Papaverin Hidroklorür

FABAD Farın. Bil. Der.

13, 480-488, 1988

FABAD J. Pharm. Sci.

13, 470 - 461, 1988

Papaverin Hidroklorür

GENEL BİLGİLER

Papave:rin afyon alkaloi tlerln- den bir tane-sidir ve afyon içinde

yaklaşık '⁰/o 1 oranında bulunmak-

tadır. Afyon ekstraktından veya senteti:k olarak da elde edilmek- tedir. Kimyaca isokinolin ıtürevi

olup tedavide çözünürlük açısından

hidroklorür tuzu kullanılır. Direkt etkisiyle düz kasları gevşeten ilaç-

ların en eski&idir (1).

Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri

Papavıerin (6,7-dimetoksİ-1-(3.4-

dimetoksibenzil)isokinolin) hidrok- loiür renksiz kristaller veya beyaz kristalin tozdur (2,3). 20'C'de 40

kısım suda ve 120 kısım etanolde

C%

95) ve 10 ^kısım kloroformda çö- zünür. Eterde ise çözünmez (3).

Sevgi TAKKA (*) Murat ŞUMNU (⁰⁰⁾ A. Atilla HINCAL(**)

Erime noktası 215-225'C dir. Pa- paverin, pK/sı 6,4 olan zayıf bir

bazdır. Hidroklorür tuzu suda daha fazla çözünür (4).

Papaverin hidroklorür parente- ral preparatlarııun kimyasal sta- bHitesi oda sıcaklığında oldukça iyidir. 25 C'de 4 yıl sonra çözelti- lerde soluk sarı renk oluşmakta

ise ·de çözeltilerin etkilerinde hiç bir deği'Şiklik gözlenmemiştir. Olu-

şan renklenmede % 0,005-0,04 kon- santrasyonda sodyum EDTA kul-

lanılarak önlenmektedir (5).

Miktar Tayini

Papaverin hidroklorüıün rtitri- metrik (6), kolorimetrik (7, 8) ve spektrofotometrik (9, 10) yön- temle miktar tayini yapılmakta-

(*) 'Gazi Üniversitesi Eczacılık Faıkültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı.

(**) Hacettepe ·üniversitesi Eczacılık 'Fakültesi, Far:masötik Teknolojd

An~bilim Dalı.

·çifti ekstraksiyonu ve alev iyoni- zasyon dedektörü kullanılarak ya-

~~lı.n gaz-sıvı kroınotografisi tüm tayinLer için gerekli hassasiyete sahiptir (10).

Parmakolojik. Özellikleri Papaverin düz :kaslı yapıları

direkt etkisi ile gevşeten antispaz_

modik bir ıilaçtır. İlaçların ibelirli bir rıeseptörii etkilemeksizin ve be- . lirli bir nöromediyatör ile doğ­

~

^·f.;:.,. rudan

doğruya etkileşıneksizin

' fi~~ ~~:~~:~~~ıa;~p:~~~: :::::'°~~;:

1

^denilir. Papaverin ve papaverin-

lf;

benzeri etki yapan ilaçlar tiım düz

kaslı yapılan (damar, mlde-barsak

kanalı, ·safra yolları, bronşlar ve gözdeki silyer kaslar gibi) gevşetir­

ler. Antimuskarinik etki göster- m·ez.ler. Düz kaslı yapılar spazn1 halinde ise, gevşetici etkileri daha belirgindir.

·Dozu artınldığı takdirde kalp üzerinde stimulasyon yapar, kal- bin ikontraktiHtesini, ·debisini, atış hızını ve oksijen sarfını artırır.

Beyin damarları üzerind~ diğer ilaçların çoğuna göre daha güçlü vaz_odilatör etkisi vafdır. Koroner kan akımını artırmasına rağmen

ıbelirti_len_ <kalp ile ilgili etkileri

ne-

deniyle angina pektoris tedavisinde

kullanılmaz. Solunum merkezi üzerinde hafif uyarıcı etkisi vardır.

Morfin ve kodein gibi diğer afyon

alkaloitlerind~n farklı bir özelliği,

Başlıca yan tesirleri : Yüz ve bo:yunda kızarma, bulantı, mide

bozukluğu, kabızlık veya ishal ve alerjik cilt döküntüleridir. Papave- rinin hepatotoksik 'etkisi de mev- cuttur. Intravenöz enjeksiyon hızlı yapılırsa aritmilere neden olabi- lir (!).

FARMıl.KOK.İNET.İK ÖZELLİKLERİ

Papavel'.in günde 3 veya 4 ke- re peros 150-300 rng veya int.rave- nöz olarak 30-100 mg dozda uy-

gulanır. Hidrüklorür tuzunun sulu çözeltilerinin oral uygulanması ile maksimum kan seviyesiıre 1-2 saat

arasında ulaşılır. Oral olarak veri- len 300

mg

papaverin hidroklorü- rün hızlı salınması sonucu papa- verinin maksimum plazma seviye- si ortci.18.ma olarak I µg/ınl'den faz-

ladır (II).

Papaverin1n ıinsanlardaki plaz- ma seviyesini ölçmek için 3 insan

deneğine farklı günlerde intrave- nöz ve oral olarak kg başına 3 nıg

papaverin hidrokloriir v:erilmiştir.

Oral uygulamadan sonra pik plaz- ma seviyeleri 1 - 2 saat riçerJfilndc elde edilmiştir. Oral uygulamada 2 saatten sonraki konsantrasyon rint- ravenözden elde edilen konsant- rasyona. yakın bulunmuştur (Şe­

kil 1). Bu- sonuçlar gösteriyor ki gastrointestinal _bölgeden absörp- siyon nispetten hızlı ve tamdır.

CI

~

^{·..-1 t;ı}

^r

^{U) eJ >ı}

~l

_ı.'l

^ı \

\

·rl Ofi.L:.L - · -

~

^{1 l v.}

U) _m E

L21 \

N ı.or- 1

~

1

•

~ _CBı-

·-'

c

~ ^G.J

05~ ~·-

%

^~

^ru o•~

^{, '}

.·• ·~ ^....

^',,

p.,

- ^.. ..

^,

^.

02 ^s.'

---

:--~-...

-- ^.. -- -

^{... _}

_--

_-...

•

o ^'

o

^{2 3 4 ~ 6}

Zaman (saat}

Şekli 1 3 mg/kg dozda oral ve intravenöz uygulanan plazma seviyeleri (12).

Plazma konsantrasyonu 1 mg/L

olduğu zaman plasma proteinlerine

bağlanma % 87, konsantrasyon 100 mg/L ^olduğu zaman ise ^bağlanma

% 66'dır.

Papaverinin idrardan ^atılımı­

nın incelendiği bir ^çalışmada 3 de-

neğe farklı günlerde intravenöz ve oral olarak 3 mg. kg-ı papaverin hidroklorür verilip idrar 24 saat boyunca toplanmıştır. İdrarda % l'den daha az ibir miktar ^değişme­

miş ilaç olarak bulunmuştur. Bu da

ilacın vücutta rtamamen metabolize

olduğunu göstermektedir.

İlaç ıkaraciğerde hızla metabo- lize olı.ir ve dnsanlardaki •biyolojik

yarılanma ömrü 90 dakikadan 120 dakikaya kadfır değişmektedir (12).

Papaverinin % 90'ını 2 saat içe- risinde, 37°C'de tavşan karaciğer homojenatında metabolize olur.

Bu ise 1 nolu eşitliğe göre hesap- lanan ilk geçiş etkisi ihtimalini gündeme getirmektedir.

Clıoı

FPE

=

^{1 -} - - - ... Eşitlik 1 LBF

FPE

=

^{İlk geçiş etkisi}

LBF

=

^{Karaciğer kan akışı}

Cl₁₀₁ Total klerans

=

Birim zamanda söz konusu maddeden

arınan plazma hacmidir. 94.852 FPE 1 - -- - -

1.53

=

0,938

Bu nedenle s~stemik dolaşıma ge- çen fraksiyon °/o 93,8 olmaktadır.

Yani absorpsiyon süreci sırasında ilacın °ıo 6,2'si meta;bolize olur. Di-

ğer bir deyişle papaverin için ilk ge-

çiş etkisi yaklaşık '⁰/o 6 giıbi düşük orandadır (13).

BİYOYARARLANIMI

Papaverin günümüzde t:icari açıdan

parenteral çözelti, tablet, sürekli

salınım sağlayan kapsül ve sü-

re'kliı salınım :sağlayan tablet ola- rak piyasada satılmaktadır. Sürek- li salınım sağlayan kapsül dozaj formu genellikle ·klinikte en çok

kullanılandır.

Sürekli salınım sağlayan do- zaj formunun kullanımını tafoiben eliksire oranla, düşük papaverJ.n kan seviyesi elde edildiğ'i bir çalış­

ma 2 yönlü çapraz şeklindıe plan-

lanmıştır. Gruplara 150 mg papa- verin hidroklorür içeren sürekli sa-

lınım sağlayan kapsül ve sıvağı

etil alkol olan 20 mg. mı~ı kon- santrasyonda papaverin hidroklo- rür içeren eliksirden 7,5 ml veril-

miştir. Deneklerden alınan örnek- ler için ortalama kan sevıiye1eri Şe­

kil 2'de gösterilmiştir. Görüldüğü gibiı papaveıin hidroklorür eliksiri ile elde edilen biyoyararlanım, sü- rekli salınım sağlayan formülas_

yondan e1de edilenden daha fazla-

dır. Eliksir dozaj formunun bazı kullanım problemleri olduğu için, eliksirin biyoyararlanımına benzer sonuçlar verecek bir katı dozaj

tür. Bu nedenle ikinci bir çalışma yapılmış (14) ve papaverin kan se- viyeleri 150 mg doz içeren ¹eliksir, sürekli salınım sağlayan kapsül ve buna ıek olarak yumuşak jelatin kapsüllerinde i,ncelenmiştir. 3 yön- lü çapraz çalışma yapılmış ve 1='

paverin ortalama kan seviyeleri elde edilmiştir (Şekil 3). Bir ön.

ceki çalışmada da olduğu gibi bu- rada da sürekli salınım sağlayan

kapsülün biyoyararlanımı eliksir ve yumuşak jelatin kapsülden önemli ölçüde düşük bulunmuştur.

Eliksir vıe yumuşak jelatin kapsülü

•ile sağlanan kan seviyeleri :karşı_

laştınldığında kan seviyesinin za_

mana karşı grafiği yaklaşık aynı­

dır. Böylece, bu ilacın yumuşak

jelatin kapsülden, aibsorpsiyonu, eliksir uygulaması ile elde edilen ,kadar hızlı ve tam bulunmuştur (14).

Yapılan diğer bir çalışmada,

papaverin hidroldorür, papaverin heksametafosfat (PHMP) ve papa.

verin polimetafosfat (PPMP) biyo.

yararlanımları ıkarşılaştınlmıştır.

Bu araştırmanın amacı kompleks

oluşturmanın papaverıinin biyoya-

rarlanımını artırıp artırmadığını

incelemektir (15). Araştırmada de- nek olarak köpek kullanılmış ve veriler üçlü kompartman modeline

uygulanmıştır. Köpeklere formu-

lasyonların oral uygulanması sonu- cu elde-¹edilen plazma seviyesi za- man profili Şekil 4'de verilmiştir, Görüldüğü gibi papaverin hidrok-

250

~

²²⁵

!

²⁰⁰

·rl

"'

¹⁷⁵

O)

,.,

·rl

[,';

150

uı

~

₁₂₅

"

·rl

> ~ 100

"" ~

⁷⁵

50 25

2 6 8 ;o 12

Zaman (sa.çıt)

Şekil 2 : 150 mg dozda papaverln hidroklorüriin eliksfr (Dl ve sürekli sa.

lırum sağlayan kapsül ^(O) şeklinde uygulanması ile elde edilen kan seviyeleri (14).

10rürün plazma konsantrasyonu

diğerlerine göre biraz daha fazla-

dır. Papaveııin tuzlarının köpekle- re oral uygulanmasından sonra el- de edilen ortalama biyoyararlanım

parametrelerine göre en yüksek alan değeri PPMP'da gözlenmiştir.

Oral preparatlar için maksimum kan konsantrasyonu ^{(Cm,,) farklılık} gösterm·em·ektedir. Pik konsantras- yonuna ulaşmak için gerekli orta..

lama süre papaverin hidroklorür için 1,27 saat, PHMP "çin 1,30 saat ve PPMP için 1,65 saattir (15).

Coppi ve ark. (16) ise ^yaptık.

lan ·Çalışmada papaverin tabletleri He sürekli salınım sağlayan ,tablet- leri ¹karşılaştırmışlardır. H·er ~ki

dozaj şekli arasında biyoyararla-

nım açısından belirgin fark bulun-

mamasına rağm-en, sürekli salınım sağlayan dozaj şekillerinde ,kan 'konsantrasyonunun 6-8 saat sü-

ı'eyle kaldığı, buna karşın piyasa- da satılmakta olan tabletle"de ay-

nı p·rofıili elde :edebilm'ek için çok

kısa aralarla ilaç kullanılması ge-

rektiği ileri sürülmüştür. Çapraz

175

~

750

g

-rl Ul (]J

:>-, -rl 725

ij;

Ul

~ 100' .'<

"

-rl

t;J >

a

₇₅

"'

""'

50

2 6 8 70 12

Zaman (saat)

Şekil 3 : 150 mg dozda papaverin hlclrokloriiriln eliksir (O), yumuşak jela..

tin kapsil! (,6-), ve sürekli •"lınım sağlayan kapsül (Q), şeklinde uy.

gulanması ile elde edilen kan sevlyeleı:ti (14).

çalışma sonucu, tablet ve sürekli

salınım sağlayan dozaj şekli için elde edilen sonuçlar Tablo I'de gö- rülmektedir. Tabletle~de papaverin :kan seviyesi 1. ve 2. saatte çok dü- zensizdir. Buna ıkarşılık papaverin,

süreldi salınım sağlayan tablet

şeklinde verilıirse kan seviyeleri za~

manın fonksiyonu olarak her du~

nımda aynıdır. Sonuç olarak şu

söylenebilir ki, papaverin sürekli

salınım sağlayan formulasyonu ye~

il

cj

~ tn

5

u

u:ı ;::;

~

o

:~j 0.~

E. ·~ _.,

.--i

~·

,ı,

_{5 8} 10 12

Zaman (saat)

Şekil 4 : 10 ın.g/kg dozda o:ral verilen papaverlnin plazma konsantrasyo- nu (15).

D = PHCI (Papav.,rin hidroklorür)

/:,. =

PHMP (Papaverin heksametafosfat)

O

= PPMP (Papaverin polimetafosfat)

Tablo 1 : Tablet ve sürekli salınım sağlayan preparatın (s.s.s. prep), (4 mg/

kg), oral kullanımından sonra elde edilen papaverin hldroklorür kan seviyeleri (ng/ml) (16).

ni bir pr0paratt1r, papavcrin tab- letlerine eşit biyoyararlanım göstl'- rir ve sürekli salınım sağlayan far-

n1ulasyoncla papavcrin kan seviye- leri daha uzun süre kararlıdır.

4000'deki katı dispersiyonu hazır­

lanmıştır 1~e bu katı dispersiyc;1

tavşanlara ora' olarak verildiğin­

de, absorpsiyonu papaverin hid- ruklorür çöze] tisinden dahi dah3 fazla bulunrnuştur (17).

SONUÇ

Papaverin biyoyararlanın1 so- runu olmayan bir ilaçtır. Ancak bi~

yolojik yarılanma öınrü oldukça

kısa olduğu için sık aralıklarla kullanımı gerekmektedir. Bu prob- lemi ortadan kaldırmak için sü- rekli salınım sağlayan dozaj for-

mülasyonları hazırlanmıştır. Sürekli

salının1 sağlayan dozaj formülas- yonlan üzerinde yapılan çalışma­

ların büyük bir kısmında biyoya_

rarlan1m sorunu gözlenmiştir (14, 15). Biyoyararlanım sorununu çö- zün1lemek iç,in papavcrlnin çeşitli

kompleksleri denen111iş ancak hid- ro:klorür tuzuna üstünlükleri ol-

n1adığı bulunmuştur (15). Bazı ça-

lışmalarda ise sürekli sahnım sağ_

layan dozaj şekillerinin üstünlükle- rinden bahsedilmiştir (16).

Bu verilerin ışığı altında papa- vcrin ile yapılacak tedavide hasta-

nın sık sık ·ilaç kullanım problen1i- ni orLadan kaldırmak için sürekli

salınım sağlayan dozaj şekillerinjn kullanımının uygun olacağı, ancak iyi formüle edilm·emiş sürekli sa-

lınım sağlayan dozaj şekillerinde biyoyararlanıın problemleri ile kar-

şılaşılabileceği söylenebilir.

davi Yönünden T1bbi Farma- koloji», Cilt 2, 2. Baskı, Nüve

l\ıJatbaası, Ankara (1982).

2. The International Pharmacopo- eia, Third Edition, Volum·e 2,

\ı\forld Hı~alth Organization, Gc- neva, (1981).

3. British Pharrnacopoeia, Volu-

ıne I. 325, (1980).

4. Türk Farmakopesi (T.F. 1974), Milli Eğitiın Basımevi, İstan­

bul, (1974).

5. Griffith, D.E. «In1provem·ent of tlıe Color Stability of Paren- teral Solutions of Papaverine Hydrochloride>}, J. Pha:rm. Sci., 56 (9), 1197-1198, (1967).

6. «The United Stat:es Pharınaco­

poeia XX», (USP XX), Mark Pub. Cornp., Easton (1980).

7. I{arR"vya, M.S., Ghourab, M.G., Mohamed, I.H., «Colorimetrıic

Estimation of Papaverine in Forn1ulations}), Egypt. J, Plıarm.

Sci., 16 (2), 253-7, (1975).

8. Karawya, M.S., Ghourab, M.G.,

«Estimation of Papaverine in

Formulationsı>, Ibid., 16 (1), 35- 41, (1975).

9. Pinyazhko, R.M., <cSpectropho- tometric Anaysis of Quinoline IsoquinoHne Derivativcsı>, Ap- tech. Dela, 15 (6), 42-6, (1966).

10. Bclikov, V.G., Vergelchik, E.N., Saushkina, A.S., Chichiro, V.E.,

«Identification of Drugs in Dom sagıe Forı11s by Derivative Spec- trophoton1etry», Farmatsiya, 30 (ô), 34-8, (1981).

487

11. Kostenbauder, H.B., «Sustai- ned-Relea:se Papaverine ^Hyd~

rochloride», J, Am. ^!.'harın. As- soc., Vol. NS 17, 303-306, (1977).

12. i\xelrod, J., Shofer, ^R., Inscoe, JX, King, W.M., and Sjoend- sma, A., <<The Fate of Papave- rtne dn Man ^and Other Maın­

mals», J. l.'harmacol. Exp.

Therp., (124) 9-15, (1958).

13. Ritsclııel, WA, Hammer, G.V.,

«·Pharmacokinetics of Papav,eri'- ne

m

Man», Int, J. C!in, l.'bar- macol. :lli.ropbarm., 15 (5), 227-9,

(1977).

14. Amold, J.D., Baldridge, J., ^Ri- ley, B., Brody, G., «Papaverin füdrochloride : The Evaluation of Two Nıew Dosage Forms», Int. J. Clln. Phaı:macol., 15 (5), 230-233, (1977).

15. Patel, T.R., Schoenwald, R.D., Lach, L.J., «Comparative Bioa- vailability of Papaverıine Hyd- rochloride, Papaverine Hexa- metaphosphate and Papav.erine Polymetaphosphate», ^Dmg, Dev. and ^Inıl. Pharm., 7 (3), 329-345, (1981).

16. Maggi, G.C., Cercbiari, D., and Coppi, G., «Papaverine ^Blood Levels after Administration of a Sustained-Release Prepara- tion", Aninelm. -F<>rsclı./Drug.

Res., 27 (!), Nr. 6, 1214-15, (1977).

17. Roberı, H., Guyıııt-Herınann,

A.M., «Relativıe BioavailabıilitL

es of Papaverine Hyd:rıochloride

and Papaverine Lauryl Sulfate

1ın Rat and Man.»^{1 J.} Phar.m.

Clln., 1 (2), 167-86, (1982).