BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ Anabilim Dalı
AORTİK KAPAK VE MİTRAL ANÜLÜS KALSİFİKASYONLARININ SERUM NEOPTERİN DÜZEYİ İLE İLİŞKİSİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. SÜLEYMAN KANYILMAZ
Ankara, 2011
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ Anabilim Dalı
AORTİK KAPAK VE MİTRAL ANÜLÜS KALSİFİKASYONLARININ SERUM NEOPTERİN DÜZEYİ İLE İLİŞKİSİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. SÜLEYMAN KANYILMAZ
Tez Danışmanı
Prof. Dr. AYLİN YILDIRIR
Ankara, 2011
Başta bize sağladığı geniş imkanlardan dolayı Başkent Üniversitesi Kurucu Rektörü Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal’a,
Engin bilgi ve deneyimlerinden her zaman faydalandığım, asistanlık hayatım boyunca yardımını ve desteğini gördüğüm, çok değerli hocam, Başkent Üniversitesi Dekanı ve kardiyoloji anabilim dalı başkanı Prof. Dr. İ. Haldun Müderrisoğlu’na
İhtisas sürem boyunca kardiyoloji eğitimimde çok büyük emeği olan değerli hocam Prof. Dr.
Bülent Özin’e
Tezimin yazılmasında her aşamada emeği geçen, kapısını her an rahatlıkla çalabildiğim tez danışmanım, sayın hocam Prof. Dr. Aylin Yıldırır’a,
Tezimin fikir aşamasında yardımını aldığım, ekokardiyografi eğitimimde büyük emeği olan sayın hocam Doç. Dr. L. Elif Sade’ye
Ekokardiyografi rotasyonum boyunca desteğini gördüğüm Doç. Dr. Melek Uluçam’a
Uzmanlık eğitimim süresince, bilgi ve tecrübelerinden çok şey öğrendiğim sayın hocalarım Doç. Dr. İlyas Atar, Doç. Dr. Bahar Pirat, Doç. Dr. Hüseyin Bozbaş, Yrd. Doç. Dr. Alp Aydınalp ve Uzm. Dr. Egemen Tayfun’a
Tezimin istatistik aşamasında yardımını aldığım sayın hocam Doç. Dr. Serpil Eroğlu’na ve Yrd. Doç. Dr. Ayşe Canan Yazıcı’ya
Ekokardiyografi çalışmalarında desteğini esirgemeyen Vahide Şimsek’e
Birlikte çalışmaktan her zaman büyük mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma, Adana, Konya ve İstanbul Başkent Üniversitesi Hastanelerinin Kardiyoloji Bölümlerinde çalışmakta olan tüm hocalarıma, meslektaşlarıma
Koroner yoğun bakım, kateter laboratuvarı ve kardiyoloji poliklinik hemşireleri, teknisyenleri, sekreterleri ve yardımcı personeline
Beni yetiştiren ve beni her zaman kendilerinden daha fazla düşünen ,bugünlere gelmemi sağlayan, her zaman yanımda olan canım annem, babam ve kız kardeşlerime,
Desteğine her zaman ihtiyaç duyduğum, en büyük yardımcım, biricik eşim Dr. Gül Kanyılmaz’a
Sonsuz şükran ve teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Süleyman Kanyılmaz Ankara 2011
Aortik Kapak ve Mitral Anülüs Kalsifikasyonlarının Serum Neopterin Düzeyi ile İlişkisi
ÖZET
Kardiyovasküler kalsifikasyon, kan damarlarında, miyokardda ve kalp kapaklarındaki patolojik kalsiyum-fosfat birikimi olarak tanımlanmaktadır. Kalsifik aort kapak hastalığı, aort kapağında darlığa yol açmayan hafif kalınlaşma ve kalsifikasyondan (aort kapak kalsifikasyonu (AKK)-aort sklerozu) kalsifik ciddi aort darlığına kadar olan bir spektrumu içermektedir. AKK ekokardiyografik olarak kapakta darlığa yol açmaksızın aort kapağında kalınlaşma ve kalsifikasyon olarak tanımlanır. Mitral anüler kalsifikasyon (MAK) ise ekokardiyografik olarak mitral kapağın anülüsünda yoğun, eko veren görünüm şeklinde ifade edilmektedir. Yapılan çalışmalarda hem AKK hem de MAK’nun koroner arter hastalığı ile ilişkisi net olarak gösterilmiştir. Bu kapak lezyonlarının koroner arter hastalığı ile, etyolojik nedenler, klinik özellikler, konvansiyonel aterosklerotik risk faktörleri ve histopatolojik inceleme bulguları yönünden önemli benzerliklere sahip oldukları bilinmektedir. Klinik çalışmalar göstermiştir ki; koroner arter endotelinde aterosklerozun erken formlarında sahne alan köpüksü hücreler (makrofaj), semilunar kapakların aortik yüzeyinde saptanmaktadır.
Makrofajlar, fetüslerdeki prekürsor lezyonlar ve yağlı çizgilenmeler başta olmak üzere aterosklerozun tüm evrelerinde rol oynamaktadırlar. Neopterin, guanozin trifosfat-biopterin yolağının bir ürünü olan, INF-gama ile aktive olmuş makrofajlar tarafından üretilen, makrofaj aktivitesinin duyarlı bir belirtecidir ve kardiyovasküler olay riskinin artışı ile ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmanın amacı Neopterin’in kalsifik aortik ve mitral kapak hastalığında bir belirteç olup olmadığını değerlendirmektir.
Çalışmaya hastanemiz kardiyoloji kliniğine ayaktan başvuran ve çeşitli nedenlerle yapılan transtorasik ekokardiyografide AKK ve MAK saptanan 100 hasta ve 52 sağlıklı kontrol grubu hasta alındı. Klinik veya anjiyografik olarak tanı konmuş koroner arter hastalığı, romatizmal kapak hastalığı, kronik tıkayıcı akciğer hastalığı, HIV enfeksiyonu varlığı, malignite varlığı, otoimmün hastalık varlığı, immünostimülan tedavi varlığı, dekompanze kalp yetmezliği olan hastalar ve transplant hastaları çalışma dışı bırakıldı.
Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalaması 67,5 ± 8,5 yıl olup, 63 (% 41,4)’ü erkekti. Tüm hastalarda neopterin, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) yöntemiyle çalışıldı.
Kapak kalsifikasyonu saptanan ve saptanmayan hastalar klinik özellikleri bakımından karşılaştırıldığında serebrovasküler olay (SVO) öyküsü kapak kalsifikasyonu saptanan grupta anlamlı olarak daha yüksekti (% 16 ve % 1.9; p = 0.006). Laboratuvar parametrelerinden serum neopterin düzeyi (p <0,001), C-reaktif protein düzeyi (p <0,001), gama-glutamil transferaz düzeyi (p <0,001), ürik asit düzeyi (p <0,001) kapak kalsifikasyonu saptanan grupta anlamlı derecede yüksek idi. Ekokardiyografi parametrelerinden interventriküler septum kalınlığı (p <0,001), sol ventrikül arka duvar kalınlığı (p <0,001), sol atriyum çapı (p <0,001), sol ventrikül sistol sonu volümü (p=0,001), sol ventrikül diyastol sonu volümü (p=0,01) kapak kalsifikasyonu saptanan grupta anlamlı derecede yüksek, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ise anlamlı derecede düşük idi (p <0,001). Çoklu lojistik regresyon analizinde serum neopterin düzeyi ( β=2,279; p=0,003), gama-glutamil transferaz düzeyi ( β=0,461;
p=0,011) ve C-reaktif protein düzeyinin ( β=0,095; p=0,017) kapak kalsifikasyonu gelişiminin bağımsız belirleyicileri oldukları saptandı.
Sonuç olarak serum neopterin düzeyi; aort ve mitral kapak kalsifikasyonu olan hastalarda yükselmektedir. Elde edilen sonucun bu hastalarda erken dönemde risk belirlenmesi ve tedavinin yönlendirilmesinde faydalı olacağı düşünülmüştür.
Anahtar kelime; Ateroskleroz, neopterin, kapak kalsifikasyonu, makrofaj
The association of between aortic valve and mitral annulus calcification with increased serum neopterin levels
ABSTRACT
Cardiovascular calcification was defined as pathological calcium-phosphate accumulation on blood vessels, myocardium and heart valves. Calcific aortic valve disease is an active, progressive condition that includes a spectrum of clinical conditions showing alteration from mild valvular thickening (aortic sclerosis or aortic valve calcification (AVC)) to severe calcific valvular stenosis. Mitral annular calcification (MAC) was defined as the presence of an intense echo-producing structure located at the junction of the atrioventricular groove and the posterior mitral leaflet. It has been shown that both AVC and MVC are associated with coronary artery disease (CAD). This valvular lesions shares outstanding features with atherosclerotic cardiovascular disease in terms of etiologic factors and clinical, histopathologic characteristics. As reported by clinical studies, macrophages were detected on aortic surface of semilunar valves and mitral valves posterior leaflet which play main role in early forms of atherosclerosis on endotel of coronaries. Macrophages came up all stages of atherosclerosis as fatty streaks and precursor lesions. Neopterin, a pterydine derivative, is secreted by macrophages after stimulation by IFN-gamma, serves as a soluble marker of monocytes and macrophages activation and has been shown to be associated with elevated cardiovascular risks as compared with control subjects. Hence, the study aim was to evaluate the possible role of serum neoptein activity in patients with calcific aortic and mitral valve disease.
One hundred and fifty two patients were enrolled in the study: 100 patients with AVC and/or MVC were assigned to the study group, and 52 people with normal aortic valve and mitral annulus morphology and function on two-dimensional and Doppler echocardiography were included as control group. Patients with CAD, rheumatic involvement of the aortic or another heart valve, chronic obstructive lung disease, renal dysfunction, HIV infection, malignancy, autoimmune disease, decompansed heart failure, transplantation history and those on immunostimulant drugs were excluded. The mean age of the study population was 67,5 ± 8,5 years and 63 (% 41,4) of them were males. Serum neopterin levels were determined using an Enzyme-Linked Immunosorbent Assay method.
When clinical characteristics and laboratory findings were considered, history of cerebrovascular event (16 % ve 1,9 %; p = 0,006), serum neopterin levels (p <0,001), C- reactive protein levels (p <0,001), gamma-glutamyl transpherase (GGT) levels (p <0,001) and uric acide levels (p <0,001) were significantly higher in patients with valve calcification.
Among the investigated echocardiographic parameters, interventricular septum and left ventricular posterior wall thicknesses (p <0,001), left ventricular diastolic (p=0,01) and systolic volumes (p=0,001), left atrium diameter (p <0,001) were significantly higher and left ventricular ejection fraction (p <0,001) was significantly lower in patients with valve calcification. Serum neopterin concentrations ( β=2,279; p=0,003), gamma-glutamyl transpherase (GGT) concentrations ( β=0,461; p=0,011), C-reactive protein concentrations ( β=0,095; p=0,017) were found to be the independent predictors of valve calcification in multiple logistic regression analysis.
In conclusion, serum neopterin activity as a marker of oxidative stress is high in calcific aortic and/or mitral valve disease. This result may be usefull on risk stratification of early stages of the valvular disease and may have valuable clinical and therapeutic implications.
Keywords; Atherosclerosis, neopterin, valve calcification, macrophages
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR...iii
ÖZET...iv
İNGİLİZCE ÖZET...vi
İÇİNDEKİLER...ix
KISALTMALAR...xi
ŞEKİLLER...xiii
TABLOLAR...xiv
1. GİRİŞ ve AMAÇ...1
2. GENEL BİLGİLER...4
2.1. Kalp Kapaklarının Kısa Anatomisi...4
2.1.1. Mitral Kapak...4
2.1.2. Aort Kapak...5
2.2 Kalsifikasyon………...7
2.2.1. Kardiyovasküler Sistem Kalsifikasyonu………....8
2.2.1.1. Vasküler Kalsifikasyon...9
2.2.1.2. Kalp Kapakları Kalsifikasyonunda Biyokimyasal Olaylar...12
2.2.1.3. Aort Kapak Kalsifikasyonu...14
2.2.1.3.1. Tanım……….14
2.2.1.3.2. AKK Etyopatogenezi……….…..16
2.2.1.3.3. Ateroskleroz ile İlişkisi……….….20
2.2.1.4. Mitral Anüler Kalsifikasyon……….23
2.2.1.4.1. Tanım……….…23
2.2.1.4.2. MAK Etyopatogenezi ……….…..24
2.2.1.4.3. Klinik Önemi……….25
2.2.1.4.4. Ateroskleroz İle İlişkisi………..27
2.3. Ateroskleroz………...28
2.3.1. Tanım ve Patogenez………28
2.3.2. Risk Faktörleri……….30
2.4. Neopterin………31
2.4.1. Tarihçe………..31
2.4.2. Kimyasal Yapısı……….………...32
2.4.3. Neopterin Biyosentezi ve Metabolizması...……….32
2.4.4. Neopterinin Fizyolojik ve İmmünolojik Rolü .……….33
2.4.5. Neopterin ve Kardiovasküler Sistem………...36
2.4.6. Neopterin ölçümü ……….………...………38
3. GEREÇ ve YÖNTEM...40
3.1. Ekokardiyografik Değerlendirme :...41
3.2. Neopterin ölçümü………...43
3.3. İstatistiksel Analiz...44
4. BULGULAR ...45
4.1. Kapak kalsifikasyonu gelişiminde etkisi olan klinik ve laboratuvar özelliklerinin araştırılması...48
4.1.1. Neopterin düzeyinin Klinik Özellikler, Laboratuvar ve Ekokardiyografi Parametreleri ile İlişkisi……….53
4.2. Neopterin düzeyinin kapak kalsifikasyonu olan hastaların ekokardiyografik dereceleri ile ilişkisi………...60
5. TARTIŞMA...64
6. KISITLILIKLAR………...77
7. SONUÇLAR...78
8. KAYNAKLAR...79
KISALTMALAR VE SİMGELER
AD : Aort darlığı
ADE : Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim ADMA : Asimetrik dimetilarjinin
AKK : Aort kapak kalsifikasyonu
AKS : Akut koroner sendrom
ARA : Akut romatizmal ateş
bFGF : Temel fibroblast büyüme faktörü BAL : Bronkoalveolar lavaj
BH4 : Tetrahidrobiyopterin
BOS : Beyin omurilik sıvısı
CHS : Cardiovascular Health Study
DKH : Düz kas hücresi
DM : Diabetes mellitus
ECM : Ekstrasselüler matriks
EDRF : Endotel kaynaklı gevşetici faktör
EGF : Endotel büyüme faktörü
ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay FAD : Flavin adenin dinükleotid
FGF : Fibroblast kaynaklı büyüme faktörü
FMN : Flavin mononükleotid
GAG : Glukozaminoglikanın
GCSF : Granülosit koloni uyarıcı faktör
GM-CSF : Granülosit/makrofaj- koloni uyarıcı faktör GTP : Guanozin trifosfat
HT : Hipertansiyon
HL : Hiperlipidemi
hs-CRP : Yüksek duyarlıklı C-reaktif protein HPLC : Yüksek performanslı sıvı kromatografisi ICAM-1 : Hücreler arası adezyon molekülü-1 IGF-1 : İnsülin benzeri büyüme faktörü-1
IL : İnterlökin
INF-γ : İnterferon gamma İSS : İlaç salınımlı stent
KABC : Koroner arter by pass cerrahisi KAH : Koroner arter hastalığı
KVH : Kardiyovasküler Hastalık LDL-K : Düşük dansiteli lipoprotein MAK : Mitral anüler kalsifikasyon M-CSF : Makrofaj-koloni uyarıcı faktör MI : Miyokart enfarktüsü
MGP : Matriks G1a proteini
NADPH : Nikotin adenin dinükleotid fosfat hidrojen NH2TP : 7,8- dihidroneopterin trifosfata
NO : Nitrik oksit
NOS : Nitrik oksit sentetaz
NSTEMI : ST yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü OPN : Osteopontin
PAF : Platelet aktive edici faktör
PAI-1 : Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 PDGF : Platelet kaynaklı büyüme faktörü RIA : Radio immun assay
SIESTA : Systemic Inflammation Evaluation in patients with non-ST-segment elevation Acute coronary syndromes
STEMI : ST yükselmeli miyokart infarktüsü TGF-β : Dönüştürücü büyüme faktörü-β TNF-α : Tümör nekroz faktör- α
TTE : Transtorasik Ekokardiyografi’de t-PA : Doku plazminojen aktivatörü USAP : Kararsız anjina pektoris VK : Vasküler kalsifikasyon
VCAM-1 : Vasküler hücre adezyon molekülü-1
ŞEKİLLER
Şekil 2.1. Mitral kapak ve bileşenleri...5
Şekil 2.2. Kalp kapakları………...6
Şekil 2.3. Kardiyovasküler Sistemdeki Kalsifikasyon Türleri...9
Şekil 2.4. Aort kapak kalsifikasyonu patogenezinde rol alan mediyatörler ve risk faktörlerinin şematik görünümü. ………...13
Şekil 2.5. Aort kapak kalsifikasyonu...14
Şekil 2.6. Aort kapak kalsifikasyonunda aterosklerotik süreçler...16
Şekil 2.7. Düz aort kapağın yapısı, kapağı oluşturan tabakaların yandan görünüşü...18
Şekil 2.8. Farklı hastaların aort kapak kalsifikasyonlarının derecelendirilmesi...22
Şekil 2.9. Farklı hastaların mitral anüler kalsifikasyonlarının derecelendirilmesi...28
Şekil 2.10. Aterosklerotik plak gelişiminin şeması...30
Şekil 2.11. Neopterinin kimyasal yapısı………...32
Şekil 2.12. Neopterin biyosentezi………..33
Şekil 2.13. Hücresel immün yanıtta makrofajlar tarafından neopterin üretiminin uyarılması……….34
Şekil 3.1. Mitral Anüler Kalsifikasyonun Parasternal Uzun ve Kısa Aks Görüntüleri…...42
Şekil 4.1 Kapak kalsifikasyonu saptanan ve saptanmayan hastaların neopterin düzeyleri..52
Şekil 4.2. Diabetik olan ve olmayan hastalarda serum neopterin düzeyi...57
Şekil 4.3. MAK Saptanan Hastaların Ekokardiyografik Olarak Dağılımı ..……….60
Şekil 4.4. AKK Saptanan Hastaların Ekokardiyografik Olarak Dağılımı……….60
Şekil 4.5. MAK Derecesi ve Serum Neopterin Düzeyi Arasındaki İlişki……….61
Şekil 4.6. AKK Derecesi ve Serum Neopterin Düzeyi Arasındaki İlişki………..62
TABLOLAR
Tablo 2.1. Aort kapak kalsifikasyonu için risk faktörleri risk faktörleri ...21
Tablo 2.2. Neopterin artışına neden olan hastalıklar ………35
Tablo 4.1. Hastaların klinik özellikleri ...45
Tablo 4.2. Hastaların ekokardiyografik özellikleri………46
Tablo 4.3. Hastaların laboratuvar parametreleri...47
Tablo 4.4. Kapak kalsifikasyonu olan ve olmayan hastaların klinik özellikleri açısından karşılaştırılması...48
Tablo 4.5. Kapak kalsifikasyonu olan ve olmayan hastaların ilaç kullanımlarının karşılaştırılması………...49
Tablo 4.6. Kapak kalsifikasyonu olan ve olmayan hastaların ekokardiyografik özellikleri açısından karşılaştırılması...50
Tablo 4.7. Kapak kalsifikasyonu olan ve olmayan hastaların laboratuvar parametrelerinin karşılaştırılması ...51
Tablo 4.8. Serum neopterin düzeyinin klinik özellikler ile ilişkisi...53
Tablo 4.9. Neopterin düzeyinin kapak kalsifikasyonu olan hastalarda ilaç kullanımı ile ilişkisi………..53
Tablo 4.10. Neopterinin klinik, laboratuar ve ekokardiyografik özellikler ile korelasyonu.54 Tablo 4.11. Diyabetik olan ve olmayan hastaların ekokardiyografik özelliklerinin karşılaştırılması………..55
Tablo 4.12. Diyabetik olan ve olmayan hastaların laboratuvar parametrelerinin karşılaştırılması...56
Tablo 4.13. Kapak kalsifikasyonu olan ve olmayan hastaların laboratuvar parametrelerinin karşılaştırılması...58 Tablo 4.14. Kapak kalsifikasyonu olan ve olmayan hastaların ekokardiyografik
Tablo 4.15. Kapak kalsifikasyonu gelişiminin belirleyicisi olarak araştırılan parametrelerin tekli lineer regresyon analizi sonuçları………...63 Tablo 4.16. Kapak kalsifikasyonu gelişiminin belirleyicisi olarak araştırılan parametrelerin çoklu lojistik regresyon analizi sonuçları………..63
