Vet. Bil. Derg .(2006), 22, 1-2: 83-88
iNEKLERDE GEBELiGiN MATERNAL KABULÜ SÜRECiNDE
ANTi-LUTEOLizisiN MOLEKÜLER
MEKANizMASı
Aydın Güzeloğlu 1@
M
olecular
Mecha
nism of
A
nti-Luteolysis du
ring
t
he Ma
ternal
Recogni
tion
of
P
regnancy
in C
ows
Özet: Ineklerde korpus luteum'dan (CL) progesteron salgılanmasının devamlılığı gebeliğin oluşmasında zorunludur. Ineklerde luteolitik prostaglandinF2a(PGF2a)salınımı, gebeliğin erken döneminde CL regresyonuna ve progesteron salı n ı m ın ı n kesilmesine sebep olur. Uterus içerisinde sağlıklı bir embriyo olması halinde gebeliğin oluşması ve de -vamlılığı için ilk olarak embriyo ve uterus ile CL arasında bir takım kompleks mekanizmaların devreye girmesige -rekmektedir.Bu kompleks mekanizma embriyonuntrofoblast hücrelerinden salgılananproteinlervasıtası ilebaşlatılır. Bu spesifik trofoblastproteinlerindenbirisinininterferon proteinleri ile homologolduğutespitedilmişve daha sonra In-terferon-tau (IFN-t) olarak tanımlanmıştır. Ineklerde IFN-t'unun fonksiyonlarındanbir tanesi ve en önemlisi en-dometriumdan PGF2a'nınpulsatifsalınımınıdurdurarak CL regresyonunuengellemektir. IFN-t'unun PGF2asalınımını durdu rd uğuin vitroolarak inek endometrium hücre kültürlerinde gösterilmiştir. Sonyı llarda,IFN-t'ununmoleküler dü -zeyde luteolitik PGF2a'nın salınımını nasıl durduğu yoğun birşekilde araştırılmaktadır. Yapılan çalışmalar; IFN-t ta -rafından başlatı lan çeşitli düzenleyici mekanizmaların varlığını ortaya koymuştur. Günümüzdeki bilgilere göre,I FN-t'nun endometriumda epitelhücrelerindedoğrudan PGF2asalınımınıdüzenleyen östrojen reseptörüalfa (EAa) ve ok -sitesinreseptörü (OTA) ekspresyonunu azalttığı yönündedir.IFN- t 'nunendometrial epitelhücrelerindeprostaglandin H sentaz-z (PGHS-2) geniüzerineetkiside alternatif bir mekanizma olaraktartışılmaktadır.
Anahtar Sözcükler: Interferon-tau, anti·luteolizis ,inek
Summary : Maintenance of secretion of progesterone from the ovarian corpus luteum (CL) is essential for es -tablishment of pregnancy in cows. Theluteolytic prostaglandin (PG)is PGF2a in cows causing regression of the co r-PU$luteum and cessation of progesteroneproduction. Pregnancy is established and maintainedthrough a complex interaction between the conceptus and the maternal environmentincluding the uterus and corpus Juteum. This comp -lexinteraction was found to be driven by trophoblastic proteins. A specific trophoblastic proteinwas determined to have homology with interferons and lateridentified as interferon-tau (IFN-t). One functionof IFN-tis to extendthe Ii-fespan ofcorpusluteum and to reduce the pulsatile release of PGF2a from the endometrium in cows, A clear i n-hibition ofsecretionof PGF2cx byIFN-t in vitro from bovine endometrial cells has been shown by anumber ofstudies. However,the cellularmechanismsas to how PGF2asecretionis inhibited by trophoblastic IFN- t have beenunder extensive investigation. Studies over the years have suggested various regulatory mechanisms as to how IFN-t exertsits effectto reduce PGF2asecretionto maintain the corpus luteum. Currentexplanationsare that IFN-t acts on theendometrium to reduce expressionof estrogen receptoralpha (EAa) and oxytocin receptor (OTA) that are in-volveddirectly in stimulalingpulsatilePGF2asecretion from uterineepithelial cells. Alternatively, IFN-tacts on ute -rine epithelial cells to cause transcriptionalinactivation of the PG H Synthase-2 (PGHS-2) gene.
Keywords: Interferon-tau,anti-Iuteolysis,cow
Giriş
Ineklerde gebeliğin maternal kabulünün ilk saf
-has ı, embriyotarafından luteolitikmekanizmanın
en-gellenmesidir. Bu derleme ile ineklerde gebeliğin
.maternal kabulünün sürecinde anti-Iuteolizis'in mo
-leküler mekanizmasına genel bir bakış su
-nulmaktadır. GelişTarihi: 16.05.2006 @:aguıelogl u@selc uk.ed u. ır
GüzEL<:XJLU
Uterusta Prostaglandin Biyosentezinin Mo-lekülerMekanizması
Oksitosin'in endometrium'dan PGFıa salınımını uyardığı in vivo (Lafrance ve Goff, 1990; Mann ve Lamming, 1995; Silvia ve Taylor, 1989) ve in vitro (Asselin ve ark., 1997; Danet Desnoyers ve ark., 1994)çalışmalarla belirlenmiştir.
Oksitosin, endometrial epitel hücre zarı üze-rindeki reseptörüne bağlanarak buradaki G-proteinleri aktive eder ve buna bağlı olarak Fos-folipaz C (PLC) enzimi aktif hale gelir. Aktif hale gelen PLC hücre zarında bulunan phosp-hotidylinositol'u (PIP2) ayrıştırarak, inositol trip-hosphate (IP3) ve diacylglycerol (DAG) olmak üzere iki metabolitaçığa çıkarır.Bu metabolitlerden IP3 en-doplazmik retikulum üzerindeki IP3 reseptörüne bağ lanarak kalsiyumsalınımınayol açar.Diğermetabolit DAGise kalsiyum ile birlikte proteinkinaz C (PKC)'yi aktif hale getirir (Niswender ve ark.,2000). Serine ve threonine kinazözelliğiolan PKC,substratı olan mo-leküllerin serine veya threonine amino asitleri üze-rinden fosforilasyonuna neden olur. Daha sonra hücre içi sinyal iletim sistemi ile, mitogen-activated protein kinaz (MAPK) sistemini uyanr. Bu sistemin prostaglandin H-sentaz2 (PGHS2) trans -kripsiyonuna (Pru ve ark., 2001) ve Fosfolipaz A2
(PLAı) fosforilasyonuna (Lin ve ark.,1993) sebeb
ol-duğubilinmektedir.
PLAı sitoplazmada bulunan, aktivitesi kal-siyuma bağlı olan bir enzimdir. Kalsiyum tarafından uyarılanIP3,PLAı'nin aktivitesini arttırır.Daha sonra
PLAı sitoplazmadan hücre zarına geçer ve hücre zarı fosfolipidlerinden araşidonik asit'i (AA) serbest hale getirir.Serbest formdaki AA ise PGHS-2 enzimi tarafından önce PGHı ve sonra PGEı, PGFıa, PGDı ve PGlı gibi eicosanoidlere dönüştürülür (Clark ve ark.,1991).
Luteolizis ve Prostaglandin Etkisi
PGFıa'nın endometrium epitel hücrelerinden pulsatif olarak saigıianarak luteolizise neden olduğu
bilinmekted ir (Kindahi ve ark., 1976; Peterson ve ark., 1975).Luteolizis uterus, hipothalamus, hipofiz, ve ovaryumlar arasında etkileşimlerin olduğu komp -leks bir mekanizmadır. Luteolizis, öncelikle pro-gesteron üretiminin durması ilebaşlayanfonksiyonel luteolizis ve bunu takiben korpus luteum'un (CL) reg-resyonu ile olanyapısal luteolizisolmak üzere iki kı sımda karakterize edilmektedir (McCracken ve ark., 1999). McCracken ve ark. (1999) ineklerde, CL'un
bulunduğu taraftaki kornu uterinin operasyon ile
uzaklaştırıldığında,CL ömrü vedolayısıylaöstrus sik-84
lus süresinin uzamasınedeniyle PGFıa'nınCL üze -rindeki etkisinin tektaraflı olduğunu belirtmektedirler. Oksitosln pozitif feedback ile uterustan PGF2a salınımınanedenolmaktadır.Ancak erken luteal dö -nemde progesteron, östradiol'ün endometrium üze -rinde oksitosin reseptör ekspresyonunu uyarıcı et -kisini baskılayarak dolaylı olarak oksitosin etkisini engeller. "Progesteron primingil olarak adlandırılan bu dönemde hücre zarında yağ asitlerinin birikimini artar ve prostaglandin sentez aktivitesi yükselerek
PGFıa salınımına zemin hazırlanır (McCracken ve ark., 1999).
Progesteron, östrus siklusunun yaklaşık olarak 12. gününden itibaren endometriumdaki kendi re-septörlerini baskılayarak duyarsız hale getirir. Bunu takiben, ovaryumda gelişmekte olan folikülden kay -naklanan östradiol endometriumda önce ERa ve sonra da OTR konsantrasyonunun artmasınaneden olur.Ayrıca,östradioltarafındanhipotalamus'taki ok -sitosin salınım merkezi uyarılarak neurohipofiz'den sık aralıklarlaoksitosin salınımı başlatılır.Oksitosln'in buşekilde salınımı neticesinde; 1) endometriumdan düşükmiktarlarda PGFıa salınır, 2)PGFıaCL üze -rindekiduyarlılığı yüksek PGFıa reseptörlerini uya -rırve CL'dan oksitosinsalınmasınaneden olur,3)l u-teal oksitosin endometrium'dan yüksek miktarda
PGFıa salınımını uyarır ve 4) CL' daki duyarlılığı düşük PGFıareseptörleri uyarılarakprogesteron s a-Iınımınıdurdurulur (McCracken ve ark.,1999).
PGFıa 'nın luteolizise neden olan hücreselme -kanizması konusunda çeşitli teoriler vardır. Genel görüş; leukotrienler veya endothelin-1 vasıtası ile CL'a giden kan akışında azalma ve steriodogenic acute regulatory (SlAR) protein aktivitesinin en -gellenmesidir (McCracken ve ark.,1999;Niswender ve ark., 2000). Progesteron üretiminde en önemli noktanın,kolesterolü mitokondriyetaşıyanSlAR pro-teini olduğu, PGF2a'nın kolesterol taşınımını kı -sıtlayarak progesteron sentezini engellediği ve
do-layısıyla luteolizise sebep olduğu ifade edilmektedir (Niswender ve ark.,2000).
ınıarteron-e
IFN-'t inek ve koyunda gebeliğin12ile 24. gün -leri arasında embriyonun trofoblast hücreleri ta -rafından salgılanan ve gebeliğinanne tarafından ka -bulünü başlatan bir sitokin oldUğu bilinmektedir (Roberts ve ark., 1997). lFN-'t, diğer Tip1 in -terleronlarda olduğu gibi, viral enfeksiyonları önler, hücre üremesini azaltır, fakat diğer Tip1
in-İneklerde GebeliğinMaternal Kabulü •.•
terferonların aksine viral enfeksiyonlar IFN-t'unun salınımınaneden olmaz ve ayrıca IFN-t vücutta sı nırlı sayıdayerden salgılanır(Roberts ve ark., 1992). Ruminatiarda IFN-t, embriyonun blastosit saf-hasından uterus duvarına tutunduğu implantasyona kadar olan preimplantasyon süresince (Guillomot ve ark,1990; Roberts ve ark., 1997) trofektoderm'in tek çekirdekli hücrelerinden salgılanır (Roberts 1996). Günümüzde bilinen 12 çeşit inek IFN-t geni bu-lunmaktad ı r.
IFN-t veGebeliğinUterustan Prostaglandin Sa-lınımı Üzerine Etkisi
IFN-t'nun PGF2a sekresyonunu hangi hücresel mekanizmalarla durdurduğu konusunda değişi~ te-orilervardır. Bunlar:1) IFN-tPGF2a biyosentezinde rol alan moleküllerin ekspresyonunu baskılayacak
şekilde gen ekspresyonunu düzenleyebilir. Örneğin IFN- t, prostaglandin biyosentezinde önemli rolü olan PGHS-2'nin ekspresyonunu in vitro olarak in-hibe etmektedir (Bineıli ve ark., 2000; Thatcher ve ark.,2001), 2) IFN-tluteolizisbaşlamasıiçin gerekli olan endometrial ERa ve OTR'nü kodlayan genlerin transkripsiyonunu baskı lamaktad ır (Spencer ve Bazer,2002;Güzeloğluve ark.,2004a).
in vivo olarak östrus siklusu ve erken gebelik süresince PGH5-2 ekspresyonu ve aktivitesinin
nasıl düzenlediğini belirleyen fazla sayıda çalışma bulu nmamaktad ı r. Normalde PGHS-2 proteini, koyun ve inek endometriumunun yüzeyepiteli ve onun altındaki stroma hücreleri (Boos, 1998;
Gü-zeloğ lu ve ark., 2004a) ile az miktarda yüzeysel
gland ulaları n epitel hücrelerinde bulunmaktadır
(Charpigny ve ark., 1997; Kim ve ark., 2002). Siklik ineklerde PGHS-2, siklusun 1-12. günleri arasında düşük seviyede, 13-21.günleri arasında ise yüksek seviyelerde üretilmektedir (Arosh ve ark., 2002). PGHS-2 protein konsantrasyonu siklusun yaklaşık
16-18. günlerinde en yüksek seviyeye ulaşır (Arosh ve ark., 2002). Aynı şekilde, koyun en-dometriumunda da PGHS-2 protein miktarının en yüksek olduğu dönem siklusun 10-16. günleri
ara-sıd ı r(Charpignyve ark., 1997; Salamonsen ve Find-lay, 1990). PGH5-2 proteini siklusun sonuna doğru
siklik koyun ve inekte tamamen kaybolurken, ilginç bir şekilde gebe koyun ve inek endometriumunda yüksek oranda bulunmaya devam etmektedir. (Char-pigny ve ark.,1997; Güzeloğlu ve ark.,2004a). Nor-malde, PGF2a salınımının durdurulması ve CL öm-rünün uzatılması için PGH8-2 ekspresyonunun
azalmas ı beklenirken, tam aksine gebe uteruslarda
miktarı n ın artması, maternal kabulün bu safhasının çok kompleksbir mekanizma ileyürütüldüğünü gös
-85
termektedir.
IFN-t'nun prostaglandin sentez mekanizması üzerine çokfarklı etkileri olduğu in vitroçalışmalarla
belirlenmiştir. Ömeğin, IFN-t endometriumun stro-ma hücrelerinde PGHS-2 ekspresyonunu, PGF2a ve PGE2 salınımını arttırırken; epitel hücrelerinde tam tersi bir etki göstermiştir (Xiao ve ark., 1998).
Ayrıca Asselin ve ark (1997) IFN-t'nun
en-dometrium epitel hücrelerinden salgılanan pros-taglandin
türünü
F2a'dan E2'ye çevirdiğini ileri sür-mektedirler. IFN-t'nun in vitro olarak farklı dozlarıda farklı etkilere yol açmaktadır. Güzeloğlu ve ark. (2004b) inek endometrium epitel hücrelerinde düşük dozlarda uygulanan IFN-t'nun «5~glml)PGF2a sa-Iınımını ve PGHS-2 ekspresyonunu azattığı halde IFN-t'nun (>5~glml) yüksek dozlarda uy-gulanmasının ne PGF2a salınımını ne de PGHS-2 ekspresyonunu azaltmadığınıbildirmektedirler.Östrüs Siklusu ve Erken Gebelik Sürecinde En-dometrium'da Steroid Hormon ve Oksitosin Re-septörleri
Ineklerde ERa endometrium epiteli, stroma hüc -releri ve glandulalarda tespitedilmiştir. ERa düzeyi östrüste artarak erken luteal dönemde maksimum seviyeye ulaşmaktadır. Siklusun 14-16. günlerinde gebe olmayan ineklerde endometrium epitel h üc-relerinde ERn mRNA ve protein ekspresyonu art-maya başlamasına karşın, gebe ineklerde artış ol-mamakta ya da çok düşük düzeylerde olmaktadır (Kimmins ve MacLaren, 2001, Robinson ve ark., 2001).
Progesteron reseptör (PR) proteini ise siklus boyunca subepitel stroma ve superfisiyal g lan-dulalardatespit edilmiştir. Stromada PR protein eks -presyonu östrüsta artmaya başlamakta ve siklusun ilk 6 gününde maksimum düzeye ulaşmaktadır(Kim -mins ve MacLaren, 2001). PR'lerinin süperfisiyel glandulalarda düzeyi de stromadaki düzeyle pa-rallellik göstermektedir (Robinson ve ark., 2001).
Ovariektomi yapılmış olan ineklerde pro-gesteron uygulaması sonrası PR ve ERn re -septörlerinin ekspresyonu, östradiol veya ö st-radiol-proqesteron uygulanan ineklerdeki seviyesi ile kıyaslandığında daha düşük olduğu gözlenmiştir (Kimmins ve MacLaren, 2001). Genelolarak ö st-radiol, ERn ve PR'nün ekspresyonlarını uyarırken, progesteron bu reseptörlerin ekspresyonunu bas-kılamaktadır.
Inek endometriumunda OTR varlığı erken di -östüs döneminde (6-8.gün) belirlenememesine
kar-GOZEı....oGLU
şın siklusun 15-17. günlerinde artmaya baş lamaktadır(Fuchs ve ark., 1990; Mann ve Lamming, 1994; Robinson ve ark., 1999 ve 2001). Bu dö-nemdeki gelişmeler (15-17. gün) luteolizisin baş laması ile eş zamanlı olup, OTR artışı luteolizisin başlamasındakritik birroloynamaktadır(McCraeken ve ark., 1999). OTR protein düzeyindekiartış, göz-lemlenen ilk yüksek düzeyde episodik PGF2a sa-lın ımı ile birlikte görülmektedir (Mann ve Lamming, 1994). Bununla beraber östrüs siklusunun 17. gü-nündeki, OTR konsantrasyonu siklusun 21. gü-nündeki (ostrüs günü)değerinin yaklaşık %1O'u ka-dardı r (Fuchs ve ark., 1990; Meyer ve ark., 1995). Gebe olmayan ineklere siklusun 16. gününde ya-pılan oksitosin enjeksiyonu PGF2a salınımını uyar-maktadır (Lamming ve Mann, 1995). Bu sonuçlara göre luteolitik PGF2a salınımı için çok yüksek dü -zeyde OTR'neihtiyaçolmadığı görülmektedir.
Koyun ve ineklerde OTR artışının embriyo'dan salınan IFN-t tarafındanInhibeedildiği belirlenmiştir (Bazer, 1989, Farin ve ark.,1990).Gebeliğin16. gü-nünde OTR mRNA ve proteini endometriumda bu-lunmamakla birlikte düşük miktarlarda luminal epi-telde rastlanabilmektedir (Robinson ve ark. 2001). Robinson ve ark. (1999) ineklere yapılan oksitosin uygulaması sonrasında kandaki PGFM düzeyinin gebe olanlarda, olmayanlara göre daha düşük ol -duğu nu tespit etmişlerdir. Uterusun oksitosin uy -gulamasına verdiği cevap artan OTR ekspresyonu
ilealakalıdı r. Gebe ineklerde embriyonunvarlığından dolayı; hem OTR ekspresyonu hem de oksitosinuy -gulaması na cevap olarak artan PGFM sekresyonu inhibeedilmektedir (Robinsonve ark.,1999).
Östradiol, sadece öncesinde progesteron uy-gula nmışendometrium epitel hücrelerinde OTR sa -yısını arttırmaktadır.Östradioluygulamasının dozuna bağlı olarak,oksitosinepitelhücrelerindePGF2a sa -lın ımını uyarmaktadır (Kombe ve ark.,2002). Hüc-relerekültürortamında 10,17 veya 21 gün boyunca progesteron uygulandığ ında, oksitosin uyarımına bağlı PGF2a salı nı mıda pergesteron uygulama sü-resi ile orantı lı olarak artmaktadı r (Kombe ve ark 2002). Bu sonuçlar, tam bir luteolizis oluşması için ovulasyonu takiben sağlı kl ı bir CL'un oluşması ve dolayısıyla siklussüresincekandakiprogesteron se-viyesinin normal düzeylerde olmas ı gerektiğine işa ret etmektedir. Prostaglandinlerin kaynağ ı olan ara-şidonik asid (AA) progesteron etkisi altında endometrium hücrelerinin membranlannda de -polanmaktadır. Bu nedenlesağl ıksızbirCL ve buna bağlı olarak yetersiz progesteron düzeyi, luteolizis mekanizmasını negatif yönde etkilemekte ve s
lk-86
lusun normal seyribozulmaktadır.
Endometriumda Oksitosin ve Steroid Hormon Reseptörlerin Ekspresyonları Üzerine Gebeliğin ve IFN-'t'nun Etkisi
Güzeloğlu ve ark. (2004a) gebeliğin 17.gününde inek endometriumunda ERa ve OTR düzeyinde gebe olmayanlara göre bir azalma tespit etmişlerdir. ERa endometrium epitel hücrelerinde hem RNA hem de protein seviyesinde azalmıştır. Aynı şekilde OTR ekspresyonu da gebeliğe bağlı olarak yine epitel hücrelerinde düşük düzeylerde tespit edilmiştir. Gebeliğe bağlı olarakoluşan bu et -kinin öncelikle embriyo tarafından salgılanan IFN- t ileolduğu düşünülmektedir.
Siklik koyunlarda rekombinant koyun IFN -t'sunun intrauterin infüıyonu sonucu luminal sp l-telde östrojenin uyardığı ERcx ve OTR eks -presyonlannı durdurduğu belirtilmektedir (Spencer ve ark., 1996; Spencer ve Bazer, 1995). Spencer ve ark. (1996) bumekanizmayı IFN-t'nunya direkt ola-rak hem ERcx hem de OTR gen ekspresyonlarını durdurarak ya da dolaylı olarak, östradiolun OTR uyarma etkisini önlemek için ERa gen eks-presyonunu inhibe edip OTR gen ekseks-presyonunu bloke ettiği şeklinde açıklamaktadırlar. Fleming ve ark. (2001) koyun luminal epitel hücrelerindetrans -feksiyon tekniğini kullanarak yaptıklan çalışmada, IFN-'t'nun koyun ERa promoter transkripsiyon ak -tivitesin! baskıladığını bildirmektedir1er. Bu çalışma; ERa geninin promoter sekansı üzerinde dört in -terleron düzenleyici faktör (IRF) ve elementi (IRFE) ile interferon uyarımına cevap elementi (ISRE) bu -lunduğunu göstermektedir. Koyun ERa promoteri üzerindeyapılan buçalışmada; IFN-t'nun ÖRa ge -ninin ekspresyonu üzerine inhibilör etkisinin IRFE üzerinden olabileceği gösterilmiştir. Yine ayn ı şe kilde; IRF-2'ninaşırı ekspresyonu (IRF-2,IRFEi çe-ren hedef genlerintranskripsiyonunuengeller)IRFE içeren koyun ERcx promotorunun transkripsiyon ak -tivasyonunubaskı ladığıtespitedilmiştir.
Telgmann ve ark. (2003) IFN-t'nun OTR geni üzerine de etkisinin olabileceğini belirtmişlerdir. Bu amaç için OTR geninin transkripsiyonu düzenleyici bölgesi klonlanmış ve bu klonlanmış bölgelerde i
n-terleron
response elementi (IRE)varlığı tespit ed il-mişlerdir. Bu element IRF-1, IRF-2 ve sığ ır en -dometrial ekstraktından elde edilen IRF benzeri proteinlerle bağlanabilmektedir. Araştırıcı lar ça-Iışmanın sadece IFN-t'ya cevap veren fonksiyonel IRFiçereninek OTR geninin kanıtı olduğuna dikkat çekmektedirler.In{'kl{'rd~ Gtbc-li~n MalenıalKa buJü,•• Sonuç
Östrüs siklusunun dlöstrüs döneminde uterus
prcqe steronhormonununetkisialtındadırve bu ERa
ve OTR ekspresyonunu baskılamaktadır. Geç
di-östrüs dönemde (15-17. günler arası) prcqestercn
kendi reseptörlennibaskılar, Bu dönemde bOyüyen
preovulalorik lolikOldensalgılanan östraccı utenısta
kontrolü ele alır ve önce kendi reseptörünündaha
sonra da OTR'ln ekspresyon unu başlatır. Bu zin
-cirleme olaytar sonucunda oksltosln uterus'tan
epl-sodik PGFıa salınımını başlatır ve luteoltzls
ger-çekleşir. Embrtyonun trofobtast hücrelerinden salgılanan IFN-t,yaygınqörüşegöre, endometrium
epitelinde EAa ekspresyonunu baskılayarak dolayl ı
yoldan OTR artışını engeııemektedir ki bunun s
o-nueunda luteolizis engellen ir ve gebeliQin OlUŞ
masındailkadım atılır.
Kaynaklar
Arosh, J.A.,Aprenı, J., Chapde laine, P.,Sirois,J.,Fortier, MA(2002). Expression ol Cydooxygenases1 and 2 and
Prostaglandin ESynthase In Bovine Endometrial Tıssue
duringtheEstrousCycle. Biol. Reprod.,67,161-9.
Asselin, E., Bazer, F.W ., Fortier, MA (199 7).
Re-combinant ovine and Bovine lnterterons teu Regulate
Prostaglandi n ProdlJCtionand Oxytccin Response in Cul·
lUredBovine EndometrialCells.Biol.Reprod., 56,402·8.
Bazer,F.W.(198 9).Establishme nt ol PregnancyinSbeep
andPigs.Reprod.Ferti L.Dev., 1, 237·42.
Bineıli,M.,Guze loglu,A.Badinga , L., AmoId, D.R.,Sirois,
J., Hansen, T.R., Thalch er, WW. (2000). ınterteron-tau
Modulales Phorbol Ester-lndeced ProdlJCtion of Pros
-laglandi n and Expressian olCydoxygenase-2and
Phosp-holipase- A2 from Bovine Endometrial Cells.Biol.Reprod.,
63,417-24.
Boos, A. (1998). Immunohi stochemical Assessment of
Prostaglandi n H-Synthase in Bovine Endometrial Biopsy
Samples öcuectec through out the Estrous Cycle. Anim.
Reprod.Sei., 51,261-73.
Charpigny, G., Reinaud, P., Tamby, J.P., Cremi non, C.,
Martal,J.,Madau', J.,Guillomol, M.(1997). Expresslorı
ol Cyclooxygenase-1and -2 inOvineEndometrium during
the Estrous Cycle and Early Pregnancy. Endoc rinology,
138,2163-7"
Clark, J.D., Lin. L-L., Kriz. RW, Ram esha, C.S., S
ull-zman, L.A., Un, A.V., Milona. N., Knopl, J.L (1991). A
Novel Arachidon ic Acid-Selectivecytosolic PlA2cantains
a Ca2+·Dependent Translocal ion Domainwilh Homology
lOPKC andGAP.Cell, 65.1043-5"
Danet-Desnoyers, G., Wetzels. C., Thatcher, WW.
(1994). Natural and Rec omb inanl Bovine Inl erferoos Re
-gulate Basa! and Oxytocin-Indueed Secrelion of PGF2
Alpha and PGE2 by Endo metrial Epilhelial and Stromal
Cetls.Reprod.Fertil.Dev., 6,193-202.
87
Farin,C.E., lmakawa, K.•Hansen, T.R, McDonnell,J.J.,
Murphy, C.N., Farin, P.W .•Robe rts, RM. (1990).
Exp-resslon of TrophobIaslic lnleffercn Genes InSheep and
ö
eme.
Biol.Reprod.,43,210-8.Fleming, J.GW., Choi,V.S., Bazer,F.W., Johnson,G.A.,
Spencer, T.E. (200 1).Cloning ofthe ovine Estrogen R e-ceplOf" Alpha Promoler and Functional Regulalion by OvineIntarferan tau.Endocrinology, 142, 2879-87. Fuchs,AR,Behrens, O., Hem ler,H., Uu, C-H.,Barros,
C.M.•Fıelds, M.J.(1990).Oxytocin and Vasopressin Re-eecters inBovineEndometrium and Myom etrium during
the Estrous Cycle and Early Pregnancy.EncIocrinology, 127, 629-36.
Guillornol,M.,Miche!, C., Gaye, P., Charlie r, N., Trojan,
J., Marta l, J. (1990). Cellular Lccallzaticn ol an
Emb-riyornc lnterferon, OvineTrophoblastin and itsmRNA in
Sheep Embriyosduring Early Pregnancy.Biol.Cell" 68,
205-11.
Guzeloglu, A., Bilby, T., Meikle, A, Kanıimura, S.,
Ko-walskl, A., Michel, F., Maclaren, LA Thatche r, W.W.
(2004a). Pregnancy and BovineSomatotropin In Non-lactating Dalry Cows: rı. Endomelrial Gene Expression
Related lo Mainlenanceof Pregnancy.J.DairySci., 87,
3268-79.
Guzeloglu, A, Michel, F., Thatcher, W.W. (2OO4b). D
il-ferentia! Effacts ol Inte rferon-t on tha Prostaglandin Synlhelic Pathw ay in Bovine Endomatriai Cells Treated with Phorbol Ester.J.Dairyseı,87, 2032-41.
Kim, S.•Choi,V.,Bazar, F.W.,Spencer,T.E.(2002). Ef -tectsolthe Estrous Cycle ,Pregnancyand ıntertercn-ton
Cyclooxygenase 2 (COX·2) Expression In Ovine En
-dometrium.BioI.Reprod.Suppl.I, 66,417.
Kimmins,S.,Maclaren, L.A (200 1).Oestrous Cycle and
Pregnancy Effects
on
the Distri::ıutionof Oestrogcn andProgesterone Receplors in Bovine Endomeırium. Pla
-ce
nte.
22,742 8.Kindahi, H., Edqvist, L.E., Bana, A, Grandstrom, E.
(1976). The Release of Prostaglandin F2 Alpha as H
et-lected by15-Keto-13,1 4-Dihydroprostaglandin F2 Alpha In the PeripherarOlreulationduring Normalluteolysisin H
e-ifers.Prostaglandins, 1" 871·8.
Kombe,A..sırers.J., Goff, AK (2002).TheEffectof
Pro-gesterone and Estradiol on the Sen silivil yol Endomelrial
Epithelial Cells lo Oxytocin. Biol. Reprod. Suppl. 1,66,
=
Lalrance, M.,Goff, AK. (1990).Control of Bovineuıerus
Prostaglandin F2 Alpha geıeese in Vitro. Biol. Repr od.,
42,288-93.
Lamming, G.E., Mann, G.E. (1995). Control of
En-domelrial Oxytocin Recept orsand ProstaglandinF2a.P
ro-dlJCtion in
cows
byProge sl erone and cestradiol. J.Rep-red.Fertil.• 103, 69-73.
Lin,L.L , Wartman, M., Un, A.V•• Knopl, J.L , Selh, A., Davis , RJ. (199 3). cPlA2 is Phosphorytal ed and Ac
GÜZE:LC>Cw
Mann,G.E.,Lamming, G.E.(1994).Use of Repeated B
I-opsies to MonitorEndometrial Oxytocin Receptors in the
Cow.Vet.Rec.,135,403-5.
Mann, G.E., Lamming, G.E. (1995). Progesterone
In-hibLton ol the Development of the Luteolytic Signal in
Cows.J.Reprod.FertiL.,104,1-5.
McCracken, J.A., Custer, E.E., Lamsa, J.C. (1999).
Lu-teolysLs: A Neuroendocrine-MedLated Event. Physiol.
Rev., 79,263-324.
Meyer,M.D.,Hansen, P.J.,Thatcher, W.W.,Drost, M.,
Ba-dinga, L, Roberts, R.M., Li, J., Olt, T.L , Bazer, F.W.
(1995). Extension ofCorpusLuteum Lile Spanand Re
-duction ol Uterine Secretionof ProstaglandinF2 Alpha ol
Cows in Response to RecombinantInterferon-tau. J.Dairy
ScL,78, 1921-31.
Niswender,G. D., Juengel, J. L.,Silva,P.J.,Rollyson,M.
K,Mclntush, E. W. (2000). Mechanisms Controlling the
FunctLon and Lile Span of the Corpus Luteum. Physlol.
Rev., 80,1-29.
Peterson, A.J., Falrclough, RJ., Payne, E., Smith, J.F.
(1975). Hormona! Changes Around Bovine Luteolysis.
Prostaglandins,10,675-84.
Pru,J.K., Rueda,B.R,Austin,KJ.,Thatcher,W.W.,
Gu-zeloglu, A., Hansen, T.R (2001). Interferon-Tau
Supp-resses ProstaglandinF2 Alpha SecretionIndependently of
theMitogen-Activated Protein Kinaseand NuclearFactor
Kappa B pathways. Biol.Reprod.,64,965-73.
Roberts, RM., Cross, J.C., Leaman, D.W. (1992). In
-terferons as hormones of pregnancy. Endoc. Rev., 13,
432-52.
Roberts, RM.(1996).Interferon-tauand pregnancy.J.
In-terferon CytokineRes., 16,271-3.
Roberts, RM., Liu,L., Alexenko,AP. (1997).Newand
atypical lamilies of type i Interferons in mammals: com
-parative functions, structures and evolutionary re
-lationships.Prog. Nucl. Acid.Res.Mol.Biol.,56, 287-325.
Robinson, R.S., Mann, G.E., Lamming, G.E., Wathes,
D.C.(1999). TheElfect of Pregnancyon theExpression
ol Uterine Oxytocin, Oestrogen and Progesterone Re
-88
ceptors during Early Pregnancy In the Cow.J. Endoc.,
160,21-33.
Robinson, RS., Mann, G.E., Lamming, G.E., Wathes,
D.C.(2001).Expresslonof Oxytocin,Oestrogen and Pr
o-gesterone Recep ors in Uterine BIopsy Samples
thro-ughout the OestrousCyCıeand Early Pregnancyin Cows.
Reproduetlon, 122,965-79.
Salamonsen L.A, Findlay J.K. (1990). Im
-munocytochemical Localization of ProstaglandLn Syntha
-sein the Ovine Uterus during the OestrousCycle andIn
Early Pregnancy.Reprod.FertiL.Dev.,2:311-9.
Silvia, W.J., Taylor, M.L. (1989). Relationship Between
Uterine Secretionsof ProstaglandinF2cıInduced by Oxy
-toc!n and Endogenous Concentrations ol Estradiol and
Progesterone at Three Stages of the Bovine Estrous
Cycle. J.Anim.5cL,67,2347·53.
Spencer,T.E.,Bazer, F.W. (1995).Temporal and Spatial
Alterations in Uterine Estrogen Receptor and P
ro-gesterone Receptor Gene ExpressLon duringtheEstrous
Cycle and Early PregnancyIn the Ewe. Biol. Reprod.,53,
1527-43.
Spencer, T.E., Bazer, F.W. (2002). Blology of Pro
-gesterone Action during Pregnancy Recognilion and M
a-intenance of Pregnancy.Front.BioscI.,7, 1879-98.
Spencer, T.E.,
on
,
T.L., Bazer, F.W. (1996). Tau in-terferon: Pregnancy Recognition Signal In Ruminants.
Proc.Soc.Exp.Blol.Med.,213,215-29.
Telgmann,R.,Bathgate, R.AD.,Jaeger, S., Tillmann,G.,
Ivell,R (2003). TranscriptionalRegulationol theBovLne
OxytocinReceptor Gene.Biol. Reprod.,68, 1015-26.
Thatcher, W.W., Guzeloglu, A, Mattes. R, Bineli, M.,
Hansen, T.R., Pru, J.K. (2001). Uterine-Conceptus
In-teractions and Reproductive Failure in Cattle. The
-riogenology, 56,1435-50.
Xlao, C.W., Liu, J.M., Sirois, J., Goff, AK (1998). Re
-gulalion ol Cyclooxygenaseand ProstaglandinF Syntha
-se Gene Expression by SteroidHormones and Interfer
on-tau in Bovine Endometrial Cells. Endocrinology, 139,
