir fi, Tünger A, Özinel MA, Ulusoy S: Vankomisine dirençli enterokok epidemisi: Ege Üniversitesi T›p Fakültesi deneyimi, Hastane ‹nfeksiyon Derg 2002;6(4):202-6.
3. Arda B, Yamazhan T, Sipahi OR, Taflbakan MI, Büke Ç, Ulusoy S: 2003 mali y›l› bütçe uygulama talimat›n›n Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesi'ndeki baz› antibiyotik- lerin kullan›m› üzerine etkisi (Özet), Hastane ‹nfeksiyon Derg 2004;8(Ek 2):14.
4. Çetinkaya fiardan Y: Metisilin dirençli Staphylococcus au- reus enfeksiyonlar›n›n epidemiyolojisi ve kontrolü, Hasta- ne ‹nfeksiyon Derg 2000;4(4):205-17.
5. Dokuzo¤uz B: Metisiline dirençli Staphylococcus aureus'a ba¤l› hastane enfeksiyonlar›n›n epidemiyolojisi ve kontro- lü, “Ulusoy S, Usluer G, Ünal S (eds): Gram Pozitif Bakteri
‹nfeksiyonlar›” kitab›nda s.55-71. Bilimsel T›p Yay›nevi, Ankara (2004).
6. Durmaz B, Durmaz R, fiahin K: Methicillin resistance among Turkish isolates of Staphylococcus aureus strains from nosocomial and community infections and their resis- tance patterns using various antimicrobial agents, J Hosp Infect 1997;37(4):325-9.
7. Enright CM: The evolution of a resistant pathogen - the ca- se of MRSA, Curr Opin Pharm 2003;3:474-9.
8. Esel D, Doganay M, Alp E, Sumerkan B: Prospective evalu- ation of blood cultures in a Turkish University Hospital:
epidemiology, microbiology and patient outcome, Clin Microbiol Infect 2003;9(10):1038-44.
9. Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, Horon TC, Hughes JM:
CDC definitions for nosocomial infections, “Olmsted RN (ed): APIC Infection Control and Applied Epidemiology:
Principles and Practice” kitab›nda A 1-20, Mosby Co., St Louis (1996).
10. Kaçmaz B, Akça G, Sultan N: Gazi Üniversitesi T›p Fakül- tesi'nde elde edilen Staphylococcus aureus'larda metisilin direnç oran› (Özet), XXX. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, Program ve Abstrakt Kitab› p 01-38, Antalya (2002).
11. Kaflifo¤lu N, Kiremitçi A, Durmaz G, Akgün Y, Metintafl S:
Befl y›ll›k dönemde Gram pozitif bakteri izolatlar›n›n di- renç oranlar›ndaki de¤iflim (Özet), XXXII.Türk Mikrobiyo- loji Kongresi, Kongre Kitab› s.419, Antalya (2006).
12. Kocazeybek B: The evaluation of the nosocomial bacteremi- a in a private university hospital (a six-year prospective study), ‹nfeksiyon Derg 2001;15(2):145-54.
13. Korten V: Hastane enfeksiyonlar›na yol açan bakterilerde direnç sorunu, “Uzun Ö (eds): Gram Pozitif Kok Enfeksi- yonlar›. Sorunlar ve Çözümler, ‹mmunsuprese Hastalar”
kitab›nda s.23-6, Günefl Kitapevi, Ankara (2003).
14. Livermore DM: Antibiotic resistance in staphylococci, Int J Antimicrob Agents 2000;16(Suppl):3-10.
15. Maple PAC, Hamilton-Miller JMT, Brumfitt W: World wi- de antibiotic resistance in methicillin resistant Staphylococ- cus aureus, Lancet 1989;1(8637):537-40.
16. NCCLS: Performance Standards for Antimicrobial Suscep- tibility Testing: Eleventh Informational Supplement M100- S13, NCCLS, Wayne, Pa (2003).
17. Robinson DA, Enright MC: Multilocus sequence typing and the evolution of methicilin resistant Staphylococcus au- reus, Clin Microb Infect 2004;10(2):92-7.
18. Ulusoy S: Dirençli gram pozitif bakteri enfeksiyonlar›, Has- tane ‹nfeksiyon Derg 1999;3(4):212-21.
19. Ulusoy S, Arda B: Dirençli stafilokok enfeksiyonlar› ve sa-
¤alt›m›, “Yüce A, Çak›r N (eds): Hastane Enfeksiyonlar›”
kitab›nda s.49-65, Güven Kitabevi, ‹zmir (2003).
20. Ünal S: Stafilokoklarda beta-laktam ve glikopeptit antibiyo- tiklere direnç mekanizmalar›, XXX. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, Kongre Tutanaklar› s.128-30, Antalya (2002).
21. Ünal S: Staphylococcus aureus: Direnç mekanizmalar›,
“Ulusoy S, Usluer G, Ünal S (eds): Gram Pozitif Bakteri ‹n- feksiyonlar›” kitab›nda s.23-38. Bilimsel T›p Yay›nevi, An- kara (2004).
O. R. Sipahi ve ark.
4
