T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
KOLON KANSERİNDE MİKRO-RNA 141 DÜZEYİNİN KLİNİK PROGNOSTİK ÖNEMİ
Dr. Merve ŞİMŞEK DİLLİ
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr
.İ. Oğuz KARA
T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
KOLON KANSERİNDE MİKRO-RNA 141 DÜZEYİNİN KLİNİK PROGNOSTİK ÖNEMİ
Dr. Merve ŞİMŞEK DİLLİ
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI Prof. Dr
.İ. Oğuz KARA
Bu tez, Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonu tarafından TF2012LTP26 no’ lu proje olarak desteklenmiştir
ADANA-2013
TEŞEKKÜR
Tez çalışmamın oluşmasında ve yürütülmesinde her zaman yanımda olan, her türlü desteği gösteren ve deneyimlerini benimle paylaşan değerli hocam ve tez danışmanım Prof. Dr. İ. Oğuz KARA’ya, tüm eğitim sürecimde bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocalarıma teşekkürlerimi sunuyorum.
Biyoistatistik Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Refik BURGUT’a, tez çalışmamın yürütülmesinde emeği geçen Onkoloji Bilim Dalı öğretim üyelerinden Prof. Dr. Melek ERKİŞİ, Prof. Dr. Berksoy ŞAHİN, Prof. Dr. İ. Oğuz KARA, Prof. Dr.
Semra PAYDAŞ’a, Gastroenteroloji Bilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Hikmet AKKIZ’a, genel cerrahi öğretim üyeleri ve çalışanlarına teşekkürlerimi sunuyorum.
Her zaman yanımda olan büyük bir özveriyle kız kardeşim ve beni yetiştiren anne ve babama, bana her zaman destek olan eşim Adnan DİLLİ’ye, gülümsemesiyle tüm yorgunluğumu unutturan canım kızım Eylül DİLLİ’ye sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum.
Dr. Merve ŞİMŞEK DİLLİ Adana, 2013
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ... I İÇİNDEKİLER ... II TABLO LİSTESİ ... IV ŞEKİL LİSTESİ ... V KISALTMALAR ... VI ÖZET ve ANAHTAR KELİMELER ... VIII ABSTRACT and KEYWORDS ... IX
1. GİRİŞ ve AMAÇ ... 1
2. GENEL BİLGİLER ... 2
2.1. Kolorektal Karsinom ... 2
2.1.1. Histoloji ... 3
2.1.2. Kolon Adenokarsimomunda Risk Faktörleri ... 4
2.1.2.1. Diyet ... 4
2.1.2.2. Yaş ve Aile Öyküsü ... 5
2.1.2.3. Genetik ... 5
2.1.2.4. İnsülin ve Obezite ... 7
2.1.2.5. Sigara ... 8
2.1.2.6. İnflamatuar Barsak Hastalığı ... 8
2.1.2.7. Özgeçmişte Adenom ve Karsinom ... 8
2.1.2.8. Çevresel faktörler ve Diğer Faktörler ... 9
2.1.2.9. Koruyucu Faktörler ... 9
2.1.3. Patogenez ... 10
2.1.4. Kolorektal Karsinomların Lokalizasyonu ve Klinik ... 12
2.1.5. Tanı ... 13
2.1.6. Patoloji ... 15
2.1.7. Evreleme ... 16
2.1.8. Prognostik Faktörler ... 18
2.1.9. Tedavi ... 21
2.2. Mikro RNA ... 24
2.2.1. MikroRNA’ların Yapısı ve Keşfi ... 24
2.2.2. MikroRNA’ların Oluşumu ... 24
2.2.3. MikroRNA’ların Fonksiyonu ... 26
2.2.4. MikroRNA ve Kanser ... 26
2.2.5. Tümör Süpresör MikroRNA’lar ... 27
2.2.6. Onkogenik MikroRNA’lar ... 28
2.2.7. Mikro RNA ve Kolon Kanseri ... 29
2.2.8. miRNA-141 ... 31
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 32
3.1. Kullanılan Kimyasal Maddeler ve Deney Ekipmanları ... 32
3.2. Hücre Ayırma Prosedürü ... 33
3.3. Universal cDNA Sentez Kiti ... 33
3.4. cDNA Yapımı İçin Mix Protokolü ... 34
3.5. cDNA Yapımı İçin Isı Protokolü ... 34
3.6. Real Time PCR Mix Protokolü (Housekeeping gen/ Referans gen) ... 35
3.7. Real Time PCR Mix Protokolü (Target gen/Hedef gen) ... 35
3.8. Real Time PCR Isı Protokolü ... 35
3.9. İstatistiksel Metod ... 38
4. BULGULAR ... 40
5. TARTIŞMA ... 54
REFERANSLAR ... 58
ÖZGEÇMİŞ ... 66
TABLO LİSTESİ
Tablo No: Sayfa No:
Tablo 1. Kolorektal Karsinomda MikroRNA’nın Değişen Ekspresyonu ... 29
Tablo 2. cDNA Yapımı İçin Total Volum Hazırlanması ... 34
Tablo 3. Real Time PCR Mix Protokolü (Housekeeping gen/ Referans gen) ... 35
Tablo 4. Real Time PCR Mix Protokolü (Target gen/Hedef gen) ... 35
Tablo 5. Real Time PCR Isı Protokolü ... 36
Tablo 6. Hasta ve Kontrol Grubunun Cinsiyet Oranlarının Karşılaştırılması ... 40
Tablo 7. Hasta ve Kontrol Gubu Yaş Tablosu ... 41
Tablo 8. Tümör Lokalizasyonu ... 42
Tablo 9. Hasta ve Kontrol Grubu CEA ve miR-141 Düzeyi Karşılaştırılması ... 42
Tablo 10. Vasküler İnvazyon ... 45
Tablo 11. Perinöral İnvazyon ... 46
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil No: Sayfa No:
Şekil 1. Kolon kanseri gelişiminde Adenom-Karsinom sekansı ... 12
Şekil 2. MicroRNA oluşumu ... 25
Şekil 3. Evre I amplifikasyon eğrileri ... 36
Şekil 4. Evre II amplifikasyon eğrileri ... 37
Şekil 5. Evre III amplifikasyon eğrileri ... 37
Şekil 6. Evre IV amplifikasyon eğrileri ... 38
Şekil 7. Kontrol grubu amplifikasyon eğrileri ... 38
Şekil 8. Hasta ve kontrol grubu yaş dağılım grafiği ... 41
Şekil 9. Hasta ve kontrol grubu CEA düzeyi karşılaştırma grafiği ... 43
Şekil 10. Hastalık evresi ile CEA düzeyi karşılaştırma grafiği ... 43
Şekil 11. Hasta ve kontrol grubu miRNA 141 düzeyi grafiği ... 44
Şekil 12. Hastalık evresine göre miRNA141 düzeyi karşılaştırma grafiği ... 44
Şekil 13. Vasküler invazyon ile miRNA 141 seviyesi karşılaştırma grafiği ... 45
Şekil 14. Vasküler invazyon ile CEA seviyesi karşılaştırma grafiği ... 46
Şekil 15. Perinöral invazyon ile miRNA 141 seviyesi karşılaştırma grafiği ... 47
Şekil 16. Perinöral invazyon ile CEA düzeyi karşılaştırma grafiği ... 47
Şekil 17. Lokal tümör yayılım düzeyine (T) göre dağılım grafiği ... 48
Şekil 18. Lokal tümör yayılım düzeyi (T) ile CEA düzeyi arasında karşılaştırma grafiği ... 48
Şekil 19. Lokal tümör yayılım düzeyine (T) göre miRNA 141 düzeyi karşılaştırma grafiği ... 49
Şekil 20. Lenf nodu tutulum dağılımı ... 49
Şekil 21. Lenf nodu tutulumuna (N) göre CEA düzeyi karşılaştırma grafiği ... 50
Şekil 22. Lenf nodu tutulumuna göre miRNA 141 düzeyi karşılaştırma grafiği ... 50
Şekil 23. Metastaz varlığı dağılımı ... 51
Şekil 24. CEA düzeyi ile metastaz varlığı karşılaştırma grafiği ... 51
Şekil 25. Metastaz varlığı ile miRNA141 düzeyi karşılaştırma grafiği... 52
Şekil 26. CEA ve miR-141 arasındaki ilişki ... 52
Şekil 27. miR-141 ROC Curve Analiz sonucu ... 53
Şekil 28. CEA, ROC Curve Analiz sonucu ... 53
KISALTMALAR
miRNA : Mikro RNA miR-141 : Mikro RNA 141 DNA : Deoksiribonükleik asit RNA : Ribonükleik asit M RNA : Mesenger RNA
FAP : Familyal Adenomatöz Polipozis
HNPCC : Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser KRK : Kolorektal Karsinom
APC : Adenomatöz Polipozis Koli COX : Siklooksijenaz
PCR : Polimeraz Zincir Reaksiyonu OD : Otozomal Dominant
IGF-1 : İnsülin-Like Growth Factor IGFBP-3 : IGF binding protein-3 5-ASA : 5 asetil salisilik asit Str. Bovis : Streptoccus bovis MMR : Mismatch Repair Genler MSI : Mikrosatellit İnstabilite BT : Bilgisayarlı Tomografi CEA : Karsinoembriyonik Antijen MR : Manyetik Rezonans
PET : Pozitron Emisyon Tomografisi AJCC : Amerikan Kanser Komitesi UICC : Uluslararası Kanser Birliği MAC : Modifiye Astler-Coller
SEER : Amerika Birleşik Devletleri Surveyans ve Epidemiyoloji Verileri 5FU : 5 Florourasil
EGFR : Epidermal Growth Faktör Reseptör KRAS : Kirsten ras
KLL : Kronik Lenfositik Lösemi AML : Akut Miyeloid lösemi
cDNA : Komplementer DNA
ABD : Amerika Birleşik Devletleri
ÖZET
Kolon Kanserinde Mikro-RNA 141 Düzeyinin Klinik Prognostik Önemi
Giriş ve Amaç: Kolorektal kanser Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde dördüncü en sık görülen kanser türü olup kansere bağlı ölümlerde ikinci sırada yer almaktadır. MikroRNA (miRNA)’lar, yüksek seviyede korunan DNA bölgelerinden kodlanan fakat proteine translasyonu gerçekleşmeyen, yaklaşık 18-24 nükleotid uzunluğunda, küçük RNA molekülleridir. miRNA’lar hücre proliferasyonu, hücre farklılaşması ve hücre ölümü gibi homeostatik süreçlerde önemli roller oynamaktadır.
Bu çalışmada kolon kanserinde miRNA-141 düzeyinin klinik prognostik önemini saptamak, kolon kanseri erken tanısında miRNA-141 düzeyini bir tümör belirteci olarak kullanmak amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmaya kemoterapi ve radyoterapi almamış, patolojik olarak kolorektal kanser teşhisi almış 40 hasta alındı. Çalışmanın başında hastaların bilgilendirilmiş yazılı onamı alındı. Hastaların yaş, cinsiyet, lenf nodu tutulumu, perinöral invazyon, lenfovasküler invazyon, metastaz durumu, hastalık evreleri, CEA düzeyleri kaydedildi. Hastalarla aynı yaş ve cinsiyette sağlıklı kontrol grubu alındı.
Hasta ve kontrol grubun kanları alındı. Real time-PCR metodu kullanılarak miRNA-141 düzeyleri saptandı. Kaydedilen parametreler ile miRNA-141 ‘in karşılaştırılması için SPSS.19 istatistik programı kullanıldı
Bulgular: miRNA-141 düzeyi ile hastalığın evresi, lenf nodu tutulumu, vasküler invazyon, perinöral invazyon, CEA düzeyi, lokal tümör invazyonu, metastaz varlığı karşılaştırıldı. Çalışmamızın sonucunda hasta ve kontrol grubu kaşılaştırıldığında miRNA-141 düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı. Evrelere göre miRNA-141 düzeyleri için anlamlı farklılık bulunamadı. miRNA-141 düzeyleri ile kolorektal kanser (lenfovasküler invazyon, metastaz, perinöral invazyon, lenf nodu metastazı) prognostik faktörleri ile karşılaştırıldığında; sadece lokal tümör invazyonu (T) ve miRNA-141 düzeyi arasında anlamlı bir ilişki bulundu. (P = 0.034)
Sonuç: miRNA-141 tek başına kolorektal kanser tanısında ve prognozu göstermede iyi bir biyolojik belirteç olmayabilir. Çalışmamızda hasta sayısındaki kısıtlılık sonuçları olumsuz etkilemiş olabilir. Kolorektal kanseri erken evrede saptamada mikro RNA ile ilgili gelecek çalışmalara gerek duyulmaktadır.
Anahtar Sözcükler: Kolorektal Karsinom, miRNA-141, perinöral invazyon, lenfovasküler invazyon
ABSTRACT
The Clinical Prognostic Significance of Micro-RNA 141 in Patients With Colon Cancer
Background and Aims: Colorectal cancer is the fourth most frequently diagnosed cancer and the second leading cause of cancer death in the United States.
MicroRNAs (MiRNAs) are approximately 18-24 nucleotide lengthened small RNA molecules which are coded from highly protected DNA regions but they are not translated to proteins. miRNAs play important roles in homeostatic processes including cell proliferation, differentiation and cell death. The purpose of this study is to evaluate the clinical prognostic significance of circulating miRNA-141 and the use of miRNA 141 as a tumor biomarker at an early stage of colon carcinoma.
Methods: In this study 40 patients with pathologically proven colorectal cancer who did not receive chemoterapy or radiotherapy were enrolled. Written informed concent was received from the patients at the beginning of the study. Patients’s age, sex, lymph node involvement, perineural invasion, vascular invasion, metastatic status, stages of colorectal cancer and CEA levels were recorded. Plasma samples from patients and age-gender matched healthy controls were taken. miRNA-141 levels were determined by using real-time-PCR method. SPSS.19 statistical programme was used to compare the parameters recorded and miRNA-141 levels.
Results: miRNA-141 and disease stage, lymph node involvement, vascular invasion, perineural invasion, CEA level, local tumor invasion, metastasis and sex were compared. As a result of this study we did not find a statistically significant difference between the patients’ and controls’ miRNA-141 levels. No significant differences were found for levels of miRNA-141 according to stages. The levels of miRNA-141 were compared with prognostic factors of colorectal cancer (lymphovascular invasion, metastasis, perineural invasion, lymph node metastasis). We found a statistically significant relationship between local tumor invasion (T) and the level of miRNA-141.
(P = 0.034)
Conclusion: Serume miRNA-141 may not be a good biomarker for diagnosis and prognosis. The small number of patients may have negatively affected the results of our study. Future efforts are still needed to identify circulating microRNAs as biomarkers that can accurately detect colorectal carcinoma at its early stage.
Keywords: Colorectal Carcinoma, microRNA-141, lymphovascular invasion, perineural invasion
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Kolon adenokarsinomu, gastrointestinal sistemin en çok rastlanan kanseridir.
Bütün dünyada önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Amerika Birleşik Devletleri'nde kansere bağlı ölüm nedenleri arasında kolorektal kanser ikinci sırada yer almaktadır1. Kolorektal kanser gelişimi açısından çevresel ve genetik faktörler gelişme riskini arttırmaktadır. Ortalama görülme yaşı 60-65 olup, 45 yaşından sonra her 10 yılda ikiye katlanarak, 75 yaş civarında en yüksek düzeyine ulaşır. Risk faktörleri arasında diyet, genetik faktörler, inflamatuar barsak hastalığı, sigara, diabetes mellitus gibi faktörler bulunmaktadır.
MikroRNA (miRNA)’lar, yüksek seviyede korunan DNA bölgelerinden kodlanan fakat proteine translasyonu gerçekleşmeyen, yaklaşık 18-24 nükleotid uzunluğunda, küçük RNA molekülleridir. Bu protein kodlamayan RNA molekülleri kendi nükleotid dizilerinin tamamlayıcısı olan hedef mRNA’lara bağlanıp translasyonel baskılama veya mRNA yıkımı ile transkripsiyon sonrası gen ekspresyonunun düzenlenmesini gerçekleştirirler. Yapılan çalışmalarda kolon karsinomunda miRNA ekspresyonunun tanısal bir belirteç olarak kullanılabileceği belirtilmiştir. miRNA ekspresyon düzeyinin lenf nodu metastazı, uzak metastaz, prognozla ilişkisi olduğu bilinmektedir.
Çalışmamızda kolon kanserinde miRNA 141 düzeyinin klinik prognostik önemini saptamak, kolon kanseri erken tanısında miRNA 141 düzeyini bir tümör belirteci olarak kullanmak, erken tanı ve nükste yerini araştırmak, CEA ile korelasyonunu değerlendirmek amaçlanmıştır. Ayrıca metastatik kolon kanserinde yüksek miRNA 141 seviyesini göstermek böylece hastalığın prognozu ile miRNA 141 seviyesini ilişkilendirebilmek, erken nüksün ve tümör yükünün göstergesi olabilirliği açısından değerlendirmek amaçlandı.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Kolorektal Karsinom
Kolon adenokarsinomu, gastrointestinal sistemin en çok rastlanan kanseridir.
Bütün dünyada önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olup, dünya genelinde yıllık 1.000.000'dan fazla kişide hastalığın geliştiği tahmin edilmektedir. Rektal kanser ile birlikte değerlendirildiğinde, erkeklerde prostat ve akciğer, kadınlarda meme ve akciğer kanserinden sonra üçüncü sıklıkta görülmektedir. Erkek ve kadınlarda görülen kanserlerin yaklaşık % 10'unu kolorektal kanser oluşturmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde kansere bağlı ölüm nedenleri arasında kolorektal kanser ikinci sırada yer almaktadır1.ABD’ de kolorektal kanserin insidansı 2011 epidemiyolojik verilerine göre kadınlar için 41/100.000; erkekler için 55/100000’dir. Mortalite her iki cinsiyet için yıllık 17/100.000’dir.2
Kolorektal kanser görülme sıklığı gelişmiş ülkelerde, gelişmekte olan ülkelere göre daha yüksektir. En yüksek insidans hızları Avustralya, Yeni Zelanda, Avrupa ve Kuzey Amerika'da, en düşük oranlar Afrika ve Güney-Orta Asya da bulunmaktadır3. Asya ve Afrika’da sıklık batıya oranla daha düşüktür, ancak Doğu Avrupa ve Japonya’da son yıllarda belirgin bir artış gözlenmektedir. Amerika’da ise insidans ve mortalite oranları zencilerde daha yüksektir.4 Kolon kanser sıklığı aynı ülkede yörelere ve topluluklara göre farklılıklar göstermektedir. Bu farklılığın diyet ve çevresel faktörlerin farklılık göstermesinden kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Düşük riskli bölgelerden yüksek riskli bölgelere göç edenlerde risk artmaktadır.5,6
Kalın barsak kanserleri her iki cinste eşit oranda görülür; ancak kolon kanseri kadınlarda, rektum kanseri ise erkeklerde biraz daha fazla görülmektedir. Kolorektal kanserin % 50’den daha azı splenik fleksuranın distaline lokalizedir. Yaş sporadik kolorektal kanser için major risk faktörüdür.
Kolorektal kanser insidansı 40-45 yaşından sonra belirgin olarak artar, her 10 yılda ikiye katlanarak 75 yaş civarında en yüksek düzeyine ulaşır. Kolorektal kanserler için risk grubu 60-79 yaş arasında değişmekle birlikte, ortalama görülme yaşı 62’dir.7 Predispozan faktörler olmadıkça 50 yaş altında kolorektal kanser görülme oranı % 20’nin altında olup, yaklaşık % 75’i ailevi sendromlar olmaksızın sporadik olgular
şeklinde ortaya çıkmaktadır. Kolon kanserinin yaklaşık % 90’ı 50 yaşından sonra geliştiğinden, tarama programlarını başlatma yaşı buna göre belirlenmiştir.5,6
Genetik çalışmalarda kolon tümörlerinin yaklaşık % 10’nun genetik olarak yatkın bireylerde geliştiği gösterilmiştir. Ailevi polipozis, ülseratif kolit veya ailevi kanser sendromları gibi genetik yatkınlık durumlarında kanser daha erken yaşlarda görülür ve prognozu daha kötüdür. Kolon kanserine genetik predispozan durumlar dominant olarak geçen Familyal Adenomatöz Polipozis (FAP) ve Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser (HNPCC) sendromudur.8
Eskisine göre kolon kanserlerinin lokalizasyonu sağa kaymıştır. Bu durum sigmoidoskopi ve polipektominin daha çok uygulanmasıyla rektum ve sigmoid kolon kanserlerinde azalma olmasıyla açıklanmaktadır.9 Amerika’da ve birçok batı ülkesinde 1980’lerden sonra KRK’e bağlı ölüm oranı azalmaktadır. Bu sonuca kolon poliplerinin erken dönemde saptanması ve endoskopik olarak eksize edilmesi, KRK’lere erken evrede tanı konulması, daha etkin tedavi protokolleri ile uygulanan adjuvan tedaviler katkıda bulunmaktadır.8
2.1.1. Histoloji
Kalın barsak duvarı dört tabakadan oluşmaktadır: Mukoza, submukoza, muskularis propriya ve seroza. Mukoza ise epitel, lamina propriya ve muskularis mukoza olmak üzere üç tabakaya ayrılır.
Tunika Mukoza: Mukozal yüzey tek sıralı alçak kolumnar veya küboidal epitelle döşeli olup, absorbtif ve goblet hücreleri içerir. Lamina propriada kollojen lifler, düz kas demetleri, sinirler, kapillerler ve lenfatikler arasında seyrek dağılım gösteren lenfosit, plazma hücresi, histiosit ve mast hücreleri mevcuttur. Lamina propriada, germinal merkezleri olan, boyutları yaş ile değişen lenfoid nodüller bulunabilir.10 Muskularis mukoza, kapillerler ve lenfatiklerle sarılı kas ve sinir lifleri içerir.
Tunika Submukoza: Lamina proprianın hücresel içeriğine sahip, nöral pleksusu (Meissner) bulunan, gevşek bağ dokusundan oluşmuş bir tabakadır.10
Tunika Muskularis: İçte sirküler, dışta longitudinal kas tabakalarından oluşmuştur ve bunların arasında miyenterik (Auerbach) pleksus mevcuttur.
Tunika Seroza: Tek sıralı yassılaşmış ya da küboidal mezotelyal hücreler ile döşeli peritondan ve fibroelastik dokudan oluşur. Kan damarları ve lenfatikler içerir.
Çekum, appendiks, transvers kolon ve sigmoid kolonu tam olarak sarar. İnen ve çıkan kolon peritonun arkasında kalır.10,11
2.1.2. Kolon Adenokarsimomunda Risk Faktörleri
Kolon kanseri gelişimine etkisi olduğu düşünülen faktörler arasında; diyet, çevresel faktörler, yaş, adenom ve karsinom öyküsü, özellikle inflamatuvar barsak hastalığı olmak üzere diğer predispozan hastalıklar ve aile öyküsünün olması sayılabilir.5,6
2.1.2.1. Diyet
Kolon kanseri, yağ tüketimi az olan toplumlarda daha az sıklıkta görülür. Kolon kanseri görülme sıklığı yüksek olan batı ülkelerinde ortalama yağ oranı, toplam kalorinin % 40-50’sini oluştururken, düşük sıklıkta görülen toplumlarda yalnızca % 10- 15’ini oluşturmaktadır. Diyette yağ alımıyla karaciğer tarafından kolesterol ve safra asidi sentezi artar. Kolon bakterileri bu bileşikleri sekonder safra asitlerine, kolesterol metabolitlerine ve diğer toksik metabolik bileşiklere dönüştürür. Safra asitleri ve serbest yağ asitlerinin kolon mukozasında hasar yaptığı ve epitel hücrelerinin proliferatitif aktivitesinde artışa yol açtığı gösterilmiştir. Balık ve tavuk eti yerine kırmızı et tüketiminin artması, kolon kanseri insidansında artmayla ilişkili bulunmuştur.6,12-14 Epidemiyolojik çalışmalarda sebze ve meyvenin bol tüketimi, kolon kanseri riskiyle ters orantılıdır. Diyetteki lif, dışkı hacmini ve buna bağlı transit hızını arttırarak intraluminal karsinojenlerin mukoza ile temasını azaltır. Ayrıca lifli gıdalar, barsaktaki karsinojen safra asitlerinin konsantrasyonunu azaltırlar.5,11,12 Sınırlı sayıda veri, vitamin A ve vitamin C’den zengin beslenmenin kolon kanserinden korunmada antioksidan etki yaptığını göstermiştir.15 C vitamini, tokoferol ve selenyum barsak epitelini kuvvetli mutajen olan fekapentanlardan ve diğer karsinojenik tahribattan korur. E ve C vitaminleri polipektomi sonrası rektal adenomun tekrar etme sayısını azaltırlar.16
Diyetteki folat, DNA metilasyonu, sentez ve tamirini etkileyebilir. Kolon mukozası gibi hızlı çoğalan dokularda DNA döngüsündeki hasar karsinogenezi artırabilir. Alkol alımı anormal DNA metilasyonundan dolayı kolon kanseri ve adenom görülme riskini arttırır. Yapılan çalışmalarda kolorektal kanser riskini arttıran alkol
azaldığı saptanmış ve azalmış folat alımı ile de ilişkili bulunmuştur.17,18,19 Vitamin D ve metabolitlerinin kolonda karsinogenezi önlediğini destekleyen çalışmalar vardır.
Kalsiyum ve D vitamini büyük oranda birlikte etki ederek kolonda adenom rekürrens riskini azaltırlar. Son yapılan randomize çalışmalarda, kalsiyum eklenmesiyle tekrarlayan kolorektal adenom riskinde azalma olduğu saptanmıştır. Kalsiyumun, sekonder safra asitlerini ve iyonize yağ asitlerini bağlayarak etkili olduğu düşünülmektedir.12,20,21
2.1.2.2. Yaş ve Aile Öyküsü
Sporadik kolorektal kanser için en önemli risk faktörü yaş olup bu risk özellikle 50 yaşından sonra artmaktadır. Sporadik kolorektal kanserlilerin birinci derece yakınlarında kolorektal kanser gelişme riski 2-4 kat artmaktadır. Eğer kanser, aile üyesinin 50 yaşından küçük bir bireyinde ortaya çıkmışsa risk daha da artmıştır.5,6
2.1.2.3. Genetik
Kolon kanserinin tümör supresor genlerin mutasyonel inaktivasyonu ile onkogenlerin mutasyonel aktivasyonu sonucu geliştiği düşünülmektedir. Onkogenlerin aktivasyonu tek nokta mutasyonu şeklinde veya aşırı ekspresyon şeklinde olur. Tümör supresor genlerin mutasyonel inaktivasyonu, nokta mutasyon delesyonu ya da her iki allelin inaktivasyonu ile gerçekleşmektedir. Yapılan çalışmalar kolon tümörlerinin yaklaşık % 6-10 unun genetik olarak yatkın bireylerde geliştiğini göstermiştir.
Herediter Nonpolipozis Kolon Kanseri Sendromları (HNPCC): FAP ve HNPCC en yaygın ailevi kolon kanser sendromlarından olmasına rağmen tüm kolorektal kanser vakalarının yalnızca % 5’ini oluşturmaktadır. HNPCC’de sporadik kanserlerden farklı olarak kanser daha erken yaşta ortaya çıkmakta, özellikle sağ kolona yerleşmekte, müsinöz ve kötü diferansiye kanser ile senkron ve metakron kanser gelişme riski yüksektir.22 Klinik tanısında Amsterdam kriterlerinden yararlanılır. Bunlar;
1) Üç veya daha fazla akrabada histolojik olarak doğrulanmış kolorektal kanser, akrabaların biri diğer ikisinin 1.derece akrabası olmalı
2) En az 2 nesli etkileyen familyal kolorektal kanser
3) 50 yaşından önce tanı konan 2 veya daha fazla familyal kolorektal kanser olgusu HNPCC iki sendromdan (Lynch I ve Lynch II ) oluşur.
Lynch I sendromu; erken başlangıçlı, başlıca sağ tarafta ve sıklıkla birden çok lokalizasyonda kolon kanserinin görüldüğü tiptir.
Lynch II sendromu; Lynch I sendromuna benzer ve ek olarak endometrium, meme, mide, over gibi kolorektal dışı kanserlere eğilim gösterir.23
Familyal Polipozis Coli (FAP) : 5q21’de lokalize olan Adenomatöz Polipozis Koli (APC) geninde mutasyon vardır. Otozomal dominant geçiş gösteren bir hastalık olup tüm kolonda çok sayıda adenomatöz polip gelişimiyle karakterli bir hastalıktır.
Tüm kolon karsinomlarının % 0.5’i FAP’dan kaynaklanmaktadır. Profilaktik total kolektomi yapılmazsa tüm hastalarda kolon kanseri oluşması hemen hemen kaçınılmazdır. Genelde puberteye kadar asemptomatiktir. Birinci dekatta polipler saptanmaya başlar. Semptomatik olgularda rektal kanama, diyare, abdominal ağrı bulunur. Semptomların ortaya çıktığı dönemde vakaların % 70’ inde kolon kanseri bulunur. FAP demek için en az 100 polip olmalıdır. Tedavi edilmezse hemen daima kalın barsakta bir veya daha fazla karsinom gelişir. Çoğu karsinom üçüncü dekatta başlayacağından proflaktik kolektomi en geç 20-25 yaşlarında yapılmalıdır24,25. Sulindac tedavisi, FAP’da kolonik poliplerde regresyona neden olmaktadır. Sulindac, siklooksijenaz aktivitesini inhibe eder, ayrıca defektif apoptozisi de düzeltir. COX-2 inhibisyonu adenomda regresyona neden olur. Meselazinin de benzer etkisi olduğu bildirilmektedir.25
Gardner Sendromu: Otozomal dominant (OD) kalıtılır. Hem ince hem kolonda adenomatöz polipler izlenir. Ayrıca mezenter ve karın duvarının desmoid tümörleri, sebase kistler, lipom, fibrom ve osteomlar da izlenir. Vakaların % 90’ında oküler pigmentte fundus lezyonları bulunur, multipldir ve % 87 vakada bilateraldir.
Cronkhite-Canada Sendromu: 10q23 kromozomunda gen mutasyonu vardır.
Mide, ince barsak ve kolon boyunca, jüvenil tipte jeneralize gastrointestinal polipozis ile karakterizedir. Bu poliplerde adenomatöz değişiklikler ve kolon kanseri gelişebilir.
Santal sinir sistemi bulguları % 10 oranında görülür. Kutanöz hiperpigmentasyon, alopesi, onikodistrofi, diyare, kanama, kilo kaybı vardır.26
Peutz-Jeghers Sendromu: OD kalıtım gösterir. LKB1 gen mutasyonu vardır.LKB1, serin throzin kinaz proteinidir ve hamartoma oluşumuna meğil oluşturur.
Spesifik gen mutasyonu, 19p-13.3 kromozomunda lokalizedir. Ağır derecede atipi
over ve uterus kanser gelişim riski artmıştır.26 Küçük intestinal hamartamatöz polipler vardır, ince barsak % 96, kolon % 27, mide % 24, rektum % 24 oranında hastalığa katılmıştır. Bu hastalarda gastointestinal ve barsak dışı malignite açısından artmış bir risk vardır. Meme kanseri, serviks kanseri, over tümörleri, kadınlarda testiküler tümör, erkeklerde pankreas tümörleri her iki cinsiyette en sık görülen tümörlerdir.26
Bannayan Riley Ruvalacaba: Otozomal dominant kalıtılır. 10q23 kromozomunda PTEN gen mutasyonu vardır. Dermatolojik bulgular eşlik eder.
Adenomatoz Polipler: Kolorektal bölgenin neoplastik polipleri, epitelyal proliferasyon ve displazi gelişimi ile karakterize olup, adenomatoz polip veya adenom olarak adlandırılırlar.27 Adenomatoz polipler, gerçek neoplastik lezyonlar olup, karsinom prekürsörüdürler ve kolorektal karsinomların büyük çoğunluğunun adenomatoz poliplerden geliştiği düşünülmektedir.
Kolorektal adenomlar, epitelyal yapılarına göre tübüler, villöz ve tübülovillöz olmak üzere üç subtipe ayrılır.27 En sık görülen tipi tubuler adenom olup, görülme sıklığı % 65-85’tir; bunu sırasıyla % 16-27 ile tübülovillöz adenom ve % 3-9 ile villöz adenom takip eder. Karsinom gelişim oranları ise tübüler adenomda % 2-3, tübulovillöz adenomda % 6-8 ve villöz adenomda % 10-18 olarak bildirilmektedir.27 Poliplerde kanser riski adenomatöz, çapı 2cm’den büyük, sapsız geniş bir tabanla mukozada oturmuş, villöz yapıda, displazi varsa multipl ise yüksektir.
2.1.2.4. İnsülin ve Obezite
Kolorektal karsinogenezin abdominal obezite ve insülin direnciyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. İnsülin normal mukozada apoptozu azaltır ve böylece kolorektal adenom gelişimini uyararak adenom-kanser gelişme zincirini erken uyarabilir.29,30 Yüksek IGF-1 düzeyleri KRK ile ilişkili bulunurken, yüksek IGFBP-3 düzeyleri KRK’dan koruyucu faktör olarak tespit edilmiş. Aynı şekilde benzer ilişki yüksek serum C-peptit düzeyleri ve KRK arasında da tespit edilmiş.29 Epidemiyolojik çalışmalarda bel çevresi, bel-kalça oranı ve kolon kanseri arasında ilişki gösterilmiştir.
Fiziksel aktivite de kolon kanseriyle ters ilişkili bulunmuştur.21,29 Adiponektin, adipoz doku tarafından salgılanan yakın zamanda tanımlanmış bir mediatör olup obezitede düzeyi azalmaktadır. Kolonik epitelyal kanser hücreleri üzerine proinflamatuar ve büyümeyi uyarıcı etkileri vardır. Yapılan bir çalışmada kolorektal adenomların sayısı ve
adenomun boyutu, artmış visseral yağ birikimi ve azalmış plazma adiponektin düzeyi ile ilişkili bulunmuştur.29
2.1.2.5. Sigara
Tütün kullanımı rektal kanser ve adenom insidansını önemli ölçüde arttırmaktadır. İlk kullanım yaşının erken olması ve yıllık paket sayısı kanser riskini artırır.28
2.1.2.6. İnflamatuar Barsak Hastalığı
Özellikle ülseratif koliti olanlarda daha belirgin olmak üzere inflamatuar barsak hastalığı olanlarda risk artmıştır. Distal kolitte risk en düşüktür. Bir metaanalizde, kanser riski tüm ülseratif kolitli hastalarda % 3,7 iken pankolitlilerde % 5,4 bulunmuştur. Uzun süreli kolit, yaygın tutulum (pankolit), ailede kolorektal kanser öyküsü olması, primer sklerozan kolanjit ve hastalığın süresi risk artışında önemli bulunmuştur. Toplam risk, hastalık süresi 8-10 yıl olanlarda % 2, 20 yılı geçenlerde % 8 ve 30 yıl olanlarda % 18-20 olarak bulunmuştur. Sekiz yılı aşan yaygın kolit varlığında total proktokolektomi düşünülmelidir.13,14,32 Ülseratif kolit tedavisi için kullanılan tedaviler KRK kanser gelişme riskini azaltmaktadır (5-ASA, sulfosalazin gibi).33 Kolon kanseri, Crohn hastalığının önemli bir komplikasyonudur. Crohn hastalığında kalın barsak karsinomu gelişme riski, normal populasyondan 2-3 kat daha yüksek, ülseratif kolitten daha düşüktür.13,14,34
2.1.2.7. Özgeçmişte Adenom ve Karsinom
Yapılan çalışmalara göre kolorektal kanserlerin büyük bir kısmı daha önce var olan adenomlardan kaynaklanmaktadır. Kanser gelişme riski, adenomların sayısı ile artar. Çapı 1 cm den büyük olan, villöz karakterde, şiddetli displazi gösteren adenomlarda kanser riski artmıştır.13,17,35 Meme, endometriyal, over kanseri öyküsü olan kadınlarda da kolorektal kanser riski yüksektir.17
2.1.2.8. Çevresel faktörler ve Diğer Faktörler
Kolesistektomi (primer safra asitlerinden sekonder safra asitlerine değişim, kolonun proliferatif etkisini arttırır) ile özellikle sağ kolon kanserleri arasında ilişki varken, adenoma ile ilişki yoktur.36,37
Akromegalide kolon karsinom ve adenoma insidansı artmıştır. Kolonik neoplaziler genç akromegaliklerde daha fazladır. Üreterosigmoidostomide 2-38 yıl sonra adenoma gelişebilir. Fekal flora varlığında, üriner N-nitrozaminlerin etkisine bağlı olabilir.30 Str. bovis bakteriyemisinde adenoma açısından kolonik tetkik yapılmalıdır.38 Renal transplant hastalarında uzun dönem immünsüpresyona bağlı KRK gelişme riski artmaktadır.39 Hodgkin lenfoma yetersiz tedavisi ile KRK arasında artmış risk saptanmıştır. Yapılan bir çalışmada da prostat kanseri için radyoterapi alan hastalarda rektum kanseri insidansında artış saptanmıştır.40 HIV (+) hastalarda kolorektal kanser insidansında artış saptanmıştır.41
Asya, Afrika ve Güney Amerika gibi kolon kanserinin az görüldüğü bölgelerden, sık görüldüğü bölgelere göç edenlerde kolon kanseri görülme sıklığının göç ettikleri bölgede yaşayanların düzeyine çıkması, çevresel faktörlerin etiyolojide önemli rolü olduğunu göstermektedir. Çok düşük kolon kanser sıklığı bulunan Japonya'dan ABD'ye göç edenlerde kolon kanseri görülme sıklığının 2,5-3 kat arttığı belirlenmiştir.5,13
2.1.2.9. Koruyucu Faktörler
Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların kanserden koruma mekanizması bilinmemekle birlikte, preklinik ve klinik kanıtlar nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların prostaglandin sentezini azaltarak kolorektal kanser insidansını azalttığını göstermektedir. Klinik vaka kontrollü çalışmalarda aspirin ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçları ilaçları alanlarda, almayanlara göre kolorektal kanserle ilişkili mortalitede % 40-50 azalma olduğu gösterilmiştir.42,43,44
Fiziksel aktivite veya artmış aktivite gözlenmeksizin kilo veren kişilerde kolorektal kanser insidansında cinsiyet farkı gözlenmeksizin azalma olmaktadır.45 Fiziksel aktivitenin etki mekanizmaları ise; azalmış insülin direnci, hiperinsülinemi, anti inflamatuar aktivite, azalmış barsak geçiş zamanı ve yüksek vitamin D seviyeleri ile ilişkilidir.
Yüksek dozda kalsiyum alınması da özellikle distal tümörlerde koruyucu role sahiptir.46 Düşük miktarlarda magnezyum alınmasının da hem kolon hem de rektum kanserinde koruyucu olduğu söylenmektedir.47 Postmenopozal hormon tedavisi de (östrojen ve progesteron kombinasyonu) kolorektal karsinoma karşı koruyucu role sahiptir.48 Posa ve sarı yeşil sebzeden zengin bir diyetin koruyucu olduğu ortaya konmuştur. Posa fekal transit zamanını azaltarak fekal karsinojenlerle kolonun temasını azaltır dışkı kütlesini artırarak karsinojenleri dilüe eder. Folat selenyum da koruyucu faktörlerdendir.
2.1.3. Patogenez
Kolorektal karsinogenezde genomik instabilitenin tipine bağlı olarak iki farklı moleküler gelişim modeli tanımlanmıştır49,50:
1. Kromozomal instabilite arayolu 2. DNA mikrosatellit instabilite arayolu.
Kolorektal karsinogenezdeki bu gelişim modellerinden ilkinde çeşitli onkogen ve tümör süpressör genlerde görülen seri mutasyonların kümülasyonu sonucu kromozomal instabilite ortaya çıkmaktadır. Bu arayolda, moleküler değişiklere tanımlanabilen bir dizi morfolojik değişiklik eşlik etmekte ve lezyonların progresyonu sonucu kolorektal karsinoma gelişmektedir. En erken lezyon lokalize epitelyal proliferasyonlar şeklindedir.51 Bunu, küçük adenoma oluşumu ve daha sonra bunların büyümesiyle displastik değişikliklerin ortaya çıkması ve sonunda da invaziv kanserin gelişimi izlemektedir.27 Bu modele adenoma karsinoma sekansı adı verilmiştir ve ilk olarak Fearon and Vogelstein tarafından 1990 yılında tanımlanmıştır.52 Bu konsepte göre, APC tümör supresör gende görülen mutasyon adenom gelişimi boyunca erken dönemde yer almakta, daha sonra adenomatöz evre boyunca k-ras mutasyonu, maligniteye geçişte ise p53 mutasyonu ve kromozom 18q delesyonundan söz edilmektedir. APC’deki germ-line mutasyonlar Familyal Adenomatöz Polipozis sendromuna yol açarken, sporadik kolorektal karsinomların % 80’inde APC’de somatik mutasyon saptanmıştır. Bu model tanımlandıktan sonra geçen süre içinde başka mutasyonlar da tanımlanmıştır. Ancak bazı genetik değişikliklerin sekansda hemen daima ve belli aşamalarda yer aldığı izlenirken bazılarının ise sekansta daha değişken
olarak yer aldığı görülmüştür. Günümüzde kolorektal karsinogenezde alternatif arayolların varlığı da araştırılmaktadır.
İkinci arayol ise DNA mismatch onarım genlerindeki genetik bozukluklar nedeniyle oluşan mikrosatellit instabilitesi üzerinden gerçekleşmektedir. Burada da çeşitli gen mutasyonlarının akümülasyonu söz konusudur ancak etkilenen genler farklıdır ve adenoma-karsinoma sekansından farklı olarak bu genetik değişikliklerin tam karşılığı olabilecek morfolojik değişiklikler henüz tam olarak idantifiye edilmemiş olmakla birlikte, son yıllarda, “serrated” morfolojiye sahip öncü lezyonların karsinoma ilerleyebilecekleri ileri sürülmektedir.53,54 DNA “mismatch repair” genler (MMR) spontan mutasyonlar sonucu DNA’da oluşan uyumsuz baz çifti eşleşmelerini belirler ve hatanın tespit edilmesinden sonra ortadan kaldırılması ve düzeltilmiş nükleotidin yerleştirilmesinden sorumludur. DNA “mismatch repair” genler replikasyon boyunca doğru DNA sentezinin sağlanmasında rol alarak genomun stabilizasyonunu sağlarlar.
Etkin MMR gen aktivitesinin yokluğunda mikrosatellit instabilite (MSI) gözlenir. DNA onarım genlerindeki germline mutasyonlar Herediter Non Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC)’e neden olurken, somatik mutasyonlar sporadik kolorektal kanserlerin %10- 15’inde görülmektedir.50,55 MSI gösteren tümörlerin farklı klinik özellik gösterdiği saptanmıştır. Bu tümörler proksimal kolonda lokalizedir, genellikle musinöz veya andiferansiye özelliktedir. Stromalarında belirgin lenfositik infiltrasyon bulunmaktadır ve mikrosatellit stabil tümörlere göre daha iyi prognoz gösterirler. TP53 APC ve KRAS mutasyon sıklığı bu grupta mikrosatellit stabil gruptan (MSS) önemli ölçüde azdır, diğer taraftan, BRAF mutasyonlar MSI-H kolon kanser grupta daha sıktır. Özellikle sağ kolonda lokalize bazı hiperplastik poliplerin bu tümörlerin öncü lezyonları olabileceklerine ilişkin son yıllarda literatürde birçok çalışma yer almaktadır. Bu arayolda da hiperplastik polip, serrated adenoma ve müsinöz karsinoma şeklinde gelişebilecek bir morfolojik spektrumun bulunabileceği düşünülmektedir.
Adenoma-Karsinoma Sekansı ve Prekürsör Lezyonlar: Kolorektal karsinogenezin genetik değişikliklerin akümülasyonu ile normal mukozadan karsinomaya doğru ilerleyen farklı morfolojik değişikliklere yol açarak farklı lezyonların gelişimi ile karakterli bir süreç olduğu kabul edilmektedir. Histolojik gözlemler sonucunda çoğu kolorektal kanser olgusunda mukozada normal epitelyum, adenomatöz epitelyum, adenomatöz displazi ile karakterli giderek ilerleyen bir sekans
olduğu gösterilmiştir.49,52,55 Kolorektal karsinomların büyük kısmının bu sekans üzerinden geliştiği kabul edilmektedir. Adenoma-karsinoma sekansında tanımlanmış en erken morfolojik prekürsör lezyon aberrant kript odağıdır.51,56
Adenom → karsinoma sekansının aşamaları şu şekilde şematize edilebilir:
Normal epitel → Kromozom 5q üzerinde APC ve MCC lokusunun kaybı veya mutasyonu → Hiperproliferatif epitel → DNA metilasyon kaybı → Erken evredeki adenom → Kromozom 12p üzerindeki ras geninin mutasyonu → Orta evredeki adenom
→ Kromozom 18q üzerindeki DCC geninin kaybı → Geç evredeki adenom → Kromozom 17p üzerindeki p53 geni kaybı → Karsinom. (Şekil1)
Şekil 1. Kolon kanseri gelişiminde Adenom-Karsinom sekansı57
2.1.4. Kolorektal Karsinomların Lokalizasyonu ve Klinik
Kromozomal kararsızlık fenotipindeki tümörler daha çok kolonun distal kısmında lokalizedirler. Mikrosatellit kararsızlık fenotipindeki (MSI-H) tümörler ileri yaşta kadınlarda ve kolonun proksimal kısmında daha sık gözlenmektedir.58.
Kolorektal neoplazmaların (adenomatöz polip ve kanser) % 55’i distal, % 15’i proksimal kolonda yerleşirken, % 30’u da hem proksimal hem de distal kolonda yerleşir. Düşük riskli ülkelerde KRK çekum ve çıkan kolonda, sol kolondan daha sık
oluşurken, yüksek riskli ülkelerde rektosigmoid bölgede görülme oranı daha fazladır.
Sağ kolon karsinomları özellikle kadınlarda yaş ile beraber artmaktadır.59
Klinik, tablonun akut (tıkanma, delinme veya kanama) veya kronik oluşuna, tümörün sağ veya sol kolon yerleşimine, lezyonun erken veya ilerlemiş olup olmamasına ve kanserin yapısına (vejetan, ülseröz, anüler) göre değişir. Kolon karsinomları ilk yıllarda asemptomatik kalsa da sonraki dönemde barsak alışkanlıklarında değişiklikler, rektal kanama, anemi, nonspesifik karın ağrısı gibi semptomlarla belirti verir. Sağ taraf yerleşimli tümörlerde hastalar gizli kanama nedeniyle demir eksikiği anemisi ile kliniğe başvururlar ve genelde daha ileri dönemlerde belirti verirler. Rektal kanama hastaların yaklaşık % 50'sinde başlangıç semptomudur. Kanama gözle görülmeyebilir ve sadece demir eksikliği anemisi ile fark edilebilir.60,61 Belirgin hematokezya bazen gelişebilir. Rektal kanama % 70 sol kolon lezyonlarında, %25'den az olarak da sağ kolon tümörlerinde gözlenir. Özellikle yaslı kişilerde malignite dışlanmadan rektal fissür ve hemoroid düşünülmemelidir. Tümör distale yaklaştıkça kanama kırmızı olur. Yaklaşık % 50 hastada abdominal ağrı şikayeti olabilir. Özellikle tümör serozayı invaze ettiğinde ortaya çıkar. Lokal ileri tümör siyatik veya obturator siniri tutarak nöropatik ağrı sendromuna neden olabilir. Yine mesane tutulumu ile pelvik ağrı ve üriner inkontinans görülebilir.62,63
Karın ağrısı, yemeklerden sonra şişkinlik, hazımsızlık gibi nonspesifik şikayetler akut apandisit, kolesistit veya peptik ülser ile karıştırılabilir. İleoçekal valvdeki karsinomların % 25'i apendiks lümenini tıkayarak apendisite sebep olabilirler. Tümör bağırsak duvarını invaze ettiğinde kolon-kolon fistül meydana gelebilir. Nadiren sigmoid kolon kanseri akut bağırsak tıkanıklığı veya peritonit ile beraber akut perforasyona sebep olabilir. Rektum tümörlerinde ağrılı dışkılama görülebilmekle birlikte bu geç dönem bulgusudur. Hastaların yaklaşık % 5’i kemik ağrısı, sarılık, patolojik kırık, nörolojik bulgular, tromboflebitler ve deri nodülleri gibi metastaz bulguları ile başvururlar.64
2.1.5. Tanı
Dışkıda Gizli Kan: Asemptomatik risk grubunda tarama testi olarak kullanılmaktadır. KRK’ da aralıklı kanama olma ihtimali nedeni ile ardışık olarak
bakılmalıdır. Nonspesifik bir test olmasına rağmen, ulusal kılavuzlara göre insidansı ve mortaliteyi azaltmaktadır.
Dışkıda DNA: Dışkı örneğinde KRK gelişiminde rol oynayan genetik mutasyonların tayinine dayanmaktadır. Sensitivitesi % 91, spesifitesi % 97 civarındadır.
Fleksible Sigmoidoskopi ve Kolonskopi: Sigmoidoskopinin beş yılda bir yapılması mortaliteyi % 60-70 oranında azaltmaktadır. Herhangi bir lezyon tespit edildiğinde kolonoskopi yapılması gerekmektedir. Dışkıda gizli kan ile birlikte kullanıldığında sensitivitesi artmaktadır. Konvansiyonel kolonoskopi, tüm kolonun değerlendirilmesinde altın standart olarak kabul edilmektedir.65,66 Bir cm’den küçük polipleri tespit edebilmesi, biyopsi, polipektomi, kanama kontrolü, dilatasyon imkanı sunması sebebi ile tam bir değerlendirme sağlayan yegane tetkiktir. Kolon temizliği ve işlem sırasında sedasyon ihtiyacı olması, komplikasyon riski, kısıtlamalarıdır.
Çift Kontrastlı Kolon Tetkiki: Bir cm ve üzeri poliplerin tespitinde sensitivitesi %90 civarındadır.
BT Sanal Kolonoskopi: Deneyimli radyologlar ile kolorektal kanser ve 1 cm’den büyük polipler için sensitivitesi kolonoskopiye yakındır.
Tümör Belirteçleri: CEA ve CA 19-9, kolorektal tümörlerin tanı ve takibinde kullanılan tümör belirteçleridir. CEA klinikte kolorektal kanserler dışında, meme, mide, pankreas kanseri takibinde de sık kullanılan bir belirteçtir. Biyolojik yarılanma ömrü 2- 8 gün olup, post-op 6-8 haftada normal seviyelere iner.67 Malignite dışında sigara ve alkol kullanma alışkanlığı ile mide, bağırsak sistemi, karaciğer ve akciğerin iyi huylu patolojilerinde de artış görülebilir.68,69
CA 19-9, klinikte kolorektal kanserler dışında, mide, pankreas, safra yolları ve over kanseri takibinde de sık kullanılan bir belirteçtir. Biyolojik yarılanma ömrü 7 saat olup, post-op birkaç hafta içinde normal seviyelere iner. Malignite dışında, sarılık, mide, bağırsak, pankreas, karaciğer, safra kesesinin benign lezyonları, diyabetik nefropati ve çeşitli romatizmal hastalıklarda da yükseldiği görülebilir.34 Her iki belirteçten herhangi birinin cerrahi sonrası düzeyinin artması tümör rekürrensini düşündürür.67,68
Bilgisayarlı Tomografi (BT): Kolon tümörü saptanan hastanın uzak metastazlarının tespiti, kitlenin komşu organlarla ilişkisi ve lenf nodlarının durumu
Manyetik Rezonans görüntüleme (MR): Daha çok karaciğer metastazlarının değerlendirilmesinde, nükslerin tespitinde, BT sonuçları yeterli olmazsa başvurulabilir.70
Pozitron Emisyon Tomografisi (PET): Fluorodeoksiglukozun tümör dokusu tarafından normal hücrelere göre daha hızlı kullanım esasına dayanır. Ekstrahepatik hastalık varlığını araştırmada ve BT ya da MR ile nüks-skar dokusu ayırımı yapılamayan hastalarda faydalıdır.70
2.1.6. Patoloji
Kolon kanserlerinin büyük çoğunluğu (% 95) adenokarsinomdur. Ayrıca skuamöz hücreli karsinom, karsinoid tümörler, adenoskuamöz ve indiferansiye karsinomun yanı sıra nadiren sarkom ve lenfomalar gibi nonepitelyal tümörler de görülmektedir.71,72
Histolojik sınıflandırma
Kolorektal kanserlerde histolojik tipler;
a) Adenokarsinom
b) Müsinöz adenokarsinom - Taşlı yüzük hücreli karsinom c) Skuamöz hücreli karsinom d) Andiferansiye karsinom e) Clear cell değişiklik
f) Koryokarsinomatöz diferansiasyon g) Endokrin diferansiasyon
h) Nadir görülen tipler: Karsinoid tümörler, lenfoma, sarkomlar
Differansiyasyon belirleme, tümör dokusunda tübül oluşumunun derecesi ve hücresel dizilime göre yapılır. Hastaların % 15-20’si grade I ya da iyi differansiye, % 60-70 grade II ya da orta differansiye, % 15-20’si ise grade III ya da az differansiyedir.72
Grade I karsinomlar; mikroskopik olarak adenoma epiteline benzer, hücreler uniform görünümdedir ve polarite kaybı yoktur veya minimaldir.11
Grade II tümörlerde, tübüle yapılar basit olabileceği gibi kompleks ve hafif düzensiz şekilli olabilir. Nükleer polaritede hafif veya orta seviyede kayıp vardır.
Grade III tümörlerde, tübüler yapı tamamen ortadan kalkmıştır.72
Müsinöz karsinomlar ve taşlı yüzük hücreli karsinomlar grade III olarak kabul edilirler.71 Müsinöz karsinoma tanısı için müsinöz komponentin tümörün % 50’sinden fazla olması gerekir. Ancak bazı yazarlar bu oranı en az % 75 olarak kabul eder. Taşlı yüzük hücreli karsinomlar da bu gruba dahil edildiğinde, kolorektal karsinomlar içerisinde görülme sıklığı % 10’dur. Histolojik gradın sağkalıma etkili olduğu belirlenmiştir.73
2.1.7. Evreleme
Günümüzde tümörün evresi tümörün barsak duvarı penetrasyonunun derinliğine, lenf nodu tutulumunun yaygınlığına ve uzak metastaz varlığına göre değerlendirilir. Bu çerçevede günümüze kadar üç farklı evreleme sistemi kullanılmıştır;
- Duke’s sınıflaması - Astler Coller sınıflaması - TNM sınıflaması
Amerikan Birleşik Kanser Komitesi (AJCC) ve Uluslararası Kanser Birliği (UICC)’ nin tümör, lenf düğümü ve metastaz komponentlerini gruplandırmasıyla ortay koyduğu TNM sınıflaması, daha ayrıntılı bir sınıflama olup kolaylıkla diğer sınıflama sistemlerine çevrilebilir. Günümüzde halen bu sınıflamaya göre tedavi kararı verilmektedir.
1. Dukes Evrelemesi
A evresi: Mukoza, submukoza, ve muskularis propria tutulmuştur.
B evresi: Mukoza, submukoza, muskularis propria ve seroza yani tüm duvar tutulmuştur.
C evresi: Lenf nodu tutulumu vardır.
D evresi: Uzak metastaz mevcuttur.
2. Modifiye Astler-Coller(MAC) evrelemesi A: Tümör sadece mukozadadır.
B1: Muskularis propria tutulmuştur.
B2: Seroza invazedir.
C1: B1 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.
C2: B2 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.
C3: B3 ilaveten lenf nodu tutulmuştur
3. TNM evreleme Primer Tümör (T)
Tx: Primer tümörü bilinmeyen T0: Primer tümör yok
Tis: Karsinoma insitu
T1: Tümör submukozaya invaze
T2: Tümör muskularis propriaya invaze
T3: Tümör perikolorektal doku içerisinde muskularis propriayı aşmış T4a:Tümör visseral peritona kadar ulaşmış
T4b:Tümör direkt olarak komşu doku ve yapılara bitişik veya invaze etmiş.
Bölgesel Lenf Nodülleri (N)
Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilememekte N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N1: Bir-üç bölgesel lenf nodu metastazı mevcut N1a:Bir bölgesel lenf nodu metastazı mevcut N1b:İki- üç bölgesel lenf nodu metastazı mevcut
N1c:Subserozada, mezenterde veya peritonla örtülü olmayan perikolik veya perirektal dokularda bölgesel lenf nodu metastazı olmadan tümör depositlerinin olması
N2: Dört veya daha fazla lenf nodu metastazı mevcut N2a:Dört- altı bölgesel lenf nodu metastazı mevcut N2b:Yedi veya daha fazla lenf nodu metastazı mevcut
Uzak Metastaz (M) M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz mevcut
M1a:Bir organ veya bir bölgede metastaz mevcut M1b:Bir veya daha fazla organ metastazı mevcut
2.1.8. Prognostik Faktörler
Kolorektal karsinomaların prognozu çok sayıda klinik ve patolojik parametrelere bağlıdır.
Yaş: Çoğu çalışmada bağımsız bir prognostik belirteç olarak kabul edilmemiştir.
Çok genç ve çok yaşlı hastalarda görülen tümörler kötü prognozla ilişkilidir.
Gençlerdeki kötü prognoz, tanıdaki gecikme, zeminde ülseratif kolit varlığı, taşlı yüzük hücreli ve müsinöz karsinomların daha sık görülmesi ile ilişkilidir. Genç hastalarda sağkalım daha kötü olmakla birlikte, çok yaşlı hastalarda tıkanma veya perforasyon ile başvurma oranı yüksek olduğundan yüksek mortalite oranı ve kötü sağkalım görülür.5
Cinsiyet: Kadınlar erkeklere göre daha iyi bir prognoza sahiptir.74
Serum CEA Düzeyi: Sigara içmeyen sağlıklı bireylerde 5 ng/ml’nin altındadır.75 Serum CEA seviyesinin 5 ng/ml’den yüksek olmasının, tümörün evresinden bağımsız olarak prognoz üzerine kötü etkisi olduğu gösterilmiştir.68,73 Yalancı pozitiflik oranının yüksek olması nedeniyle tanı veya tarama amacıyla kullanılamaz. Kolon kanserinde tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde ve nükslerin belirlenmesinde kullanılır. Tedavinin başlangıcında ve aktif tedavi süresince 2-3 ayda bir ölçülmektedir.75,76
Serum CA 19-9 Düzeyi: Nüksde anlamlıdır. Operasyon sonrası dönemde hasta izleminde yararlı olduğu bildirilmektedir.
Tümör Evresi: Tümörün evresi halen en önemli prognostik faktör olarak kabul edilmektedir74. Amerika Birleşik Devletleri Surveyans ve epidemiyoloji verilerine (SEER) göre tanı anındaki evrelerine göre 5 yıllık sağkalım verileri şöyledir77,78:
- Evre I (T1-2 N0) - %93 - Evre IIA (T3N0) - %85 - Evre IIB (T4N0) - %72 - Evre IIIA (T1-2 N1) - %83 - Evre IIIB (T3-4 N1) - %64 - Evre IIIC (N2 hastalık) - %44
Tümörün barsak duvarı penetrasyonunun derinliği (T evresi), lenf nodu tutulumu (N evresi) ve uzak metastaz (M evresi) aslında tümörün evresini belirleyen parametreler olmakla birlikte her biri tek başına prognostik faktör olarak kabul görmüştür.79
Barsak Duvarı Penetrasyonu: Kolorektal kanserlerde barsak duvarı penetrasyonunun derinliğinin (T evresi) prognoz ile ilişkili olduğu bilinmektedir. T evresi yüksek tümörlerde daha kötü prognoz beklenir.
Lenf Nodu Tutulumu: En önemli prognostik faktörlerden biri lenf nodu metastazının varlığıdır. Tümör lenf düğümlerine yayıldığında beş yıllık sağ kalım oranı belirgin bir düşüş gösterir. Tutulan lenf bezi sayısının fazla olması, bunların mezenter damar köklerinde olması veya perikapsüler yayılım bulunması kötü prognostik göstergedir.80 Dörtten az lenf nodu tutulanlarda 5 yıllık sağkalım % 44, dörtten fazla lenf nodu tutulan hastalarda 5 yıllık sağkalım % 6’dır. Perikolik ve perirektal yağ dokusunda düzensiz tümör depozitleri prognozun kötü olması ile ilişkili saptanmıştır.81
Obstruksiyon ve Perforasyon: Obstruksiyon ve perforasyon varlığı kötü prognoz ile ilişkilidir. Perfore tümörler T4 olarak kabul edilir. Bu nedenle perforasyonun saptanması ve gösterilmesi önem taşır.74 Tümörün derin invazyonu özellikle seroza yüzeyinin tutulumu, infiltratif büyüme paterni ve tümördeki tomurcuklanmalar kötü prognozla ilişkilidir.74
Uzak Metastaz: Uzak organ metastazı olan hastalarda 5 yıllık yaşam oranı oldukça düşüktür. Metastazektomi yapılamayanlarda bu oran % 5’i geçmez. Uzak organ metastazı olan hastalar doğrudan evre IV olarak kabul edilmektedir ve ortalama yaşam süreleri 12 ay civarındadır.
Rezidü Tümör Varlığı: Rezidü tümör sınıflaması, palyatif veya küratif tedavi (yalnızca cerrahi tedavi, yalnızca radyoterapi, yalnızca kemoterapi veya kombine tedavi) sonrası tümöral kalıntı durumunu gösterir. Rezidü tümör, küratif rezeksiyon sonrası proksimal, distal veya radial sınırda tümör varlığını, polipektomi yapılmış bir malign polip spesmeninde sınır pozitifliğini veya preoperatif neoadjuvan tedavi uygulanması durumunda kalıntı tümörün durumunu belirtir. Buna göre Rx: Rezidual tümör varlığı bilinmiyor; R0: Rezidü tümör yok; R1: Mikroskopik rezidual tümör; R2:
Makroskopik rezidual tümör varlığını belirtir.
Vasküler İnvazyon: Vasküler invazyon varlığında, beş yıllık sağ kalım süresi belirgin azalma gösterir. Venoz invazyon varlığında hastalıksız yaşam süresi en az 5 yıl olmak üzere belirgin derecede azalır. Özellikle ekstramural (muskularis proprianın dışında yer alan) damardaki tümörün daha da güçlü bir prognostik faktör olduğu öne sürülmektedir.74
Perinöral İnvazyon: Perinoral invazyon genellikle ilerlemiş hastalığın işaretidir.82
Histolojik tip: Musinoz, taşlı yüzük hücreli ve anaplastik tipin prognozu kötüdür.81 MSI-H yokluğunda taşlı yüzük hücreli karsinom ve adenokarsinom ile adenoskuamöz karsinom ve küçük hücreli karsinom kötü prognozla ilişkilir.74 Tümörün tomurcuklanarak büyümesi önemli prognostik faktördür.84
Kolorektal karsinomlarda kromozom 18q allelinin kaybı oldukça güçlü bir negatif prognostik faktördur. Evre III kolon karsinomu için mikrosatellit instabilitesi bulunan tümorlerde 18q allelinin tutulması, adjuvan kemoterapi sonrası olumlu sonuca işaret eder85.Neovaskularizasyon, tümör büyümesinde kritik bir rol oynar ve artışı kötü prognostik faktör olarak yorumlanır. Çok sayıdaki bağımsız calışmada, tümör anjiogenezisinin rekurrensi önceden bildirdiği ve kolorektal karsinomda beklenen yaşam süresini kısalttığı bildirilmiştir.86
Tarama: Elli yaşından itibaren kolorektal kanser riski belirgin olarak arttığından malignite ve polip açısından düzenli olarak tarama yapılmalıdır. Elli yaşından itibaren önerilen tarama yöntemleri şu şekildedir:
• Yılda bir gaytada gizli kan testi
• Beş yılda bir fleksibl sigmoidoskopi
• Beş yılda bir çift kontrastlı baryum enema
• On yılda bir kolonoskopi
Üç veya daha fazla adenom, yüksek dereceli displazi, villöz yapı ve adenomun 1 cm veya daha fazla büyüklükte olması bu bireylerin kolorektal kanser açısından yüksek riskli olduğunun göstergesidir. Bu bireylere 3 yılda bir kolonoskopi yapılması önerilmektedir. Bir veya iki adet, yüksek dereceli displazisi olmayan, 1 cm’den küçük tubüler adenomu olan düşük riskli bireylere 5-10 yılda bir kolonoskopi yapılması önerilmektedir. Hiperplastik polipi olan bireylere ortalama risk grubundaki gibi 10 yılda bir kolonoskopi yapılması önerilmektedir. Adenomatöz polip öyküsü olanlar, kolorektal karsinom nedeniyle küratif rezeksiyon öyküsü olanlar, birinci derece akrabasında 60 yaşından önce kolorektal karsinom veya adenom saptananlar, uzun süre inflamatuar barsak hastalığı olanlar, bilinen veya şüphelenilen FAP veya HNPCC hastalıklarından birine sahip olanlar yüksek riskli olarak değerlendirilir. Bu bireylerde kolonoskopik
Aile bireylerinden birisinde 60 yaşından önce adenomatöz polip saptanmış ise bu kişilere 40 yaşında erken tarama programı önerilmektedir.89 Birinci derece yakınında 60 yaşından önce adenom saptanması durumunda tarama 40 yaşında başlamalı veya en genç yaşta tanı alan yakınından 10 yıl önce taramaya başlanması önerilmektedir.
2.1.9. Tedavi
Tedavi seçeneği hastanın özelliklerine (performans durumu, yaş, komorbidite, hasta seçimi) ve kanserin özelliklerine (evre, grade, relaps riski) göre belirlenir. Kolon ve rektum kanserinde rezektabl lezyonları olan ve genel anesteziyi tolere edebilen tüm hastalarda tedavi seçeneği cerrahi rezeksiyondur. Tümörün anatomik lokalizasyonuna göre rezeksiyon yapılır. Sağ ve sol kolon tümörlerinde sırasıyla sağ veya sol hemikolektomi, sigmoid kolon tümörleri için geniş sigmoid rezeksiyon yapılır.90,91 Evreleme için en az 12 bölgesel lenf nodu rezeksiyonu gerekli olup adjuvan tedavi kararında yol göstericidir.
Evre I Kolon Kanseri: Lokalize kalma eğilimi nedeniyle yüksek kür oranı vardır.92 Bu evrede ek adjuvan tedaviye gerek yoktur.90
Evre II Kolon Kanseri: Hastalar düşük riskli, yüksek riskli olmak üzere 2 gruba ayrılmaktadır.
Yüksek riskli hasta için kriterler; T4 hastalık varlığı, 12’den daha az sayıda lenf nodu örneklemesi yapılması, grade 3 veya 4 histolojik farklılaşma, obstrüksiyon veya perforasyon ile tanı alması, perinöral veya lenfatik / vasküler invazyon olmasıdır.
Düşük riskli evre II kolon kanserli hastalara ilaçsız gözlem veya kapesitabin veya 5FU leucovorin tedavisi düşünülebilinir. Ancak MOSAIC çalışması yüksek riskli olmayan evre II hastalara kemoterapi önermemektedir. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (American Society of Clinical Oncology) evre II kolon kanseri hastalarında adjuvan kemoterapinin rutin kullanımını desteklememektedir. Evre II kolon kanserinde, genç yaş, yetersiz lenf nodu çıkarılması, T4 hastalık varlığı, barsak tıkanıklığı veya perforasyonu nedeniyle operasyona girilmiş olması, az differansiye histolojiye sahip olma gibi yüksek riskli vakalarda adjuvan kemoterapinin uygun bir yaklaşım olduğu bildirilmiştir.93 Bu hastalara 5FU\leucovorin, kapesitabin, FOLFOX, kapesitabin\
oksaliplatin, FLOX tedavisi düşünülebilir.93
Evre III Kolon Kanseri: Evre III hastalarda adjuvan kemoterapinin faydası ortaya konmuştur. Adjuvan kemoterapi lenf nodu pozitif hastalarda göreceli olarak hastalık nüksünü yaklaşık % 30 oranında, mortaliteyi de % 22-32 oranında azaltmaktadır. Operasyon sonrası 6 ay adjuvan kemoterapi tavsiye edilmektedir94. FOLFOX95,CapeOx96, FLOX, tek ajan olarak kapesitabin97 veya oksaliplatinin yetersiz olduğu vakalarda 5-FU\leucovorin tedavi seçenekleridir. Metastatik olmayan hastalarda bevasizumab, cetuximab, panitumumab tedavisinin adjuvant tedavide kullanılması önerilmemektedir.
Evre IV Kolon Kanseri: Hastaların yaklaşık % 20’si tanıda metastatik olup diğer % 30’unda takipte metastaz gelişir. Bu hastaların bir kısmının cerrahi rezeksiyon ile potansiyel olarak kürabl olabilen sınırlı hastalığı mevcuttur. İzole (1-3) karaciğer ve akciğer metastazlarının rezeksiyonu ile olguların % 35-55’inde uzun sağ kalım sağlanır.
Rezeke edilemeyen karaciğer metastazlarının varlığında, lokal ablatif teknikler (kryocerrahi, radyofrekans veya mikrodalga koagülasyon, embolizasyon, hepatik intra arteyel kemoterapi) uzun süre tümör kontrolünü sağlayabilir. Metastatik hastaların büyük kısmının rezektabilite şansı yoktur. Tedavi edilmeyen olgularda sağkalım sadece 6 aydır.
Tedavinin amacı, tümörün ilerlemesini yavaşlatmanın yanı sıra mümkün olduğunca uzun ve kabul edilebilir bir yaşam kalitesi sağlamaktır. 5FU/LV, kapesitabin, irinotekan, oksaliplatin, bevasizumab, cetuximab, panitumumab, ziv-aflibercept, regorafenib tek başına veya kombinasyonu tedavi olarak kullanılabilir. Grothey ve arkadaşları tarafından yeni yapılan bir çalışmada metastatik kolorektal kanserli ve tüm standart tedavi altında progrese olmuş hastalarda sağ kalım avantajı gösteren ilk küçük molekül multikinaz inhibitör ajan regorafenib olarak bulunmuştur.98 Regorafenib, faz III CORRECT çalışmasında standart tedavi altında progrese olmuş 760 hastada plasebo ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada regorafenib ile toplam sağkalım 6.4 ay, plasebo ile 5 ay bulunmuştur. Hastalıksız sağkalımda ise hafif bir artış olmuştur.
Başlangıç tedavisi olarak FOLFOX99, CapeOx100, FOLFIRI, FOLFOXIRI (infüzyonel 5FU/lökoverin, oksaliplatin ve irinotekan), infüzyonel 5FU/lökoverin vaya kapesitabin tedavisi verilebilir. Cetuximab ve panitumumab EGFR’ye karşı, bevasizumab ise VEGF’ye karşı monoklonal antikorlardır. Metastatik olmayan
kullanılması önerilmemektedir. Birinci ve ikinci basamak tedaviye rağmen progresyon saptanan olgularda anti-EGFR ajanlar kullanılabilr. Yapılan bir çalışmada tümöründe K-ras mutasyonu olan hastaların anti-EGFR tedaviden fayda görmediği, wild tip K-ras mutasyonu olan hastalarda ise ortalama sağkalımı 5 ay uzattığı bildirilmiştir. Bu yüzden anti-EGFR tedavisi düşünülen hastalara K-ras testi yapılmalıdır.
Rektum Kanseri Tedavisi: Rektum kanserinde cerrahi yaklaşım tümörün anal sınır üzerindeki seviyesine, çapına, penetrasyon derinliğine ve hastanın genel durumuna göre değişir. Klinik yaklaşımı belirlemede endorektal ultrasonografi ve MR ile yapılan evreleme önemlidir. Küçük mobil, anal sınıra 8 cm’den daha yakın olup endosonografide rektal duvara lokalize olduğu belirlenen ve iyi differansiye T1veya T2’den küçük tümörü olan olgularda transanal rezeksiyon yapılabilir. Diğer tüm rektal kanserli hastalar, tümörün analsınır uzaklığı ve tümörün lokal yayılım genişliğine göre kolorektal anastomozlu low anterior rezeksiyon veya kolostomili abdominoperineal rezeksiyon gerektirir. Lokal ileri vakalarda (çoğu T3, bazı T4, N+) lokal rekürrens oranını önemli ölçüde azaltan preoperatif radyoterapi veya 5-flourourasilin kullanıldığı kemoradyoterapi ardından cerrahi uygulanır. Postoperatif kemoradyoterapi (KRT) pozitif cerrahi sınır, tümör alanında perforasyon, preoperatif radyoterapi verilmeyen yüksek riskli vakalar dışında önerilmemektedir. Bütün T3-4, N+ tümörlü hastalara postoperatif KRT önerilmektedir. Kolon kanserinde olduğu gibi yüksek riskli evre II ve evre III kanserlere adjuvan kemoterapi uygulanır. Başlangıçta radyoterapi verilmeyen rekürrensi olan hastalara konkomitan KRT verilmelidir. Daha önce RT alan hastalara değişik yöntemlerle ek RT verilebilir. Radikal cerrahi RT’den 6-10 hafta sonra uygulanır. Daha önce RT alan, kurtarıcı cerrahi uygulanamayacak hastalara sistemik KT uygulanır.
İzlem: Cerrahi öncesi tam bir kolonoskopi yapılamayan hastalara, postoperatif 3-6 ay arasında senkron bir kolorektal tümörü dışlamak için kolonoskopi yapılmalı, sonraki bir yılda tekrar kolonoskopi yapılmalıdır. Daha sonra da metakron polipleri veya kanserleri saptamak için her 3-5 yılda bir kolonoskopi yapılmalıdır. Rektal kanserli hastalarda, lokal tümör nüks olasılığının yüksek olması nedeniyle, 3 yıl boyunca her 3-6 ayda bir sigmoidoskopi yapılmalıdır. Yeni başlayan semptomların olması ve CEA da yükselme eğilimi olması durumunda toraks ve abdominal bilgisayarlı tomografi incelemeleri yapılmalı, tedavi gerektiren nüks, metastaz araştırılmalıdır. CEA
