T.C.
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı
15-50 YAŞ ARASI İSKEMİK BEYİN DAMAR HASTALIKLI HASTALARDA MİGREN SIKLIĞI
VE
DİĞER RİSK FAKTÖRLERİ İLE İLİŞKİSİ
UZMANLIK TEZİ
DR. YASİN ABANOZ
İstanbul - 2012
i
T.C.
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı
15-50 YAŞ ARASI İSKEMİK BEYİN DAMAR HASTALIKLI HASTALARDA MİGREN SIKLIĞI
VE
DİĞER RİSK FAKTÖRLERİ İLE İLİŞKİSİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Yasin Abanoz
Tez Danışmanı: Prof. Dr. Baki Göksan
İstanbul - 2012
ii
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım tüm hocalarıma; dostluk, sevgi ve hoşgörü içinde çalışma fırsatı bulduğum asistan arkadaşlarıma ve tüm Cerrahpaşa Nöroloji personeline;
Tezimin hazırlanmasında gerek bilgi ve önerileriyle gerekse yardımseverliği ve hoşgörüsüyle katkılarını esirgememiş olan Uzm. Dr. Ayşegül Gündüz’e ve tez danışmanım Prof. Dr. Baki Göksan’a;
En zor anlarımda yanımda olup desteğini esirgemeyen ve bugünlere gelmemde büyük pay sahibi olan aileme;
Hayatımın her anını paylaştığım ve çok büyük destek aldığım eşim Dr.
Yeşim Abanoz’a ve varlığıyla tüm sıkıntılarımı unutturan oğlumuz Yağız’a sonsuz teşekkürler…
Dr. Yasin Abanoz
iii
İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ
2. GENEL BİLGİLER
2.1. GENÇLERDE İSKEMİK İNME 2.2. MİGREN
2.3. İNME VE MİGREN
3. HASTALAR VE YÖNTEM
4. İSTATİSTİKSEL ANALİZ
5. SONUÇLAR
6. TARTIŞMA
7. ÖZET
8. SUMMARY
9. KAYNAKLAR
1 1.GİRİŞ
İnme; travmatik olmayan nedenlerle ortaya çıkan, beyin damar hastalığına bağlı, ani başlangıçlı ve sıklıkla fokal nörolojik defisitler ile kendini gösteren, 24 saatten uzun süren ya da 24 saatten kısa sürede ölüme yol açan klinik tablodur.1 Günümüzde halen tüm dünyada kalp hastalıkları ve kanserden sonra üçüncü sıklıkta ölüm nedenidir. İnme olgularının %70-85 kadarını da iskemik inme oluşturmaktadır.1
Genç inme ise, 45 yaş altında görülen inme olguları olarak tanımlanmakta ve bütün inme olgularının yaklaşık %5-10’unu kapsamaktadır.2,3 Genç inme olgularında, etyolojik faktörlerin heterojen olmasından dolayı nedeni saptamak oldukça güçtür. Sayılabilecek başlıca nedenler arasında migren de bulunmaktadır.
Migren; nörolojik, gastrointestinal ve otonom değişikliklerin çeşitli kombinasyonlarda eşlik ettiği şiddetli baş ağrısı nöbetleri ile karakterize olan yaygın ve kronik bir nörovasküler bozukluktur.4 Genel populasyonda prevalansı %10-20 arasındadır. Her iki cins kıyaslandığında migren insidansı kadınlarda erkeklere oranla 3-4 kat daha fazladır.5 Hastaların çoğunluğunda aile öyküsü var olmakla birlikte, genetik yatkınlığı olan kişilerde iç ve dış etmenlerle daha kolay ortaya çıkabilmektedir.
Uzun yıllardır yapılan çalışmalar, özellikle auralı migrenin genç yetişkinlerde inme için risk faktörü olabileceğini kanıtlar niteliktedir.6 Bu inme riskinin; sigara, oral kontraseptif (OK) kullanımı gibi diğer risk faktörlerinin eşlik etmesi durumunda daha da arttığı vurgulanmıştır.7 Ayrıca migrenin, olumsuz kardiyovasküler risk profili ile de bağlantılı olduğu bulunmuştur.8 Yapılan görüntüleme çalışmalarında; migrenli insanlarda ak madde lezyonlarındaki artış, inme ile migren ilişkisini destekler niteliktedir.7
İskemik inme ile migren arasındaki ilişkiyi açıklayacak net bir mekanizma bulunmamaktadır.6 Migren; direkt olarak iskemik inmeye neden olabileceği gibi, migren atağı dışında da tek başına endotel fonksiyonlarını etkileyerek ya da diğer risk faktörleri ile birlikte veya patent foromen ovale gibi özel durumlarda inmeye yol açabilir. İnme, migren tedavisi ve profilaksisi sırasında da oluşabilir. Belirli bir grupta ise, CADASIL (Subkortikal infarklar ve Lökoensefalopati ile Birlikte Serebral Otozomal Dominant Arteriyopati) ve MELAS (Mitokondriyal Ensefalomiyopati, Laktik Asidoz, İnme benzeri epizodlar) ile birlikteliğindeki gibi genetik bağlantılar rol oynayabilir.
Bu bilgiler ışığında; migrenin, iskemik inme için risk faktörleri arasında bulunduğu ve özellikle de genç inme olgularında araştırılması gereken bir neden olduğu ortaya çıkmaktadır.
Bu amaçla; biz de, migren ile genç inme arasındaki ilişkiyi ve bu ilişkinin diğer risk faktörleri ile olan birlikteliğini incelemeyi amaçlamaktayız.
2 2. GENEL BİLGİLER
2.1. GENÇLERDE İSKEMİK İNME 2.1.1. Epidemiyoloji
İskemik inme olgularının yaklaşık %70’i 65 yaş üstündedir.1 45 yaş altında görülen inme olguları “genç inme” olarak tanımlanmasına rağmen üst yaş sınırı kesin değildir. Gençlerdeki inme insidansı 2,5-40/100000 arasında değişkenlik göstermekte ve bütün inme olgularının yaklaşık %5-10 kadarını oluşturmaktadır.2,3 İnsidansındaki farklılıkta, etnik ve coğrafik faktörler ile çalışmalarda yapılan metodların değişkenliği rol oynamaktadır.9 Batı toplumlarında 15-45 yaş arası inmeli olgular, tüm inmeli olguların %5’inden azını oluştururken; gelişmekte olan ülkelerde bu oran %30’lara kadar çıkmaktadır.2 Gençlerdeki iskemik inme insidansı, batı Avrupa ülkelerinde ve Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde 5,8-11,4/100000 arasında değişmektedir.10 Bu grupta inme; 20-30 yaşları arasında kadınlarda daha fazla görülürken, 35 yaş sonrası erkeklerde daha sıktır.11 Bu farklılık, 30 yaş altındaki kadınlarda iskemik inmeye yatkınlık yaratabilen gebelik ve OK kullanımı ile ilişkilendirilmiştir.3 Dünyanın çeşitli bölgelerinde yapılan çalışmalarda da, zencilerde beyaz ırka göre 2 kattan daha sık görülmektedir.2,9
2.1.2. Etyoloji
Genç inme olgularında etyolojik faktörler; ileri yaşta görülen hipertansiyon (HT), diabetes mellitüs (DM) ve hiperlipidemi (HL) gibi risk faktörlerinden daha farklı olup nedeni saptamak oldukça güçtür. Bu nedenle, vakaların yaklaşık %35 kadarında sebep bulunamamaktadır.9 Gençlerde multipl skleroz, somatoform hastalıklar, uzamış migren aurası, postiktal defisit, neoplaziler ve ensefalit gibi inmeyi taklit edebilecek diğer nedenlerin dışlanması oldukça önemlidir.
Genç inme nedenleri arasında ateroskleroza bağlı veya nonaterosklerotik hastalıkları içeren arteriyel hastalıklar, hematolojik hastalıklar, kalp hastalıkları, genetik hastalıklar, migren, ilaç kullanımı ve kötüye kullanılan maddeler gibi diğer nedenler sayılabilir (Tablo 1).2,3,9-11 Bu nedenlerden önemli olanları aşağıda farklı bölümlerde tartışılmıştır.
Tablo 1: Genç inme olgularında başlıca nedenler 1.Ateroskleroza bağlı arteriyel hastalıklar
3 2.Nonaterosklerotik hastalıklara bağlı arteriyel hastalıklar (Diseksiyon, Fibromüsküler displazi, Moyamoya hastalığı, Takayasu hastalığı, Sistemik vaskülitler)
3.Hematolojik hastalıklar (Myeloproliferatif hastalıklar, Koagülopatiler, Anemi) 4.Kalp hastalıkları
5.Genetik hastalıklar (CADASIL, MELAS, Fabry Hastalığı, Homosistinemi, Osler- Weber-Rendu Hastalığı)
6.Migren
7.Kullanılan ilaçlar ve kötüye kullanılan maddeler
2.1.3. Sınıflama
TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) sınıflaması iskemik inme alt tiplerini belirlemek açısından literatürde en çok kullanılan sınıflamadır. Hastalar bu sınıflamaya göre 5 ana gruba ayrılmaktadır:
a. Büyük arter aterosklerozu b. Kardiyoembolizm
c. Küçük arter oklüzyonu d. Diğer saptanabilir nedenler e. Nedeni belli olmayanlar
A. Büyük arter aterosklerozu:
İnme risk faktörleri ile birlikte beynin ana damarlarında veya onun dallarında ateroskleroza bağlı olduğu düşünülen %50’den daha fazla darlığı olan hastalar bu grupta yer almaktadır. Lezyonun boyutu 1,5 cm’den büyük olup kardiyak emboli kaynağı bulunmamalıdır. Yapılan meta-analiz sonuçlarında, karotis darlıklarında kontrastlı manyetik rezonans anjiyografi (MRA) en sensitif yöntemdir.12 Bunu doppler ultrasonografi (USG) ve BT anjiyografi izlemektedir. Konvansiyonel anjiyografi, noninvazif metodlar yetersiz olduğu zaman ve vaskülit veya vaskülopatileri aydınlatmak için kullanılmaktadır. Karotis-vertebral doppler USG veya serebral anjiyografide minimal darlık görülse bile, hastalar bu gruba dahil edilmez.
B. Kardiyoembolizm:
Kardiyak emboli kaynağı gösterilen hastalar bu gruba girmektedir. Klinik olarak; ani başlangıç, kısa sürede gelişen nörolojik disfonksiyon ile hızlı düzelme kardiyoembolik inmeyi işaret etmektedir. Görüntüleme yöntemleri ile farklı arter alanlarında multipl iskemik alanlar
4 saptanabilir. Erken rekanalizasyon nedeniyle hemorajik transformasyon riski yüksektir. Seri elektrokardiyografi (EKG) ve holter EKG, paroksismal atriyal fibrilasyon (AF) tanısı için uygulanmalıdır; ancak yine de AF’nin saptanabilme oranının %5 olduğu unutulmamalıdır.
Kardiyak emboli kaynağını değerlendirmede, transözofageal ekokardiyografi (TEE) transtorasik ekokardiyografiden (TTE) daha sensitiftir.13 TOAST sınıflamasına göre kardiyoembolizm risk faktörleri şunlardır (Tablo 2):
Tablo 2. Kardiyoembolizm Risk Faktörleri
Yüksek Risk Faktörleri Orta Risk Faktörleri AF
AF’ li mitral stenoz Mekanik prostetik kapak
İntrakardiyak trombüs Dilate kardiyomiyopati Akinetik sol vetriküler segment
Atrial miksoma İnfektif endokardit Yeni geçirilmiş MI (<1 ay)
Hasta sinüs sendromu
Mitral valv prolapsusu Mitral stenoz Atrial septal anevrizma
Patent foromen ovale Mitral annulus kalsifikasyonu
Konjestif kalp yetmezliği Hipokinetik sol ventriküler segment
Geçirilmiş MI (1-6 ay)
C. Küçük arter oklüzyonu:
HT, DM öyküsü olan hastalarda küçük perforan damarların tutulumu ile çapı 15 mm’den küçük laküner infarktlar oluşmaktadır.14 Bu gruba giren hastalarda, kardiyoemboli kaynağı veya karotis arteriyel sistemde %50’den fazla darlık olmamalıdır. Enfeksiyonlar, vaskülitler, Fabry Hastalığı, CADASIL gibi diğer birçok hastalıkta da laküner enfarkt görünümü olabilir.11 Akılda tutulması gereken bir diğer durum da, büyük arteriyel yapılardan veya kardiyak emboli nedeni ile de perforan arterlerin tıkanabileceğidir.11
D. Diğer Saptanabilir Nedenler:
İskemik inme tanısının konulmasına rağmen diğer grupların özelliklerini karşılamayan hastalar, trombositoz, sistemik lupus eritamatozus (SLE) gibi birçok sistemik hastalıklar, antifosfolipid sendromu, vaskülitler, genetik trombotik ve sistemik hastalıklar bu gruba girmekte ve bu hastalıklar oldukça nadir karşımıza çıkmaktadır.
5 E. Nedeni belli olmayanlar:
Yapılan ileri tetkiklere rağmen %30-35 hastada neden belirlenememektedir.9,11 İskemik inme nedeninin belli olmadığı, birden fazla etyolojinin saptandığı ya da incelemesi eksik kalmış hastalar bu grupta sınıflanmaktadır. Yeterli araştırma yapılmadığı zaman hastalıkların tanısı gözden kaçabilmektedir. Bunlardan önemli olanları, klinik olarak hızlı düzelebilen diseksiyon ya da intrakardiyak trombüstür. Antifosfolipid antikorları ve trombosit sayısı gibi değişken değerleri olan tetkiklerin, normal bulunsa da etyoloji açısından tekrarlanması uygundur. Paroksismal aritmiler için holter EKG, geri dönüşümlü hastalıkların ayırıcı tanısında da gerekirse serebral anjiyografi tekrarlanabilir.
Yapılan birçok çalışmada aynı sınıflama kullanılmış olsa bile, etyolojik etkenlerin farklı katagorilerde sınıflandırılması değişik sonuçların ortaya çıkmasına neden olmuştur. Güncel görüntüleme yöntemleri ve ileri kardiyak değerlendirme ile etyolojik faktörler dikkatle araştırıldığında; bu yaş grubunda en sık neden kardiyoembolizm görülmekte, bunu arteriyel diseksiyon ve büyük damar aterosklerozu takip etmektedir. 2,11,14 Bu etyolojideki farklılık, gençler ile ileri yaştaki inmeli hastalar arasında iskemi yeri açısından da farklılık oluşturmaktadır. İskemik inmede %75-80 anterior dolaşım, %20-25 oranında posterior dolaşım tutulmaktayken; genç inmeli hastalarda ise posterior dolaşım tutulumunun daha fazla olması beklenebilen bir bulgudur.
2.1.4. Risk Faktörleri
Genç inme hastalarında ateroskleroza bağlı inme; 16-30 yaş arasında %2, 31-45 yaş arasında %7 olup oldukça nadirdir.2 Hastaların çoğunluğunda HT, DM, HL, sigara kullanımı gibi klasik vasküler risk faktörleri bulunmaktadır. HT; servikal ve serebral büyük damarlarda ateroskleroz oluşumunu kolaylaştırarak hem arteriyel embolik, hem de hemodinamik tipte iskemik inmeye neden olmaktadır. Diğer taraftan da, koroner arter hastalıklarına neden olarak kardiyoembolik inmelere yol açabilmektedir. 50 yaş altı inmeli hastalarda HT yaklaşık %30 olarak bulunmuştur.15 İnme riski; hipertansiflerde, yani kan basıncı 140/90 mmHg ve üzerinde olanlarda 3-4 kat artmıştır.16
Diyabetik hastalarda inme riski, diyabetik olmayanlara göre tahmini olarak 4 kat artmaktadır.16 DM, özellikle inme sonrası morbidite ve mortaliteyi de belirgin şekilde etkilemektedir. HT ile birlikte olduğunda kardiyovasküler olay riskinde belirgin artma olduğu gösterilmiştir.2,16 Yüksek insülin seviyeleri ateroskleroz için riski arttırmaktadır ve bu nedenle
6 serebral küçük damar hastalığında patogenetik faktör olarak rol oynuyor olabilir. DM ile ilgili çalışmalar, genç inmeli hastalarda ileri yaştaki hastalar kadar fazla değildir. Bazı araştırmalarda DM’nin genç inmelerde rölatif bir risk faktörü olduğundan bahsedilmektedir.17
Düşük (LDL) ve orta dansiteli lipoproteinlerle şilomikron kalıntılarının plazmada yüksek düzeyde bulunmasıyla birlikte, yüksek dansiteli lipoproteinlerin (HDL) azalması aterosklerozda önemli bir risk faktörü olarak görülmektedir. HDL, LDL’nin hücre duvarına girişini engelleyerek koruyucu bir etki sağlamaktadır. Meta-analizlerde, artmış serum kolesterol seviyelerinin iskemik inme riskini arttırdığı ve 3-hidroksi 3-metilglutaril koenzim A redüktaz inhibitörlerinin de LDL seviyelerini düşürerek iskemik inme riskini azalttığı gösterilmiştir.16 Lipid düşürücü ilaçların aterosklerotik plak gelişimini engellediği ve plak formasyonunun gerilemesine neden olduğu düşünülmektedir. Statin grubu ilaçlarla yapılan çalışmalarda, yüksek riskli koroner arter hastalığı olanlarda inme riskinde %50’ye varan azalma olduğu gösterilmiştir.18 LDL partikülü olan “lipoprotein a (Lp a)”nın da; yüksek kolesteril ester içeriği, aterosklerotik plaklarda depolanma ve plazminojen aktivitesini inhibe etme özellikleri ile ateroskleroza neden olduğu bilinmektedir. Yapılan çalışmalarda, Lp a’nın genç erkeklerde büyük damar aterosklerozundan bağımsız olarak iskemik inme için bir risk faktörü olduğu bulunmuştur.19
Sigara; ileri yaştaki popülasyonda olduğu gibi genç inmeli grupta da önemli bir risk faktördür, bu risk süre ve doza bağlı olarak artmaktadır.11,20 Sigara kullanımı, iskemik inme oluşumuna farklı mekanizmalarla katkıda bulunur. Nitrik oksit (NO) yararlanımını azaltarak vazodilatasyon bozukluğuna neden olmaktadır. İnflamatuar sitokinlerin salınımını, lökosit- trombosit aktivasyonunu, adezyon moleküllerini arttırarak ve düz kas hücrelerinin çoğalmasını sağlayarak endotel disfonksiyonuna yol açtığı bilinmektedir. Sigara kullananlarda inme riski, içmeyenlerle karşılaştırıldığında 2-3 kat daha fazladır.16 Genç inmeli yaş grubunda da, sigara kullananlarda inme riskinin 2,5 kat arttığı belirtilmiştir.21
Bazı çalışmalarda, karotis intima-media kalınlığının subklinik ateroskleroz için bir belirteç olduğundan bahsedilmektedir.Yaş, sistolik kan basıncı, DM, LDL kolesterol, obezite ve sigara kullanımının orta yaş grubu insanlarda karotis intima-media kalınlığında progresyon ile ilişkili olduğu belirtilmiştir.22
7 Alkol, hem hemorajik hem de iskemik inmeye yol açabilmektedir. Sistemik tansiyonu ve trombosit agregasyonunu artırır, koagülasyon sistemini aktive eder, serebral damarların düz kaslarının kontraksiyonunu uyararak serebral kan akımını azaltır. Ayrıca kardiyak aritmileri indükler ve kardiyak duvar anomalilerine yol açabilir. Böylece, kardiyoembolik olaylara da neden olabilir. Alkol kullanımı ile iskemik inme ilişkisi halen tartışmalıdır. Yüksek miktarda alkol alımı, olasılıkla HT ve hipertrigliseridemi nedeniyle koroner kalp hastalığı riskini artırmaktadır. Uzun süreli ve fazla miktarda alkol alımı, inme riskinde artış ile ilişkilidir.16 Aktif içiciler, daha yüksek obstrüktif apne frekansına ve daha ciddi hipoksemi riskine sahiptir.
Düşük miktarda alkol kullanımı ise, HDL düzeylerini arttırabilir ve inme riskini azaltabilir.
Obesite (Beden Kitle İndeksi ≥30 kg/m2); genellikle diğer kardiyovasküler risk faktörleri ile birliktedir. Özellikle trunkal ve abdominal obezite, tüm yaşlarda kardiyovasküler hastalıklar açısından risk faktörüdür.16 Fiziksel aktivite ise; arteryel kan basıncını düşürür, insülin rezistansını azaltır, HDL seviyelerini yükseltir ve bu nedenlerle kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltır.16
Aynı yaştaki premenapozal kadınlar ile erkekler arasındaki vasküler hastalık farklılılığı, endojen seks hormonlarının (östrojen ve progesteron) iskemik inmede rolü olduğunu düşündürmektedir. Endojen kaynaklı seks hormonları; lipoprotein metabolizması, fibrinolitik ve vasküler sistem üzerine etkileri ile nöroprotektif özelliklerinden dolayı koruyucudur.
Östrojen; vasküler düz kas hücrelerinin çoğalmasını ve reaktif oksijen bileşiklerinin oluşmasını engeler, vasküler NO salınımını arttırarak damarlarda dilatasyon oluşmasını sağlar. Progesteron ise; östrojenin vazodilatasyon etkisini azaltır, LDL seviyesini arttırırken HDL seviyesini ise azaltır. Ancak, endotel ve vasküler düz kas hücrelerinde trombospondin-1 ekspresyonunu uyararak endotel hücre çoğalmasını, hücre adezyonunu ve migrasyonunu güçlü bir şekilde engeller. Buna karşın, doğurganlık çağında kullanılan OK ve menapoz öncesi ve sonrası kullanılan hormon replasman tedavisi (HRT) ekzojen kaynaklı hormonlar olup bunların iskemik inme riskini arttırdığı bilinmektedir.23 Ergenlik çağının sonlarına doğru menarş olan kadınlarda, menapoza erken giren kadınlarda ve polikistik over sendromlu kadınlardaki kardiyovasküler riskteki artış endojen hormonlardaki düzensizliğe bağlanmıştır.
OK kullanımının genç inmede rolü tartışmalı olmasına rağmen yapılan meta-analizlerde;
yüksek östrojen içeren preparatların iskemik inme riskini 4 kat, düşük östrojen içeren preparatların ise 2 kat arttırdığı gösterilmiştir.24 Bu riskin, içerisinde bulunan etinilöstrodiol dozuna bağımlı olarak arttığı düşünülmektedir. Sadece progesteron içeren preparatlar ile
8 iskemi arasında ise bir ilişki bulunamamıştır.24 Kombine OK’larda 3.kuşak progesteron (desogestrel, gestoden, norgestimat) içerenlerde, diğer progesteron içeren preparatlara göre risk daha düşüktür.25 Başka bir kohort çalışmasında ise, östrojen seviyesi ile iskemik inme arasında bir ilişki gösterilememiştir.26 Ancak ek diğer risk faktörlerinin varlığı durumunda iskemik inme riskinde sinerjistik olarak artışa neden olduğu kabul edilmektedir. HRT tedavisinin postmenapozal dönemde kardiyovasküler sistem üzerine koruyucu olmadığı, hatta vasküler olaylara zemin hazırlayabileceği de bildirilmiştir.25 Transdermal kullanılan östrojenin; karaciğerde metabolize olmaması, pıhtılaşma ve inflamatuar faktörleri arttırmaması nedeniyle daha güvenilir olduğu varsayılmaktadır.27
Doğuma yakın zamanda ve postpartum dönemde iskemik inme riskinin artmasına karşın, doğumla ilişkili inme oldukça nadir görülmektedir.11,28 Özellikle 3.trimester ile postpartum dönemde kardiyovasküler hastalık riskinin arttığı bilinmektedir.23 Hamilelik boyunca ve postpartum dönemdeki hormonal değişiklikler iskemik inmenin nedeni olabilir. Hamilelikte oluşan hemodinamik değişikliklere ek olarak, doğum sırasındaki kan kaybı ile vazokonstrüktör olan oksitosin hormonunun inme üzerine etkisi de olabilir. Bu dönemlerde aşırı kan kaybını engellemek için vücudun kendisi de protrombotik bir saha oluşturmaktadır.
Lokal olarak uterus basısına bağlı staz oluşumuna ve doğumdaki travmaya bağlı paradoksal emboliler görülebilir. Peripartum kardiyomiyopati, disemine intravasküler koagülasyon ve amniyotik sıvı embolisine bağlı da inme oluşabilir. Doğum sırasındaki ıkınma tarzında hareketler, servikal arter diseksiyonuna neden olarak veya intrakardiyak şantta artış aracılığıyla iskemiye neden olabilir. Ayrıca peripartum migrenin de, iskemi riskini 15 kat arttırdığı gösterilmiştir.29 Eklemsinin ise; geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon sendromu ve iskemik epizodlar ile alakalı olduğu bilinse de, birkaç günde düzelmesi ve diffüzyon manyetik rezonans görüntülemede (dMRG) iskemik lezyon gözlenmemesi nedeniyle sitotoksik ödemden çok vazojenik ödem oluşturduğu düşünülmüştür.11
Obstrüktif uyku apne sendromunun (OUAS) 30-60 yaş aralığındaki orta yaşlı kişilerde tahmini prevalansı %2-4 arasındadır.30 OUAS, endotel disfonksiyonu ve ateroskleroza neden olan birçok olaylar zinciri ile ilişkili olmasından dolayı diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak inme riskini arttırabilir. İnme hastalarında yapılan bir çalışmada31, OUAS tanısı olanlarda aterosklerotik lezyonların anlamlı olarak arttığı gösterilmiştir. İnme geçirmemiş ve diğer vasküler risk faktörlerine sahip olmayan kişilerde dahi OUAS şiddeti ile ilişkili olarak karotis intima-media kalınlığında artış gözlenmiştir. OUAS; inme hastalarında erken nörolojik
9 komplikasyonların görülmesi, fonksiyonel kapasitede ve kognisyonda azalma, deliryum ve depresyonun ortaya çıkması, hastanede yatış ve rehabilitasyon sürelerinin uzaması ile de ilişkilidir.30 Apnelere bağlı tekrarlayan hipoksemi ve serebral kan akımındaki değişkenlikler nedeniyle akut dönemde OUAS tedavisi; iskemik penubra denilen alanın kurtarılmasına, böylelikle inmenin şiddetinin ve progresyonunun azalmasına katkı sağlayabilir.30
Aile öyküsünün pozitif olmasının, artmış iskemik inme riski ile birlikteği hakkında çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. İskemik inmedeki aile öyküsünün rolü; genetik faktörlerden, paylaşılan çevresel faktörlerden ya da bunların etkileşiminden kaynaklanıyor olabilir.32 Birinci ve ikinci derece akrabalarında inme öyküsü bulunan hastalarda iskemik inme riskinde 1,8-2,3 kat artış saptanmıştır.33 Kardeşler arasında aile öyküsü pozitifliğinin iskemik inme ile olan ilişkisi, anne-baba ile çocuk arasındakinden daha güçlüdür.34 Dizigotik ikizlere göre monozigotik ikizlerde inme prevalansının daha fazla arttığının saptanması da genetik faktörlerin rolünü kanıtlar niteliktedir.35
Yüksek homosistein düzeylerinin endotel disfonksiyonuna ve ateroskleroz gelişimine yol açmasından dolayı; hiperhomosisteineminin koroner, periferik arter ve serebrovasküler hastalıklarda bağımsız bir risk faktörü olduğu düşünülmüştür.16,36,37 Kan homosistein düzeyi;
genetik faktörler, B6, B12 vitaminleri ve folik asid alımı ile belirlenmektedir. Homosistein metabolizmasında rol oynayan metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) geninin nokta mutasyonu ile enzim aktivitesi düşmekte ve plazma homosistein düzeyleri artmaktadır. Bu nedenle, MTHFR gen mutasyonları iskemik inmeye neden olabilir. Hiperhomosisteinemi varlığında B6, B12 ve folik asid tedavisi ile kan homosistein düzeyleri düşürülebilir.3,16
İnme geçiren genç erişkinlerde madde kullanımı sıklığı, bazı ülkelerde %12’ye kadar çıkmaktadır.38 Bu nedenle, sebebi belirlenemeyen iskemik inmeli hastalarda madde taraması yapmak gerekir. İntravenöz madde kullanımı, emboli ve endokardit riskini artırarak iskemik inmeye neden olabilmektedir. Sempatomimetikler de (amfetamin, kokain gibi); akut HT, trombosit agregasyonu ve nadiren vaskülitik olaylar zincirini tetikleyerek inmeye neden olabilir.11
2.1.5. Tanı
Genç inmeye yaklaşım hastadan hastaya değişkenlik göstermektedir ve etyolojiye yönelik incelemeler daha ayrıntılı şekilde yapılmalıdır. Sıklıkla bu hastalarda neden; embolik dal
10 oklüzyonu, büyük damar hastalığı ve arteriyel diseksiyon olması nedeniyle vasküler incelemeler önemli bir yer tutmaktadır. Ekstrakranyal Doppler USG ve MRA her zaman yeterli olmamaktadır. Bu olgularda en erken zamanda konvansiyonel anjiyografi yapılmalıdır.
Kardiyoembolik sebeplerin, genç inmeli hastaların yaklaşık üçte birini oluşturması nedeniyle kardiyak incelemeler EKG, 24 saatlik ritm holter monitörizasyonu, TTE ve TEE tetkiklerini içermelidir. Bu tetkiklere rağmen herhangi bir patoloji bulunamamış ya da tekrarlayan inme ve nadir görülen lokalizasyonlarda inme varlığında da; fibrinojen, fibrin yıkım ürünleri, D- dimer, protein C, protein S, antitrombin III düzeyleri, lupus antikoagulanı, antikardiyolipin antikorları, homosistein düzeyi, faktör V Leiden mutasyonu ve protrombin gen mutasyonu gibi ileri hematolojik incelemeler de yapılmalıdır. Aterosklerotik nedenler açısından kan lipid değerleri incelenmeli, enfeksiyöz veya vaskülitik süreçleri araştırmak açısından gereğinde beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi yapılmalıdır. Genetik hastalıklardan şüphe duyulduğu zaman da; biyopsi, enzim aktivite testleri ve uygun genetik testler akılda tutulmalıdır.
2.1.6. Tedavi
Akut iskemik inmeye yaklaşım, genç inmeli hastalarda ileri yaştakilerden farklı değildir.
İskemik inmenin en önemli nedeni olan tromboemboli söz konusu olduğunda trombolitik, antikoagülan veya antiagregan tedaviler uygulanabilir. Semptomların başlangıcından 4,5 saate kadar olan sürede ilk basamak tedavi, kontrendikasyon yok ise, intravenöz trombolitik tedavidir.39 Trombolitik tedavinin genç inmeli hastalardaki etkinliğini ve güvenilirliğini öngörmek, farklı etyolojik ve risk faktörleri nedeniyle oldukça zordur. Ancak genel olarak ileri yaştaki hastalardan daha iyi prognoz bildirilmiştir.40 Akut döneminde heparin veya düşük molekül ağırlıklı heparinle antikoagülan tedavinin yararı yoktur. Hatta serebral ve sistemik kanama riskini artırarak prognozu daha da kötüleştirebildiği söylenmektedir.41 Akut iskemik inmede ilk 48 saat içerisinde 160-300 mg aspirin tedavisinin ise etkinliği gösterilmiştir.41 Akut dönemde ödeme olan yatkınlık önemli sorunlara yol açabilmektedir. Kanıtlanmış bir tedavi protokolü olmamasına rağmen randomize çalışmalarda, dekompresif hemikranyektominin seçilmiş hastalarda olumlu etki gösterdiğinden bahsedilmektedir.42
Genç inmeli hastalarda ikincil korumada da yaklaşım yine benzer şekildedir, ancak altta yatan etyolojik faktöre göre değişkenlik göstermektedir. İlk olarak vasküler risk faktörlerinin kontrol altına alınması, tedavinin önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. HT, DM veya HL varlığında uygun medikal tedaviler başlanmalıdır. Sigara, alkol kullanımı, beslenme alışkanlıkları ve fiziksel aktivite gibi hastaların yaşam tarzıyla ilgili risk faktörleri de gözden
11 geçirilmelidir. OUAS varlığında uygulanacak sürekli pozitif havayolu basıncı (CPAP) tedavisi; sol ventrikül fonksiyonlarını düzeltir, yüksek kan basıncının düşmesine katkıda bulunur, hayat kalitesini arttırır ve inmeye bağlı mortaliteyi azaltır.30 Aterotrombotik inme için antiagregan tedavi, kardiyoembolik inme için antikoagülan tedavi, kritik ekstrakranyal karotis hastalığında ise endarterektomi veya stent uygulaması yararı kanıtlanmış tedavi yöntemleridir.41 Antiagregan tedavi olarak aspirin, klopidogrel, tiklopidin ve aspirin- dipridamol kombinasyonundan biri seçilebilir. Yüksek riskli emboli kaynağı (protez kapak, romatizmal mitral stenoz, taze miyokard infarktüsü, akinetik segment, dilate kardiyomiyopati) olan ve kardiyoembolik inme geçiren hastalarda koruyucu olarak antikoagülan tedavi uygulanır.
Genç inmeli hastalarda etyolojide yer alan hiperkoagülabilite hastalıklarında uzun dönem antikoagülasyon önerilmektedir.43 Ancak tedaviye ne kadar devam edileceği halen tartışma konusudur. Aynı tartışma, Faktör V Leiden ve protrombin gen mutasyonu olan kişilerde de devam etmektedir. Kalıtsal hiperkoagülabilite hastalıklarından daha sık olarak karşılaşılan edinsel antifosfolipid (aPL) sendromunda, semptomatik hastalarda yıllık tahmini tromboz riski %5,4’tür.44 Antikardiyolipin antikorlarına sahip kişilerde arteriyel ve venöz tromboz riski aynı iken, lupus antikoagulanı olanlarda venöz tromboz riski daha yüksektir.
Semptomatik aPL sendromlu hastalarda, antikorların negatif olmasından sonra en az 6 ay daha antikoagülan tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.43 Asemptomatik hasta grubunda ise aspirin verilebilir.
Arteriyel diseksiyon olgularında iskemik inme, hemodinamik değişikliklerden çok embolik kaynaklı oluşmaktadır. Her ne kadar antikoagülasyon tercih edilse de, antiagregan tedavi ile antikoagülan tedaviyi karşılaştıran plasebo kontrollü çalışma bulunmamaktadır.43 Genel yaklaşım, 6 ay ile 1 yıl arasında antikoagülan tedaviye devam etmektir. Herhangi bir kontrendikasyon durumunda antiagregan tedavi de verilebilir.45 Tekrarlayan iskemik olaylar varlığında ise, cerrahi tedavi veya stent uygulaması düşünülebilir.10
PFO varlığında hastalara antiagregan tedavi, antikoagülan tedavi, cerrahi veya transkateter kapatma işlemlerinden biri uygulanabilir.46 PFO’lu iskemik inmeli hastalarda, tekrarlayan iskemi açısından aspirin veya warfarin kullanımı arasında iki yıllık takipte herhangi bir farklılık bulunamamıştır.47 Yapılan bir meta-analizde; medikal tedavide rekürrens oranı %3,8-12, kateter uygulamada ise %0-4,9 olarak bulunmuştur.48 Antikoagülan
12 veya cerrahi tedavi; antiagregan tedavinin yetersiz olduğu durumlarda, PFO’ya eşlik eden anevrizma veya şant varlığında düşünülmelidir.43
2.1.7. Prognoz
Serebrovasküler hastalık sonucu ölüm insidansı, genç inmeli hastalarda 1 yaşından önceki ve 35-45 yaş aralığındaki dönemde zirve yapmaktadır.2 İnmede tekrarlama oranı, etyolojik nedene bağlı olmakla birlikte yılda %1’den azdır.3 Rekürren inmelerde mortalite oranı, tek atak geçirenlere göre daha fazladır.49 Akut dönemde mortalite ise, %1,5-7 arasındadır.3 En yüksek risk, hemorajik inmeli ve başlangıçta stupor veya koma ile başvuran hastalardadır.
Akut iskemik inmeli genç hastalarda bir aylık mortalite oranı, ileri yaştaki hastalara göre daha düşük olarak %6,6’dır.50 Kardiyak kaynaklı inmeler, en yüksek mortaliteye sahip bulunmuştur. 16-30 yaş arasındaki genç inmeli hastaların prognozu, 30-45 yaş arasındakilere göre daha iyidir. Genç inmeli hastaların yaklaşık %60’ında çok az kalıcı nörolojik disfonksiyon görülmekle birlikte, hastaların %80’i altı ay içinde günlük hayatlarına geri dönmektedir.51
13 2.2. MİGREN
Migren; şiddetli baş ağrısı nöbetleri ile karakterize olan yaygın ve kronik bir nörovasküler bozukluktur. Bu tabloya çeşitli kombinasyonlarda nörolojik, gastrointestinal ve otonom bulgular eşlik edebilir.
2.2.1. Epidemiyoloji
Migren, her yaşta ortaya çıkabilmekle birlikte prevalansı yaş, cins, genetik faktörler ile sosyokültürel farklılıklara göre değişkenlik gösterir. Ergenlik öncesinde prevalans erkeklerde kızlara göre daha yüksektir, ergenlik yaklaştıkça kızlardaki prevalans hızla artar. Ülkemizdeki migren prevalansı %16,4 olarak bildirilirken52, bu oran coğrafi konuma göre değişkenlik göstermektedir. Afyon’da yapılan bir çalışmada; migren prevalansı %12,4 olarak bulunmuş, kadınlarda bu oran %14 erkeklerde ise %9 olarak belirlenmiştir.53 Sivas’ta ise, migren prevalansı kadınlarda %17 erkeklerde %8 olarak bulunmuştur.54 2005 yılında Edirne’de yapılan bir başka çalışmada, kadınlarda %29,3 erkeklerde %19,9 olarak saptanmış;
kadınlardaki prevalansın ABD ile Avrupa ülkelerine göre daha yüksek olduğu bulunmuş, ancak yaşamboyu prevalansın tüm toplumlarda benzer olduğu gösterilmiştir.55
En sık olarak 20-30 yaşları arasında karşılaşılmaktadır ve atak insidansı 35-45 yaş arasında en yüksek olarak belirlenmiştir.56 İleri yaşlarda da ataklar genellikle azalıp kaybolma eğilimindedir. Her iki cins kıyaslandığında ise, migren insidansı kadınlarda erkeklere oranla 3-4 kat daha fazladır.
Hastaların çoğunluğunda aile öyküsünün olması, genetik faktörlerin rolü olduğunu düşündürmekte ve genetik yatkınlığı olan kişilerde iç ve dış tetikleyici faktörlerle daha kolay ortaya çıkabilmektedir.57
2.2.2. Klinik
Migren atağı sadece baş ağrısından oluşmamaktadır. Baş ağrısından saatler veya günler önce ortaya çıkan prodrom evresi, baş ağrısının hemen öncesinde yer alan aura evresi, baş ağrısı evresi ve postdrom evre olmak üzere dört evreden oluşmaktadır:
1. Prodrom evresi: Baş ağrısından önceki saatler veya günler içinde psikolojik, nörolojik, bünyesel veya otonom özellikler gösterebilen öncü fenomenler görülebilir.
En sık gözlenen öncü belirtiler ise; yorgunluk, konsantrasyon güçlüğü, ensede
14 gerginlik, fotofobi, irritabilite, düşünme güçlüğü ve belirli yiyecekleri yeme isteği olarak tanımlanabilir.
2. Aura evresi: Migren atağının öncesinde, beraberinde veya nadiren sonrasında görülen fokal nörolojik işlev kaybı olarak bilinen aura, genellikle 5 ile 20 dakika içinde gelişir ve sıklıkla 60 dakikadan kısa sürer. Görsel, duyusal veya motor fenomenler şeklinde olabileceği gibi bazen dil veya beyin sapı işlevlerini de etkileyebilir. Hastaların %15- 20 kadarında görülür, her atakta ağrıya eşlik etmeyebilir ve bazen de baş ağrısı olmaksızın tek başına görülebilir.
3. Baş ağrısı evresi: Sıklıkla tek taraflı, çoğu zaman zonklayıcı, orta-ağır şiddette ve fiziksel aktivite ile artan bir ağrı şeklinde belirmektedir. Tedavi edilmemiş bir atakta ortalama süresi erişkinlerde 4-72 saat, çocuklarda 1-48 saat arasında değişebilmektedir. Ağrı sırasında ışık, ses, koku gibi duyusal uyarılara aşırı duyarlılık ortaya çıkabilmektedir. Ağrıya iştahsızlık, bulantı ve kusma eşlik edebilir. Kafa derisine, saça veya yüze dokunmakla oluşan acı/rahatsızlık hissi (allodini) görülebilir.
4. Postdrom evre: Yorgunluk, konsantrasyon güçlüğü, duygudurum değişiklikleri ve diürezin görülebildiği ve belirtilerin azalarak geçmeye başladığı dönemdir.
2.2.3. Tanı
Migren tanısı, baş ağrısı özelliklerinin ve ilişkili diğer belirtilerin değerlendirilmesi sonucu klinik olarak konur.56,57 Fizik ve nörolojik muayeneler ile laboratuar incelemeleri genellikle normal bulunur ve görüntüleme sekonder baş ağrısı nedenleri düşünüldüğünde yapılmalıdır. Migren, Uluslararası Baş Ağrısı Derneği (UBD)’nin son olarak 2004 yılında yaptığı düzenlemeye göre sınıflandırılmaktadır (Tablo 3).
Tablo 3: Migren Sınıflaması 1.1 Aurasız migren
1.2 Auralı migren
1.2.1 Migren baş ağrılı tipik aura 1.2.2 Migren dışı baş ağrılı tipik aura 1.2.3 Baş ağrısız tipik aura
1.2.4 Ailesel hemiplejik migren 1.2.5 Sporadik hemiplejik migren 1.2.6 Baziler tip migren
1.3 Sıklıkla migrenin öncüsü olan çocukluk çağının periyodik sendromları
15 1.3.1 Siklik kusma
1.3.2 Abdominal migren
1.3.3 Çocukluk çağının iyi huylu paroksismal baş dönmesi 1.4 Retinal migren
1.5 Migren komplikasyonları 1.5.1 Kronik migren 1.5.2 Migren statusu 1.5.3 Enfarktsız ısrarlı aura 1.5.4 Migrenöz enfarkt
1.5.5 Migren ile tetiklenen nöbetler 1.6 Olası migren
1.6.1 Aurasız olası migren 1.6.2 Auralı olası migren 1.6.3 Olası kronik migren
UBD’ye göre auralı ve aurasız olmak üzere iki ana migren tipi vardır. Aurasız migren
%75, auralı migren ise %25 oranında görülmektedir. Aurasız ve auralı migrenin tanı kriterleri aşağıda sıralanmıştır (Tablo 4 ve 5).
Tablo 4: Aurasız Migren Tanı Kriterleri A. B-D maddelerine uyan en az beş atak
B. Baş ağrısının 4-72 saat sürmesi
C. Aşağıdaki özelliklerden en az ikisini gösteren baş ağrısı:
1. Tek taraflı yerleşim 2. Zonklayıcı nitelik 3. Orta veya ağır şiddette
4. Rutin fiziksel aktivite ile artma (örneğin yürüme, merdiven çıkma) D. Baş ağrısı sırasında aşağıdakilerden en az birinin bulunması:
1. Bulantı ve/veya kusma 2. Fotofobi ve fonofobi E. Başka bir bozukluğa bağlı olmama
16 Tablo 5: Auralı Migren Tanı Kriterleri
A. B-D maddelerine uyan en az iki atak
B. Aşağıdakilerden en az birini içeren, ancak motor kuvvetsizliğin olmadığı aura:
1. Pozitif özellikleri (örn., yanıp sönen ışıklar, noktalar veya çizgiler) ve/veya negatif özellikleri (görme kaybı) içeren tamamen geriye dönüşlü görsel belirtiler
2. Pozitif özellikleri (iğne batması) ve/veya negatif özellikleri (hissizlik) içeren tamamen geriye dönüşlü duysal belirtiler
3. Tamamen geriye dönüşlü disfazik konuşma bozukluğu C. Aşağıdakilerden en az ikisi:
1. Homonim görme belirtileri ve/veya tek taraflı duysal belirtiler
2. En az bir aura belirtisi ≥ 5 dakikada kademeli gelişir ve/veya farklı aura belirtileri ≥ 5 dakikada art arda ortaya çıkar.
3. Her bir aura belirtisi ≥ 5 ve ≤ 60 dakika sürer.
D. Aurasız migren için B-D maddelerini karşılayan baş ağrısı aura sırasında başlar veya 60 dakika içinde takip eder.
E. Başka bir bozukluğa bağlı olmama
2.2.4. Migren Patofizyolojisi
Migren patogenezine yönelik uzun yıllardır yapılan araştırmalar sonucunda vasküler teoriden uzaklaşılıp entegre nörovasküler teori benimsenmiştir.56-61 Bu teoriye göre, migren baş ağrısı genetik yatkınlığı olan kişilerde endojen ve/veya ekzojen faktörlerle tetiklenen nöronal ve vasküler olaylar zinciri sonucu ortaya çıkmaktadır.
Büyük serebral arterleri, pial damarları, geniş venöz sinüsleri ve meninksleri trigeminal sinirin oftalmik dalı inerve etmektedir. Trigeminal sinirin periferik uçları, meningeal damarları bir ağ gibi sarmakta olduğundan bu sistem “trigeminovasküler sistem” olarak adlandırılmaktadır.56 Trigeminal sinirin uyarımı, başlıca trigeminal gangliondan ve üst servikal dorsal köklerden kaynaklanan miyelinsiz liflerden oluşan bir pleksus tarafından sağlanır. Bu lifler, trigeminal gangion içerisindeki substans P ve kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP) içeren nöronlardan kaynaklanmaktadır. Bu liflerin başlıca işlevi de, aldıkları nosiseptif bilgileri merkeze taşımaktır.57
17 Migren patofizyolojisinin temeli, trigeminovasküler sistemin periferik duyarlılaşma ile aktivasyonu ve bunun sonucunda meninkslerde oluşan nörolojik inflamasyondur. Trigeminal sinirin uç dallarının uyarılması ile ağrı duyusu trigeminal ganglion üzerinden 2.sıra nöronların bulunduğu trigeminal nukleus kaudalise (TNC) iletilirken, diğer yandan da sinir terminallerinde bulunan CGRP, substans P ve nörokinin A gibi nöropeptidlerin perivasküler alana salınmasına neden olur. Bu nöropeptidler ile vazodilatasyon, kan akımında artış ve protein ekstravazasyonu ortaya çıkar ki buna “nörolojik inflamasyon” adı verilmektedir.56 Oluşan vazodilatasyon ve perivasküler ödem, trigeminal sinir uçlarının daha çok uyarılmasına ve daha fazla ağrı hissedilmesine neden olmaktadır. Ancak nörolojik inflamasyonun ağrıdaki tek mekanizma olmadığı, selektif inhibitörler ile yapılan tedavilerin başarısız olması ile gösterilmiştir.57,62 TNC’deki nöronların aktivasyonu “c-fos” aktivitesinde artış ile sonuçlanır.
Ağrının TNC’den rostral beyin bölgelerine iletilmesi sırasında beyin sapındaki multisinaptik bağlantılar nedeniyle superior salivator nükleus uyarılmakta, pterigopalatin ve otik ganglia aracılığı ile parasempatik aktivasyona (NO ve vazoaktif intestinal peptid (VIP) salınımı) ve bu yolla da vazodilatasyona neden olmaktadır.61 Ağrı duyusu; TNC’den çıkarak beyin sapında orta hatta çaprazlaşıp trigeminal lemniskusu oluşturarak talamusun ventroposteromedial nükleusunda sonlanır, daha sonra da primer somatosensoryel korteks (3,1,2 Broadman alanları) ve singulat kortekse ulaşır.
Patofizyolojide gözlenen vazodilatasyonun trigeminal aktivasyona ve ağrıya ikincil olarak ortaya çıkması, öne sürülmüş olan vasküler teorinin geçerliliğini yitirmesine neden olmuş, bunun yerine entegre nörovasküler teori benimsenmiştir. Migren ataklarındaki prodromal dönemdeki şikayetlerin açıklanamaması, tedavide kullanılan bazı ilaçların damar sistemi üzerine bir etkisinin bulunmaması, çoğu hastada auranın gözlenmemesi ve yapılan fonksiyonel MRG çalışmalarında oligemi fazından önce gelen bir fokal hiperemi fazının olduğunun gösterilmesi nedeniyle vasküler teori patofizyolojiyi açıklamakta yetersiz kalmıştır.62 Migren aurası sırasında yapılan diffüzyon MRG incelemelerinde; bölgesel kan akımında azalma olmasına rağmen beyin dokusunda herhangi bir iskemik belirti görülmemiş olması, olayın primer nöronal bir hadise olduğunu kuvvetlendirmiştir.62
Migren aurası; korteks boyunca 2-3 mm/dk hızında ilerleyen beyin kan akımındaki azalma ile ilişkili bulunmuş, bu kan akımındaki değişikliklerin de genellikle oksipital bölgeden kaynaklandığı ve tüm hemisferi etkileyebildiği gösterilmiştir.56-62 Yayılan bu oligeminin damarsal alanlarla ilişkili olmaması nedeniyle olayın vazokonstrüksiyona bağlı
18 olmadığı düşünülmüştür. Lauritzen’in aura sırasında yaptığı beyin kan akımı çalışmalarında;
auranın hipoperfüzyon sırasında oluştuğu, baş ağrısının da hipoperfüzyon sırasında başlayıp hiperperfüzyon sırasında da devam ettiği gösterilmiştir.57 Leao, tavşan beyninde zararlı bir uyarı ile oluşan korteksin elektrik aktivitesinde 2-3 mm/dk hızında ilerleyen bir depresyon dalgası oluştuğunu saptamıştır. Kortikal yayılan depresyon (KYD) ile yayılan oligemi dalgasının hızlarının benzerliği, bu olayların birbiri ile ilişkili olabileceğini düşündürmüştür.
Leao ve Lashley’in gözlemlerine göre migren aurasının, kortikal dolaşımın azalan metabolik gereksinimler sonucu kapanmasına neden olan primer bir nöronal olay olduğu hipotezi ortaya atılmıştır.62
KYD; yayılan kortikal potansiyelde ani azalma, hücre dışı iyon konsantrasyonunda (örn.
potasyum) ve nörotransmitterlerde (örn. glutamat) geçici artış, buna eşlik eden hiperemiyi takiben uzun süreli nöronal uyarılabilirlikte ve kan akımında azalmayla karakterize, yavaş yayılan bir dalganın serebral korteks boyunca ilerlemesidir. Yayılan bu depresyon, aslında yayılan bir aktivasyon dalgasını izleyen depresyon dalgasıdır. Klinikte gözlenen pozitif görsel belirtilerden sonra negatif görsel skotomların veya duyusal semptomların belirmesi bu tanımı desteklemektedir.
KYD’nin, nörolojik inflamasyona neden olarak beyin sapı ağrı nöronlarını aktive edip baş ağrısını tetikleyebileceği de düşünülmüştür.56,63 KYD’nin ipsilateral TNC’de “c-fos”
ekspresyonunda artış ile trigeminal sinirin aktivasyonuna ve ipsilateral meningeal kan damarlarında gecikmiş kan akımı artışına neden olması, migrende gözlenen vasküler değişikliklerin de nöronal kökenli olduğunu akla getirmektedir.64 Ayrıca aurasız migrende de nörolojik bulguya saptanmadan KYD oluştuğu gösterilmiş, KYD’nin aura görülmeyen diğer başağrılarında da patofizyolojide rol oynayabileceği düşünülmüştür.65
Migrenli hastalarda hem beyin, hem de ekstranöral dokularda enerji metabolizmasında bozukluk olduğuna dair düşünceler de mevcuttur.66 Yapılan manyetik rezonans spektroskopi (MRS) çalışmalarında; interiktal dönemde oksipital lobda azalmış fosfokreatin ve fosforilasyon potansiyeli ile artmış adenozin difosfat (ADP) düzeylerinin saptanması, migrenli hastaların beyin enerji metabolizmasında mitokondriyal oksidatif bir defektin olduğu görüşünü ortaya atmıştır. İktal dönemde enerji eksikliğinin yüksek enerjili fosfatların azalmasından kaynaklandığının gösterilmesi, vazospazm ve iskemiden ziyade olayın aerobik metabolizmadaki bir bozukluktan kaynaklandığını düşündürmüştür. Ayrıca interiktal
19 dönemde, oksipital kortekste laktat düzeylerinde artış bulunması da bu düşünceyi destekler niteliktedir. Oksidatif işlevlerde ve N-Metil D-Aspartat (NMDA) reseptörlerinde önemli bir rolü olan magnezyum seviyelerindeki düşüklük; migrenli hastalarda, özellikle de oksipital loblarda, iyon dengesinde anormalliğe ve nöronal uyarılabilirlikte artışa neden olarak spontan depolarizasyon eşiğininin düşmesine katkı sağlamaktadır.66
Migren patofizyolojisine açıklık getiren bir diğer gelişme de, serotonin reseptörlerinin alt tiplerinin ve dağılımlarının keşfi olmuştur. Atak tedavisinde kullanılan ergo türevleri ve triptanlar, trigeminal akson uçlarında yoğun olarak bulunan serotonin reseptörlerinden 5HT- 1D reseptörlerini aktive ederek nöropeptid salınımını, dolayısıyla nörojenik inflamasyonu inhibe ederek ağrıyı azaltmaktadırlar. Ayrıca bu ilaçlar, damar düz kas hücrelerinde bulunan 5HT-1B reseptörlerini de aktive ederek migren ağrısı sırasında genişleyen meningeal damarların vazokonstriksiyonuna yol açmaktadırlar. Migren atakları ile ilişkili olarak idrarda serotonin metaboliti olan 5-hidroksiindol asetik asit (5-HİAA) atılımının arttığının saptanması, migren atağı başlangıcıında trombositlerdeki serotonin düzeylerinin hızla düşmesi ve migren atağının serotonin düzeylerindeki azalma ile tetiklenebilmesi patofizyolojide serotonin metabolizmasının önemli olduğunu göstermiştir.57,62
Son yıllarda pozitif emüsyon tomografisi (PET) ve fonksiyonel MRG çalışmalarıyla;
migren atakları sırasında beyin sapı yapılarının aktive olduğu gösterilmiş, buna dayanarak beyin sapının migren jeneratörü olabileceği öne sürülmüştür.56,57 Trigeminovasküler nosiseptif uyarıların modülasyonunda locus seruleus ve dorsal raphe çekirdekleri gibi aminerjik beyin sapı çekirdeklerinin önemli rol oynadığı ortaya çıkarılmıştır. Bu yapılar serebral kan akımını düzenleyebilmekte ve kortikal nöronal uyarılabilirliği etkileyebilmektedir. İnsanda aurasız migren sırasında PET ile dorsolateral pons, lokus ceruleus civarı ve dorsal raphe nukleusu bölgesi ile periaquaduktal gri maddede (PAG) aktivasyon olduğunun gösterilmesi bu düşünceyi desteklemektedir.67 Bu alanlar baş ağrısının başarı ile tedavi edilmesinden hemen sonra da aktif kalmaktadır, ancak baş ağrısı atakları arasında aktif değildir. PET çalışmalarında beyin sapında görülen değişikliklerin ağrının karşı tarafında da gösterilmesi, talamik iletinin yönlendirilmesini sağlayan çıkan ağrı kontrol sistemlerinin aktivasyonuna bağlı olabilir.68 Ayrıca talamusun ventrolateral bölgesinin uyarılmasından sonra PAG’nin trigeminal nöronlar üzerinde inen inhibitör bir etkisi olduğuna dair veriler de vardır.69 PAG bölgesine bir elektrod yerleştirilmesi ile migren benzeri bir baş
20 ağrısı oluşturulabilmesi de mümkündür. Bu klinik gözlemler migrenin santral sinir sisteminin bir hastalığı olduğu yönündeki düşünceleri desteklemektedir.
2.2.5. Migren Tedavisi
Migrenin farmakolojik tedavisi akut ve profilaktik olarak ikiye ayrılır.56,57,62 Akut tedavi ağrı başladıktan sonra ağrıyı geri çevirmeyi veya ağrının ilerlemesini durdurmayı amaçlamaktadır. Profilaktik tedavi ise, günlük düzenli ilaç kullanımıyla beklenen atakların sıklığını ve şiddetini azaltmaya yöneliktir. Akut tedaviye rağmen hastanın günlük yaşam aktivitelerini önemli oranda engelleyen tekrarlayıcı migren ataklarının varlığı durumunda (örneğin, 3 gün veya daha uzun süre ile hastada kısıtlılık yaratan ve ayda en az iki kez tekrarlayan migren atakları, ya da daha seyrek de olsa çok belirgin kısıtlılığa yol açan migren atakları) profilaktik tedavi önerilir.
Akut tedavide kullanılan ilaçlar arasında basit analjezikler (parasetamol, asetilsalisilik asit), nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar (ibuprofen, naproksen, diklofenak, deksketoprofen, metamizol), triptanlar (sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, eletriptan, frovatriptan), ergo türevleri (ergotamin tartarat), antiemetikler (metoklopramid, domperidon) ve opioidler yer almaktadır.
Profilaktik tedavide kullanılan ilaçlar ise; beta blokörler (propranolol, metoprolol, atenolol, nebivolol), antiepileptikler (valproik asit, topiramat, gabapentin, lamotrijin), antidepresanlar (trisiklikler, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), selektif serotonin naradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI)), kalsiyum kanal blokörleri (verapamil, flunarizin), anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (lisinopril) ve anjiotensin reseptör blokörü (kandesartan) dür. Diğer kullanılabilen potansiyel ilaçlar arasında da; vitamin B2, koenzim Q10, östradiol, botulinum toksin tip A ve antipsikotikler yer almaktadır.
21 2.3. İNME ve MİGREN
Klinik ve epidemiyolojik farklılıklarına rağmen birçok çalışma inme ve migren arasında kompleks bir birliktelikten bahsetmektedir.70-73 Günümüzde migrenin iskemik inmeye nasıl neden olduğu halen bilinmemekte ve olası mekanizmalar da karmaşıklığını korumaktadır.
Migren atağı sırasında iskemik inmenin oluşabileceğinin gösterilmesi, migrenin direkt olarak inmeye neden olabileceği düşüncesini doğurmuştur. Ancak iskemik hadiselerin sıklıkla interiktal dönemde meydana gelmesi, migren ile iskemik inme arasında dolaylı bir ilişki olduğunu göstermektedir. Bu açıdan literatürde birçok hipotez öne sürülmüş, ancak tam olarak görüş birliği sağlanamamıştır.7,11,71 Migren patofizyolojisinde yer alan endotel disfonksiyonun tek başına ya da diğer vasküler patolojiler ile birlikte atak dışında iskemik inme riskini arttırdığı düşünülmüştür. Migren, iskemik vasküler olaylardaki risk faktörlerinin prevalansındaki artış ile de birliktelik göstermektedir. İskemik inmenin migren tedavisine özgü ilaçlarla da ortaya çıkabildiği savunulmuş, migren ile iskemik inme birlikteliğinin genetik olarak bağlantılı olduğu hastalıkların varlığı aralarındaki ilişkiyi destekler nitelikte bulunmuştur. Son olarak; auralı migrenlilerde KYD için eşik değerin düşük olması, iskemik inme eşik değerinin de düşük olabileceğini düşündürmektedir.72
2.3.1. Migrenöz infarkt
Auralı migren atağı sırasında iskemik inme oluşabilmesine rağmen migrenöz infarkt oldukça nadirdir.74 Bu olay, migren ile iskemik inme arasında nedensel bir birliktelik olduğunu akla getirmektedir. Klinik olarak çok çeşitli tablolarla ortaya çıkabilmektedir.7,70 Tromboz, embolizm, spazm, diseksiyon ya da normal vasküler yapı ile birlikteliği rapor edilmiş olup etyoloji konusunda görüş birliği sağlanamamıştır.70
İnsidansı konusunda net bir bilgi olmamasına rağmen İngiltere’de yapılan çalışmada 3/100000 olarak bulunmuştur.70 Klinik çalışmalarda tüm inmelerin %0,5-1,5’ini, genç inmelerin de %10-14’ünü oluşturduğu belirtilmiştir.76-79
En çok gözlenen klinik bulgu, posterior serebral arter infarktına bağlı homonim görme alanı defekti olsa da; herhangi bir arter alanında oluşup ilgili artere uyan semptomlar da yaratabilmektedir. Bunun yanında, retinal migren komplikasyonu olarak retinal iskemi ve iskemik optik nöropatiler de görülmüştür.70 1/3 hastada oksipital bölgede iskemi saptanması, ayrıca KYD’nin oksipital bölgeden kaynaklanıyor olması da arteriyel ve nöronal karakteri nedeniyle iskemiye en yatkın bölgenin oksipital korteks olduğunu ortaya koymuştur.70
22 Yapılan serebral anjiyografi çoğunlukla normaldir, ancak semptomatik migren ile uyumlu olarak anevrizma varlığı veya diseksiyon ile oluşan vazospazm görülebilmektedir. İnme sırasında, özellikle de posterior dolaşımın etkilendiği iskemilerde ve arteriyel diseksiyon gibi hastalıklarda migren benzeri baş ağrıları oluşabilmektedir. Bu durumda ayırıcı tanı yapmak oldukça zordur.
Nedenler arasında tedavide kullanılan ergotamin ve triptan türevi vazokonstrüktör ilaçlar da yer almaktadır. Beta blökörlerin, bazen aura süresini uzatarak ve sıklığını arttırarak migrenöz infarkt ile ilişkili olabildiği bilinmektedir.80 Yapılan serebral anjiyografinin, migren atağını tetikleyebileceği ve %1 inme riski oluşturduğu unutulmamalıdır. Ancak, ailesel hemiplejik migren haricinde tanısal amaçlı yapılan serebral anjiyografi oranı normal popülasyondan farklı değildir.70 UBD’ye göre migrenöz infarkt tanı kriterleri Tablo 6’da gösterilmiştir.
Tablo 6: Migrenöz infarkt tanı kriterleri 1. İskemik inme tipik auralı migren atağı sırasında oluşmalı
2. Hastanın auralı migren atağı öyküsü olmalı ve nörolojik disfonksiyon aura ile aynı vasküler dağılımda olmalı
3. 60 dakikadan uzun sürmeli
4. Görüntüleme yöntemleri yardımıyla klinik ile uyumlu yerde lezyon görülmeli 5. Diğer nedenler dışlanmalı
Migrenöz infarkt; migren atağı sırasında oluşan inmelerin hepsini açıklayamamakta, migren-ilişkili inmelerin sadece küçük bir kısmını oluşturmaktadır.71,73,75 Buna rağmen, migren ile iskemik inme birlikteliğindeki potansiyel mekanizmaları anlamada yararlı bir model olarak ele alınmaktadır. Bu mekanizmalar, mikrodolaşımsal olarak intraserebral büyük damarların spazmı ve vasküler endotel ile ilişkili hiperkoagülabiliteyi kapsamaktadır.71
Kortikal Yayılan Depresyon
KYD, nöronal ve glial hücreleri etkileyen santral sinir sistemine özgü bir olaydır.
Migrenin yanı sıra serebrovasküler hastalıklar, kafa travması, epilepsi ve geçici global amnezi
23 gibi beyni etkileyen bir takım hastalıklarda da görülmektedir.72,81 Auranın KYD sonucu ortaya çıktığı kabul edilse de, yapılan fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında aurasız migren atağında da KYD oluştuğu gösterilmiştir.82
Auralı migren hastalarında yapılan görüntüleme çalışmalarında, unilateral oksipital hipoperfüzyonun oksipital korteksten rostral olarak yayıldığı ve baş ağrısı fazında da devam ettiği görülmüştür.83 Cutrer ve ark., etkilenen görme alanı karşısındaki oksipital kortekste kan akımında %16-53 azalma ve kan völümünde de %6-33 azalma olduğunu göstermişlerdir.83,84 PET ve fMRG çalışmalarında, oligemik fazda bile 10-20 ml/100gr/dk olan iskemik hasar düzeyinin üzerinde bir kan akımı olmasına rağmen; KYD, yoğun metabolik stres varlığında hücresel hasarı şiddetlendirebilir ve doku hasarını arttırabilir. Bu etkisi, dokulardaki iyonik dengenin yeniden düzenlenmesi için gerekli enerji yüküne bağlı olarak değişebilir. KYD’nin, hayvan modellerinde matriks metalloproteinaz 9 (MMP9) salınımı ile kan beyin bariyerindeki hasarlanma sonucunda direkt doku hasarı ve hücre ölümü için potansiyel bir kaynak olduğu da gösterilmiştir.85 Hücreler arası ve hücre ile destek doku arasındaki etkileşimi sağlayan proteolitik enzimler olan MMP’ler; sinirlerin gelişiminde, normal fizyolojinin devamlılığının sağlanmasında ve sinir sistemi hasarından sonra tamirinde rol almaktadır. Migren hastalarında yapılan çalışmalarda, serum MMP2 ve MMP9 düzeylerinin de arttığı saptanmıştır.86
KYD; trigeminovasküler afferentleri uyararak kortikal meningeal ve beyin sapı kaskadını başlatmakta, kan akımındaki ve damar geçirgenliğindeki artış ile plazma proteinlerinin dura matere çıkmasını sağlamaktadır. Atak sırasında salınan serotonin ve endotelin gibi vazokonstrüktör maddeler, intraserebral büyük damarlarda vazospazm oluşturmakta ve bu da iskemiye yatkınlık yaratmaktadır.72,73,87
Vazospazm
Wolff’un vasküler teorisine göre; intraserebral arterlerin vazokonstrüksiyonu iskemi ve aura semptomlarına, sonraki hiperemik cevap vazodilatasyon ve baş ağrısına sebep olur.88 Vazojenik teoriye göre migrenöz infarkt, primer vasküler olayın bir sonucudur. Son zamanlarda migrenin, vasküler değişikliklerin primer nörolojik disfonksiyona cevap olarak ortaya çıktığı bir hastalık olduğu düşünülmektedir.89 Buna rağmen arteriyel daralma anjiyografik olarak migren atağı sırasında nadir değildir, ancak arteriyel daralma ile vazospazm aynı anlama gelmemektedir. Sadece aralarındaki potansiyel benzerliklerden söz edilebilir. Üstelik vazospazmın, migren patogenezi ile alakalı olmayan mekanizmalarla da
24 oluştuğu bilinmektedir. Arteriyel daralma diseksiyona bağlı oluşabilirken, serebral anjiyografinin kendisi bile geçici vazospazm yaratabilir. Ergotamin gibi migrene özgü tedaviler için de benzer etkiler geçerlidir. Migren sırasında oluşan vazospazm, endotelin ve serotonin gibi vazokonstrüktör maddelerin salınması ile de ilişkilendirilebilir. Nörolojik sekel ile vazospazm arasında kesin bir ilişki bulunmamasına rağmen, spazmın görüldüğü alan ile semptomlar arasında değişik korelasyon gösterilmesine bağlı olarak vasküler spazmın migrenin öncü fenomeni olduğu ileri sürülmektedir.90,91
Hiperkoagülabilite
Trigeminal liflerin aktive olması ile salınan CGRP; serebral endotelyal hücreler, trombositler ve mast hücrelerinden trombosit aktive edici faktör (PAF) salnımına yol açmaktadır.92 PAF sırasıyla nöronları, glial ve mikroglial hücreleri, monosit ve makrofajları hedef alır. PAF, direkt olarak trombosit aktivasyonuna neden olarak veya trombosit IIb/IIIa reseptörlerini aktive ederek fibrinojen bağlanmasını ve primer hemostazda rol alan von Willebrand faktör (vWF) salınmasını teşvik ederek doku iskemisine neden olur. Bazı çalışmalarda, migren hastalarında iktal dönemde trombosit agregasyonunun, PAF ve vWF düzeylerinin arttığı gösterilmiştir.74,93-95
Bu bulgulara dayanarak, migren atağının seyri sırasında fokal olarak daralmış damarlarda protrombotik bir sürecin ortaya çıktığı düşünülebilir. Alternatif hipotez ise, hiperkoagülabilite nedeni ile oluşan serebral iskeminin KYD’yi aktive ettiği şeklindedir.87 Auralı migren atakları, artmış iskemik inme riskine yol açan trombositoz ile ilişkilendirilebilir. Benzer şekilde polisitemia vera hastalarında yapılan periyodik flebotominin, trombositozda kullanılan antitrombosit ajanların ve anagrelid hidrokloridin migren ataklarını kontrol altına aldığı gösterilmiştir.96,97 Günümüzde, migrenli hastalarda hiperkogülabiliteye genetik yatkınlık olduğu ispatlanamamıştır. Antifosfolipid antikorlarının migrenli hastalarda pıhtılaşma riskini arttırdığı bilinmektedir, ancak bunlar büyük olasılıkla migrenle ilişkili bulunmamıştır.98 Oral kontraseptif tedavilerin, protrombotik etkilerine dayanarak migren ile birlikte sinerjistik etki ile serebral iskemik inme riskini arttırdığı da bildirilmiştir.11,99
2.3.2. Migren ve İskemik inme 2.3.2.1. Epidemiyoloji
Günümüze kadar iskemik inme ve migren birlikteliği ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır.
Yapılmış iki kohort çalışmasında; migrenli hastalarda iskemik inme riski 2 kat artış göstermiş,
25 yapılan dokuz vaka kontrol çalışmasından üçünde ise artış saptanmamıştır.70 Fakat tüm çalışmalar incelendiğinde; auralı migreni olan genç kadınlarda, özellikle sigara ve oral kontraseptif kullanımı ile iskemik inme riskinde artış görülmektedir.70,75,100 Buna rağmen, migrenli genç kadınlarda mutlak iskemi riski çok düşük bulunmuştur (18/100000).70 Toplum bazlı yapılan vaka kontrol çalışmasında, görsel auralı migren hastalarında 1,5 kat risk artışı saptanmış ve atak sıklığı arttıkça iskemi riskinin arttığı gösterilmiştir.101
Yaş ilerledikçe migren görülme sıklığındaki azalma ile diğer vasküler risk faktörlerindeki artış, kesin olmamakla birlikte ileri yaş popülasyonundaki migrene bağlı iskemi riskinin azalmasını açıklayabilmektedir.70
“Toplumlardaki Ateroskleroz Riski” ve “Kadın Sağlığı” çalışmalarında da; auralı migren ile iskemi arasında ilişki bulunmuş, özellikle de en yüksek risk 55 yaş altındaki auralı migreni olan genç kadınlarda saptanmıştır. Aurasız migren ile iskemik inme arasında ise, herhangi bir ilişki bulunamamıştır.102-104
2.3.2.2. Nöroradyolojik çalışmalar
Yapılan nörogörüntüleme çalışmalarında, migren hastalarında kontrollere göre ak madde lezyonlarında artış gösterilmiştir.70 CAMERA (Migrende Serebral Anormalliklerin Epidemiyolojik Risk Analizi) çalışmasında105, migrenli insanlarda ak madde lezyonlarının kontrol grubuna göre 4 kat fazla bulunduğu ortaya konmuştur. Bu lezyonların, fokal serebral hipoperfüzyon için indirekt bir belirteç olduğu düşünülmüştür. Özellikle posterior dolaşımda, serebellum ve beyin sapı bölgesinde sessiz infarktlar daha çok görülmüştür. Genel infarkt prevalansı ise, migrenliler ile kontrol gruplarında aynı bulunmuştur. Ayda birden fazla auralı atak sıklığı yüksek riskli bulunurken; aurasız migren ya da diğer baş ağrıları, erkek hastalar ve periventriküler lezyonlarla bir ilişki kurulamamıştır. İskemik inmenin de, migren hastalarında özellikle posterior sirkülasyonda ortaya çıktığı belirtilmiştir. Bu ak madde anormallikleri nedeniyle migrenin progresif bir beyin hastalığı olduğu düşünülmüştür. AGES (Yaş, Gen, Çevre, Yatkınlık) çalışmasında da; auralı migrenli kadınlarda ak madde lezyonlarında artış ve özellikle de serebellar bölge tutulumu izlenmiş, aurasız migren ya da diğer baş ağrıları ile ilişki kurulamamıştır.106
