T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 5. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ
Şef: Dr. YILDIZ BARUT
SERUM ADİPONEKTİN SEVİYESİNİN GLİSEMİK KONTROL ÜZERİNE ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
(İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ)
Dr. Mustafa CANHOROZ
İSTANBUL 2005
ÖNSÖZ
Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ ndeki İç Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerinin artması için katkılarını esirgemeyen, akın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli hocam Uzm. Dr. Arslan DAĞAR’ a sevgi ve saygılarımı sunarım.
Klinik şefimizin emekliliğe ayrılmasından sonra şef vekilimiz olarak O’nun yokluğunu aratmayan Şef Vekilimiz Uzm. Dr. Yıldız BARUT’a sevgi ve saygılarımı sunarım.
Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerimi esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ’a; Hastanemiz Biyokimya Kliniği Şef Vekili Uzm. Dr. Sacide ATALAY’a; Heybeliada Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Hastanesi Başhekimi ve 1. Dahiliye Klinik Şefi Uzm. Dr. Melahat KURUTEPE’ye; Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Uzm. Dr. Tuna TEZEL’e sonsu saygı ve şükranlarımı sunarım.
İhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan servis uzmanlarım Uzm. Dr. Sabri Şahin’e, Uzm. Dr. Neslihan Aydın’a, Uzm. Celal Duman’a, Uzm. Dr. Ali Öztürk’e, Uzm. Dr. Müzeyyen Karasakal’a, Uzm. Dr. Ayça Kaya’ya teşekkürlerimi sunarım.
Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız değerli asistan arkadaşlarıma ve 5. İç Hastalıkları kliniği hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım.
Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen sevgili eşim ve tüm aileme, tüm kalbimle teşekkür ederim.
Dr. Mustafa Canhoroz
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ ………. 2
GİRİŞ ve AMAÇ ……… 4
GENEL BİLGİLER A. Diyabetes Mellitus ……… 6
B. Adipoz Dokunun Endokrin Fonksiyonları ………... 38
C. Metabolik Sendrom ve İnsülin Direnci ……… 48
MATEYAL ve METOD ……… 55
BULGULAR ……….. 58
TARTIŞMA ………... 64
SONUÇ .………...……….. 69
ÖZET ……….. 71
KAYNAKLAR ……….……….. 72
GİRİŞ ve AMAÇ
Son zamanlarda yapılan çalışmalar yağ dokusunun sadece bir enerji deposu değil aynı zamanda aktif endokrin organ olduğunu göstermiştir. Beyaz yağ dokusu, ihtiyaç fazlası enerjiyi trigliserit halinde yağ hücresinde depolar ve ihtiyaç duyulduğunda hızla dolaşıma verebilir. Yağ dokusu vücutta en büyük enerji deposudur ve enerjinin yağ hücresinde depolanması ve salgılanması hormonal sinyallerle (insülin, katekolaminler, glukokortikoitler gibi) kontrol edilir. Yağ hücresinden leptin, resistin, tümör nekrozis faktör-α (TNF-α), adiponektin, adipsin, interlökin-6 (IL-6), plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), transforming büyüme faktörü-α (TGF-α), anjiyotensinojen, asilation-stimüle edici protein (ASP), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I), prostaglandin I2 (PG I2), prostaglandin F2α (PG F2α) gibi çok sayıda madde salgılandığı saptanmıştır. Leptin, enerji homeostazisini düzenler ve vücut yağ dokusu hakkında hipotalamusa bilgi verir. Resistin, insülin direnci ve periferik doku insülin hassasiyeti ile ilgili olabilir. TNF-α, insülin reseptör sinyaline karışır ve obezlerde insülin direnci gelişimine neden olur. Adiponektin, ailevi hiperlipidemi patogenezinde yer alır ve insülin direnci ile ilişkilidir.
Yağ dokusu salgıladığı bu ürünleri ile vücutta birçok sistemin fonksiyonunu etkiler.
Yağ hücresi pasif bir hücre değildir, aksine günlük enerji alımına bağlı sürekli hacim değişkenliği gösteren, ekstrasellüler sıvıya sitokin, hormon salgılayan bir hücredir. Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir, hormonlar ve sitokinlere membran reseptörleri aracılığı ile yağ asidini kana vererek, yağ asitlerini hücre içine alarak depolama ve hormon, sitokin salgılayarak cevap verir.
Adiponektin, yağ hücresinden insülin stimülasyonu ile salgılanan, kollegen VIII ve kompleman C1’e benzeyen, bir hormondur. Plazmada 2-25 μg/mL kadar bulunan adiponektin salgılandıktan sonra plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz.
Adiponektin endotelyal adezyon moleküllerinin VCAM-I, ICAM-I ve E-selektin ile ilişkisini inhibe eder ve inflamatuar sitokinler (TNF-α gibi) ile ilişkiyi tetikler. Obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde plazma seviyesi düşüktür. İn vivo koşullarda, kronik uygulamalarda, Adiponektin enjeksiyonlarının plazma serbest yağ asidi miktarını azalttığı görülmüştür.
Adiponektinin insülin direncini birçok dokuda düzelttiği de saptanmıştır. İnsülin direnci gelişmiş kemirici hayvanlarda intravenöz adiponektin enjeksiyonları insüline hassasiyeti düzeltir. Adiponektin üretimi PPARγ agonistleri ile uyarılır.
Tip 2 diyabetik hastalar, belirgin olarak artmış aterosklerotik risklere sahiptirler.
Diyabetik popülasyonda ölümcül bir koroner kalp hastalığı geçirme riskleri neredeyse daha önce myokard enfarktüsü geçirmiş olanlar kadardır. Bu artmış risk; hiperglisemi, dislipidemi ve artmış inflamasyonla bağıntılıdır. Sadece yağ dokuları tarafından sentezlenen adiponektinin tüm bu mekanizmalarda rol aldığı düşünülmektedir. Adiponektin, insülin etkisi ve rezistansı üzerinde modülatör bir moleküldür ve tip 2 diyabet gelişimini önlemede etkindir.
Bunun yanında antiinflamatuvar etkileri de saptanmıştır. Ayrıca lipid metabolizmasında da etkileri mevcuttur, kısmen artmış HDL düzeyleri ve azalmış trigliserit düzeyleri ile bağıntılıdır. Daha önce yapılan çalışmalarda adiponektinin antiinflamatuvar özelliklerinin diyabetik hasta gruplarında kan yağları ve glisemi üzerindeki etkileri fazlaca araştırılmamıştı.
Bu çalışmada adiponektinin diyabetik hasta popülasyonunda glisemik kontrolde belirgin bir etkisi olup olmadığını araştırdık.(87-94)
GENEL BİLGİLER
DİYABETES MELLİTUS
Diyabetes mellitus; değişik sebeplere bağlı ve değişik komplikasyonlara yol açan,heterojen,bir grup karmaşık metabolik bozukluktur. İnsülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açar. Hiperglisemi yaygın bir özelliğidir ve bu yüzden şeker hastalığı olarak da tanımlamak alışkanlık haline gelmiştir. Klinik olarak polidipsi, poliüri, polifaji, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ve hastalığa özel retinopati, nöropati, nefropati gibi komplikasyonlar ile şüphe edilebilir ve tanınabilir. Doğru ve mantıklı tanı kriterlerinin belirlenmesindeki problemler, son yarım asırda tanımlanan kriterlerdeki büyük çeşitlilikten anlaşılabilir. Hastalığın sağlıklı popülasyonlarda taranması başka bir tartışmalı alandır ve diyabet gelişme riski olan insanları erken dönemde tanıyıp komplikasyonların önlenmesi amacını taşır. Bununla birlikte tarama yapılmasının yararlarına ait kanıtlar ikinci derecede önem taşımaktadır ve henüz ideal bir yaklaşım belirlenmemiştir.
Diyabetes Mellitus Tarihi
Diyabetes mellitus’ a tarih yapraklarında ilk kez M.Ö. 1500 yıllarında Mısır papirüslerinde rastlanmıştır. Bu papirüslerde bol su içme ve aşırı idrara çıkma ile seyreden bir hastalıktan bahsedilmektedir. M.Ö. 5. yüzyılda Hint uygarlığında “Medhumeh” adı verilen, aşırı susama ve ağız kokusu ile birlikte “ballı idrarla” seyreden bir hastalıktan bahsedilmiştir. Bu hastalığa sahip kişilerin genelde şişman insanlar olduğu ve hastaların kuruyarak ve ağızlarının kokarak öldükleri belirtilmektedir. Hastalığa ilk kez diyabet adını
M.S. 130 – 200 yılları arasında yaşayan Kapadokyalı hekim Arataeus vermiştir. Dört ciltlik eserinde diyabeti “hastalık nemli vücut ve uzuvlardan oluşur. Salgılar böbrek ve mesane aracılığı ile dışarı atılır. Hastalardaki su yapımı asla kesilmez, fakat su kaybı bir bendin açılmış kapağı gibi sürer gider. Bir süre sonra zayıflama, daha sonra da ölüm gelir.” diyerek tanımlarken diyabetle ilgili ilk önemli belgeyi hazırlamıştır. (1)
Büyük Türk-İslam alimi İbn-i Sina da şeker hastalığını M.S. 1000 yıllarında bugünkü tanıma yakın şekilde tarif etmiş, ve eserleri M.S. 1500 yıllarına kadar tıp okullarında ders kitabı olarak okutulmuştur.(2)
Thomas Willis 1600’lü yılların sonunda diyabetik hastaların idrarlarının tatlı olduğunu göstermiş ve hastalığa Diyabetes Mellitus adını vermiştir. Bundan bir yüzyıl sonra İngiliz Methew Dobson idrardaki tatlı tadı, kristalleştirerek tespit ettiği şekerin verdiğini göstermiştir. Aynı dönemde Pool ve Cawley kimyasal olarak idrarda şeker bulmuş ve idrardaki şekerin glukoz olduğunu kanıtlamışlardır. Fransa’da Claude Bernard diyabetik hastalardaki pankreasa ait muhtemel fonksiyonları, spekülasyonları ve bulguları değerlendirmiştir. Bernard, köpeklerde pankreatik kanalları bağlayarak veya kanallara yağ veya parafin enjekte ederek tüm salgıları engelleyebileceğini ve organın da atrofiye uğrayacağını göstermiştir. 1869 yılında “Pankreasın Mikroskopik Anatomisine Katkılar”
isimli tezinde Paul Langerhans kendi adını taşıyacak olan pankreas hücrelerinden ilk kez bahsetmiştir. 1893 yılında Laguese, Langerhans tarafından tarif edilen adacıkların endokrin pankreas dokusu oluşturabileceğini düşünmüş ve bu dokulara Langerhans adacıkları ismini vermiştir.(3)
1921 yılında Banting ve Best pankreas ekstrelerinin diyabetik köpeklerde yüksek glukoz düzeylerini düşürdüğünü göstermişlerdir. 1922 yılında Leonard Thompson adında Kanadalı bir doktor ilk kez pankreas ekstresini bir insanda kullanarak tarihe geçmiştir.
İnsülinin moleküler yapısı 1955’de Sanger tarafından gösterilmiş ve bu buluşu kendisine
Nobel ödülünü kazandırmıştır. Profesör Collip, keşfedilen insülini ilk defa saflaştıran kişidir. Bu insülin kısa tesirli idi ve günde birkaç kez enjeksiyon gerekiyordu. 1936 yılında Hagedorn kristalize insüline protamin ilave ederek ilk defa uzun etkili insülinlerden birini buldu. 1972’de saf insülinler piyasaya sürüldü. İnsülin tedavisinde metabolik kontrol sağlayabilen yöntemin endojen insülinin fizyolojik salınımını en iyi taklit edebilen yöntem olduğunun 1993’de saptanması ile beraber intensif insülin tedavisinin diyabetik komplikasyonları önlemede ve geriletmede daha başarılı bir uygulama biçimi olduğu ortaya konmuştur.
1926’da Frank tarafından yapılan ilk çalışmalardan sonra Biguanidler konusundaki araştırmalar yoğunlaşmıştır. 1942’de sülfanamidlerin hipoglisemik etkisi bulunduktan sonra sülfanilüre türevleri tıp dünyasına girmiştir.
1980’li yıllardan sonra başlayan pankreas adacık transplantasyonu, yapay pankreasın bulunması, ve de diyabetin etyopatogenezinde immünitenin bulunması ve immünsüpresif tedavilerin geliştirilmesi yeni bir çığır açtı. Çok kısa etkili rekombinan insülin olan Lys-pro’nun ve çok uzun etkili geralgine insülinin günlük kullanıma girmesinden sonra günümüzde halen çalışmaların ağırlık noktası oral insülin, immünoterapi ve pankreas transplantasyonu olarak görülmektedir.
Diyabetes Mellitus’un Tanısı
Diyabetin tanısı için belirli sınırlar oluşturulmasının birkaç yolu düşünülmüştür.
Genellikle diyabet tanısı, kan şekerinin normal, sağlıklı bir toplum için tanımlanmış olan sınırın dışında olması veya klinik ve diyabete bağlı patolojilere yol açan kan şeker düzeyi ile konulurdu. İlk olarak ikinci seçenek tercih edilmiş ve altın standart olarak retinopati kullanılmıştır. Bunun sebebi, diğer komplikasyonlarla karşılaştırıldığında, tanısının daha kolay konabilmesi ve diyabete özgü olmasıydı. Birkaç çalışma, geniş nüfus tabanlı
örneklerde glukoz değerlerine göre retinopatinin görülme sıklığını belirlemiştir(6). Bu çalışmalarda görülmüş ki, glukoz değerleri 110 mg/dl ve 126 mg/dl olan grupta retinopati prevalansı artmaktadır.
Özellikle tip 2 diyabette, kardiyovasküler hastalıklar, diyabete özgü komplikasyonlardan daha fazla morbidite ve mortaliteye yol açmaktadırlar. Bu yüzden diyabetin kan şekeri ile retinopati arasındaki ilişkiden çok, sonrasında oluşan kardiyovasküler problemler ile olan ilişki temelinde tanımlanması mantıklıdır (7). Diyabetin klasik olarak tanı konduğu değerlerin bir hayli altında risk artmaya başlar ve eşik değerinin etkisi konusunda sağlam deliller yoktur(7,8).
Retinopati oluşumu göz önüne alınırsa, bu komplikasyonun görülme sıklığının, açlık plazma glukozunun 140 mg/dl olduğu durumlarda arttığı gözlenmiştir(9). Fakat bu konuda yapılan yeni çalışmalarda bunun doğru olmadığı ve retinopati gelişmesinin gerçekte 120 mg/dl ve 126 mg/dl arasındaki açlık plazma glukoz düzeyleri ve glukoz yüklemesinden sonraki ikinci saatteki 200 mg/dl’ den fazla olan plazma glukoz düzeyleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.(10,11)
Artık dünyada yaygın olarak kullanılan diyabet tanı kriterleri Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tarafından belirlenmiştir. Buna göre diyabetes mellitusun en basit tanısı açlık glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konur. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl’ nin üzerinde olması ve poliüri, polidipsi, polifaji, zayıflama gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir (11)(Tablo 1).
Tablo 1. Diyabetes Mellitus Tanı Kriterleri (ADA)
1. Diyabet semptomları ve ≥200 mg/dl randomize plazma glukoz düzeyi:
Günün herhangi bir saatinde öğüne bakılmaksızın ölçülen plazma glisemi değeri; Poliüri; polidipsi; Polifaji; Açıklanamayan ağırlık kaybı
2. Açlık plazma glukoz düzeyi ≥126 mg/dl; en az 8 saatlik açlık sonrası 3. Oral glukoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glukoz düzeyi 200 mg/dl
Açlık plazma glukoz düzeyi 110 mg/dl altında olan ve diyabet açısından yüksek risk taşıyan bireylerde belirli aralıklarla oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılarak bozulmuş glukoz toleransı veya diyabet aranmalıdır (12). Açlık kan şekeri tek başına tanı kriterlerini karşılıyorsa OGTT’ye gerek yoktur. Ayrıca bozulmuş glukoz toleransı tanısı varsa OGTT gerekir. ADA, açlık plazma glukoz düzeyi 110 mg/dl ile 126 mg/dl arasındaki değerler için bozulmuş açlık glukozu adını verdiği yeni bir tanımlama önermiştir. (Tablo 2)
Tanı kriterleri içerisinde yer almayan glikolize hemoglobin (HbA1c), diyabet tanısında kan şekerine karşı bir takım avantajlar sunar. Kişinin aç kalmasına veya OGTT için iki saat beklemesine gerek yoktur. Retinopati ile ilişkisi açlık kan şekeri veya iki saatlik tokluk şekeri kadar güçlüdür. Hem açlık hem de tokluk glukozunu yansıttığı için her ikisine karşı bir avantajı olabilir. Buna rağmen uygulamadaki standardizasyon ve mali problemler nedeni ile tanısal değerler üretmek henüz mümkün olmamıştır (11).
Tablo 2. Glukoz toleransının sınıflaması
Açlık Plazma Glukozu Normal < 110 mg/dl
Bozulmuş açlık glukozu ≥ 110 mg/dl ve <126 mg/dl Diyabet ≥ 126 mg/dl
OGTT sırasında 2. saat plazma glukozu Normal < 140 mg/dl
Bozulmuş açlık glukozu ≥ 140 mg/dl ve <200 mg/dl Diyabet ≥ 200 mg/dl
Diyabetes Mellitus’un Sınıflaması
İlk kez 1979 yılında Ulusal Diyabet Veri Grubu (NDDG) ve daha sonra da 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından diyabetin geniş bir sınıflandırılması yapılmıştır (9,13). WHO’ nun yaptığı sınıflama kliniksel olup aynı zamanda diyabeti terminolojik olarak insüline bağımlı (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan (NIDDM) olarak da adlandırmıştır. Her iki grup diyabet heterojen olduğundan WHO sınıflamasının genel uygulanabilirliği sınırlıdır. Örneğin, özellikle yetişkinlerde etiyolojik, fenotipik ve klinik kriterlerin karışımına dayanarak IDDM ve NIDDM arasında açık ve tam anlamıyla birbirinden bağımsız olduklarını gösteren bir faklılık gözlenememiştir. Buna karşı her iki sınıflama, epidemiyolojik çalışmalarda ve hastaların tedavisinde klinik araştırma ayırımı için önemli ve gerekli yönergeleri sağlamıştır. Daha sonra ADA tarafından 1998 yılında önerilen yeni sınıflama ise etiyolojik olup, insüline bağımlı olan ve insüline bağımlı olmayan diyabet yerine tip 1 ve tip 2 diyabet terminolojisini de önermektedir. (Tablo 3)
Tablo 3. Diyabetes mellitus’ un etiyolojik sınıflaması (ADA)
I- Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM) A- İmmünolojik
B- İdiyopatik
II- Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM)
İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu ağırlıklı nedendir.
III- Diğer Spesifik Tipler
A- β Hücre fonksiyonunda genetik bozukluk
1- Kromozom 12, HNF-1 Alfa (MODY 3) 2- Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2) 3- Kromozom 20, HNF-4 Alfa (MODY 1) 4- Mitokondriyal DNA
5- Diğerleri
B- İnsülin etkisinde genetik bozukluk 1- Tip A insülin rezistansı 2- Leprechaunizm
3- Rabson-Mendenhall sendromu 4- Lipoatrofik diyabet
5- Diğerleri
C- Egzokrin pankreas hastalıkları 1- Pankreatit
2- Travma/Pankreaktomi 3- Neoplazm
4- Kistik fibrozis 5- Hemakromatozis 6- Fibrokalkülöz pankreas 7- Diğerleri
D- Endokrinopati
1- Akromegali 2- Cushing sendromu 3- Glukagonoma
4- Feokromasitoma 5- Hipertiroidizm 6- Somatostatinoma 7- Aldesteronoma 8- Diğerleri
E- İlaç yada kimyasallara bağlı 1- Vacor
2- Pentadimin 3- Nikotinik asit 4- Glukokortikoidler 5- Tiroid hormonu 6- Diyazoksit
7- Beta-adrenerjik agonistler 8- Tiazidler
9- Dilantin 10- Alfa-interferon 11- Diğerleri F- Enfeksiyonlar
1- Konjenital Rubella 2- Sitomegalovirüs 3- Diğerleri
G- İmmün diyabetin bilinmeyen formları 1- Stiff-mann sendromu
2- Anti-insülin antikoru 3- Diğerleri
H- Diyabetle bazen birlikteliği olan genetik sendromlar 1- Down Sendromu
2- Klinefelter Sendromu 3- Turner Sendromu 4- Wolfram Sendromu 5- Friedreich Ataksisi 6- Huntington Koresi
7- Laurence-Moon-Biedl Sendromu 8- Miyotonik Distrofi
9- Porfiria
10- Prader-Willi Sendromu 11- Diğerleri
IV- Gestasyonel Diyabetes Mellitus
Epidemiyoloji
Diyabetes mellitus, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Türkiye’ de diyabet prevalansı % 3,84, tip 2 diyabet prevalansı % 2,04, tip 1 diyabet prevalansı % 1,08’
dir.(64)
Tip 1 diyabet çocukluk çağında ortaya çıkan kronik hastalıklar içinde en sık görülenlerinden biridir. Dünyada her yıl 50 000 yeni vakaya tip 1 diyabet tanısı konmaktadır.
Beyaz ırkta 20 yaş altı çocuk ve gençlerde tip 1 diyabet insidensi binde 1-3 civarındadır.(16)
Tip 2 diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarda genellikle asemptomatik olduğu için gelişmiş ülkelerde bile, bilinen diyabetlilerin bilinmeyenlere oranı 2/1’ dir.(24,30)
A.B.D.’ de yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplumda diyabet prevalansı % 6,6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir. (24)
Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM)
Tip 1 diyabet hastalarının insülin salgılama kapasiteleri azdır veya hiç yoktur; ve metabolik dekompanzasyon ve ölümü engellemek için dışarıdan insüline ihtiyaçları vardır.
Genelde diyabet, daha önce sağlıklı, obez olmayan çocuklarda ve gençlerde günler içerisinde ortaya çıkar. Daha yaşlı gruplarda ise bu başlangıç daha yavaş olur. İlk incelemede tipik hasta genellikle hasta görünüşlüdür ve belirgin semptomları vardır (poliüri, polidipsi, polifaji ve kilo kaybı). Hatta bunlarda ketoasidoz saptanabilir. Tip 1 diyabetin yıllar süren semptomsuz preklinik dönemi olduğuna inanılmaktadır. Bu dönemde pankreasta beta hücreleri HLA, genetik faktörler ve çevre tarafından etkilenen bir otoimmün saldırıyla yavaşça yok edilmektedirler. Bazı hastalarda ise herhangi bir akut hastalık, preklinikten klinik döneme geçişi hızlandırabilir. İlk olarak metabolizmayı normale çevirmek için insülin tedavisi şarttır. Tedavi başlangıcını takiben, haftalar veya haftalar sürebilen balayı dönemi başlayabilir. Bu dönemde beta hücre fonksiyonunun kısmi düzelmesi ve akut hastalığın sebep olduğu insülin direncinin terse dönmesi, gerekli insülin dozlarında azalmaya yol açar. Bundan sonra insülin salgılama kapasitesi kademeli olarak yıllar içerisinde kaybolur. Tip 1 diyabetes mellitus bir otoimmün hastalıktır ve bu HLA birlikteliğiyle ve adacık hücrelerine karşı oluşmuş antikorlarla kanıtlanabilir. Bu hastalık diyabet popülasyonunun % 10 kadarını oluşturur (14,15).
Tip 1 diyabet iki ana kategoriye ayrılabilir: immünolojik ve idiyopatik diyabetes mellitus. İmmünolojik tip 1 diyabetes mellitusa pankreatik beta hücrelerinin otoimmün hücresel yıkılması sebep olur. Hastaların % 90’ ından fazlasında tanı esnasında adacık hücresi otoantikorları, insülin otoantikorları ve glutamik asit dekarboksilaza karşı oluşmuş otoantikorlar saptanır ve bunlar beta hücreleri tamamen yok olduğunda kaybolurlar. Tip 1 diyabetin gelişmesinde dokuz kromozomun üstündeki en az 12 ayrı genetik lokus saptanmıştır. Çevresel faktörlerin de tip 1 diyabetin gelişmesinde önemli bir yeri olduğu anlaşılmış fakat kesin rolü henüz tanımlanamamıştır. En sık başlangıç dönemi çocukluk ve gençlik çağları olarak ve özellikle 30 yaşın altı olarak tespit edilmiştir. Bugünlerde Avrupalı diyabetiklerde % 10 gibi bir grubun yavaş gelişen tip 1 diyabete sahip olduğu, ve bunların klinik olarak sanki tip 2 diyabet hastasıymış gibi kliniklere başvurduğu ve gerçek tanıyı oral tedaviye cevap vermemeleriyle ve insülin ihtiyacına hızlı geçişle aldıkları anlaşılmıştır.
İdiyopatik tip 1 diyabetes mellitus insülin eksikliği varlığı ile birlikte olan ve otoimmün beta hücresi yıkımının kanıtları olmadan saptanan tiptir. İnsülin sensitivitesi ölçüldüğünde normal saptanır. Bu diyabet formu daha sıklıkla Afrikalı Amerikalılarda gözlenmekle beraber genel görülme sıklığı bu popülasyonda dahi azdır. (17)
Diğer Spesifik Tipler
Bu kategori, birçok spesifik hastalığın, ilacın ve durumun sebep olduğu bir seri diyabetik sendromu kapsar (bkz. Tablo 3). Genetik araştırmalar, daha önce tip 2 diyabetin bir formu olarak gözüken MODY (maturity-onset diabetes of young) patogenezine yeni bakış açıları kazandırmıştır. MODY, değişik kromozomlardaki birçok genetik lokusun mutasyonlarıyla tariflenen beta hücre fonksiyonlardaki genetik bozukluklarla tanımlanır. En sık görülen formu olan MODY Tip 3, 12. kromozomda bulunan hepatosit nükleer faktör 1- alfa (HNF- 1α) adındaki transkripsiyon faktöründe oluşan mutasyonla ilgilidir. MODY Tip 2
ise 7. kromozom üzerinde bulunan glukokinaz genindeki mutasyonla ilişkilidir. Bütün bu durumlar, baskın otozomal bir şekilde geçerler. (14)
İnsülin etkisindeki genetik bozukluklara bağlı olarak oluşan ve sık görülmeyen diyabet tipleri de vardır. İnsülin reseptör mutasyonları ile birlikte görülen metabolik bozukluklar hiperinsülinemi ve hafif hiperglisemiden ağır diyabete kadar değişebilir.(18)
Birçok ilaç insülin salgılanmasını bozar. Bu ilaçlar diyabete neden olmazlar, sadece insülin direnci olan bireylerde diyabetin oluşmasını hızlandırırlar (19). Vacor ve intravenöz pentadimine gibi toksik maddeler ise beta hücrelerini kalıcı olarak tahrip ederler (20).
Bazı virüs enfeksiyonları diyabet ile ilişkili bulunmuştur. Konjenital rubella olan hastalarda HLA ve immün belirteçler bakımından tip 1 diyabet özelliği gösteren diyabet oluşmuştur. Ayrıca coxackievirüs B, cytomegalovirüs, adenovirüs ve kabakulak virüsünün diyabet oluşmasına yol açtığı ileri sürülmüştür (21).
Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu gibi kromozom anomalilerinin olduğu birçok genetik sendrom diyabetinin artmış sıklığı ile birlikte olabilir.
Gestasyonel Diyabetes Mellitus
Gestasyonel diyabet terimi ilk kez gebelik sırasında oluşan veya saptanan bozulmuş glukoz toleransını tanımlamaktadır. Gebelikten önce bilinen diyabeti olan kadınlar gestasyonel diyabet olarak tanımlanamaz. Gestasyonel diyabet genellikle gebelikle ilgili insülin antagonistik hormonlarının tepe yaptığı ikinci veya üçüncü trimesterde ortaya çıkar.
Doğumdan sonra her zaman olmamakla beraber, genellikle glukoz toleransı normale döner.
Buna rağmen bu hastaların % 30 ila % 40’ ında tip 2 diyabet 5 ila 10 yıl arasında gelişebilir.
Nadiren hamilelik tip 1 diyabeti başlatabilir. Gestasyonel diyabet gebe kadınların hemen hemen % 2’ sinde gelişmektedir. Hastalar genellikle hafif ve asemptomatik hiperglisemi ile
seyretmelerine rağmen hiperglisemiye bağlı fetal morbidite ve mortaliteden korunmak için genellikle insülin ile sıkı bir tedavi gerekir(14).
WHO gebelerde OGTT yorumunun gebe olmayan erişkinlerdeki gibi yapılmasını önermekte, NDDG ise 100 gr glukoz ile 3 saatlik OGTT önermektedir. WHO ayrıca her gestasyonel diyabet olgusunda postpartum 3. ayda 75 gr glukoz ile OGTT yapılmasını önermektedir(22). ADA’ ya göre gebeliğin sonlanmasından en az 6 hafta sonra glukoz toleransının; diyabet, bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı veya normoglisemi olarak sınıflandırılması ve hastaların uzun dönem takibi gereklidir(23).
Bozulmuş Glukoz Toleransı ve Bozulmuş Açlık Glukozu
Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) tanısı, 2 saat sonundaki glukoz konsantrasyonu 140 mg/dl ila 200 mg/dl olan sınırdaki hastalar için tanımlanmıştır. Bu hastalar tipik olarak normal veya hafif yükselmiş açlık plazma glukoz seviyesine sahip olmakla beraber sadece oral glukoz yüklemesi ile karşılaştıklarında belirgin hiperglisemi gösterirler. Yaklaşık olarak bozulmuş glukoz toleransına sahip kişilerin üçte biri 10 yıl içerisinde tip 2 diyabetes mellitus geliştirirler. Bozulmuş glukoz toleransı aynı zamanda metabolik sendrom X’ in de bir parçasıdır ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için bir risk faktörüdür. Normal popülasyonun açlık glukoz değerlerinin 110 mg/dl’nin üstünde olması pek sık görülmemektedir. Buna ek olarak 110 mg/dl’ yi aşan açlık glukoz seviyeleri 1. faz insülin salınımının bozulması ve mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon gelişme riskinde artmayla ilişkilidir. Bu yüzden normal glukoz dengesi ve diyabet arasında kalan, bozulmuş açlık glukozu (IFG) adı verilen yeni bir tanısal kategori yaratılmıştır. Bozulmuş açlık glukozu olan kişiler 110 mg/dl ile 126 mg/dl arasında açlık kan şekerine sahiptirler. 1970’ li yıllarda hafif derecede glukoz intoleransı olan hastalar, diyabetik olarak değerlendiriliyordu. Fakat yukarıda tanımlanan iki bozukluğun normal glukoz toleransı ile diyabet arasındaki ara
metabolik bozukluklar olduğu gösterilmiştir. Her iki durumda da normal veya normalin üst sınırında glikolize hemoglobin düzeylerine rastlanır. Bunlar metabolik sendrom X ile ilişkili olduklarından tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar için risk oluştururlar(17,23).
Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM)
Tip diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarında genellikle asemptomatik olduğundan bilinen diyabetlilerin bilinmeyen diyabetlilere oranı 2/1 dır(24). Dünya Sağlık Örgütü ve epidemiyeloji otoritelerinin 1993 ve1995 yıllarında yapmış olduğu tahminlere dayanarak gelişmekte olan toplumlar başta olmak üzere dünyanın hemen her yerinde tip 2 diyabet epidemisinden bahsedilmektedir. Tahminlere göre 100 milyon civarındaki diyabet hasta sayısının önümüzdeki 10 yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın ilk çeyreğinde ise 300 milyona ulaşması beklenmektedir(25). A.B.D.’ de yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplulukta diyabet prevalansı % 6,6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir. Ülkemizde ise 1997-98 yıllarında yapılan
“Türkiye Diyabet Epidemiyeloji Çalışması(TÜDEP)” e göre 20-80 yaş grubu diyabet sıklığı
% 7,2 bozulmuş glukoz toleransı ise % 6,7 bulunmuştur(26,27).
Tip 2 diyabet genel olarak orta yaş grubu ve yaşlıların hastalığıdır. Bununla beraber bazı etnik gruplarda genç erişkin ve adolesan gruplarda da sıklığı artmaktadır. Ancak, bu son bahsedilen grubun erişkin yaşlarda görülen yavaş seyirli tip 1 diyabet olgularından ayrımının iyi yapılması gerekir.(15,28,29)
Tip 2 diyabette belirli risk faktörleri mevcuttur. İlk olarak tip 2 diyabet sıklığının yaşlanma ile paralel artış gösterdiği bilinmektedir. Diyabet-yaşlanma ilişkisi toplumdaki kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır. İkinci olarak monozigot ikizlerde tip 2 diyabetin % 90’ a varan çok yüksek oranda konkordans göstermesi, hastalığın gelişmesinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürtmektedir. Amerika’ da Pima
yerlilerindeki diyabet sıklığının bu etnik grupların normal Amerikan toplumu ile karışmış olduğu topluluklara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Yine bir ailede birinci derece akrabalarda diyabet bulunması, diyabet riskini 2-6 misli arttırır. Ailedeki diyabetli birey sayısı arttıkça diyabet riski yükselir. Çeşitli etnik gruplarda tip 2 diyabetin bazı HLA grupları ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Ayrıca Tablo 3’ den de görüleceği üzere, bazı ailevi özel diyabet formlarında spesifik gen mutasyonları gösterilmiştir. Obezite, tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmanın yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Pima yerlilerini inceleyen bir çalışmada beden kitle indeksi (BKİ) < 20 kg/m2 ile BKİ > 40 kg/m2 olan insanlar karşılaştırıldığında her bin kişi için yıllık diyabet insidensinin 0,8’ den 72’ ye yükseldiği saptanmıştır. Toplumsal araştırmalar diyabet gelişme riskinin BKİ’ den başka vücut yağ kitlesi artışı ile de paralel olarak arttığını ortaya koymuştur. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. Obezitenin yanı sıra sedanter yaşam biçiminin de tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. A.B.D. ve Çin’ de yapılan çalışmalarda, düzenli egzersiz yapan kişilerde diyabet görülme sıklığının azaldığı tespit edilmiştir(27,29-36).
Heterojen bir hastalık olan insüline bağımlı olmayan diyabetin patogenezinden, beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretim artışı gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur. Hepatik glukoz üretim artışının primer bozukluk olduğunu gösteren bulgular azdır. İnsülin eksikliği ve/veya insülin direnci ise asıl nedeni oluşturur.
Fakat NIDDM’ in ortaya çıkışında insülin eksikliği ile seyreden beta hücre fonksiyon bozukluğundan (37) veya insülin direncinden (38,39) hangisinin primer olarak sorumlu olduğu güncel bir tartışma konusudur. Bunun yanında beta hücre fonksiyon bozukluğu ve insülin direnci arasında karşılıklı bir etkileşimin olduğu ve her ikisinin de patogenezde birlikte rol aldığı da ileri sürülmektedir(40). NIDDM’ deki primer patolojinin beta hücre fonksiyon
bozukluğu veya insülin direnci olmasında yaşın, etnik farklılıkların, şişmanlığın ve diyabetin heterojenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir(41).
Yukarıda belirtilen tartışmalardan ayrı olarak son yıllarda NIDDM’ in oluşmasında dördüncü bir görüş, primer bozukluğun hiperinsülinemi olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya atılmıştır. Bu hipoteze göre merkezi sinir sisteminde ventromedial hipotalamus, median eminans ve henüz tanımlanamayan bazı alanlardaki değişiklikler gıda alımı, termogenez ve sempatik sinir sistem aktivitesinin düzenlenmesinde rol alan nöropeptid Y ve/veya diğer nöro-regulatuar peptidlerin üretimini arttırarak vagus sinirini uyarmakta ve bu da insülin salgısını uyarmaktadır. Ayrıca sağlıklı bireylerde yapılan çalışmalarda kronik fizyolojik öglisemik hiperinsülineminin insülin direncine neden olduğu gösterilmiştir. Hiperinsülineminin hasta nonoksidatif glukoz kullanımını veya glikojen sentezini bozarak tıpkı NIDDM’ de olduğu gibi insülin direncine yol açabileceği ileri sürülmektedir. Fakat tüm bunlara karşın NIDDM’ in oluşmasında en önemli iki patogenetik faktör insülin eksikliği ve insülin direncidir(42,43).
Tip 2 diyabetin patogenezine bakıldığında ilk bozukluk beta hücre fonksiyon bozukluğudur. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin eksikliği varsa NIDDM kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etiyolojik faktörler Tablo 4’ de sıralanmıştır(44).
Tablo 4. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler
1- İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar a- İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar b- Birinci faz insülin salgısının bozulması 2- Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması 3- Proinsülin salgılanmasında anomaliler
4- Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi) 5- Glikoz toksisitesi
6- Amilin (Adacık amiloid polipeptid) 7- Calcitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP)
8- İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, Galanin) 9- Lipotoksisite
10- İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler
NIDDM’ in patogenezinden birinci derecede sorumlu olan bozukluk insülin direncidir.
İnsülin direnci, normal konsantrasyonlarındaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması, başka bir anlatımla glukoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. İnsülin direnci primer olabileceği gibi başlangıçta azalmış insülin salgılanmasına sekonder olarak gelişen bir hiperinsülinemiye bağlı olabilir. İnsülin direnci NIDDM ve kardiyovasküler hastalıkları önemli bir klinik göstergesi sayılmaktadır. Normalde insülin karaciğerde glukoneogenezde ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada glikojen olarak depolanmasını yada enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glukoz supresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılığı ile olan glukoz kullanımı azalır. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi için beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya yönelik bir çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de normallere göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşur. Bu hiperinsülinemik kompansasyon sürecindeki beta hücrelerinde başlangıçta herhangi bir bozukluk yoktur. Fakat beta hücresinde
fonksiyon kaybı başladığında insülin salgısı da giderek azalmakta ve diyabet ortaya çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar insülin direnci olan bireylerde sonunda glukoz intoleransı veya tip 2 diyabetin geliştiğini göstermektedir. İnsülin direnci tip 2 diyabet ve obzitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT’ si olan sağlıklı bireylerin % 25’ inde ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların da %25’ inde insülin direnci saptanmıştır(45,46).
1988’ de Reaven şişmanlık, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalıklarının tesadüften öte bir sıklıkta aynı hastada bulunmalarını gözlemleyip bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürerek insülin direnci, hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner hastalıktan oluşan insülin direnci sendromunu tarif etmiştir. Bunlar arasından özellikle insüline bağımlı olmayan diyabet, esansiyel hipertansiyon ve koroner kalp hastalığı, önemi giderek artan morbidite ve mortaliteden sorumlu olmakla beraber yine de insülin direnci ile bunlar arasındaki bağa ilişkin bir çok konu henüz açıklığa kavuşmamıştır(38).
İnsülin direncinin iyi bir şekilde tanımlanmamış oluşu klinikte kullanımını sınırlamaktadır. İnsüline karşı duyarlılık, normal glukoz toleranslı ve görünürde sağlıklı olan insanlarda bile çok geniş bir aralıkta (üç kat ile dört kat arasında) dalgalanmaktadır. Ayrıca insülin duyarlılığının önemli bir belirleyicisi olan vücut yağ oranı, olguların sadece üçte birinde insülin direnci ile ilişkili bulunurken intra abdominal yağ dokusu olguların büyük bir çoğunluğunda insülin direnci ile ilişkili bulunmuştur. Birçok kalıtsal ve edinilmiş faktör insülin duyarlılığını etkileyebilir. Bunlardan bazıları, örneğin cinsiyet kaçınılmazdır. Yine de bölgesel adipozite, iskelet kası kitlesi ve fizik kondisyon durumu ile bağlantılı bazı faktörler potansiyel olarak değiştirilebilecek özelliklerdir. Puberte ve gebelik (ikinci ve üçüncü trimesterler) ile ilgili hormonal değişmeler insülin gereksiniminde sıklıkla önemli artışlara neden olurlar. Yaşlanmanın insülin duyarlılığı üzerine etkisi tartışmalıdır.(38,47,48).
Tip 2 diyabette insülin direncinin gelişimi 4 dönemde incelenebilir. İlk dönem preklinik diyabet dönemidir(normoglisemik hiperinsülinemik dönem). Tip 2 diyabetin henüz klinik belirti vermediği bu döneminde beta hücre fonksiyonları nispeten normaldir. Fakat mevcut olan periferik insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve tokluk kan şekerleri normal sırlar içerisinde tutulur. Açlık ve tokluk insülin düzeyleri ise yüksek bulunur. Bu döneme NIDDM’ lerin birinci derece normoglisemik ancak insüline dirençli akrabalarında tanımlandığından, prediyabetik dönem adı da verilmektedir. Bu nedenle preklinik evre diyabetin sık görüldüğü ailelerin sağlıklı bireylerinde araştırılabilir. Amerika’daki Pima yerlilerinde ve Meksikalı Amerikalılarda bu dönemdeki insülin direnci belirgin şekilde gösterilmiştir.
İkinci dönem glukoz intoleransı olarak adlandırılır(postprandiyal hiperglisemik hiperinsülinemik dönem). Diyabet açısından genetik yüklülük ve de şişmanlık gibi yüksek risk grubunda olan bireylerde periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücreleri üzerinde oluşan aşırı yük zamanla beta hücrelerinde bitkinliğe ve insülin salgısında azalmaya neden olunca glukoz intoleransı başlar ve bu durumda açlık glisemisi normal olduğu halde postprandiyal glisemi yükselir. Bu dönemde genellikle hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferdeki direnci aşabilecek düzeyde insülin salgılanamamaktadır. Bu dönemde tokluk insülin düzeyleri sağlıklı bireylere göre hala yüksek olsa bile birinci döneme göre bir hayli azalmıştır.
Daha sonraki dönem erken klinik diyabet dönemidir(hiperglisemik hiperinsülinemik dönem). Normal glukoz toleransı saptanan preklinik birinci dönem ve postprandiyal glukoz intoleransı saptanan ikinci dönemde açlık hiperglisemisi gelişmediğinden bu iki dönemi kompanse periferik insülin direnci dönemi olarak adlandırmak uygun olacaktır. İnsülin direncinin giderek artması ile kompansasyon bozulmaya başlar ve bu esnada karaciğerde glukoz yapımı artarak açlık plazma glisemisinin yükselmesine yol açar. Postprandiyal
hiperglisemi yanında açlık glisemisinin henüz 140 mg/dl altında olduğu bu dönemde insülin salgısı daha fazla artmamaktadır.
Son dönem ise klinik diyabet dönemidir(hiperglisemik hipoinsülinemik dönem). Açlık plazma glisemisi 140 mg/dl geçince insülin salgısı azalmaya başlar. Fakat yine de insülin direnci devam eder. İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan hiperglisemi insülin salgısı artışı ile kompanse edilmediği gibi glukoz toksisitesi nedeni ile beta hücreleri insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar. Bu dönemdeki insülin direncinin ağırlaşmasında serbest yağ asitleri artışının da yani lipotoksisitenin de payı vardır(44).
İnsüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus’ lu hastaların çoğunda hem insülin eksikliği hem de insülin direnci bulunmaktadır. Bununla birlikte bu bozukluklardan hangisinin hastalığın primer nedeni olduğu son derece tartışmalıdır. Bu karışıklığa yol açan en büyük nedenler obezitenin varlığı ve tip 2 diyabetin heterojenitesidir. Gerçekten de obezitenin kendisi, oluşturduğu insülin direnci ve hiperinsülinemi ile beta hücre fonksiyonlarını olumsuz olarak etkileyebilmektedir. Yine insülin eksikliği veya insülin direncinin ön planda olduğu bir takım alt tiplerin tanımlanmasından dolayı diyabetin heterojen bir hastalık olduğunun gösterilmesi de bu karışıklığı büsbütün arttırmaktadır. Bu yüzden tip 2 diyabetin oluşmasında insülin direnci ve genetik olarak programlanmış pankreatik beta hücresi disfonksiyonunun birlikte rol aldığı ve böylelikle aralarındaki karşılıklı etkileşimin daha önemli olduğu bir çok araştırıcı tarafından yoğun olarak araştırılmıştır. Birinci faz insülin salgısının kaybı ve insülin pulsatilitesinin bozulması gibi insülin salgısında kalitatif anomaliler, insülinin dokularda oluşturacağı etkiyi bozarak doğrudan insülin direncine yol açabilir. Ayrıca insülin eksikliği altta yatan insülin direncini şiddetlendirmektedir. İnsülin direnci de insülin eksikliğine yol açabilmektedir. Uzun süreli belirgin hiperglisemi sonrası oluşan glukoz toksisitesinin beta hücre fonksiyonları üzerine olumsuz etkisi sonucu insülin salgısı azalmaktadır. Plazma glukoz düzeylerindeki ilerleyici artışın, hiperglisemi sırasında
kolayca gösterilen beta hücre fonksiyonundaki ilerleyici bozulmanın sonucu olduğu düşünülmektedir. Yoğun insülin tedavisi ile in vivo olarak insülin duyarlılığının belirgin şekilde düzeltilmesi bunu kanıtlamaktadır(40,49).
Tip 2 diyabetin patogenezindeki üçüncü ana metabolik bozukluk artmış hepatik glukoz üretimidir. Hepatik glukoz üretimindeki artış açlık kan şekerinin artmasına yol açar. Hatta açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Artmış hepatik glukoz üretimi açlık glukoz düzeyi ile pozitif ilişkilidir.
Karaciğerden glukoz yapımı glikojenolizis ve glukoneogenez yoluyladır. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber insülin eksikliği, hepatik insülin direnci, hiperglukogonemi, laktat, amin, gliserol gibi glukoneogenetik prekürsörlerin artışı glukoneogenezi arttırır.
Glukoneogenetik enzimleri kodlayan genlerin diyabet patogenezindeki rollerini araştırmak için yeni olarak birçok çalışma başlatılmıştır. Hepatik glukoz üretiminde glukoz-6- fosfataz da önemli rol oynar. Glukoz-6-fosfatazın aktivitesi çeşitli hormonlar tarafından düzenlenir. İnsülin glukoz-6-fosfatazın katalitik subünitesinin mRNA miktarını azaltarak aktivitesini baskılar. Yapılan genetik çalışmalarda glukoz-6-fosfataz gen promoterinde herhangi bir mutasyon/polimorfizme rastlanılmamıştır. Glukagon ve kortikosteroidler bu enzimin aktivitesini arttırırlar. Hepatik glukoneogenez artışının diyabetiklerde primer bozukluk olduğunu gösteren pek az bulgu vardır. Bu faktörün sekonder olay olduğu ancak glukoz toksisitesini daha da arttırdığı düşünülmektedir.(50,51)
Diyabetes Mellitus’ un Kronik Komplikasyonları
Diyabetes mellitusun akut metabolik komplikasyonları ve kronik komplikasyonları vardır. Akut metabolik komplikasyonları arasında; diyabetik ketoasidoz ve ketoasidoz koması, hiperozmolar nonketotik diyabet koma, laktik asidoz koması ve daha çok bir tedavi
komplikasyonu olarak oluşan hipoglisemi koması sayılabilir. Diyabetes mellitus’ un değişik organ ve sistemlerde oluşturduğu değişiklere ise diyabetin kronik komplikasyonları (nöropati, nefropati, retinopati) ve makrovasküler komplikasyonlar (ateroskleroz ve sekellleri, felç, myokard enfarktüsü, kangren) ana başlıkları altında toplanmaktadır. Patogenezinde hem mikro, hem de makrovasküler hastalığın bulunduğu diyabetik ayak da, her iki patolojiyi de bulundurduğundan, önemli bir morbidite nedenidir.
Periferik sinir hastalığı, tanıdan 25-30 yıl sonra diyabetli olguların yaklaşık % 50’
sinde görülmektedir. Tip 1 ve tip 2 diyabetes mellitus’ da görülen nöropatinin klinik özelliklerinin birbirine benzemesi, bu komplikasyonun gelişiminde insüline karşı doku direncinden ziyade hipergliseminin rolü olduğunu düşündürmektedir. Diyabetik periferik nöropati simetrik ve asimetrik sendromlar olmak üzere ikiye ayrılır. Simetrik sendromlardan en sık görüleni sensitif (duyusal-“sensory”) polinöropatidir. Sensitif polinöropati genellikle sinsi başlar. Fakat sık olarak stres, enfeksiyon ve insülin tedavisine başlanması gibi tetik çekici bir etken bulunur. Sensitif nöropatinin kalın lif tipinde bulgular dokunma ve vibrasyon duyularında azalma, distal reflekslerin kaybı ve sensory ataksidir. Buna karşın ince lif tipinde hiperestezi ile birlikte derin yakıcı ağrı vardır. Çok az olan fizik belirtiler genellikle uçlarda ağrı ve ısıya duyarsızlık ile sınırlanmıştır. Derin tendon refleksleri korunmuştur.
Psödosyringomyeli durumunda hastada ince lif kaybına bağlı ağrı ve ısı hissi kaybı, nörotropik eklemler, ayak ülserleri, fark edilmeyen kesik ve yanıklar olur. Asimetrik sendromlarda karpal tünel sendromu, peroneal nöropatiye bağlı düşük ayak, radyal nöropatiye bağlı düşük bilek, 3., 4. ,6. ve 7. kranyal sinir paralizileri sık görülür. Diyabetik disotonomide de postural hipotansiyon ve senkop, vagal etki kaybına bağlı kalp hızı bozuklukları, vaza nervorum disfonksiyonuna bağlı ödem, disfaji (özafagus atonisi), gastrik atoni, ve reflü, safra kesesi atonisi, gece diyaresi veya konstipasyon, mesane atonisi ve inkontinans, impotans,
anhidrozis, poikilotermi, sıcak intoleransı, postprandiyal hiperanhidrozis, pupiller, lakrimal ve respiratuvar bozukluklar görülmektedir(52,53).
Diyabetik nefropati, gelişmiş ülkelerde son dönem böbrek hastalığının en sık nedenidir. İnsüline bağımlı diyabetes mellitus (IDDM) olgularının % 30-50’ sinde, insüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus (NIDDM) olgularının da % 20-25’ inde (proteinüri şeklinde) görülmektedir. Böbrek yetmezliği NIDDM olguların ancak % 5-10’ unda gelişir.
Nefropatinin neden bazı hastalarda görülmediği bilinmemekle birlikte, bazı risk faktörleri saptanmıştır. Bunlar; kötü glisemik kontrol, ailede böbrek hastalığı anamnezi, ailede hipertansiyon anamnezi ve kırmızı küre sodyum-lityum zıt transport hızında yüksekliktir(hipertansiyon eğilimi belirleyicisi). Diyabetik nefropatinin ilk belirtisi mikroalbuminüridir(idrarla günde 30-300 mg albümin çıkarılması). Bu dönemde alınacak önlemlerle böbrek hasarının ilerlemesi durdurulabilmektedir. Halbuki aşikar proteinüri döneminde yapılan tedaviler, böbrek hastalığının ilerlemesini ancak yavaşlatabilir.
Patogenezle ilgili bilgilerin ışığı altında, diyabetik nefropatinin önlenmesi, tedavisi ve böbrek yetmezliğinin geciktirilmesi için alınabilecek başlıca önlemler şunlardır: hastanın mikroproteinüri döneminde saptanması, hipertansiyonun tedavisi, uygun glisemi regülasyonu, diyetin protein içeriğinin uygun sınırlarda tutulması(54).
Hipertansiyon, diyabetik nefropatinin ilerlemesini hızlandıran en önemli etkendir.
Ayrıca, hipertansiyonun tedavisi gerek mikroalbüminüri, gerek aşikar proteinüri döneminde idrarla protein atılımını azaltmakta, mikroalbüminüri döneminde ise glomerüler filtrasyon hızını da korumaktadır. Düzenli olarak izlenen hastada zaman içinde kan basıncında hafif bir yükselme, kan basıncı normal sınırlar içinde de olsa antihipertansif tedavinin başlaması için bir endikasyondur. Tedavi ile kan basıncı daha önceki düzeyine getirilmelidir. Hastanın önceki kan basıncı bilinmiyorsa, hekim sistolik kan basıncını 120-130 mmHg, diyastolik kan basıncını da 80-85 mmHg arasında tutmalıdır. Kan basıncının düşürülmesine yönelik
farmakolojik olmayan önlemler arasında kilo verilmesi (zayıflama ve fizik egzersiz) vardır.
Bunlar kan basıncını düşürücü etkileri yanında daha başka yararlara da sahiptir. NIDDM olgularında insüline direnci azaltırlar; plazma insülin konsantrasyonunu düşürür. LDL- kolesterol ve trigliserid düzeyini azaltır; HDL-kolesterol düzeyini arttırırlar. Her ne kadar hastaların haftada 3-4 gün; her seferinde 30-45 dakika süreyle maksimal egzersiz kapasitelerinin % 30-40’ ı oranında egzersiz yapmaları önerilse de az da olsa yapılan egzersiz hiç yapılmamasından iyidir. Diyabetik olgularda kullanılacak antihipertansif ilaçlar hem etkin olmalı hem de istenmeyen metabolik etkileri olmamalıdır. Bu bakımdan anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, kalsiyum kanal antagonistleri birinci seçenek ilaçlardır. Klonodin, alfa 1 adrenerjik antagonistler (prazosin, doksazosin, terazosin) ve hidralazin de yukarıda ki tanıma uygun ilaçlardır ve kan basıncı birinci seçenek ilaçlarla kontrol altına alınamıyorsa, tedaviye eklenebilirler. Renal yetersizliği ve refrakter hipertansiyonu bulunan hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde minoksidil özellikle etkili olmaktadır. ACE inhibitörleri proteinüride diğer antihipertansiflere göre daha fazla azalma yapmakta, ayrıca normotansif hastalarda da bu yönden etkili olmaktadır. Proteinürili, fakat normotansif hastalara da tolere edilebilecek dozlarda verilmeleri önerilir. Bu ilaçlardan kaptoprilin glukoz toleransını düzelttiği, insüline direnci ve hiperinsülinemiyi azalttığı, LDL- kolesterol ve trigliserid düzeylerini azalttığı ve HDL-kolesterol düzeyleri arttırdığı saptanmıştır. Bunlar glisemi ayarı ve aterosklerotik risk faktörleri yönünden yararlı etkilerdir.
ACE inhibitörlerinin glomerül hipertrofisini önlemek yolunda böbrek koruyucu etki gösterdikleri de ileri sürülmüştür. Yalnız, tip 4 renal tübüler asidozu bulunan hastalarda hiperkalemi oluşturabilir; renal arter stenozu, ağır konjestif kalp yetmezliği ve ileri böbrek yetmezliğinde glomerüler filtrasyon hızını azaltabilirler. Bu gibi durumların tanınması açısından ACE inhibitörleri ile tedaviye başlandıktan bir hafta sonra serum potasyum ve kreatinin düzeyleri ölçülmelidir(55).
Kroc, Oslo ve Steno çalışmalarının da gösterdiği gibi, sürekli subkütan insülin infüzyonu ve sık subkütan insülin enjeksiyonu yöntemleri ile sağlam sıkı glisemik regülasyon, mikroproteinüri döneminde proteinüriyi azaltmaktadır. Böyle hastaların açlık plazma glukoz düzeyi 80-110 mg/dl arasında, postprandiyal 2. saat plazma glukoz düzeyi 160 mg/dl altında ve HbA1c değeri % 6-7 arasında tutulmalıdır. Aşikar nefropati geliştikten sonra ise titiz glisemi ayarının prognoz üzerinde etkinliği azaldığı ve hipoglisemi olasılığı arttığı için hedefler daha yüksek tutulur (açlık plazma glukoz < 180 mg/dl; glikolize hemoglobin < % 8).
Diyetle fazla protein alınması, intraglomerüler hipertansiyon gibi hemodinamik bozuklukları arttırarak diyabetik nefropatinin ilerlemesini hızlandırır. Bu bakımdan diyabetli hastaların günlük protein alımının vücut ağırlığının kilogram başına 0,6-0,8 gram ise sınırlandırılması önerilir(56).
Diyabetik retinopati, ABD’ de 20-74 yaş arasındaki kişilerde önde gelen bir nedenidir.
20 yıl kadar süren hastalıktan sonra IDDM olgularının hemen hepsinde, NIDDM olgularının ise % 60’ dan fazlasında retinopati görülür. IDDM’ de, hastalığın ilk 5 yılında retinopati nadirdir. Fakat 10 yıl geççikten sonra hastaların % 60’ ında retinopati saptanmaktadır.
Proliferatif diyabetik retinopati (PDR) 20 yıl hastalık süresinden sonra IDDM olguların % 40-50 ‘ sinde gözlenmektedir. 40 yılın sonuna kadar da PDR kümülatif insidensi % 60’ ı bulmaktadır. Çok genç yaşta başlayan IDDM’ de Puberte sonuna kadar önemli göz hasarı gözlenmez. Retinopati; NIDDM olgularının % 20’ sinde, hasta yeni diyabet tanısı aldığında mevcuttur. Hastalık süresince retinopati gözlenen bütün olguların toplam oranı ise IDDM’ de olduğundan daha düşüktür (% 60-80). Olguların ancak % 10-20’ sinde PDR gelişir(57).
Diyabetik retinopati, tedavi uygulaması yönünden basitçe iki evreye ayrılabilir;
proliferatif olmayan başlangıç retinopati ve proliferatif retinopati. Diyabetik retinopati, belirgin görme kaybı ortaya çıkıncaya kadar genellikle belirtisiz seyreder. Belirtiler ortaya çıktığında ise görme kaybını önlemede çok etkin olan fotokoagülasyon tedavileri için uygun
zaman geçirilmiş olur. Böyle bir sonuçla karşılaşmamak için diyabetli olguların göz dibi bulguları izlenmelidir. IDDM’ de hastalığın ilk 5 yılından ve pubertenin başlamasından sonra düzenli olarak her yıl göz muayenesi yapılmalıdır. NIDDM olgularında ise, ilk göz dibi muayenesi hasta yeni diyabet tanısı aldığında yapılmalı, bu muayeneler daha sonra her yıl tekrarlanmalıdır. Göz muayenesi; hafif ve orta ağırlıkta başlangıç diyabetik retinopatisi bulunanlarda 6-12 ayda bir, ağır başlangıç retinopatisi bulunanlarda 2-4 ayda bir yapılmalıdır.
Aralarında Diyabet Kontrol ve Komplikasyonları Çalışması’ nın (DCCT) da bulunduğu araştırmalarda, gliseminin titiz kontrolünün, diyabetli olgularda retinopati insidensini ve ilerlemesini azalttığı gösterilmiştir. Yalnız gliseminin sıkı kontrolü, başlangıçta özellikle proliferatif retinopatiyi ağırlaştırmaktadır. Fakat bu kötü etki, titiz regülasyon tedavisine devam edilirse 3 yıl içerisinde ortadan kalkar. Başlangıç retinopati evresi sırasında görülen makula ödemi, tedavi edilmezse % 25-30 oranında orta derecede görme kaybına (görme keskinliği 20/200) yol açabilir. Makulaya uygulanan fokal lazer cerrahisi orta derecede görme kaybı oranını % 50 yada daha fazla azaltıp, % 12’ ye veya bunun da altına indirir. Tedavi edilmeyen yüksek riskli PDR’ de 5 yıl içinde ağır görme kaybı ( görme keskinliği 5/200’ den az) oranı % 60’ a varabilmektedir. İyi zamanlanmış lazerle yaygın (panretinal) fotokoagülasyon, bu riski % 5’ in altına indirebilmektedir. Bu şekilde yaygın fotokoagülasyon vitreus içine kanama ve retina dekolmanı gelişen hastalar vitrektomiden yararlanabilir(57).
Diyabetli olgularda ateroskleroz riski yüksektir. Myokard enfarktüsü, felç ve kangren insidensi artmıştır. Gözlemler diyabetes mellitus’ un, koroner kalp hastalığı riskini 2-4 misli arttırdığını göstermektedir. Aterosklerozdan korunmada diyabetli kişilere uygulanacak önlemler arasında uygun glisemik regülasyonun yanında başlıca hipertansiyonun, obezitenin ve lipit bozukluklarının (LDL, VLDL, Lp(a), kolesterol ve trigliserid düzeyleri yüksekliği, HDL kolesterol düzeyi düşüklüğü) tedavisi, insüline direncin ve hiperinsülineminin azaltılması sayılabilir. Diyabetlilerde görülen periferik vasküler hastalık, diyabetli olmayan
kişilerde görülene benzer. Yalnız daha erken yaşlarda ortaya çıkar ve daha hızlı ilerler. Lipit bozuklukları, sigara ve hipertansiyon hastalığın gidişini hızlandırır. Diyabetli olgularda ayak ve bacak amputasyonları, genel popülasyona göre 5 misli sık görülür. Başlıca belirtisi aralıklı topallamadır (“claudicatio intermittens”). İlerlemiş lezyonlarda istirahat ağrısı da görülebilir.
Bacak derisi soğuk ve soluktur; kıllarda dökülme vardır. Fungal enfeksiyona bağlı tırnaklarda kalınlaşma, venöz dolumda gecikme görülebilir. Tanıda doppler ile kan basıncı ölçümü, transkütan oksijen basıncı ölçümü ve arteriyografi gibi yöntemlere başvurulabilir. Tedavide vazodilatör ilaçlar bazen yararlı olabilir. Fakat bunların iskemik bölgeye kollateral kan akımını azaltarak belirtileri ağırlaştırması da olasıdır. Sempatektomi faydasızdır. Çünkü otonom nöropati nedeniyle zaten otosempatektomi olmuştur. Vasküler cerrahi en etkin tedavidir(58).
Diyabetik ayak lezyonları nöropati ve iskemi nedeni ile gelişirler. Bunlar diyabetli hastaların en sık hastaneye yatış nedenleri arasındadır. Diyabetik ayak lezyonları başlıca hiperkeratoz, nasır, ülser ve kangren şeklinde sıralanabilir. Bazen ayakla ilgili kemik deformiteleri ve nörojenik artropati de gözlenmektedir. Diyabetli olgularda amputasyon riski diyabetli olmayan popülasyona göre 15 kat fazladır. Diyabetteki ayak lezyonlarının önlenmesinde hastanın eğitimi önemlidir. Hastaya ayaklarını gün boyu temiz ve kuru tutması, ayağını sıkmayan ayakkabılar giymesi, tırnak bakımına dikkat etmesi, yanıklardan sakınmak için yıkanma suyunun sıcaklığını iyi kontrol etmesi önerilir. Bu kontrolde lokalize ısı artışı bölgeleri, kızarıklık bulunması, fazla basınca maruz kalan bölgelere işaret ettiğinden önemlidir. Bu bulgularla karşılaşınca, bir süre istirahat edilmesi veya ayakkabı değişikliği ile ülserlerin açılması önlenebilir. Yüzeysel ülserler de istirahat ve değişik yöntemlerle ülser üzerindeki basıncın azaltılması ile iyileşirler. Derin ülserler özellikle apse ve osteomyelit ile birlikteyse, hasta hastaneye yatırılmalıdır. Tedavide ülser debride edilir; varsa apse boşaltılır.
Lezyon izotonik NaCl çözeltisi ile yıkanır. Kültür alındıktan sonra sistemik antibiyotik tedavisine başlanır(59,60).
Diyabetin Regülasyonu ile Komplikasyonları Arasındaki İlişki
Yarım yüzyıldır düzelmiş glisemi kontrolünün diyabetin vasküler ve nöropatik komplikasyonlarını engellediği veya geciktirdiği tartışılmıştır. Bu soruya cevap vermek amacıyla Ulusal Sağlık Örgütü, Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışmasını (DCCT) başlatmıştı. Bu çalışma 9 yıl sürmüş ve 13 ila 39 yaş arasındaki 1441 tip 1 diyabet hastasını kapsamıştı. Hastalar yoğun insülin tedavisi alanlar ve konvansiyonel tedavi alanlar olarak ikiye ayrılmışlardı. Yoğun insülin alan gruptaki HbA1c ve ortalama glukoz düzeyleri konvansiyonel tedavi alanlardan sırasıyla % 1,5-2 ve 60-80 mg/dl kadar azalmıştı. Aynı zamanda çoğu yoğun tedavi alan hastadaki HbA1c düzeyleri normalden ortalama olarak % 1,1 fazlaydı. Buna rağmen yoğun tedavi retinopati gelişmesini % 76 oranında ve retinopatisi olanlardaki retinopati ilerlemesini % 54 oranında azaltmıştı. Ek olarak, konvansiyonel tedavi ile karşılaştırıldığında, yoğun tedavi mikroalbüminüriyi % 39, proteinüriyi % 54, ve klinik nöropatiyi % 60 oranında azaltmıştır. Büyük kardiyovasküler olayların sayısı da azalma eğiliminde olmasına rağmen istatistiksel bir anlam taşımamaktaydı. Bütün bu bulgular iyi glisemi kontrolünün faydasını göstermiştir. Ancak bu yoğun tedavinin risk taşımadığını düşünmek hatalı olur. Ağır hipoglisemi, kilo alımı gibi yan etkiler yoğun tedavi alan grupta sıkça gözükmüş, ve yoğun tedavi alacak hastanın iyi seçilmesi gerektiği sonucuna varılmıştır(61).
DCCT çalışması tip 2 diyabetik hastaları kapsamasa da, benzer daha ufak bir çalışma Japonya’da tip 2 hastalar üzerinde yapılmış ve yoğunlaştırılmış insülin tedavisi ile benzer sonuçlara ulaşılmıştır. Tip 2 diyabetik hastalarda gelişmiş kan glukoz kontrolünün faydasını gösteren daha kapsamlı bir çalışma İngiltere’de Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması
(UKPDS) adı altında yapıldı. 1977 il 1991 yılları arasında yeni tip 2 diyabet tanısı almış 5102 hasta ile çalışılmıştı. 3 ay diyet tedavisinden sonra açlık kan glukozu 110 mg/dl ila 270 mg/dl olan 3867 hasta randomize edilerek ya içinde sülfanilüre ve metformin olan yoğun tedaviye veya insüline veya konvansiyonel tedaviye başlanılmıştı. Hastalar ortalama olarak 10 yıl takip edildiler. Yoğun tedavi alan grupta HbA1c değerleri daha düşük saptandı ( % 7’ye karşı % 7,9). Bu mütevazı gelişme mikrovasküler komplikasyonları % 25 ve bütün diyabete bağlı olayları % 12 oranında düşürmüştü. Glisemi ve diyabetik komplikasyonlar arasındaki süregelen ilişki aynen DCCT’deki gibi saptanmıştı(62).
Her iki tip diyabetik hasta grubunda da tedavi amacı, hastaları gereksiz riske sokmadan elde edilebilecek en düşük glisemik kontrol olarak gözükmektedir. Tip 2 diyabet hastalarının büyük bir alt grubu, özellikle yaşlı hastalar ve kardiyovasküler hastalığı olanlar, sıkı kontrol için ideal adaylar olmayabilirler. DCCT ve UKPDS çalışmaları göstermiş ki, bütün hastalar kan şekeri seviyelerinin 200 mg/dl’lerden 150 mg/dl’lere kadar çekilmesinden fayda görmektedirler. Çoğu tip 2 hastalarda bu sınırlara diyet, oral ajanlar ve tip 1 hastalar için gerekenden daha basit insülin tedavileriyle ulaşılabilir.
Tip 2 Diyabetes Mellitus Tedavisi
Tip 2 diyabetin tedavi yöntemlerinin seçiminde temel tedavi amaçlarını belirlemek zorunludur. Birincisi hem akut komplikasyonlar ve hiperglisemiye bağlı semptomları önleyerek, hem de yararsız tanı işlemleri, katı diyet rejimleri ve gereksiz ilaçlar ve bunlara bağlı yan etki riski gibi hekimden kaynaklanan uygulamalardan sakınarak hastanın yaşam kalitesinin mümkün olduğu kadar normal olarak sürdürülmesidir. İkincisi, uzun süreli komplikasyonların önlenmesidir. Bu bağlamda tip 2 diyabeti olan hastalardaki esas tıbbi problem, kardiyovasküler morbidite ve mortalitede aşırılıktır. Daha az oranda, özellikle
diyabeti daha genç yaşlarda başlayanlar (örneğin 60 yaşın altında) mikroanjiyopatik komplikasyonlar açısından risk taşırlar.
Çoğu tip 2 diyabetli hastada metabolik kontrolü sağlamaya yeterli yegane tedavi şekli diyet ve egzersiz olabilir. Bu yüzden farmakolojik ajanların kullanımı hiperglisemi ağırlaşana kadar geciktirilebilir. Bu grup hastaların ilk basamakta uygulaması gereken hayat şekli değişiklikleri Tablo 5’ de özetlenmiştir(14).
Tablo 5. Diyabet hastaları için hayat şekli değişiklikleri 1- Diyet önerileri
A- Kilo verilmesi, alınması veya korunması (uygun şekilde)
B- Karbonhidratlar: % 45-60 (diyabetin ve trigliserid düzeylerinin ağırlığına bağlı olarak)
C- Doymuş yağ asitlerinin kısıtlanması (total kalorinin % 10’ u) D- Tekli doymamış yağ asitlerinin artması
E- Kolesterol alımının azaltılması (< 200 mg/gün) F- Hipertansiyona yatkın olanlarda sodyum kısıtlaması 2- Egzersiz önerileri*
A- Aerobik ağırlıklı tercih edilir. Ağırlık kaldırma, germe hareketleri ve kan basıncını arttıracak Valsalva manevralarından kaçınılması.
B- Yoğunluk: nabız sayısını dakikada en az 120-140 arasına yükseltmek (hastanın yaşına ve kardiyovasküler durumuna göre)
C- Sıklık: haftada 3-4 defa
D- Süre: 20-30 dakika(önünde ve arkasında 5-10 dakikalık esneme hareketleri ile)
*: Sınırlamalar, var olan koroner ve periferik vasküler hastalık, proliferatif retinopati, periferik ve otonom nöropati ve kötü glisemik kontrole göre konur.
Tip 2 diyabette oral ajanlarla tedaviye, diyet ve egzersiz tedavisinin tek başın yetersiz olduğu durumlarda başlanır. Ağır hiperglisemisi olan hastalarda genellikle ilk olarak hipergliseminin toksik etkilerini ortadan kaldırmak ve hastayı stabilize etmek için insülin tedavisi başlanır v çoğu hasta daha sonra oral ajanlara iyi yanıt verir.
Sülfanilüre grubu ilaçlar en sık kullanılan oral antidiyabetik ilaç grubudur. Etkilerini, beta hücreleri üzerindeki ATP’ ye bağımlı potasyum kanalları ile ilgili reseptörlere bağlanarak ve böylece hücresel depolarizasyona sebep olarak gösterirler. Etkinlik, doz, metabolizma, etki süresi ve yan etkiler açısından farklılık gösteren birçok çeşidi olsa da, her ilaç maksimal dozlarda kullanıldıklarında hemen hemen benzer hipoglisemik etkiyi gösterirler. Daha kısa etki süresi olup, karaciğer tarafından metabolize edilen ilaçlar, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda daha az hipoglisemiye sebep olacağı için tercih edilebilir. Bir ajan seçildikten sonra tedaviye düşük dozlarda başlanır ve her bir iki haftada bir doz arttırılarak, optimal doza ulaşılır. Çoğu hasta tedaviye glukoz değerlerinde düşme ile cevap verse de; % 15-20 hastada primer cevapsızlık denilen durum oluşabilir. İlaç kullanan hastalarda yıllar geçtikçe kötü glisemik kontrol ve ilaç toleransının gelişmesi, her yıl % 5-10 oranında sekonder cevapsızlığa sebep olabilir. Bu grup ilaçlar arasında birinci jenerasyon içerisinde klorpropamid ve tolbutamid sayılabilecekken, günümüzde hipoglisemi riski daha az olduğu için tercih edilen ikinci jenerasyon ilaçlar arasında ise glimepirid, glibürid ve glipizid sayılabilir(14,63).
Yeni dönemde geliştirilen ve kullanıma sunulan benzoik asit deriveleri, repaglinid ve netaglinid, sülfanilüre reseptörünün başka bir bölümüne bağlanarak insülin salınımını uyarırlar. Bu ilaçların en büyük avantajı kısa etki süreleri sebebiyle hipoglisemi riskinin azalmış olmasıdır. İlaçlar birden fazla dozlarda, özellikle her öğünün başlangıcında alınmalıdır(14,63).
